本發(fā)明涉及堿類似物，具體是一種石蒜堿類似物及其制備方法。

背景技術：

腫瘤是嚴重危害人類健康和生存質(zhì)量的疾病，就當前的醫(yī)療水平，對于晚期腫瘤患者的治療還是以化療和放療為主，但是該治療方法的毒副作用極大，給患者帶來了極大的痛苦。石蒜堿是從天然植物中提取具有抑制腫瘤細胞生長的高效低毒的化合物，不僅能抑制腫瘤細胞，且具有高效低毒的優(yōu)點。

目前，石蒜堿及其類似物的制備需要經(jīng)過多步步驟才能完成，制備過程需要消耗大量的溶劑及催化劑等，而且存在區(qū)域選擇性的問題，因此石蒜堿類似物的制備是亟待解決的問題。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種石蒜堿類似物及其制備方法，是以炔丙醇和喹啉酮為原料，在質(zhì)子酸和Lewis acid催化劑的作用下制備具有抗炎、抗病毒、抗瘧疾、抑制乙酰膽堿酯酶、保護心血管以及誘導腫瘤細胞凋亡等多種作用的石蒜堿類似物。

實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術方案是：

一種石蒜堿類似物，具有如4所示結構通式：

其中，R¹選自H、Me、Cl、Br中的一種，其中Me為甲基；

R²選自H、Br中的一種。

上述石蒜堿類似物4的結構通式所表示的具體類似物如下所示：

所述石蒜堿類似物的制備方法有兩種：

第一種制備方法，包括以下步驟：

①將0.5mmol炔丙醇化合物和0.25mmol喹啉化合物和0.05mmol的H⁺催化劑溶解在10mL溶劑中，于110-130℃下回流反應12-24h,反應結束后，停止反應，反應生成中間體3，反應式如下：

②等反應冷卻至室溫，再加入0.025mmol的AgOTf，在90-100℃下回流反應0.5-2h，反應結束后，冷卻至室溫，經(jīng)減壓抽濾除去溶劑，柱層析分離得到石蒜堿類似物4，反應式如下：

其中，化合物1、2、3、4中：

R¹選自H、Me、Cl、Br中的一種，其中Me為甲基；

R²選自H、Br中的一種；

TMS為三甲基硅；

AgOTf為三氟甲基磺酸銀。

第二種制備方法，包括以下步驟：

①將0.5mmol炔丙醇化合物和0.25mmol喹啉化合物溶解在10mL溶劑中，再加入0.05 mmol的H⁺催化劑，于110-130℃下會回流反應12-24h,反應結束后，經(jīng)減壓抽濾除去溶劑，柱層析分離得到中間體3，反應式如下：

②將中間體3溶解在10mL溶劑中，再加入0.025mmol的AgOTf，在90-100℃下回流反應0.5-2h，反應結束后，冷卻至室溫，經(jīng)減壓抽濾除去溶劑，柱層析分離得到石蒜堿類似物4，反應式如下：

其中，化合物1、2、3、4中：

R¹選自H、Me、Cl、Br中的一種，其中Me為甲基；

R²選自H、Br中的一種；

TMS為三甲基硅；

AgOTf為三氟甲基磺酸銀。

上述兩種制備方法中，步驟①和步驟②中所述的溶劑可以是甲苯、氯苯中的一種；步驟①H⁺催化劑可以是PTSA、三氟乙酸中的一種，其中PTSA為對甲基苯磺酸。R¹和R²在反應過程中位置不變。

制備方法一和制備方法二的區(qū)別在于：方法一采用“一鍋法”完成石蒜堿類似物的制備，而方法二是分步完成石蒜堿類似物的制備。

本發(fā)明利用簡單的化合物在溫和的條件下制備了石蒜堿類似物，該類似物是中草藥中具有生理和藥理活性的重要組分，具有抗炎、抗病毒、抗瘧疾、抑制乙酰膽堿酯酶、保護心血管以及誘導腫瘤細胞凋亡等多種作用。本發(fā)明制備方法操作簡單，原料易得，條件溫和，并得到良好的收率，具有廣泛的應用前景。

具體實施方式

本發(fā)明石蒜堿類似物，具有如4所示結構通式：

其中，R¹選自H、Me、Cl、Br中的一種，其中Me為甲基；

R²選自H、Br中的一種。

上述石蒜堿類似物4的結構通式所表示的具體類似物如下所示：

實施例1

石蒜堿類似物4aa的制備方法一，步驟如下:

①將0.5mmol(102.0mg)的1-苯基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇、0.25mmol(36.8mg)3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮和0.05mmol(8.6mg)的PTSA溶解在10mL甲苯中，在110℃回流反應24h，反應結束后，停止反應，生成中間體3aa(R¹＝H，R²＝H)。

②待反應冷卻至室溫，加入0.025mmol(6.8mg)的AgOTf，在90℃下反應0.5h。待反應結束后，經(jīng)減壓抽濾除去溶劑，用1:20(體積比)的乙酸乙酯/石油醚柱層析分離得到石蒜堿類似物4aa 35.90mg，產(chǎn)率為70％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.55–7.48(m，4H)，7.44–7.37(m，2H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，3.29(t，J＝7.4Hz，2H)，3.05(t，J＝7.6Hz，2H)，2.77(s，3H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ168.3，135.3，133.4，132.9，129.6，128.6，127.7，127.1，123.8，121.9，120.8，120.3，117.0，34.0，24.4，13.5。

石蒜堿類似物4aa的制備方法二，步驟如下:

①將0.5mmol(102.0mg)的1-苯基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇、0.25mmol(36.8mg)3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮和0.05mmol(8.6mg)的PTSA溶解在10mL甲苯中，在110℃回流反應24h，停止反應。用1:20(體積比)的乙酸乙酯/石油醚柱層析分離得到中間體3aa(R¹＝H，R²＝H)。

②將中間體3aa溶解在10mL甲苯中，再加入0.025mmol(6.8mg)的AgOTf，在90℃下回流反應0.5h，反應結束后，冷卻至室溫，經(jīng)減壓抽濾除去溶劑，1:20(體積比)的乙酸乙酯/石油醚柱層析分離得到化合物4aa₁34.7mg，產(chǎn)率68.2％。

對化合物4aa₁進行分析，其波譜特性與化合物4aa相同。

實施例2

石蒜堿類似物4bb的制備步驟如下:

①封管中加入0.05mmol(5.7mg)的三氟乙酸、0.5mmol(109.1mg)1-對甲苯基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇、0.25mmol(36.8mg)3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，加入3mL甲苯溶解，在110℃下回流反應24h，反應結束后，停止反應，生成中間體3bb(R¹＝Me，R²＝H)。

②待反應冷卻至室溫，加入0.025mmol(6.8mg)的AgOTf，在90℃下反應1h。待反應結束后，經(jīng)減壓抽濾除去溶劑，用1:20(體積比)的乙酸乙酯/石油醚柱層析分離得到石蒜堿類似物4bb 39.89mg，產(chǎn)率為73％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.40(d，J＝7.9Hz，3H)，7.33(d，J＝7.5Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，3.29(s，2H)，3.05(s，2H)，2.77(d，J＝1.1Hz，3H)，2.46(s，3H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ168.3，136.9，135.3，132.7，130.4，129.4，129.4，127.8，123.7，121.8，120.7，120.2，117.1，34.0，24.4，21.3，13.5。

實施例3

石蒜堿類似物4cc的制備步驟如下:

①將0.5mmol(119.0mg)1-對氯苯基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇、0.25mmol(36.8mg)3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮和0.05mmol(8.6mg)的PTSA溶解在10mL氯苯中，在130℃回流反應24h，反應結束后，停止反應，生成中間體3cc(R¹＝Cl，R²＝H)。

②待反應冷卻至室溫，加入0.025mmol(6.8mg)的AgOTf，在100℃下反應2h。待反應結束后，經(jīng)減壓抽濾除去溶劑，用1:20(體積比)的乙酸乙酯/石油醚柱層析分離得到石蒜堿類似物4cc 33.92mg，產(chǎn)率為61％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.52–7.46(m，2H)，7.45–7.41(m，2H)，7.36(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.3，0.7Hz，1H)，3.29(t，J＝7.5Hz，2H)，3.05(t，J＝7.5Hz，2H)，2.75(s，3H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ168.3，135.3，133.1，131.9，130.9，128.9，127.3，123.9，121.0，120.7，120.4，116.7，100.0，34.0，24.3，13.4。

實施例4

石蒜堿類似物4dd的制備步驟如下:

①將0.5mmol(119.0mg)1-鄰氯苯基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇、0.25mmol(36.8mg)3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮和0.05mmol(8.6mg)的PTSA溶解在10mL甲苯中，在110℃回流反應24h，反應結束后，停止反應，生成中間體3dd(R¹＝Cl，R²＝H)。

②待反應冷卻至室溫，加入0.025mmol(6.8mg)的AgOTf，在100℃下反應1h。待反應結束后，經(jīng)減壓抽濾除去溶劑，用1:20(體積比)的乙酸乙酯/石油醚柱層析分離得到石蒜堿類似物4dd 29.51mg，產(chǎn)率為55％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.57(tt，J＝4.8，2.8Hz，1H)，7.40–7.37(m，3H)，7.21–7.14(m，2H)，7.11(d，J＝6.9Hz，1H)，3.33–3.27(m，2H)，3.09–3.04(m，2H)，2.62(s，3H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ168.3，135.1，134.2，132.3，132.0，130.0，129.1，126.7，123.6，120.7，120.2，119.7，117.3，33.9，24.4，13.8。

實施例5

石蒜堿類似物4ee的制備步驟如下:

①將0.5mmol(119.0mg)1-對溴苯基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇、0.25mmol(36.8mg)3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮和0.05mmol(8.6mg)的PTSA溶解在10mL甲苯中，在110℃回流反應24h，反應結束后，停止反應，生成中間體3ee(R¹＝Br，R²＝H)。

②待反應冷卻至室溫，加入0.025mmol(6.8mg)的AgOTf，在100℃下反應2h。待反應結束后，經(jīng)減壓抽濾除去溶劑，用1:20(體積比)的乙酸乙酯/石油醚柱層析分離得到石蒜堿類似物4ee 38.13mg，產(chǎn)率為60％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.61(t，J＝23.5Hz，2H)，7.42–7.31(m，3H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，3.29(t，J＝7.4Hz，2H)，3.05(t，J＝7.5Hz，2H)，2.75(s，3H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ168.3，135.3，133.0，132.4，131.9，131.2，127.3，123.9，121.2，121.0，120.8，120.4，116.7，34.0，24.3，13.5。

實施例6

石蒜堿類似物4ff的制備步驟如下:

①將0.5mmol(119.0mg)1-鄰氯苯基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇、0.25mmol(56.23mg)6-溴-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮和0.05mmol(8.6mg)的PTSA溶解在10mL甲苯中，在110℃回流反應24h，反應結束后，停止反應，生成中間體3ff(R¹＝Cl，R²＝Br)。

②待反應冷卻至室溫，加入0.025mmol(6.8mg)的AgOTf，在100℃下反應2h。待反應結束后，經(jīng)減壓抽濾除去溶劑，用1:20(體積比)的乙酸乙酯/石油醚柱層析分離得到石蒜堿類似物4ff 35.62mg，產(chǎn)率為53％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.56(dt，J＝6.0，3.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝6.3，3.0Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.28(dd，J＝1.7，0.8Hz，1H)，7.24(d，J＝1.3Hz，1H)，3.28(d，J＝0.7Hz，2H)，3.06(d，J＝3.4Hz，2H)，2.61(s，3H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ167.8，135.4，134.6，133.8，132.3，131.5，130.1，129.4，129.0，126.9，123.6，121.9，120.1，118.9，116.9，33.6，24.2，13.8。

實施例7

石蒜堿類似物4gg的制備步驟如下:

①0.5mmol(119.0mg)1-對氯苯基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇及0.25mmol(56.23mg)6-溴-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮和0.05mmol(8.6mg)的PTSA溶解在10mL甲苯中，在110℃回流反應24h，反應結束后，停止反應，生成中間體3gg(R¹＝Cl，R²＝Br)。

②待反應冷卻至室溫，加入0.025mmol(6.8mg)的AgOTf，在100℃下反應2h。待反應結束后，經(jīng)減壓抽濾除去溶劑，用1:20(體積比)的乙酸乙酯/石油醚柱層析分離得到石蒜堿類似物4gg 36.56mg，產(chǎn)率為54％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.59–7.49(m，4H)，7.32(s，1H)，7.22(s，1H)，3.27(dt，J＝21.5，7.5Hz，2H)，3.04(dt，J＝22.8，7.3Hz，2H)，2.72(d，J＝15.9Hz，3H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ167.7，135.2，134.0，133.8，132.7，129.5，128.8，127.5，123.7，121.9，121.3，119.8，117.0，33.7，24.1，13.5。