本發(fā)明涉及一種生物反應器系統(tǒng)以及一種用于調(diào)節(jié)設(shè)置在生物反應器系統(tǒng)的同一搖擺部件上的至少兩個生物反應器袋的參數(shù)的方法。

背景技術(shù)：

常用類型的用于培養(yǎng)細胞的生物反應器被設(shè)置在搖臂單元上。培養(yǎng)物的混合通過由搖臂單元所執(zhí)行的波引發(fā)的攪動來實現(xiàn)。在細胞培養(yǎng)物中的條件可通過不同手段來調(diào)節(jié)，例如溫度可通過提供熱來調(diào)節(jié)，ph可通過添加酸或堿來調(diào)節(jié)并且可控制液體/介質(zhì)的量。

通常設(shè)置一個生物反應器袋在搖臂單元上并且在搖臂單元上某處設(shè)置一個或更多個測力計以便測量生物反應器袋的內(nèi)含物的重量。如上所述例如液體的量、溫度和ph的調(diào)節(jié)那么可適應于不同的重量。如果細胞培養(yǎng)物的重量在培養(yǎng)時間期間改變(例如通過添加例如介質(zhì)或酸或堿)，適合于使調(diào)節(jié)/控制活動另外適應于這些新的重量條件。例如需要更多熱量以對于更大量的細胞培養(yǎng)物增加溫度并且需要更多堿以對于更大量的細胞培養(yǎng)物增加ph。

之前用于能夠單獨控制設(shè)置在相同的搖臂單元上的兩個生物反應器的方法是假設(shè)在這兩個袋之間的初始重量關(guān)系將在整個過程中被維持。

之前使用的該方法的問題是，如果這兩個生物反應器被單獨地控制這兩個生物反應器的內(nèi)含物也會單獨地變化并且在這兩個袋之間的初始重量關(guān)系將不被維持。如果假設(shè)了錯誤的重量，該控制方法將不是最佳的。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種用于單獨控制設(shè)置在生物反應器系統(tǒng)的一個搖擺部件上的至少兩個生物反應器的改進的方法。

本發(fā)明的另一目的是提供一種方法和一種生物反應器系統(tǒng)用于單獨地控制設(shè)置在一個搖擺部件上的兩個生物反應器袋，在此在運行期間該控制單獨地適應于每個生物反應器袋。

這通過一種用于單獨調(diào)節(jié)至少兩個生物反應器袋的參數(shù)的方法來實現(xiàn)，這些生物反應器袋被設(shè)置在生物反應器系統(tǒng)的同一搖擺部件上，所述方法包括以下步驟：

-確定在處理期間在不同時間點在每個生物反應器袋中的內(nèi)含物的單獨的重量；

-根據(jù)單獨的重量調(diào)節(jié)在每個生物反應器袋中的一個或更多個參數(shù)。

這也通過一種生物反應器系統(tǒng)來實現(xiàn)，其包括稱為搖臂基座(rockerbase)的靜止部件和可旋轉(zhuǎn)地附連至靜止部件的稱為托盤的搖擺部件，至少兩個生物反應器袋被設(shè)置到該搖擺部件上，所述系統(tǒng)此外包括：

-確定器件，其用于確定在處理期間在不同時間點在每個生物反應器袋中的內(nèi)含物的單獨的重量；和

-調(diào)節(jié)器件，其被連接至確定器件并且被布置成根據(jù)單獨的重量調(diào)節(jié)在每個生物反應器袋中的一個或更多個參數(shù)。

因此，這兩個袋可基于其在不同時間點實際的重量單獨地來控制。這提供了改進的精度和效率。

在本發(fā)明的一實施例中，確定在每個生物反應器袋中的內(nèi)含物的單獨的重量的步驟包括：

-使生物反應器系統(tǒng)的靜止部件配備有測量生物反應器袋、搖擺部件和可能還有靜止部件自身的重量的測力計(loadcell)；

-將每個生物反應器袋的內(nèi)含物的初始重量(wil,wir)提供至系統(tǒng)的控制單元；

-存儲由測力計所測量的重量減去生物反應器袋的內(nèi)含物的重量所得的值；

-利用所存儲的由測力計所測量的重量減去生物反應器袋的內(nèi)含物的重量所得的值和力矩平衡的方程以及所有力和為零的事實來推導在不同時間點每個生物反應器袋的內(nèi)含物的單獨的重量。

在一實施例中，由所述測力計所測量的重量減去生物反應器袋的內(nèi)含物的重量所得的值的存儲通過使用在生物反應器袋的內(nèi)含物仍等于所提供的每個生物反應器袋的內(nèi)含物的初始重量(wil,wir)期間由測力計所測量的初始重量并且減去所提供的每個生物反應器袋的內(nèi)含物的初始重量(wil,wir)來提供。

在本發(fā)明的一實施例中，該方法此外包括以下步驟：通過利用力矩平衡的方程和所有力和為零的事實以及每個生物反應器袋的內(nèi)含物的初始重量來確定靜止部件和搖擺部件連同生物反應器袋的質(zhì)心的位置，所述質(zhì)心的位置在確定在不同時間在每個生物反應器袋上的內(nèi)含物的單獨的重量中被使用。

在從屬權(quán)利要求中說明了另外的實施例。

附圖說明

圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的一實施例的搖擺生物反應器系統(tǒng)。

圖2示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的一實施例的搖擺生物反應器系統(tǒng)。

圖3示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的另一實施例的搖擺生物反應器系統(tǒng)。

圖4示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的一實施例的控制單元。

具體實施方式

圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的一實施例的搖擺生物反應器系統(tǒng)1。該生物反應器系統(tǒng)包括靜止部件(也稱搖臂基座11)和搖擺部件(也稱托盤13)，該搖擺部件可旋轉(zhuǎn)地且可能還可分離地被附連至靜止部件用于圍繞軸線的往復運動。生物反應器系統(tǒng)也包括設(shè)置在托盤13上的第一及第二生物反應器袋15、17。搖臂基座11被布置成給托盤13提供搖擺運動。生物反應器系統(tǒng)另外包括連接至搖臂基座11和第一及第二生物反應器袋15、17的一個或更多個控制單元19a、19b?？刂茊卧挥糜诳刂婆囵B(yǎng)的不同參數(shù)諸如ph、do、培養(yǎng)介質(zhì)體積等。搖臂單元包括測力計(在圖中不可見)。在一實施例中，搖臂單元立于測力計上，由此測力計記錄搖臂基座11、托盤13、第一及第二生物反應器袋15、17和生物反應器袋的內(nèi)含物所有的重量。在本發(fā)明的一實施例中設(shè)置有四個測力計，在搖臂單元的每個角落中(或靠近每個角落)有一個。然而，三個或者多于四個測力計也將是可能的。而且，搖臂基座不需要是正方形或矩形，而是也可以是圓形或橢圓形或者具有任何其它合適的形狀。無論如何，測力計應在搖臂單元之下分布成使得搖臂單元穩(wěn)定地且以便記錄重量地靠放。

在另一實施例中，測力計而被設(shè)置在搖臂基座與托盤之間的鉸鏈中。這接下來關(guān)于圖3更詳細地來說明。在該實施例中需要僅僅兩個測力計。在該實施例中由這兩個測力計所記錄的重量因此顯然不包括搖臂基座的重量，而僅包括托盤和帶有內(nèi)含物的生物反應器袋的重量。

根據(jù)本發(fā)明，來自這些測力計的重量測量連同在生物反應器系統(tǒng)中的大量內(nèi)部距離并且還連同整個系統(tǒng)的初始重量測量減去初始所提供的細胞培養(yǎng)物(在生物反應器袋中的內(nèi)含物)的重量被用于確定在不同時間點這兩個生物反應器袋的內(nèi)含物的單獨的重量。如接下來關(guān)于圖2將詳細所討論的那樣，力矩平衡的方程被用于這些計算。

第一及第二生物反應器袋15、17的內(nèi)含物的單獨的重量根據(jù)本發(fā)明將被用于控制/調(diào)節(jié)細胞培養(yǎng)物的參數(shù)。例如，溫度可由溫度傳感器來測量并且由加熱器來調(diào)節(jié)。在一實施例中，控制單元19a、19b因此被連接至與生物反應器袋相連地設(shè)置的這樣的溫度傳感器和至也與生物反應器袋相連地設(shè)置的加熱器。在另一實施例中，溫度調(diào)節(jié)被集成到搖臂單元中。所有調(diào)節(jié)機構(gòu)可被設(shè)置在一個或更多個獨立提供的控制單元中而或者這些功能中的一些或全部可被設(shè)置在搖臂基座本身中。事實上，選擇在哪設(shè)置控制功能是可選的并且對于本發(fā)明不重要。需要用于調(diào)整溫度的熱量取決于細胞培養(yǎng)物的量/重量并且因此利用本發(fā)明當對于不同時間點使用對于每個生物反應器袋的精確的重量測量時溫度控制將更有效和精確。利用本發(fā)明的另一優(yōu)點是不需要在兩個袋中具有近似相同的培養(yǎng)體積。而且，在生物反應器袋中可通過添加酸或堿來調(diào)節(jié)ph。為了該目的，控制單元19a、19b被連接至在每個生物反應器袋中的ph傳感器。而且，控制單元19a、19b被連接至泵，泵又通過管被連接至酸/堿容器和至生物反應器袋用于輸送酸和堿來調(diào)節(jié)在細胞培養(yǎng)物中的ph。根據(jù)本發(fā)明，該ph調(diào)節(jié)也利用了在不同時間點這兩個生物反應器袋的單獨的重量測量以便改善效率和精度。單獨重量測量被適宜地使用的另一類型的控制是在生物反應器袋中的介質(zhì)的量的控制。單獨地控制在每個袋中的介質(zhì)的量在補料分批培養(yǎng)(fedbatchculture)中特別重要并且在此利用根據(jù)本發(fā)明的方法也將改善控制的效率和精度。細胞袋培養(yǎng)的其他參數(shù)的控制也可基于單獨的重量單獨地完成。

圖2示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的一實施例的搖擺生物反應器系統(tǒng)。在該實施例中，搖臂基座11(其是該系統(tǒng)的靜止部件)立于四個測力計上，在每個角落中或靠近角落有一個，其布置成測量整個系統(tǒng)的重量。然而，為了使用力矩平衡的方程來計算生物反應器袋內(nèi)含物的單獨的重量，假設(shè)這兩個左邊(指的是附圖中的方向)的測力計由一個想象的左測力計22a來代表，其在搖臂基座的兩個左邊角落之間位于中間并且示出這兩個左邊的測力計的測量值的總和。同樣地假設(shè)這兩個右邊的測力計由一個想象的右邊的測力計22b來代表，其在搖臂基座的兩個右邊角落之間位于中間并且示出這兩個右邊的測力計的測量值的總和?？梢娡斜P13(系統(tǒng)的搖擺部件)設(shè)置在搖臂基座11之上。該托盤13適用于保持兩個生物反應器袋，第一生物反應器袋15(在圖中在左邊)和第二生物反應器袋17(在圖中在右邊)。而且，在該視圖中，作用在裝置上的力由在豎直方向上的箭頭示出而用于計算的距離由水平的箭頭示出，定義如下：

wl：左袋(第一生物反應器)內(nèi)含物的重量?？呻S時間變化。

wr：右袋(第二生物反應器)內(nèi)含物的重量?？呻S時間變化。

wi：儀器包括托盤、空袋、搖臂基座和任何蓋(如果使用的話)的重量。也就是說除了袋的內(nèi)含物之外影響測力計的一切。

ll：由這兩個左測力計所測量的總重量。

lr：由這兩個右測力計所測量的總重量。

da：在想象的左測力計22a與想象的右測力計22b之間的距離。該值恒定并且在系統(tǒng)中被限定。

dl：從想象的左測力計22a至第一生物反應器袋15的質(zhì)心的距離。該值被假設(shè)為恒定但是如果袋未正確定位可有差別。

dr：從想象的左測力計22a至第二生物反應器袋17的質(zhì)心的距離。該值被假設(shè)為恒定但是如果袋未正確定位可有差別。

di：從想象的左測力計22a至儀器的質(zhì)心的距離。該值略微取決于選擇了什么類型的袋并且對于不同的儀器可能會不同。

根據(jù)本發(fā)明，應動態(tài)地來確定wl和wr的值。為了計算這個，需要利用所有力的和應為零(方程1)的事實和圍繞想象的左測力計22a的力矩平衡的方程(方程3)。當然，力矩平衡的方程可圍繞另一點來建立。

(方程1)

方程1可被寫成：

(方程2)

轉(zhuǎn)矩方程：

(方程3)

這可被寫成：

(方程4)

結(jié)合方程2和4得出：

最后得出

(方程5)

di和wi的值需要被確定。為了做到這一點，使用者需要輸入wl和wr的起始值。如果生物反應器袋從開始是空的，這些值應被設(shè)為零。

wi的值使用以下公式來計算：

(方程6)

其中，wil和wir是如由使用者輸入的wl和wr的起始值。該公式由方程1推導出。在計算wi時，需要在已知wl和wr的時間點獲取ll和lr的值，在該情況中如在該過程開始時、也就是說在對于生物反應器袋執(zhí)行任何控制之前已知地使用wil和wir。在方程6中，當生物反應器袋內(nèi)含物仍如由使用者作為wil和wir所輸入那樣時使用ll和lr的初始值。這以下將被稱為由測力計測量的初始重量。

此外，圍繞所想象的左測力計22a由方程3得出的力矩平衡的方程給出

(方程7)

因此，wr和wl可在不同的時間點使用上面給出的方程5和2來計算。di和wi將通過方程6和7給出。

圖3示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的另一實施例的搖擺生物反應器系統(tǒng)。在該實施例中，測力計32a、b設(shè)置在鉸鏈31上，鉸鏈設(shè)置在搖臂基座11與托盤13之間。因此，僅需要兩個測力計，如果希望的話甚至也可以設(shè)置更多測力計。一個測力計適合地設(shè)置在每個鉸鏈的中間并且因此這些測力計測量托盤13和生物反應器袋15、17(以及可能所使用的蓋)的重量。以與關(guān)于在圖2中示出的實施例所說明的相同的方式，作用在裝置上的力由在豎直方向上的箭頭示出而用于計算的距離由水平的箭頭示出，定義如下：

wl：左袋(第一生物反應器)內(nèi)含物的重量。可隨時間改變。

wr：右袋(第二生物反應器)內(nèi)含物的重量?？呻S時間改變。

wi：托盤、空袋和任何蓋(如果使用的話)的重量。也就是說，除了袋的內(nèi)含物之外影響測力計的一切。

ll：通過(多個)左測力計所測量的總重量。

lr：通過(多個)右測力計所測量的總重量。

da：在左測力計32a與右測力計32b之間的距離。該值恒定并且在系統(tǒng)中被限定。

dl：從左測力計32a至第一生物反應器袋15的質(zhì)心的距離。該值被假設(shè)為恒定，但是如果袋未正確定位可能有差別。

dr：從左測力計32a至第二生物反應器袋17的質(zhì)心的距離。該值被假設(shè)為恒定，但是如果袋未正確定位可能有差別。

di：從左測力計32a到儀器的質(zhì)心的距離。該值略微取決于選擇了什么類型的袋并且對于不同的儀器可能會不同。

如果只使用了兩個測力計，不需要用于關(guān)于在圖2中所說明的實施例的計算的想象的測力計。而且，wi不包括搖臂基座的重量。其它所有的細節(jié)和計算相同而在此不進一步說明。

在圖4中更詳細地示出了根據(jù)本發(fā)明的一實施例的控制單元19a、19b。如上所述，控制/調(diào)節(jié)功能可被設(shè)置在一個或更多個控制單元中或在搖臂基座本身中或在兩者中?？刂茊卧?9a、19b包括：

-確定器件31，其用于確定在處理期間在不同的時間點在每個生物反應器袋中的內(nèi)含物的單獨的重量；和

-調(diào)節(jié)器件33，其被連接至確定器件并且被布置成根據(jù)單獨的重量調(diào)節(jié)在每個生物反應器袋中的一個或更多個參數(shù)。

該調(diào)節(jié)器件例如可被連接至加熱器用于調(diào)節(jié)溫度以及至酸和堿輸送系統(tǒng)用于調(diào)節(jié)ph。

確定器件此外包括：

-接收器件35，其用于接收所輸入的每個生物反應器袋的內(nèi)含物的初始重量的值；

-重量接收器件37，其用于從測力計接收重量測量；

-存儲器件39，其用于存儲由測力計所測量的重量減去每個生物反應器袋的內(nèi)含物的重量所得的值；

-推導器件41，其用于利用力矩平衡的方程和所有力的和為零的事實以及所存儲的由測力計所測量的重量減去每個生物反應器袋的內(nèi)含物的重量所得的值來推導在不同時間點每個生物反應器袋的內(nèi)含物的單獨的重量。

在一實施例中，存儲器件39被布置成使用在生物反應器袋的內(nèi)含物仍等于所提供的每個生物反應器袋的內(nèi)含物的初始重量wil、wir時由測力計所測量的初始重量并且減去所提供的每個生物反應器袋的內(nèi)含物的初始重量wil、wir用于存儲由測力計所測量的重量減去生物反應器袋的內(nèi)含物的重量所得的值。

推導器件在一實施例中被布置成圍繞想象的測力計22a設(shè)立力矩平衡的方程，該想象的測力計設(shè)置在真正的測力計中的兩個之間的支承上。

在搖擺生物反應器系統(tǒng)中測量兩個生物反應器袋的單獨重量的該方法也可被用于在填充或清空生物反應器袋期間記錄單獨的重量。例如在灌注中，當在處理期間介質(zhì)被添加和泵出時，需要在生物反應器袋中的每個中保持特定重量。這兩個生物反應器袋的內(nèi)含物的重量的單獨的測量也可被用于兩個泵的單獨標定。

該說明書使用示例來公開本發(fā)明(包括最佳模式)并且也允許本領(lǐng)域技術(shù)人員實際本發(fā)明(包括制作和使用任何裝置或系統(tǒng)以及執(zhí)行任何所包括的方法)。本發(fā)明的保護范圍由權(quán)利要求來限定，并且可包括本領(lǐng)域技術(shù)人員能想到的其他示例。如果這樣的其他示例具有與權(quán)利要求的字面意思沒有什么區(qū)別的結(jié)構(gòu)元件或者如果其包括與權(quán)利要求的字面意思無實質(zhì)區(qū)別的等同的結(jié)構(gòu)元件這樣的其他示例意圖在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。