本發(fā)明涉及一種制備外消旋的或光學(xué)活性的α-甘油磷酸膽堿的方法，更特別地涉及一種大量制備外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿的方法，通過對膽堿磷酸或它的鹽以及外消旋的或光學(xué)上高純度的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇在介質(zhì)中在高溫下進行取代反應(yīng)，在無機堿存在時會增加反應(yīng)的活性。
背景技術(shù)：
：外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿是由以下式1表示的化合物，它已知具有治療由于腦血管疾病、諸如退行性腦器官精神綜合征等的老年認知障礙(記憶損害、精神錯亂、方向感覺喪失、動機和自發(fā)性喪失、專注力減退)、諸如感情和行為改變等的老年假性抑郁(情緒不穩(wěn)定、易怒、缺乏注意力)導(dǎo)致的繼發(fā)性癥狀的優(yōu)秀效果。此外，這個化合物是已知的促進腦神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的產(chǎn)生的極佳藥物，因此使由于缺乏乙酰膽堿引起的不正常的膽堿神經(jīng)遞質(zhì)正?；?，并使得受損的神經(jīng)元的功能正?；Ｊ?其中，*是手性中心，是指外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-光學(xué)異構(gòu)體。具有上述的極佳藥理學(xué)效果的外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿能通過有機合成方法來制備，或者能通過植物(大豆卵磷脂)或動物(蛋黃或牛腦)的?；字拿擋７磻?yīng)來制備，用于制備這個化合物的代表性方法如下所述。正如在下面的反應(yīng)示意圖1中所示，韓國專利第0262281號公開了一種制備甘油磷酸膽堿的方法，通過醇解反應(yīng)使天然或合成的磷脂混合物脫酰，接著以堿離子交換樹脂處理。然而，這個方法是從包含大量雜質(zhì)的起始原料通過脫酰而純化磷脂的方法，它具有這樣的不足：由于在純化過程中采用了堿性交換樹脂，因此在甘油磷酸膽堿的制備中甘油磷酸膽堿的回收率較低，且不適用于甘油磷酸膽堿的大量生產(chǎn)。反應(yīng)示意圖1其中，R和R1可以是相同的或不同的，它們是各自獨立的C13-C25烷基或C13-C25單或多-未取代的鹵代基。美國專利第5250719號公開了一種制備D或L-α-甘油磷酸膽堿的方法，根據(jù)類似于在上述的反應(yīng)示意圖1所示的方法來制備。然而，這個方法具有以下不足：該純化方法是復(fù)雜的，由于采用了離子交換樹脂，因此L-α-甘油磷酸膽堿的回收率較低。在歐洲專利公開號217,765B1中，deoleated大豆或蛋磷脂被脫酰，然后L-α-甘油磷酸膽堿和L-α-甘油磷酸膽堿氨基乙醇是與鋅鹽絡(luò)合，以除去其他雜質(zhì)。該絡(luò)合物是由吡啶分解來的，并由離子交換樹脂所分離，L-α-甘油磷酸膽堿和L-α-甘油磷酸膽堿氨基乙醇和混合物也是由離子交換樹脂來分離，因此制備得到L-α-甘油磷酸膽堿。這個分離方法具有以下不足：因為制備L-α-甘油磷酸膽堿包括幾個步驟，該制備過程是復(fù)雜的，而且因為該純化過程采用了離子交換樹脂兩次，它是無效率的，產(chǎn)出率也是非常低的。此外，通過對來自蔬菜材料和動物器官的磷脂進行脫酰而制備甘油磷酸膽堿的方法是已知的(Biochim.Biophys.Acta,488:36,1977；Biochim.Biophys.Acta,1003:277,1989)。然而，這個方法具有以下不足：因為多種副產(chǎn)物，例如D-1,2-甘油磷酸的會產(chǎn)生，取決于脫酰反應(yīng)條件(反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、堿的種類和溶劑的種類)，純化工藝是復(fù)雜的，且產(chǎn)率是低的。正如在上述已知的例子中可見，從諸如來自植物或動物中提取的磷脂的材料中制備L-α-甘油磷酸膽堿的方法具有這樣的優(yōu)勢：所需用于制備L-α-甘油磷酸膽堿的材料是天然容易獲得的。然而，因為被提取的材料包含大量雜質(zhì)，需要采用離子交換樹脂或者類似物來純化所提取的材料，因為這個原因，純化工藝是復(fù)雜的，難以制備高純度的L-α-甘油磷酸膽堿。此外，因為L-α-甘油磷酸膽堿的回收率較低，這些方法是不經(jīng)濟的，也不適合用于大量生產(chǎn)L-α-甘油磷酸膽堿。同時，關(guān)于通過有機合成途徑制備甘油磷酸膽堿的傳統(tǒng)方法，正如在反應(yīng)示意圖2中所示的采用D,L-丙酮甘油作為起始原料制備D,L-α-甘油磷酸膽堿的方法是已知的(J.Org.Chem.,26:608,1961)。然而，該方法具有以下不足：因為總共需要進行4個反應(yīng)步驟，該反應(yīng)工藝是復(fù)雜的，而且因為這些反應(yīng)是在無水條件下進行的，該反應(yīng)過程是復(fù)雜的。特別地，該方法中具有難以工業(yè)化應(yīng)用的缺陷，因為起始原料D,L-丙酮甘油是非常昂貴的，也因為諸如鈀和碳酸銀等昂貴的化合物被用于去除苯基和氯離子，它們作為這些反應(yīng)中的保護基團。反應(yīng)示意圖2而且，J.Am.Chem.Soc.Vol.70.pp1394(1948)公開了一種制備L-α-甘油磷酸膽堿的方法，通過類似于上述方法的方法來制備。正如在反應(yīng)示意圖3中所示，公開號為468100的歐洲專利公開了一種從丙酮縮甘油與2-氯-2-氧-3,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷的取代反應(yīng)中制備外消旋的或L-α-甘油磷酸膽堿的方法。然而，這個方法也具有以下問題：昂貴的丙酮縮甘油與2-氯-2-氧-3,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷被用作起始原料，且該反應(yīng)是在無水條件下進行的，因此反應(yīng)條件是嚴格。反應(yīng)示意圖3其中，*是手性中心，是指外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-光學(xué)異構(gòu)體。公開號為2011-0066004的韓國專利申請中公開了一種包含將氯化磷酰膽堿鈣鹽與堿金屬基在水溶液中進行反應(yīng)的步驟以產(chǎn)生堿金屬取代鹽，接著與縮水甘油進行反應(yīng)，無需分離堿金屬取代鹽。反應(yīng)示意圖4其中，M+表示堿金屬，例如鋰、鈉或鉀，而Cl-表示氯。上面反應(yīng)示意圖4所示的制備工藝是通過開環(huán)反應(yīng)使氯化磷酰膽堿鈣鹽與(R)-縮水甘油在水溶液中高溫下進行回流反應(yīng)以制備L-α-甘油磷酸膽堿的方法。然而，(R)-縮水甘油是不穩(wěn)定的，容易在高溫下被分解，導(dǎo)致副產(chǎn)物的產(chǎn)生增加，因為這個原因，反應(yīng)得率是較低的，且難以純化獲得高純度的L-α-甘油磷酸膽堿。此外，因為多種不同問題，包括在最終步驟中去除不溶鹽的工藝，以及通過離子交換樹脂來去除離子的附加純化工藝，在通過反應(yīng)示意圖4所示的制備工藝大量制備L-α-甘油磷酸膽堿的方法中會產(chǎn)生許多問題。硫酸或EDTA在水溶液中進行反應(yīng)以去除鈣鹽，接著如下面的反應(yīng)示意圖6中所示，生成的氯化磷酰膽堿與(R)-縮水甘油在有機溶劑中進行反應(yīng)，然后通過采用有機溶劑和離子交換樹脂去除雜質(zhì)，因而獲得L-α-甘油磷酸膽堿。反應(yīng)示意圖5反應(yīng)示意圖6在上面的反應(yīng)示意圖5和6中所示的制備工藝中，存在這樣的問題：鈣鹽會保留，取決于在從氯化磷酰膽堿鈣四水合物去除鈣鹽中采用的反應(yīng)試劑的pH或溫度，以致它會干擾后續(xù)的反應(yīng)，因為降低產(chǎn)出率。此外，因為與(R)-縮水甘油進行反應(yīng)，(R)-縮水甘油是不穩(wěn)定的，并容易被分解，導(dǎo)致副產(chǎn)物的產(chǎn)生增加，難以純化獲得高純度的L-α-甘油磷酸膽堿。而且，有這樣的問題：在完成這些反應(yīng)之后采用有機溶劑和離子交換樹脂的步驟是復(fù)雜的。在公開號2011-0106720的韓國專利申請中公開的一種方法中，正如在下面的反應(yīng)示意圖7中所示，光學(xué)活性的(R)-3-氯-1,2-丙二醇與氫氧化鉀、氫氧化鈉或碳酸鉀基的溶液進行反應(yīng)，在-10℃至0℃的溫度下在甲醇或乙醇溶劑的蒸餾水中反應(yīng)以產(chǎn)生中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油，所生成的縮水甘油與膽堿磷酸或它的鹽在50℃至60℃的溫度下進行開環(huán)反應(yīng)，因而制備得到L-α-甘油磷酸膽堿。反應(yīng)示意圖7其中，*是手性中心，Y是OH或O-，而R-是鹵素原子、陰離子(X-)或空位。然而，在上面的反應(yīng)示意圖7中所示的制備工藝，會產(chǎn)生以下問題：在(R)-3-氯-1,2-丙二醇與(R)-縮水甘油反應(yīng)之后仍有未反應(yīng)的(R)-3-氯-1,2-丙二醇殘留，且當(dāng)(R)-縮水甘油被反應(yīng)之后，甘油的產(chǎn)量隨著反應(yīng)時間而增加，使得難以去除甘油。此外，還有這樣的問題：因為中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油是不穩(wěn)定的，容易被分解，導(dǎo)致副產(chǎn)物的產(chǎn)生增加，因為這個原因，反應(yīng)得率是較低的，且難以純化獲得高純度的L-α-甘油磷酸膽堿。因此，在大量制備L-α-甘油磷酸膽堿的工藝中會產(chǎn)生許多問題。因此，本發(fā)明做了大量努力來克服在現(xiàn)有技術(shù)中所出現(xiàn)的上述這些問題，結(jié)果，本發(fā)明已經(jīng)證實：當(dāng)膽堿磷酸或它的鹽和外旋光的或光學(xué)上高純度的(S)或(R)-3-halo-1,2-丙二醇在高溫下在介質(zhì)中進行取代反應(yīng)時，有無機堿存在時會增加該反應(yīng)的活性，D或L-α-甘油磷酸膽堿能被制備，無需產(chǎn)生中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油的過程，本發(fā)明也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：D或L-α-甘油磷酸膽堿能被經(jīng)濟地和容易地被制備，具有高的純度和高的產(chǎn)率，不需要進行分離純化工藝，因而完成本發(fā)明。技術(shù)實現(xiàn)要素：技術(shù)問題本發(fā)明的一個目標是提供一種能制備大量外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿的方法，通過簡單的方法以成本經(jīng)濟的方式生產(chǎn)高光學(xué)純度的D或L-α-甘油磷酸膽堿。技術(shù)方案為了實現(xiàn)上述目標，本發(fā)明提供了一種制備由下面的式1所表示的外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿的方法，所述方法包括對于由下面式2所表示的磷酸膽堿或它的鹽與由下面式3所表示的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇在介質(zhì)中在60℃至100℃溫度下進行取代反應(yīng)，因而通過一罐反應(yīng)制備得到外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿，無需(R)-縮水甘油中間產(chǎn)物產(chǎn)生工藝：式1式2式3其中，*是手性中心，式1表示外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿異構(gòu)體，式2表示磷酸膽堿或它的鹽；在式3中的X是指氟、氯、溴或碘。具體實施方式除非另外定義，這里所采用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所述領(lǐng)域的任意普通技術(shù)人員普通所熟知的相同含義。總的來說，這里所采用的術(shù)語是在本領(lǐng)域所熟知的并通常采用的那些術(shù)語。本發(fā)明的一個方面是涉及一種制備由下面的式1所表示的外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿的方法，所述方法包括對于由下面式2所表示的磷酸膽堿或它的鹽與由下面式3所表示的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇在介質(zhì)中在60℃至100℃溫度下進行取代反應(yīng)，因而通過一罐反應(yīng)制備得到外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿，無需(R)-縮水甘油中間產(chǎn)物產(chǎn)生工藝：式1式2式3其中，*是手性中心，式1表示外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿異構(gòu)體，式2表示磷酸膽堿或它的鹽；在式3中的X是指氟、氯、溴或碘。正如這里所采用的，術(shù)語“一罐反應(yīng)”是指通過一步工藝合成想要的產(chǎn)物，無需進行多個步驟。在本發(fā)明所述的制備方法中，雖然外消旋的或光學(xué)上高純度的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇被用作起始原料，因此大量的外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿或它們的鹽能通過直接替代反應(yīng)而高產(chǎn)地高純度地被產(chǎn)生，無需合成中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油，不像在公開號2011-01067的韓國專利申請中所公開的方法。根據(jù)本發(fā)明所述的由式1表示的外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿或它的鹽能以下面的反應(yīng)示意圖8所示的方式而簡單總結(jié)出來。反應(yīng)示意圖8其中，*是手性中心，(1)表示外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿異構(gòu)體，(2)表示磷酸膽堿或它的鹽；在(3)中的X是指氟、氯、溴或碘。正如在上面的反應(yīng)示意圖8中所示，在制備由式1所表示的外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿或它的鹽的方法中，由式3所表示的外消旋的或光學(xué)上高純度的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇在介質(zhì)中與磷酸膽堿或它的鹽進行取代反應(yīng)。在該取代反應(yīng)中，有機堿是被用于增加該反應(yīng)的活性。在本發(fā)明中，由式3所表示的外消旋的或光學(xué)上高純度的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇的加入量為由式2所表示的磷酸膽堿或它的鹽的1-5當(dāng)量。優(yōu)選地，采用1-2當(dāng)量。如果外消旋的或光學(xué)上高純度的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇的加入量少于磷酸膽堿或它的鹽的1當(dāng)量，將會有這樣的問題：所述反應(yīng)不能進行；或者如果外消旋的或光學(xué)上高純度的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇的加入量大于磷酸膽堿或它的鹽的5當(dāng)量，將會有這樣的問題：過量的未反應(yīng)的外消旋的或光學(xué)活性的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇仍保留，導(dǎo)致成本低效，且必須被去除。在本發(fā)明中，由式3表示的外消旋的或光學(xué)活性的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇可以是選自多種不同化合物，取決于X的種類(氟、氯、溴或碘)。在本發(fā)明中，(S)或(R)-3-氯-1,2-丙二醇是優(yōu)選被采用的。在本發(fā)明中，無機堿被加入以便增加所述反應(yīng)的活性，該無機堿可以是選自以下的一種或多種：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀以及它們的混合物。優(yōu)選地，它可以是氫氧化鉀或碳酸鉀，這些無機堿可被單獨使用或組合使用。無機堿可采用的量為反應(yīng)試劑的1-5當(dāng)量，優(yōu)選1-3當(dāng)量。如果該無機堿的加入量小于反應(yīng)試劑的1當(dāng)量，會產(chǎn)生這樣的問題：反應(yīng)速率會減慢，未反應(yīng)的原料會產(chǎn)生；而如果該無機堿的加入量大于反應(yīng)試劑的5當(dāng)量，會產(chǎn)生這樣的問題：副產(chǎn)物增加，因此需要分離純化工藝，且反應(yīng)產(chǎn)出率降低。在本發(fā)明中，取代反應(yīng)可在60℃至100℃進行，優(yōu)選是60℃至80℃，反應(yīng)時間為2-48小時，優(yōu)選是5-24小時。如果反應(yīng)溫度是低于60℃或高于100℃，副產(chǎn)物會增加，因此反應(yīng)產(chǎn)率會下降，且會需要分離純化工藝。在本發(fā)明中，所述介質(zhì)可選自：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、四氫呋喃、二氧雜環(huán)已烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈、二乙基醚、乙酸乙酯以及它們的混合物。在本發(fā)明中，甲醇或乙醇是優(yōu)選采用的介質(zhì)。在本發(fā)明的一個具體實施例中，外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿是采用根據(jù)本發(fā)明所述的在反應(yīng)示意圖8中所示的方法來制備的，在多種不同條件下進行實驗以便通過一罐反應(yīng)制備光學(xué)活性的L-α-甘油磷酸膽堿，該一罐反應(yīng)包括在介質(zhì)中的取代反應(yīng)，在有機堿存在時會增加該反應(yīng)的活性。根據(jù)本發(fā)明所述方法，可以制備光學(xué)活性的L-α-甘油磷酸膽堿和外消旋的α-甘油磷酸膽堿，結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)：兩種化合物可獲得97％或更高的產(chǎn)率。此外，在比較實施例中，可以采用在韓國專利申請公開號為2011-01067中公開的制備方法來制備外消旋的α-甘油磷酸膽堿，包括產(chǎn)生中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油。結(jié)果，顯示了58％的得率，它表明：根據(jù)比較實施例所制備的外消旋的α-甘油磷酸膽堿的得率是顯著低于本發(fā)明所述制備方法的得率(表1)。而且，為了確認中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油不是自然產(chǎn)生的，當(dāng)外消旋或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿是通過本發(fā)明所述的制備方法來制備時，進行一個實驗。結(jié)果，可見：在比較實施例中，2,3-氯-1,2-丙二醇是被轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g產(chǎn)物(R)-縮水甘油(表3)，副產(chǎn)物甘油的產(chǎn)生會隨著時間的增加而增加，然而，在本發(fā)明所述的制備方法中，中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油實際上并不產(chǎn)生，而副產(chǎn)物的量不會增加，甚至當(dāng)反應(yīng)時間增加時(表2)。這表明，本發(fā)明所述的制備方法使得外消旋或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿能直接通過一罐反應(yīng)而被制備，不會產(chǎn)生中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油。以下，本發(fā)明將參考具體實施例而被進一步詳細描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員所應(yīng)當(dāng)明確的，這些實施例僅僅是用于說明的目的，而不是對本發(fā)明的保護范圍的限制。實施例實施例1：在存在有機堿的條件下制備外消旋或光學(xué)活性的α-甘油磷酸膽堿為了制備光學(xué)活性的L-α-甘油磷酸膽堿，可通過基于在介質(zhì)中的取代反應(yīng)而進行一罐反應(yīng)，無機堿的存在會增加該反應(yīng)的活性，在多種不同條件下進行實驗。1-1：光學(xué)活性的L-α-甘油磷酸膽堿的制備設(shè)備有溫度計、回流濃縮器和攪拌機，在500ml三頸圓底燒瓶內(nèi)，將10g氯化磷酸膽堿(1當(dāng)量，228微摩爾)溶解在200ml甲醇中。然后，緩慢加入5.1g氫氧化鉀(2當(dāng)量，455微摩爾)至反應(yīng)溶液中，然后攪拌1小時。然后，在緩慢加入10g(R)-3-氯-1,2-丙二醇(2當(dāng)量，452微摩爾)之后，反應(yīng)溶液被加熱至60℃，隨后回流24小時，因而進行取代反應(yīng)。在完成所述反應(yīng)之后，反應(yīng)溶液被減壓濃縮，濃縮物用10ml水稀釋，然后用乙醇洗兩次。然后，水層被減壓濃縮，因而獲得11.4g的α-甘油磷酸膽堿(得率97％)。所制備的L-α-甘油磷酸膽堿的NMR分析結(jié)果如下：1HNMR(D2O,300MHz):δ3.23(s,9H),3.65(m,4H),3.91(m,4H),4.29(m,2H)。1-2：光學(xué)活性的L-α-甘油磷酸膽堿的制備設(shè)備有溫度計、回流濃縮器和攪拌機，在500ml三頸圓底燒瓶內(nèi)，將10g氯化磷酸膽堿(1當(dāng)量，228微摩爾)溶解在200ml甲醇中。然后，緩慢加入5.1g氫氧化鉀(2當(dāng)量，455微摩爾)至反應(yīng)溶液中，然后攪拌1小時。然后，在緩慢加入10g(R)-3-氯-1,2-丙二醇(2當(dāng)量，452微摩爾)之后，反應(yīng)溶液被加熱至65℃，隨后回流16小時，因而進行取代反應(yīng)。在完成所述反應(yīng)之后，反應(yīng)溶液被減壓濃縮，濃縮物用10ml水稀釋，然后用丙酮洗兩次。然后，水層被減壓濃縮，因而獲得11.60g的α-甘油磷酸膽堿(得率99％)。所制備的L-α-甘油磷酸膽堿的NMR分析結(jié)果與在實施例1中所述的分析結(jié)果相同。1-3：外消旋的α-甘油磷酸膽堿的制備設(shè)備有溫度計、回流濃縮器和攪拌機，在100ml三頸圓底燒瓶內(nèi)，將50g氯化磷酸膽堿(1當(dāng)量，456微摩爾)溶解在500ml甲醇中。然后，緩慢加入25.5g氫氧化鉀(2當(dāng)量，910微摩爾)至反應(yīng)溶液中，然后攪拌1小時。然后，在緩慢加入50g外消旋的3-氯-1,2-丙二醇(2當(dāng)量，910微摩爾)之后，反應(yīng)溶液被加熱至65℃，隨后回流16小時，因而進行取代反應(yīng)。在完成所述反應(yīng)之后，反應(yīng)溶液被減壓濃縮，濃縮物用50ml水稀釋，然后用丙酮洗兩次。然后，水層被減壓濃縮，因而獲得57.02g的α-甘油磷酸膽堿(得率97％)。所制備的外消旋的α-甘油磷酸膽堿的NMR分析結(jié)果與在實施例1中所述的分析結(jié)果相同。1-4：外消旋的α-甘油磷酸膽堿的制備設(shè)備有溫度計、回流濃縮器和攪拌機，在250ml三頸圓底燒瓶內(nèi)，將10g氯化磷酸膽堿(1當(dāng)量，569微摩爾)溶解在20ml乙醇中。然后，緩慢加入3.07g氫氧化鉀(1.2當(dāng)量，683微摩爾)至反應(yīng)溶液中，然后加入額外的40ml乙腈。反應(yīng)溶液被緩慢加熱到80℃，在此溫度下攪拌30分鐘，然后將7.55g外消旋的3-氯-1,2-丙二醇(1.5當(dāng)量，854微摩爾)緩慢加入到攪拌中的反應(yīng)溶液中，隨后回流19小時，因而進行取代反應(yīng)。在完成所述反應(yīng)之后，反應(yīng)溶液被減壓濃縮，濃縮物用100ml水稀釋，然后用乙酸洗兩次。然后，水層被減壓濃縮，因而獲得11.52g的外消旋的α-甘油磷酸膽堿(得率98％)。所制備的外消旋的α-甘油磷酸膽堿的NMR分析結(jié)果與在實施例1中所述的分析結(jié)果相同。1-5：比較實施例1。在存在無機堿的條件下，從外消旋的3-氯-1,2-丙二醇制備縮水甘油之后制備外消旋的α-甘油磷酸膽堿(公開號為2011-0106720的韓國專利申請)設(shè)備有溫度計、回流濃縮器和攪拌機，在500ml三頸圓底燒瓶內(nèi)，將25g外消旋的3-氯-1,2-丙二醇(1當(dāng)量，900微摩爾)溶解在20ml乙醇中，然后冷卻至-15℃至-10℃之間。將9.05g氫氧化鈉(1當(dāng)量，900微摩爾)溶解在10ml蒸餾水中，將該溶液緩慢加入到冷卻的溶液中，以致內(nèi)部溫度被維持在-5℃至0℃之間，然后在相同溫度下攪拌約1小時。接著，將24.83g氯化磷酸膽堿(0.5當(dāng)量，450微摩爾)加入到該反應(yīng)溶液中，然后在53℃攪拌27小時，因而制備得到外消旋的α-甘油磷酸膽堿。表1：α-甘油磷酸膽堿的產(chǎn)率與反應(yīng)時間的函數(shù)關(guān)系PC-ClGPC0hr100％0％2hr88.0％12.0％5hr77.2％22.8％20hr57.4％42.6％27hr42.0％58.0％氯化磷酸膽堿(PC-Cl)的殘留量與所生成的外消旋的α-甘油磷酸膽堿的量是與反應(yīng)時間成函數(shù)關(guān)系，結(jié)果，α-甘油磷酸膽堿的產(chǎn)率最高58％(表1)。實施例2：在存在無機堿的條件下，從外消旋的3-氯-1,2-丙二醇生成縮水甘油和甘油為了確認當(dāng)外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿是通過本發(fā)明所述的制備方法來制備時，中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油是否真的不被產(chǎn)生，進行了以下實驗。在無機堿存在的條件下，分析了從外消旋的3-氯-1,2-丙二醇生成縮水甘油和甘油。在采用在公開號為2011-0106720的韓國專利申請中公開的方法進行的比較實施例中，分析了從3-氯-1,2-丙二醇生成的(R)-縮水甘油和甘油。2-1：在存在無機堿的條件下，外消旋的3-氯-1,2-丙二醇生成縮水甘油和甘油設(shè)備有加熱器和攪拌機，在250ml三頸圓底燒瓶內(nèi)，將2.53g氫氧化鉀(1當(dāng)量，452微摩爾)溶解在100ml甲醇中，然后加熱到65℃，在此溫度下攪拌。接著，將5g外消旋的3-氯-1,2-丙二醇(1當(dāng)量，452微摩爾)緩慢加入到該反應(yīng)溶液中，然后攪拌23小時。在攪拌過程中，在不同的時間點測量甘油、(R)-縮水甘油和3-氯-1,2-丙二醇(表2)。表2：甘油、(R)-縮水甘油和3-氯-1,2-丙二醇的量甘油縮水甘油CPD1hr3.0％27.0％70.0％4hr3.2％15.1％81.7％8hr4.1％17.7％78.2％23hr2.9％18.5％78.6％結(jié)果，可見：中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油并未實際產(chǎn)生，副產(chǎn)物甘油不會增加，即使當(dāng)反應(yīng)時間增加。這意味著：本發(fā)明所述的制備方法使得外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿能通過一罐反應(yīng)而被直接制備得到，不會產(chǎn)生中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油，不像傳統(tǒng)技術(shù)那樣(公開號為2011-0106720的韓國專利申請)。2-2：比較實施例2。在存在無機堿的條件下，從外消旋的3-氯-1,2-丙二醇生成縮水甘油和甘油(參見公開號為2011-0106720的韓國專利申請)設(shè)備有溫度計、回流濃縮器和攪拌機，在500ml三頸圓底燒瓶內(nèi)，將25g外消旋的3-氯-1,2-丙二醇(1當(dāng)量，900微摩爾)溶解在20ml乙醇中，然后冷卻至-15℃至-10℃之間。將9.05g氫氧化鈉(1當(dāng)量，900微摩爾)溶解在10ml蒸餾水中，將該溶液緩慢加入到冷卻的溶液中，以致內(nèi)部溫度被維持在-5℃至0℃之間，然后在相同溫度下攪拌約21小時，因而制備(R)-縮水甘油中間產(chǎn)物。在所述反應(yīng)完成之后，甘油產(chǎn)生的量，在反應(yīng)后殘留的3-氯-1,2-丙二醇的量，以及(R)-縮水甘油產(chǎn)生的量都被測量，測量的結(jié)果是顯示在下面的表3。表3：甘油、(R)-縮水甘油和3-氯-1,2-丙二醇的量甘油縮水甘油CPD0hr0％0％100％1hr6.6％91.8％1.6％3hr10.0％88.2％1.8％6hr18.3％79.3％2.4％21hr52.7％43.1％4.3％結(jié)果，可見，3-氯-1,2-丙二醇被轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g產(chǎn)物(R)-縮水甘油，副產(chǎn)物甘油會隨著反應(yīng)時間的增加而增加。工業(yè)實用性根據(jù)本發(fā)明所述的用于制備外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿的方法是成本經(jīng)濟的，因為所采用的起始原料是廉價的，相對于在傳統(tǒng)方法中所采用的原料而言。而且，本發(fā)明所述方法是簡單的和方便的，因為它是通過一罐反應(yīng)而進行的，無需分離純化工藝。此外，它能實現(xiàn)外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿或它的鹽在介質(zhì)中的大量制備，沒有副反應(yīng)，通過采用無機堿會增加該反應(yīng)的活性。雖然本說明書已經(jīng)參照特定的特征進行了詳細描述，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說應(yīng)當(dāng)熟知，這些說明描述僅僅是它的優(yōu)選實施方式，并不是本發(fā)明的保護范圍的限制。因此，本發(fā)明的實質(zhì)范圍將由所附的權(quán)利要求以及它的等同范圍來限定。當(dāng)前第1頁1 2 3