本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種伊曲茶堿新晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
：伊曲茶堿(Istradefylline，商品名NOURIAST)，化學(xué)名稱為(E)-8-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮，結(jié)構(gòu)式如式I所示:伊曲茶堿是由日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社開發(fā)的一種選擇性腺苷A2A受體拮抗劑，能通過改變神經(jīng)元的活動(dòng)而改善帕金森病病人的運(yùn)動(dòng)機(jī)能，臨床用于治療帕金森病和改善帕金森病初期的運(yùn)動(dòng)障礙。歐洲專利EP0590919公開了伊曲茶堿及其制備方法，伊曲茶堿粗品在異丙醇里重結(jié)晶，得到淺黃色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)為190.4-191.3℃，IR(KBr)Vmax(cm-1)在1697、1655、1518處有峰。日本專利JPH0940652公開了伊曲茶堿的制備方法，在DMF反應(yīng)液中加水，析出固體，為淡黃色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)為191.5-192.5℃，IR(KBr)Vmax(cm-1)在3000-2800、1695、1655、1516、1269、1024和964處有峰。上述文獻(xiàn)所得伊曲茶堿晶體(經(jīng)XRD測試證明為后續(xù)中國專利申請CN103554109記載的晶型I)存在以下缺陷：①水中溶解性低，因此在消化道內(nèi)溶解性低和溶解速率慢，從而導(dǎo)致藥物較低的生物利用度；②均為針狀結(jié)晶，直徑長達(dá)數(shù)微米甚至數(shù)百微米，在制劑工序化操作中存在晶體凝聚和分散不均勻問題。為了解決上述問題，國內(nèi)外工作者進(jìn)行了大量研究。如，PCT專利申請WO2004099207中通過將伊曲茶堿晶型進(jìn)行粉碎為粒徑不足50μm的微晶，來提高其水中溶解度和避免晶體凝聚和分散不均勻問題。中國專利申請CN103554109公開了伊曲茶堿的晶型I、晶型II和晶型III三種晶型。晶型I的XRPD圖譜在2θ(°)為6.979、11.028、13.969、15.695處有峰，該晶型是在乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、異丙醇等溶劑中析晶得到的；晶型II的XRPD圖譜在2θ(°)為8.687、11.863、12.120處有峰，該晶型是在甲醇中析晶得到的；晶型III的XRPD圖譜在2θ(°)為8.687、11.863、12.120處有峰，該晶型是在乙腈-水混合溶劑中得到的。上述晶型穩(wěn)定性較好，在制劑過程中以及存儲(chǔ)過程中晶型穩(wěn)定，但仍未解決其水中溶解度低以及制劑工序化操作中晶體凝聚和分散不均勻問題。綜上，仍有必要對伊曲茶堿晶型進(jìn)行進(jìn)一步研究，找到一種既熱力學(xué)穩(wěn)定、又能提高水中溶解度和解決制劑工序化操作中晶體凝聚和分散不均勻問題的新晶型。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明人對伊曲茶堿結(jié)晶進(jìn)行了大量研究，終于找到了一種熱力學(xué)穩(wěn)定、水中溶解度明顯提高、同時(shí)能夠解決制劑工序化操作中晶體凝聚和分散不均勻問題的新晶型。因此，本發(fā)明一方面提供一種伊曲茶堿晶型(本發(fā)明中稱之為A晶型)，其特征在于，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射線衍射在以下位置有特征峰：10.4±0.2°、11.2±0.2°、15.8±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°。優(yōu)選地，所述的伊曲茶堿晶型，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射線衍射在以下位置有峰：(1)7.1±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、14.1±0.2°、15.8±0.2°、19.7±0.2°、21.6±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°；或(2)6.0±0.2°、7.1±0.2°、9.5±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、14.1±0.2°、15.8±0.2°、19.7±0.2°、21.6±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的伊曲茶堿晶型，使用Cu-Kα輻射，其具有基本上如附圖1所示的粉末X-射線衍射圖譜。術(shù)語“基本上如附圖所示”是指基本上純凈的某種晶型其粉末X-射線衍射圖譜中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少96％，或至少97％，或至少98％，或至少99％的峰出現(xiàn)在所給出粉末X-射線衍射圖譜中。當(dāng)樣品中某種晶型的含量逐漸降低時(shí)，其粉末X-射線衍射圖譜中的一些歸屬于該晶型的衍射峰可能會(huì)由于儀器的檢測靈敏度的因素而變少。本發(fā)明另一方面還提供一種伊曲茶堿A晶型的制備方法，包括如下步驟：將伊曲茶堿粗品溶解于第一溶劑中，室溫下加入第二溶劑，然后冷卻至-10～30℃，攪拌析晶0.5～10h，分離，得伊曲茶堿A晶型，所述第一溶劑選自二氯甲烷、甲醇或乙醇中的一種或者多種，所述第二溶劑選自石油醚、正己烷或正庚烷中的一種或者多種。優(yōu)選地，所述第一溶劑為二氯甲烷。優(yōu)選地，所述第二溶劑為正庚烷。優(yōu)選地，所述第一溶劑與第二溶劑的體積比為0.5～5:1，更優(yōu)選為1～3:1。優(yōu)選地，所述第一溶劑與伊曲茶堿粗品的體積質(zhì)量比為5～100:1，更優(yōu)選為10～50:1。優(yōu)選地，所述析晶冷卻溫度為0～20℃。優(yōu)選地，所述析晶時(shí)間為1～5h。所述分離步驟包括采用過濾、離心等適宜的方法將所得伊曲茶堿結(jié)晶從結(jié)晶液中分離出來。優(yōu)選地，從去除產(chǎn)品中游離溶劑考慮，在分離步驟后，還包括干燥步驟，干燥方法可采用任何適宜的已知方法，優(yōu)選為減壓(真空)干燥。具體的干燥條件是，例如，溫度優(yōu)選40～60℃，更優(yōu)選為40～50℃；壓力優(yōu)選為真空度＞0.090Mpa；干燥時(shí)間優(yōu)選為5～20h，更優(yōu)選為5～8h。無論采用何種干燥手段，都以所得產(chǎn)品中溶劑殘留量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為宜。本發(fā)明中所述伊曲茶堿粗品，可采用現(xiàn)有技術(shù)中公開的任何已知方法進(jìn)行制備，如下述文獻(xiàn)公開的伊曲茶堿的制備方法：EP0590919、JPH0940652以及CN103554109等。所述伊曲茶堿粗品可以包括任何固體形態(tài)，如在本發(fā)明
背景技術(shù)：
中提到的晶型I-III等晶型；也可以為各種純度，純度可以在80％以上，在90％以上較好，在95％以上更好，在98％以上最好。本發(fā)明另一方面還提供一種藥物組合物，包含上述索伊曲茶堿A晶型及藥學(xué)上可接受的載體，任選地，所述藥物組合物還可存在其它治療組分。當(dāng)所述藥物組合物包含上述伊曲茶堿A晶型及藥學(xué)上可接受的載體時(shí)，可將其制成口服制劑，可以為固體制劑，如片劑、膠囊、顆粒劑，也可以為液體制劑，如口服液、混懸液；也可將其制成注射制劑，如水針、粉針劑或冷凍干燥制劑等。這些制劑可采用本領(lǐng)域一般技術(shù)人員公知的相應(yīng)輔料，采用相應(yīng)公知的藥物制劑的制備技術(shù)制得。所述其它治療組分能與伊曲茶堿產(chǎn)生協(xié)同作用，在作為選擇性腺苷A2A受體拮抗劑藥物，尤其是治療帕金森病和改善帕金森病初期的運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)特別有利。本發(fā)明另一方面還提供上述伊曲茶堿A晶型或包含其的藥物組合物在制備選擇性腺苷A2A受體拮抗劑藥物，尤其是治療帕金森病和改善帕金森病初期的運(yùn)動(dòng)障礙藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的伊曲茶堿A晶型的有益效果在于：(1)本發(fā)明的伊曲茶堿A晶型具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。將本發(fā)明所得的伊曲茶堿A晶型置于藥用低密度聚乙烯袋中，外包聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋，在溫度25℃±2℃、相對濕度為60％±5％條件下放置12個(gè)月，被考察樣品的有關(guān)物質(zhì)、含量和晶型均無明顯變化。(2)本發(fā)明的伊曲茶堿A晶型性狀良好，為固體粉末，粒度小，流動(dòng)性好，便于制劑制備。(3)本發(fā)明的伊曲茶堿A晶型在水中溶解性顯著提高，提高了藥物的生物利用度。(4)本發(fā)明的伊曲茶堿A晶型制備方法簡便，所需溶劑均為常規(guī)試劑，所采用的儀器、設(shè)備和操作也均無特殊和苛刻的要求，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。附圖說明圖1：伊曲茶堿A晶型的粉末X-射線衍射圖。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例中所得樣品粉末X-射線衍射圖譜檢測條件如下：設(shè)備名稱：D/MAX-2500X-射線衍射儀靶：Cu(40KV，150mA)階躍角：0.02°掃描范圍：1.5～40.0°制備例1：伊曲茶堿粗品的制備方法機(jī)械攪拌下，向3L反應(yīng)瓶里加中間體II50g(0.135mol)、碳酸鉀28g(0.203mol)、N,N-二甲基甲酰胺550mL和碘甲烷15mL(0.241mol)，加熱到50℃，攪拌反應(yīng)5h，冷卻到0℃，向反應(yīng)液中加純化水550mL。過濾，濾餅用純化水1.1L洗滌后，45℃下真空干燥，得到51.3g淺黃色固體，收率99％，HPLC純度98.6％，用于以下伊曲茶堿A晶型的制備。實(shí)施例1：伊曲茶堿A晶型的制備將伊曲茶堿粗品3g(7.8mmol)，加到60mL二氯甲烷中，攪拌溶解。室溫下，加入正庚烷60mL，然后冷卻到0～10℃，攪拌析晶2h。過濾，45℃下真空干燥，得到淺黃綠色固體粉末2.67g，收率89％，HPLC純度99.8％，產(chǎn)品粒度D90為40.231μm。將所得結(jié)晶樣品進(jìn)行粉末X-射線粉末衍射，所得圖譜見附圖1，圖譜數(shù)據(jù)見表1。表1實(shí)施例1所得伊曲茶堿A晶型粉末X-射線衍射特征峰數(shù)據(jù)2θ(°)相對強(qiáng)度(％)6.014.47.122.19.516.110.446.611.210012.526.714.124.315.864.719.72021.625.224.638.225.245.5實(shí)施例2～11：伊曲茶堿A晶型的制備條件考察參照實(shí)施例1制備方法，只是改變相應(yīng)制備條件，實(shí)驗(yàn)條件及結(jié)果如下：表2實(shí)施例2～11實(shí)驗(yàn)結(jié)果對比例1：伊曲茶堿晶型I的制備(參照CN103554109A公開方法)將3g伊曲茶堿加入到150mLN,N-二甲基甲酰胺中，攪拌加熱至90℃，待完全溶解后，關(guān)掉熱源，冷卻至室溫后，繼續(xù)攪拌析晶2h，抽濾，40℃真空干燥12h，得2.1g伊曲茶堿晶型I。對比例2：伊曲茶堿晶型II的制備(參照CN103554109A公開方法)將3g伊曲茶堿加入到60mL甲醇中，攪拌加熱至回流4h，冷卻至室溫后，繼續(xù)攪拌析晶2h，抽濾，40℃真空干燥12h，得2.1g伊曲茶堿晶型II。對比例3：伊曲茶堿晶型III的制備(參照CN103554109A公開方法)將3g伊曲茶堿加入到60mL乙腈中，攪拌加熱至回流，待完全溶解后，滴加39ml水，析出固體。緩慢冷卻至室溫后，抽濾，40℃真空干燥12h，得2.3g伊曲茶堿晶型III。實(shí)施例12：溶解度試驗(yàn)試驗(yàn)樣品：實(shí)施例1和對比例I-III晶型樣品。試驗(yàn)方法：稱取伊曲茶堿晶型樣品，加入一定量預(yù)熱至25℃的水里，置25℃水浴中，每隔5min強(qiáng)力振搖30秒，觀察30min內(nèi)的溶解情況，結(jié)果見下表。表3：伊曲茶堿各晶型水中溶解度試驗(yàn)結(jié)果晶型水中溶解度(mg/mL)A晶型0.581晶型I0.050晶型II0.043晶型III0.055可以看出，本發(fā)明的伊曲茶堿A晶型相較于其它晶型，其在水中溶解度顯著增加。實(shí)施例13：長期穩(wěn)定性試驗(yàn)取實(shí)施例1伊曲茶堿A晶型樣品適量，置于藥用低密度聚乙烯袋中，外包聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋，在溫度25℃±2℃、相對濕度為60％±5％條件下放置12個(gè)月，分別于第3、6、9、12個(gè)月末取樣，比較外觀后測試其它考察指標(biāo)，結(jié)果與0月數(shù)據(jù)比較，試驗(yàn)結(jié)果見表4。將12個(gè)月后的樣品進(jìn)行粉末X-射線衍射分析，觀察與0月晶型是否一致。表4：伊曲茶堿A晶型樣品長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間性狀有關(guān)物質(zhì)(％)含量(％)結(jié)晶型0月淺黃色固體粉末0.0299.7A晶型3月淺黃色固體粉末0.0299.8A晶型6月淺黃色固體粉末0.0299.7A晶型9月淺黃色固體粉末0.0399.6A晶型12月淺黃色固體粉末0.0299.7A晶型長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明：本發(fā)明伊曲茶堿A晶型樣品在溫度25℃±2℃、相對濕度為60％±5％條件下放置12個(gè)月，各項(xiàng)檢測指標(biāo)均無顯著性變化，性質(zhì)穩(wěn)定。綜上，本發(fā)明伊曲茶堿A晶型熱力學(xué)穩(wěn)定、水中溶解度明顯提高，由于是結(jié)晶性固體粉末，粒度小，其流動(dòng)性好從而能夠解決制劑工序化操作中晶體凝聚和分散不均勻問題，更適合于貯存和作為原料藥使用，為伊曲茶堿藥物的制備提供了一種新途徑。當(dāng)前第1頁1 2 3