概括地講，本發(fā)明涉及用于合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的方法。更具體而言，本發(fā)明涉及用于一步合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的方法及相關(guān)組合物。

合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的典型方法包括兩步反應(yīng)，其包括將雙酚酸轉(zhuǎn)化成雙酚酸甲基酯，接著酯與N-甲基哌嗪反應(yīng)。然而，這種方法通常需要加入溶劑，這使溶劑除去的額外步驟成為必要。此外，該兩步法還需要兩個(gè)獨(dú)立的步驟以分離和純化反應(yīng)產(chǎn)物(雙酚酸甲基酯和N-甲基哌嗪二苯酚酰胺)。因此，典型的兩步法可能提供不了期望的效率(產(chǎn)率)，且可能不能節(jié)省成本。

因此，需要用于合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的節(jié)省成本和高效的方法。此外，還需要用于合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的一步法。

發(fā)明概述

包括本發(fā)明的實(shí)施方案以滿足這些和其他需要。一個(gè)實(shí)施方案為用于合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的方法。所述方法包括使雙酚酸與N-甲基哌嗪接觸以形成反應(yīng)混合物；和加熱所述反應(yīng)混合物以形成包含N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的反應(yīng)產(chǎn)物。

一個(gè)實(shí)施方案為用于合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的方法。所述方法包括使雙酚酸與N-甲基哌嗪在基本上不含溶劑的條件下接觸以形成反應(yīng)混合物。所述方法還包括在約160℃-約180℃范圍的溫度下加熱所述反應(yīng)混合物約16小時(shí)-約40小時(shí)范圍的持續(xù)時(shí)間，以形成包含N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的反應(yīng)產(chǎn)物。

一個(gè)實(shí)施方案為包含N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的組合物。所述組合物通過使雙酚酸與N-甲基哌嗪接觸以形成反應(yīng)混合物而形成；和加熱所述反應(yīng)混合物以形成包含N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的反應(yīng)產(chǎn)物。

詳述

在本文的整個(gè)說明書和權(quán)利要求中使用的近似語言可以用來修飾任何定量表示，該定量表示可以在可容許限度下變化而不導(dǎo)致與其相關(guān)的基本功能改變。因此，被一個(gè)或多個(gè)術(shù)語例如“約”和“基本上”修飾的值并不限于所規(guī)定的精確值。在一些情形下，近似語言可以對(duì)應(yīng)于用于測(cè)量該值的儀器的精度。除非上下文或語言另有指示，否則此處和整個(gè)說明書和權(quán)利要求中，范圍限制可以組合和/或互換，這種范圍被確認(rèn)并包括其中包含的所有子范圍。

除非上下文另有明確說明，否則在以下說明書和權(quán)利要求中，單數(shù)形式“一”和“該”包括復(fù)數(shù)對(duì)象。除非上下文另有明確說明，否則如文中使用的術(shù)語“或”并不表示是排它性的且指存在至少一種所提到的組分且包括其中可存在所提到組分的組合的情形。

提供用于合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的方法。具體而言，提供用于合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的一步法。如文中使用的術(shù)語“一步法”表示雙酚酸直接轉(zhuǎn)化成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺，而沒有形成酯的額外的中間步驟，如合成方案1中所示：

。

這與轉(zhuǎn)讓給General Electric Company的美國(guó)專利第7985339號(hào)中所述的“兩步法”形成對(duì)比。

所述方法包括使雙酚酸與N-甲基哌嗪接觸以形成反應(yīng)混合物。在一些實(shí)施方案中，N-甲基哌嗪與雙酚酸的摩爾比為約1.5-約5范圍。在一些實(shí)施方案中，N-甲基哌嗪與雙酚酸的摩爾比為約3-約5范圍。在某些實(shí)施方案中，N-甲基哌嗪與雙酚酸的摩爾比為約3-約4范圍。

在一些實(shí)施方案中，雙酚酸與N-甲基哌嗪在基本上不含溶劑的條件下接觸。如文中使用的術(shù)語“基本上不含溶劑的條件”表示在使雙酚酸與N-甲基哌嗪接觸的步驟期間加入的溶劑的量小于全部反應(yīng)混合物的約10重量%。在某些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)混合物在不向混合物加入任何溶劑的情況下形成，且所述反應(yīng)混合物可以完全不含溶劑。在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)混合物可以為漿料形式，通過將固體雙酚酸加到N-甲基哌嗪的溶液中形成。

如先前所暗示，在典型的兩步法中，在將雙酚酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)酯的步驟期間通常使用大量的溶劑(例如，甲醇)，這需要溶劑除去的額外步驟且可能成本高昂。相比之下，根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，所述方法排除加入溶劑的需要，且因此可以更節(jié)省成本。此外，當(dāng)與需要額外的分離和純化步驟的兩步法比較時(shí)，一步法可以更高效且可以提供較高的產(chǎn)率。

所述方法還包括加熱所述反應(yīng)混合物以形成包含N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的反應(yīng)產(chǎn)物。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括在約140℃-約180℃范圍的溫度下加熱所述反應(yīng)混合物約8小時(shí)-約40小時(shí)范圍的持續(xù)時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括在約160℃-約180℃范圍的溫度下加熱所述反應(yīng)混合物約16小時(shí)-約40小時(shí)范圍的持續(xù)時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)混合物可以經(jīng)一段時(shí)間以逐步方式加熱到期望的溫度。在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)產(chǎn)物可以為溶液或漿料形式。

所述方法還包括從所述反應(yīng)產(chǎn)物分離N-甲基哌嗪二苯酚酰胺。在某些實(shí)施方案中，N-甲基哌嗪二苯酚酰胺通過從合適的溶劑結(jié)晶從所述反應(yīng)產(chǎn)物分離。

所述反應(yīng)產(chǎn)物可以基本上不含雙酚酸甲基酯。如文中使用的術(shù)語“基本上不含”表示所述反應(yīng)產(chǎn)物中的雙酚酸甲基酯的量小于0.1重量%。在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)產(chǎn)物完全不含雙酚酸甲基酯，也就是說，所述反應(yīng)產(chǎn)物中的雙酚酸甲基酯的量為0重量%。

在一些實(shí)施方案中，所述分離的N-甲基哌嗪二苯酚酰胺可以具有大于約96%的純度。在某些實(shí)施方案中，所述分離的N-甲基哌嗪二苯酚酰胺可以具有大于約98%的純度。此外，N-甲基哌嗪二苯酚酰胺相對(duì)于雙酚酸的產(chǎn)率可以大于約80%。在某些實(shí)施方案中，N-甲基哌嗪二苯酚酰胺相對(duì)于雙酚酸的產(chǎn)率可以大于約85%。

在一些實(shí)施方案中，用于合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的方法包括使雙酚酸與N-甲基哌嗪在基本上不含溶劑的條件下接觸以形成反應(yīng)混合物；和在約160℃-約180℃范圍的溫度下加熱所述反應(yīng)混合物約16小時(shí)-約40小時(shí)范圍的持續(xù)時(shí)間，以形成包含N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的反應(yīng)產(chǎn)物。

還提供包含N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的組合物。所述組合物通過使雙酚酸與N-甲基哌嗪接觸以形成反應(yīng)混合物而形成；和加熱所述反應(yīng)混合物以形成包含N-甲基哌嗪二苯酚酰胺的反應(yīng)產(chǎn)物。如先前所暗示，在一些實(shí)施方案中，所述組合物基本上不含雙酚酸甲基酯。此外，N-甲基哌嗪二苯酚酰胺具有大于約98%的純度。

實(shí)施例

除非另有說明，否則化學(xué)品從Aldrich購(gòu)買且原樣使用。

實(shí)施例1：通過一步法制備N-甲基哌嗪二苯酚酰胺(N-MePip DP A)

往裝備有回流冷凝器和頂置式機(jī)械攪拌器的1.0升三頸燒瓶裝入400克(4.0摩爾)N-甲基哌嗪。所得的溶液在室溫下在氮?dú)庀聰嚢?。?jīng)10分鐘向該溶液中加入286克(1.00摩爾)作為固體的雙酚酸以確保無固體結(jié)塊并得到均勻混合物。所得的漿料用溫度為160℃的外部油浴加熱，且在加熱過程中，漿料變成澄清的溶液，其在油溫接近80℃時(shí)開始重新沉淀(銨鹽形成)。當(dāng)油溫繼續(xù)升高到110℃時(shí)，反應(yīng)混合物變成濃糊膏，其在油浴溫度接近160℃時(shí)逐漸變稀且重新熔融。溫度保持在160℃下8小時(shí)，在該時(shí)間期間反應(yīng)混合物變成澄清、琥珀色液體。此外，在該時(shí)間期間內(nèi)罐溫度從125℃升高到136℃。在8小時(shí)之后，油溫逐漸升高到180℃，且保持該油浴溫度直到所有起始材料消失(約另外的8-16小時(shí))。允許過量的N-甲基哌嗪在反應(yīng)的過程中蒸餾出(全部蒸餾的N-甲基哌嗪為約15克)。經(jīng)確認(rèn)，別蒸餾超過20克是合乎需要的，否則在冷卻時(shí)反應(yīng)存在結(jié)晶的風(fēng)險(xiǎn)。在反應(yīng)的過程中，罐溫度從125℃提高到148℃。

在完成(如通過HPLC確定)之后，混合物冷卻到約110℃(內(nèi)部溫度)，且緩慢加入1.0L水以保持溶液。起初，對(duì)于最初100mL加入的水，在2.0mL/min的速率下加入水，在該時(shí)間期間琥珀色溶液變得不那么粘稠，且進(jìn)一步開始沉淀為白色固體(內(nèi)部溫度下降到約86℃)。經(jīng)1小時(shí)加入剩余的水(在15mL/min的速率下)。在加入所有的水之后，讓溫度冷卻到室溫，產(chǎn)生含有白色沉淀的漿料。通過過濾獲得沉淀以獲得灰白色固體。粗制固體在真空下經(jīng)24小時(shí)通過從50℃逐漸加熱到80℃干燥(分離產(chǎn)率95%，純度約99%)。

所得的干燥固體溶解在熱乙醇(1.0升)中，向其中緩慢加入500mL水同時(shí)保持溫度在80℃下。在加入所有水之后，除去加熱且讓溶液冷卻到室溫并再攪拌12小時(shí)。重新結(jié)晶的產(chǎn)物通過過濾分離并在真空下在50℃-80℃下干燥24小時(shí)的時(shí)間。以85%產(chǎn)率獲得312.8g純的白色固體，純度大于99%，熔點(diǎn)196-197℃。

對(duì)比實(shí)施例1 通過兩步法制備N-甲基哌嗪二苯酚酰胺(N-MePip DPA)

還使用兩步法從相應(yīng)的甲基酯合成N-甲基哌嗪二苯酚酰胺，如轉(zhuǎn)讓給General Electric Company的美國(guó)專利第7985339號(hào)中所述。該兩步法通過用丙酮-水混合物沉淀產(chǎn)生80-85%的粗材料的分離產(chǎn)率。因此，來自該兩步法的粗總產(chǎn)率小于來自實(shí)施例1中描述的一步法的粗產(chǎn)率。

隨附權(quán)利要求旨在以已經(jīng)想到的廣度保護(hù)本發(fā)明且文中提供的實(shí)施例由多種形式的所有可能的實(shí)施方案說明所選擇的實(shí)施方案。因此，申請(qǐng)人的意圖是，隨附權(quán)利要求不受用于說明本發(fā)明的特點(diǎn)的實(shí)施例的選擇所限制。如權(quán)利要求中所用的詞語“包含”及其語法變體在邏輯上還包含和包括變化和不同程度的短語，例如但不限于“基本上由……組成”和“由……組成”。在必要的情況下，已提供范圍；那些范圍包括其間的所有子范圍。應(yīng)當(dāng)預(yù)料到這些范圍中的變化本身對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是不言而喻的，且在未對(duì)公眾表明的情況下，那些變化應(yīng)當(dāng)在可能的情況下視為被隨附權(quán)利要求涵蓋。還預(yù)期科學(xué)和技術(shù)中的進(jìn)步將使由于語言不精確的原因現(xiàn)在無法想到的等價(jià)物和取代物成為可能，且這些變化還應(yīng)當(dāng)視為在可能的情況下被隨附權(quán)利要求涵蓋。