本發(fā)明涉及使用1-溴-2,3,4-三氯苯作為中間體制備1,2,3-三氯-5-溴-苯。

1,2,3-三氯-5-溴苯是制藥工業(yè)和農(nóng)業(yè)化學(xué)工業(yè)中用于制備生物活性化合物的重要中間體，如例如描述在wo2012/120135中。

根據(jù)納蘭德?tīng)?，n.(narander,n.)；史里尼瓦蘇，p.(srinivasu,p.)；庫(kù)爾卡尼，s.j.(kulkarni,s.j.)；拉加萬(wàn)，k.v.(raghavan,k.v.)《合成通訊》(synth.comm.)2000，30，3669以及索特，r.(sott,r.)；哈夫納，c.(hawner,c.)；約翰森，j.e.(johansen,j.e.)《四面體》(tetrahedron)2008，64，4135。5-溴-1,2,3-三氯-苯可以根據(jù)以下方案1進(jìn)行制備：

方案1：

已知方法的顯著缺點(diǎn)是需要在第二步中使用化學(xué)計(jì)算量的氯化銅，因此使得該方法在大規(guī)模上對(duì)環(huán)境不利。另一個(gè)棘手的問(wèn)題是在第二步中形成顯著量的副產(chǎn)物，最值得注意地是1-溴-3,5-二氯-苯。

已發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)使用1-溴-2,3,4-三氯苯作為中間體有利地制備1,2,3-三氯-5-溴-苯。因此，本發(fā)明的目的是提供使用1-溴-2,3,4-三氯苯作為中間體用于制備1,2,3-三氯-5-溴苯的方法。這種方法顯示出有利的環(huán)境概貌、高產(chǎn)率和少量的副產(chǎn)物。

在芳香族環(huán)中鹵素原子從一個(gè)位置到另一個(gè)位置的堿誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)被稱為鹵素跳躍反應(yīng)(halogendancereaction)，并且在芳香族和雜芳香族系統(tǒng)中都是已知的，其條件是環(huán)上的氫的酸度存在顯著差異(綜述文章：斯科努瑞克，m.(schnürch,m.)；思本娜，m.(spina,m.)；凱恩，a.f.(khan,a.f.)；密侯韋，m.d.(mihovilovic,m.d.)；思戴蒂，p.(stanetty,p.)《化學(xué)會(huì)志綜述》(chem.soc.rev.)2007，36，1046)。然而，在簡(jiǎn)單芳族體系的情況下，由于低選擇性以及由于形成苯炔中間體而產(chǎn)生的副產(chǎn)物的顯著形成，所以該反應(yīng)很少具有合成價(jià)值(例如描述在：馬赫，m.h.(mach,m.h.)；班尼特，j.f.(bunnett,j.f.)《有機(jī)化學(xué)雜志》(j.org.chem.)1980，45，4660)。在合成上有用的少數(shù)幾個(gè)實(shí)施例中，為了獲得良好的產(chǎn)率，需要低溫與非常強(qiáng)的堿組合，例如如描述在赫斯，c.(heiss,c.)；羅斯，t.(rausis,t.)；斯魯瑟，m.(schlosser,m.)《合成》(synthesis)2005，4，617中(方案2)：

方案2

出人意料地發(fā)現(xiàn)，在環(huán)境溫度下，使用在四氫呋喃或2-甲基-四氫呋喃中的催化量的叔丁醇鉀，可以將1-溴-2,3,4-三氯-苯異構(gòu)化為1,2,3-三氯-5-溴-苯。在這些條件下，1,2,3-三氯-5-溴-苯和1-溴-2,3,4-三氯-苯之間的平衡比達(dá)到約80:20。然而，這不會(huì)導(dǎo)致材料損失，因?yàn)槠鹗疾牧峡梢员环蛛x和再循環(huán)。

因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種用于制備具有化學(xué)式i的化合物的方法

該方法包括

a)在酸性催化劑的存在下，使具有化學(xué)式ii的化合物

與溴化劑進(jìn)行反應(yīng)成為具有化學(xué)式iii的化合物，

以及

b)在四氫呋喃或2-甲基-四氫呋喃中，使具有化學(xué)式iii的化合物與叔丁醇鉀進(jìn)行反應(yīng)成為具有化學(xué)式i的化合物。

以下方案3更加詳細(xì)地描述了本發(fā)明的反應(yīng)。

方案3

步驟a)

可以通過(guò)使具有化學(xué)式ii的化合物與親電子溴化劑進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備具有化學(xué)式iii的化合物。適合的試劑包括但不限于溴和n-溴代琥珀酰亞胺。

通常，該反應(yīng)在適合的酸性催化劑的存在下進(jìn)行。適合的催化劑包括但不限于無(wú)機(jī)酸(例如硫酸、鹽酸和磷酸)和路易斯酸(例如溴化鐵(iii)、溴化鋁、三氟化硼合乙醚和四氯化鈦)。任選地，所希望的催化劑也可以通過(guò)將溴和鐵粉混合進(jìn)行原位制作。

將具有化學(xué)式ii的化合物轉(zhuǎn)化為具有化學(xué)式iii的化合物可以在不存在有機(jī)溶劑的情況下進(jìn)行?？商娲?，可以使用溶劑例如四氯甲烷、1,2-二氯乙烷和二硫化碳。

該反應(yīng)可以在從0℃至150℃、優(yōu)選地從40℃至120℃、最優(yōu)選地從60℃至100℃的溫度下進(jìn)行。

步驟b)

可以通過(guò)用叔丁醇鉀處理具有化學(xué)式iii的化合物來(lái)制備具有化學(xué)式i的化合物。這種堿可以以催化量和化學(xué)計(jì)量進(jìn)行使用。優(yōu)選的量是在0.1摩爾當(dāng)量和0.5摩爾當(dāng)量之間。

該反應(yīng)優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃和2-甲基-四氫呋喃，優(yōu)選地是四氫呋喃。

該反應(yīng)可以在從-80℃到100℃、優(yōu)選地從0℃到50℃的溫度、最優(yōu)選地在環(huán)境溫度下進(jìn)行。

本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例提供了一種用于制備具有化學(xué)式i的化合物的方法

該方法包括

a)在一種酸性催化劑的存在下，該酸性催化劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：硫酸、鹽酸、磷酸以及路易斯酸，或該酸性催化劑通過(guò)將溴和鐵粉混合進(jìn)行原位制備，使一種具有化學(xué)式ii的化合物

與一種選自溴和n-溴代琥珀酰亞胺的溴化劑進(jìn)行反應(yīng)，以形成一種具有化學(xué)式iii的化合物，

以及

b)在四氫呋喃中，使具有化學(xué)式iii的化合物與叔丁醇鉀進(jìn)行反應(yīng)。

制備實(shí)例：

實(shí)例1：具有化學(xué)式iii的1-溴-2,3,4-三氯-苯的制備

向1,2,3-三氯苯(1.5g，8.3mmol)在四氯甲烷(21ml)中的溶液中添加鐵粉(0.92g，17mmol)。向此懸浮液中添加溴(2.7g，17mmol)，并將所得混合物在100℃下加熱18小時(shí)。將該反應(yīng)通過(guò)添加飽和水性nahco3和1mna2s2o3的混合物進(jìn)行淬滅。將所得混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，將各層分離并將水相用二氯甲烷萃取(2x)。將合并的有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥并在減壓下蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(用純的庚烷洗脫)進(jìn)行純化，以獲得呈白色粉末狀的1-溴-2,3,4-三氯-苯(1.68g)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(d,j＝8.8hz,1h),7.27(d,j＝8.8hz,1h)。

可替代地，也可以通過(guò)進(jìn)行以下程序獲得具有化學(xué)式iii的化合物：

將1,2,3-三氯-苯加熱至60℃并添加溴化鐵(iii)(1.66g，5.5mmol)，隨后添加溴(1.77g，11mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌3小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，用二氯甲烷稀釋并通過(guò)傾倒進(jìn)飽和水性nahco3和1mna2s2o3的混合物中進(jìn)行淬滅。將所得混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，將各層分離并將水相用二氯甲烷萃取(2x)。將合并的有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥并在減壓下蒸發(fā)，以獲得呈米色粉末的純的1-溴-2,3,4-三氯-苯(2.81g)。

實(shí)例2：具有化學(xué)式i的5-溴-1,2,3-三氯-苯的制備：

向1-溴-2,3,4-三氯-苯(50.0g，192mmol)在干四氫呋喃(25ml)里的溶液中添加在thf(52g，58mmol)中的1.0mkotbu，并將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)用水性hcl酸化并將水相用二氯甲烷萃取(2x)。將合并的有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥并在減壓下蒸發(fā)。該獲得的粗產(chǎn)物(49.5g)含有比率為5.1:1的5-溴-1,2,3-三氯-苯和1-溴-2,3,4-三氯-苯的混合物。兩種物質(zhì)可以通過(guò)減壓蒸餾進(jìn)行分離，然后1-溴-2,3,4-三氯-苯可以再循環(huán)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(s,2h)。