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可用于被動流感免疫的抗體及其組合物、組合和使用方法與流程

文檔序號:12508440閱讀:來源:國知局

技術特征:

1.一種分離的人抗體或其抗原結合片段,其表現出對于乙型流感Yamagata和乙型流感Victoria進化枝的每一種的一個或多個株的10nM或更緊密的結合親和力(KD)。

2.根據權利要求1所述的抗體或抗原結合片段,其表現出對于乙型流感Yamagata和乙型流感Victoria進化枝的每一種的一個或多個株的3nM或更緊密的結合親和力(KD)。

3.根據權利要求1所述的抗體或抗原結合片段,其選自由工程化單特異性抗體和多特異性人單克隆抗體組成的組。

4.根據權利要求1所述的抗體或抗原結合片段,其中和乙型流感Yamagata和乙型流感Victoria進化枝的一個或多個株對細胞的感染。

5.一種分離的人抗體或其抗原結合片段,其包含(a)重鏈互補決定區(qū)1(HCDR1)、(b)重鏈互補決定區(qū)2(HCDR2);和(c)重鏈互補決定區(qū)3(HCDR3),HCDR1/HCDR2/HCDR3選自由以下組成的組:SEQ ID NO:31/32/33;41/42/43;51/52/53;61/62/63;71/72/73;81/82/83;91/92/93;101/102/103;111/112/113;121/122/123;131/132/133;141/142/143;151/152/153;161/162/163;171/172/173;181/182/183;191/192/193;201/202/203;211/212/213;221/222/223;231/232/233;241/242/243;251/252/253;261/262/263;271/272/273和281/282/283,或在一個或多個CDR結構域序列中包含1至3個氨基酸取代的其高度同源變體,所述變體和所述抗體或片段具有結合和/或抑制流感病毒的性質。

6.根據權利要求5所述的抗體或抗原結合片段,其還包含(a)輕鏈互補決定區(qū)1(LCDR1),(b)輕鏈互補決定區(qū)2(LCDR2);和(c)輕鏈互補決定區(qū)3(LCDR3),LCDR1/LCDR2/LCDR3選自由以下組成的組:SEQ ID NO:34/35/36;44/45/46;54/55/56;64/65/66;74/75/76;84/85/86;104/105/106;114/115/16;124/125/126;134/135/136;144/145/146;154/155/156;164/165/166;174/175/176;184/185/186;194/195/196;204/205/206;214/215/216;224/225/226;234/235/236;244/245/246;254/255/256;264/265/266;274/275/276和284/285/286,或在一個或多個CDR結構域序列中包含1至3個氨基酸取代的其高度同源變體,所述變體和所述抗體或片段具有結合和/或抑制流感病毒的性質。

7.根據權利要求6所述的抗體或抗原結合片段,其中所述重鏈和輕鏈CDR序列HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3選自由以下組成的組:SEQ ID NO:31/32/33/34/35/36;41/42/43/44/45/46;51/52/53/54/55/56;61/62/63/64/65/66;71/72/73/74/75/76;81/82/83/84/85/86;91/92/93/94/95/96;101/102/103/104/105/106;111/112/113/114/115/116;121/122/123/124/125/126;131/132/133/134/135/136;141/142/143/144/145/146;151/152/153/154/155/156;161/162/163/164/165/166;171/172/173/174/175/176;181/182/183/184/185/186;191/192/193/194/195/196;201/202/203/204/205/206;211/212/213/214/215/216;221/222/223/224/225/226;231/232/233/234/235/236;241/242/243/244/245/246;251/252/253/254/255/256;261/262/263/264/265/266;271/272/273/274/275/276和281/282/283/284/285/286,或在一個或多個C DR結構域序列中包含1至3個氨基酸取代的其高度同源的變體;所述變體和所述抗體或片段具有結合和/或抑制流感病毒的性質。

8.一種分離的人抗體或其抗原結合片段,其特異性結合乙型流感Yamagata和乙型流感Victoria進化枝的每一種的一個或多個株,并且包含含有選自由以下組成的組的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)(HCVR):SEQ ID NO:39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、159、169、179、189、199、209、219、229、239、249、259、269、279和289,或與所述HCVR具有至少80%序列同一性的其同源變體;所述變體和所述抗體或片段具有結合和/或抑制流感病毒的性質。

9.根據權利要求8所述的抗體或抗原結合片段,其還包含含有選自由以下組成的組的氨基酸序列的輕鏈可變序列(LCVR):SEQ ID NO:40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280和290,或與所述LCVR具有至少80%序列同一性的其同源變體,所述變體和所述抗體或片段具有結合和/或抑制流感病毒的性質。

10.根據權利要求9所述的抗體或抗原結合片段,其包含選自由以下組成的組的HCVR/LCVR序列對:39/40、49/50、59/60、69/70、79/80、89/90、99/100、109/110、119/120、129/130、139/140、149/150、159/160、169/170、179/180、189/190、199/200、209/210、219/220、229/230、239/240、249/250、259/260、269/270、279/280和289/290,或與所述HCVR和/或LCVR具有至少80%序列同一性的其同源變體;所述變體和所述抗體具有結合和/或抑制流感病毒的性質。

11.根據權利要求10所述的抗體或抗原結合片段,其包含選自由以下組成的組的HCVR/LCVR對:SEQ ID NO:79/80、129/130、219/220、229/230、239/240、249/250和269/270,或與所述HCVR和/或LCVR具有至少80%序列同一性的其同源變體;所述變體和所述抗體具有結合和/或抑制流感病毒的性質。

12.根據權利要求1所述的抗體或抗原結合片段,其結合選自由SEQ ID NO:307、308、309、310、311、312和313組成的組的一個或多個表位,或其不連續(xù)表位。

13.一種分離的人抗體或其抗原結合片段,其與如權利要求1-11中任一項所述的抗體或片段競爭對乙型流感Yamagata和乙型流感Victoria進化枝的每一種的一個或多個株的結合,當以低于100倍過量存在時,置換至少50%的后者。

14.一種分離的密碼子優(yōu)化的核酸分子,其編碼權利要求5-13中任一項所述的抗體。

15.一種表達載體,其包含權利要求14所述的核酸分子。

16.一種用于表達重組多肽的宿主細胞,其包含權利要求15所述的表達載體。

17.一種產生抗乙型流感抗體或其抗原結合片段的方法,其包括在允許所述抗體或其片段產生的條件下使權利要求16所述的宿主細胞生長,和回收所產生的所述抗體或其片段。

18.一種藥物組合物,其包含權利要求1所述的抗體或抗原結合片段和藥學上可接受的載體。

19.一種藥物組合物,其包含權利要求5所述的抗體或抗原結合片段和藥學上可接受的載體,其中所述抗體或片段表現出如在PBS中測量的大于或等于55℃的第一解鏈溫度(Tm1)。

20.根據權利要求19所述的藥物組合物,其還包含具有對于甲型流感的至少一個株的結合特異性的一種或多種人抗體或其抗原結合片段。

21.根據權利要求20所述的藥物組合物,其中對于甲型流感具有特異性的所述抗體或抗原結合片段包括對于組1和組2的一個或多個株的特異性。

22.一種藥物組合物,其包含:

(a)第一抗體或其抗原結合片段,其包含重鏈氨基酸序列,所述重鏈氨基酸序列包含含有SEQ ID NO:11、12、13的HCDR1/HCDR2/HCDR3的重鏈可變區(qū)(HCVR),和輕鏈氨基酸序列,所述輕鏈氨基酸序列包含含有SEQ ID NO:14、15、16的LCDR1/LCDR2/LCDR3的輕鏈可變區(qū)(LCVR),或在一個或多個CDR結構域序列中包含1至3個氨基酸取代的其高度同源變體,所述變體能夠結合和/或抑制流感病毒;

(b)第二抗體或其抗原結合片段,其包含重鏈氨基酸序列,所述重鏈氨基酸序列包含含有SEQ ID NO:21、22、23的HCDR1/HCDR2/HCDR3的重鏈可變區(qū)(HCVR),和輕鏈氨基酸序列,所述輕鏈氨基酸序列包含含有SEQ ID NO:24、25、26的CDR結構域序列LCDR1/LCDR2/LCDR3的輕鏈可變區(qū)(LCVR),或在一個或多個CDR結構域序列中包含1至3個氨基酸取代的其高度同源變體,所述變體能夠結合和/或抑制流感病毒;和

(c)第三抗體或其抗原結合片段,其包含重鏈氨基酸序列,所述重鏈氨基酸序列包含含有HCDR1/HCDR2/HCDR3的重鏈可變區(qū)(HCVR),和輕鏈氨基酸序列,所述輕鏈氨基酸序列包含含有輕鏈CDR結構域序列LCDR1/LCDR2/LCDR3的輕鏈可變區(qū)(LCVR),所述HCDR1/HCDR2/HCDR3和LCDR1/LCDR2/LCDR3分別選自:

(i)SEQ ID NO:71、72、73,和SEQ ID NO:74、75、76;

(ii)SEQ ID NO:91、92、93,和SEQ ID NO:94、95、96;

(iii)SEQ ID NO:101、102、103,和SEQ ID NO:104、105、106;

(iv)SEQ ID NO:121、122、123,和SEQ ID NO:124、125、126;

(v)SEQ ID NO:181、182、183,和SEQ ID NO:184、185、186;

(vi)SEQ ID NO:191、192、193,和SEQ ID NO:194、195、196;

(vii)SEQ ID NO:201、202、203,和SEQ ID NO:204、205、206;

(viii)SEQ ID NO:211、212、213,和SEQ ID NO:214、215、216;

(ix)SEQ ID NO:221、222、223,和SEQ ID NO:224、225、226;

(x)SEQ ID NO:231、232、233,和SEQ ID NO:234、235、236;

(xi)SEQ ID NO:241、242、243,和SEQ ID NO:244、245、246;

(xii)SEQ ID NO:261;262、263,和SEQ ID NO:264、265、266;或

(xiii)SEQ ID NO:271、272、273,和SEQ ID NO:274、275、276,或在一個或多個CDR結構域序列中包含1至3個氨基酸取代的其高度同源變體,所述變體和所述抗體或片段能夠結合和/或抑制流感病毒。

23.根據權利要求22所述的組合物,其中所述第一抗體或片段包含SEQ ID NO:19/20的HCVR/LCVR對,或在HCVR或LCVR結構域序列中的一個或兩個中包含至少80%序列同一性的其高度同源變體;所述變體和所述抗體或片段具有結合和/或抑制流感病毒的性質。

24.根據權利要求22所述的組合物,其中所述第二抗體或片段包含SEQ ID NO:29/30的HCVR/LCVR對,或在HCVR或LCVR結構域序列中的一個或兩個中包含至少80%序列同一性的其高度同源變體;所述變體和所述抗體或片段具有結合和/或抑制流感病毒的性質。

25.根據權利要求22所述的組合物,其中所述第三抗體或片段包含選自由以下組成的組的HCVR/LCVR對:SEQ ID NO:79/80、99/100、109/110、129/130、189/190、199/200、209/210、219/220、229/230、239/240、249/250、269/270和279/280,或在HCVR或LCVR結構域序列中的一個或兩個中包含至少80%序列同一性的其高度同源變體;所述變體和所述抗體或片段具有結合和/或抑制流感病毒的性質。

26.根據權利要求22所述的組合物,其中所述第三抗體或片段包含選自由以下組成的組的HCVR/LCVR對:SEQ ID NO:79/80、129/130、219/220、229/230、239/240、249/250和269/270,或在HCVR或LCVR結構域序列中的一個或兩個中包含至少80%序列同一性的其高度同源變體,所述變體和所述抗體或片段具有結合和/或抑制流感病毒的性質。

27.根據權利要求22所述的組合物,其中所述第一、第二和第三抗體或片段的每一種表現出均在2pI點范圍內的等電點(pI)。

28.根據權利要求22所述的組合物,其中所述第一抗體為包含SEQ ID NO:17/18的HC/LC氨基酸序列的TRL053/Mab53,所述第二抗體為包含SEQ ID NO:27/28的HC/LC氨基酸序列的抗體TRL579/Mab579,并且所述第三抗體選自由以下組成的組:分別包含選自由227/228、207/208、247/248、237/238、217/218、267/268、77/78和127/128組成的組的HC/LC氨基酸序列的TRL847、TRL845、TRL849、TRL848、TRL846、TRL854、TRL809和TRL832,或在HC或LC結構域序列中的一個或兩個中包含至少80%序列同一性的其高度同源變體;所述變體和所述抗體或片段具有結合和/或抑制流感病毒的性質。

29.根據權利要求28所述的組合物,其中以對于治療或預防有此需要的受試者的甲型流感和乙型流感感染或疾病是有效的量將所述第一、第二和第三抗體或片段的每一種配制在單個劑量中。

30.根據權利要求29所述的組合物,其中所述第一、第二和第三抗體或片段的每一種各自以每劑量100mg/kg或更少的所述第一、第二和第三抗體或片段的每一種的量存在于所述組合物中。

31.根據權利要求29所述的組合物,其中所述第一、第二和第三抗體或片段的每一種各自以每劑量10mg/kg或更少的所述第一、第二和第三抗體或片段的每一種的量存在于所述組合物中。

32.根據權利要求29所述的組合物,其中所述第一、第二和第三抗體或片段的每一種各自以每劑量1mg/kg或更少的所述第一、第二和第三抗體或片段的每一種的量存在于所述組合物中。

33.根據權利要求29所述的組合物,其中所述第一、第二和第三抗體或片段的每一種各自以每劑量10mg/kg或更少的總的抗體或抗體片段的量存在于所述組合物中。

34.根據權利要求29所述的組合物,其中所述載體包含用于經鼻或肺部遞送的稀釋劑和/或賦形劑。

35.根據權利要求29所述的組合物,其還包含抗病毒治療劑、病毒復制抑制劑、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、血凝素抑制劑、支氣管擴張藥或吸入皮質類固醇的一種或多種。

36.根據權利要求22所述的組合物,其中所述抗體或其抗原結合片段的一種或多種是選自Fab、Fab’和F(ab’)2、scFv、dAb或多特異性抗體的抗體片段,其包含選自由以下組成的組的HCDR1/HCDR2/HCDR3氨基酸序列:11/12/13、21/22/23、71/72/73、74/75/76、91/92/93、101/102/103、121/122/123、181/182/183、191/192/193、201/202/203、211/212/213、221/222/223、231/232/233、241/242/243、261/262/263和271/272/273,或在一個或多個CDR結構域序列中包含1至3個氨基酸取代的其高度同源變體,所述變體和所述抗體具有結合和/或抑制流感病毒的性質。

37.一種用于治療或預防受試者的流感感染的方法,所述方法包括向受試者施用:

(a)第一抗體或其抗原結合片段,其包含重鏈氨基酸序列,所述重鏈氨基酸序列包含含有SEQ ID NO:11、12、13的HCDR1/HCDR2/HCDR3的重鏈可變區(qū)(HCVR),和輕鏈氨基酸序列,所述輕鏈氨基酸序列包含含有SEQ ID NO:14、15、16的LCDR1/LCDR2/LCDR3的輕鏈可變區(qū)(LCVR),或在一個或多個CDR結構域序列中包含1至3個氨基酸取代的其高度同源變體,所述變體和所述抗體或片段能夠結合和/或抑制流感病毒;

(b)第二抗體或其抗原結合片段,其包含重鏈氨基酸序列,所述重鏈氨基酸序列包含含有SEQ ID NO:21、22、23的HCDR1/HCDR2/HCDR3的重鏈可變區(qū)(HCVR),和輕鏈氨基酸序列,所述輕鏈氨基酸序列包含含有SEQ ID NO:24、25、26的CDR結構域序列LCDR1/LCDR2/LCDR3的輕鏈可變區(qū)(LCVR),或在一個或多個CDR結構域序列中包含1至3個氨基酸取代的其高度同源變體,所述變體和所述抗體或片段能夠結合和/或抑制流感病毒;和

(c)第三抗體或其抗原結合片段,其包含重鏈氨基酸序列,所述重鏈氨基酸序列包含含有HCDR1/HCDR2/HCDR3的重鏈可變區(qū)(HCVR),和輕鏈氨基酸序列,所述輕鏈氨基酸序列包含含有輕鏈CDR結構域序列LCDR1/LCDR2/LCDR3的輕鏈可變區(qū)(LCVR),所述HCDR1/HCDR2/HCDR3和LCDR1/LCDR2/LCDR3分別選自由以下組成的組:

(i)SEQ ID NO:71、72、73,和SEQ ID NO:74、75、76;

(ii)SEQ ID NO:91、92、93,和SEQ ID NO:94、95、96;

(iii)SEQ ID NO:101、102、103,和SEQ ID NO:104、105、106;

(iv)SEQ ID NO:121、122、123,和SEQ ID NO:124、125、126;

(v)SEQ ID NO:181、182、183,和SEQ ID NO:184、185、186;

(vi)SEQ ID NO:191、192、193,和SEQ ID NO:194、195、196;

(vii)SEQ ID NO:201、202、203,和SEQ ID NO:204、205、206;

(viii)SEQ ID NO:211、212、213,和SEQ ID NO:214、215、216;

(ix)SEQ ID NO:221、222、223,和SEQ ID NO:224、225、226;

(x)SEQ ID NO:231、232、233,和SEQ ID NO:234、235、236;

(xi)SEQ ID NO:241、242、243,和SEQ ID NO:244、245、246;

(xii)SEQ ID NO:261;262、263,和SEQ ID NO:264、265、266;或

(xiii)SEQ ID NO:271、272、273,和SEQ ID NO:274、275、276,或在一個或多個CDR結構域序列中包含1至3個氨基酸取代的其高度同源變體,所述變體和所述抗體或片段能夠結合并抑制流感病毒。

38.根據權利要求37所述的方法,其中確定所述受試者的流感感染狀態(tài)而無需詳盡的病毒株確定。

39.根據權利要求37所述的方法,其中保護所述受試者免受流感感染或疾病。

40.根據權利要求37所述的方法,其中同時或依序地施用所述第一、第二和第三抗體或片段的每一種。

41.根據權利要求35所述的組合物,其中所述免疫調節(jié)劑是干擾素β1a。

42.根據權利要求35所述的組合物,其中所述抗病毒治療劑是選自由奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋和拉尼米韋組成的組的神經氨酸酶抑制劑。

43.根據權利要求35所述的組合物,其中所述抗病毒治療劑是選自由法維拉韋(T-705)和VX 787組成的組的RNA聚合酶抑制劑。

44.根據權利要求35所述的組合物,其中所述抗病毒治療劑是選自由流感酶(Das181)和AB-103(p2TA)組成的組的宿主細胞靶向治療劑。

45.根據權利要求35所述的組合物,其中所述抗病毒治療劑是選自由金剛乙胺和金剛烷胺組成的組的離子通道抑制劑。

46.根據權利要求35所述的組合物,其中所述支氣管擴張藥選自沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇或法美特羅。

47.根據權利要求1-13中任一項所述的分離的抗體或片段,其為重組抗體或其片段。

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