用于光動力抗腫瘤治療的脫氧胸苷-喹啉共軛衍生物及合成方法技術領域本發(fā)明屬于光動力治療領域，更具體地，涉及用于光動力抗腫瘤治療的脫氧胸苷-喹啉共軛衍生物及合成方法。

背景技術：
化療藥物是腫瘤治療的主要手段之一，但是很多化療藥物缺乏對腫瘤細胞的選擇性殺傷，其在殺傷或抑制癌細胞的同時，對正常組織器官造成損害，尤其是對骨髓造血細胞和胃腸道黏膜上皮細胞，成為限制化療藥物用量、阻礙療效發(fā)揮的主要障礙?；熯€可產(chǎn)生延遲或遠期的副反應?；熕幬锊涣挤磻獓乐氐目梢鸩∪怂劳?，其不良反應主要有消化道反應、口腔黏膜反應、脫發(fā)、骨髓抑制、心肺不良反應以及皮膚不良反應等。腫瘤光動力療法利用光敏劑和激光，高效率地消滅癌細胞，是一種無創(chuàng)療法。它與外科手術、放射治療、化學治療相比，具有高效、低毒、選擇性殺滅腫瘤、與放、化療無交叉耐藥的優(yōu)點。其治療原理是靶組織中的光敏劑在特定波長的光源激發(fā)下，與靶組織中的分子氧相互作用，產(chǎn)生具有細胞毒性作用的活性氧物質(zhì)誘導的壞死和凋亡,以及間接刺激生產(chǎn)的炎性介質(zhì)，導致細胞或組織的損傷。它不同于利用高能激光束所產(chǎn)生的局部高溫，對病變組織進行切割、汽化或凝固的激光手術。激發(fā)光源、組織內(nèi)氧濃度以及光敏劑的藥物性質(zhì)對光動力療法的療效有決定作用。采用靜脈注射光敏劑，癌組織大量吸收光敏劑，而正常組織甚少吸收；用特殊激光照射癌腫，在光能作用下，光敏劑產(chǎn)生活性氧(ROS)，對癌細胞產(chǎn)生殺傷作用，起到抗腫瘤的治療作用。活性氧是近年來基礎醫(yī)學和生命科學領域研究的熱點。許多研究顯示活性氧及其衍生物與細胞凋亡密切相關。因此,通過檢測腫瘤細胞活性氧的產(chǎn)生，可以間接探測到腫瘤細胞凋亡的過程。

技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術的不足，提供了用于光動力抗腫瘤的脫氧胸苷-喹啉共軛衍生物。此類衍生物可接受UVA波段的紫外線激發(fā)而產(chǎn)生光動力效應，在結合UVA照射之后，殺死腫瘤細胞的效應超過一些市售的抗腫瘤藥物，具有潛在的廣泛的抗腫瘤應用前景。為實現(xiàn)上述目的，按照本發(fā)明的一個方面，提供了用于光動力抗腫瘤的脫氧胸苷-喹啉共軛衍生物，其特征在于，該衍生物由式Ⅰ來表示：式中，n為1、3、5或7，R1和R2同時為氫原子；或n為5、R1為氟原子、R2為氫原子；或n為5、R1為氫原子、R2為氟原子；或n為5、R1和R2同時為氯原子；或n為5、R1和R2同時為氟原子；或n為5、R1和R2同時為溴原子。按照本發(fā)明的另一方面，提供了制備本發(fā)明所述衍生物的合成方法，其合成路線如下：按照本發(fā)明的另一方面，提供了制備本發(fā)明所述衍生物的合成方法，該方法包括以下步驟：(1)式Ⅱ化合物與丙炔胺鹽酸鹽在無水二氯甲烷中發(fā)生縮合反應，得到式Ⅲ化合物。(2)式Ⅲ化合物與4b,5,6,7,8,8a-順式-六氫-2-羥基-4b,8,8a-三甲基菲-9,10-二酮在無水N,N-二甲基甲酰胺中，堿性條件下發(fā)生取代反應生成式Ⅳ化合物。(3)式Ⅳ化合物與鄰苯二胺或鹵代鄰苯二胺在回流的條件下脫水芳香化，通過聚合反應得到式Ⅴ化合物。(4)式Ⅴ化合物與齊多夫定在水、N,N-二甲基甲酰胺以及二氯甲烷的混合溶劑中，在一價銅離子的催化下發(fā)生點擊反應，生成本發(fā)明所述衍生物。按照本發(fā)明的另一方面，提供了一種抗癌藥物，以本發(fā)明所述衍生物為活性成分。按照本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于光動力抗腫瘤治療的藥物，以本發(fā)明所述衍生物為活性成分。按照本發(fā)明的另一方面，提供了一種抗癌藥物制劑，以本發(fā)明所述衍生物為主要成分，并含有藥學上其他可接受的載體、賦形劑或/和添加劑。按照本發(fā)明的另一方面，提供了一種抗肝癌藥物制劑或者抗胰腺癌藥物制劑，以本發(fā)明所述衍生物為主要成分，并含有藥學上其他可接受的載體、賦形劑或/和添加劑。本發(fā)明提供的衍生物在結合UVA照射后，能促使腫瘤細胞產(chǎn)生活性氧，誘導腫瘤細胞的凋亡，且殺死腫瘤細胞的效應超過一些市售的抗腫瘤藥物，具有潛在的廣泛的抗腫瘤應用前景。附圖說明圖1為本發(fā)明用于光動力抗腫瘤治療的脫氧胸苷-喹啉共軛衍生物的化學結構式。圖2a和圖2b分別為在0.85mW/cm2UVA照射下，化合物3、化合物9和化合物B對肝癌細胞(Bel7402)和胰腺癌細胞(Panc-1)產(chǎn)生活性氧的速率的影響。具體實施方式為了使本發(fā)明的目的、技術方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結合附圖及實施例，對本發(fā)明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。此外，下面所描述的本發(fā)明各個實施方式中所涉及到的技術特征只要彼此之間未構成沖突就可以相互組合。實施例1N—((1-(2-(羥甲基)-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基)-1H-1，2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(4b,8,8-三甲基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-六氫二苯并[a，c]吩嗪基-2-氧代)乙酰胺(化合物1)步驟一：溴乙酸846mg溶于二氯甲烷制得20ml的溶液，將丙炔胺500mg、三乙胺555mg和1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺2.1g加入其中進行酰胺化反應，反應在室溫密閉的條件下進行16小時，然后用二氯甲烷萃取反應溶液三次，經(jīng)濃縮和二氧化硅硅膠純化，得到2-溴-N-(2-丙炔基)乙酰胺270mg。步驟二：將步驟一得到的2-溴-N-(2-丙炔基)乙酰胺356mg溶于無水二甲基甲酰胺20ml中，在所形成的溶液中加入4b,5,6,7,8,8a-順式-六氫-2-羥基-4b,8,8a-三甲基菲-9,10-二酮590mg和碳酸鉀進行取代反應，反應在室溫密閉的條件下進行16小時，然后用二氯甲烷萃取三次，合并有機相，濃縮后過硅膠柱，得到N-(2-丙炔基)-2-(4b,8,8-三甲基-9,10-二氧基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氫菲基-2-氧代)乙酰胺378mg。步驟三：將步驟二得到的N-(2-丙炔基)-2-(4b,8,8-三甲基-9,10-二氧基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氫菲基-2-氧代)乙酰胺184mg溶于甲苯25ml中，在所形成的溶液中加入鄰苯二胺59mg和硅膠粉200mg，進行反應，反應在通氮氣的條件下回流16小時，直接干除去甲苯，干法上樣用10％甲醇二氯甲烷溶于快速洗脫硅膠柱，旋干溶劑的得到N-(2-丙炔基)-n-(4b,8,8-三甲基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-六氫二苯并[a，c]吩嗪基-2-氧代)乙酰胺的粗產(chǎn)物。步驟四：將步驟三得到的N-(2-丙炔基)-n-(4b,8,8-三甲基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-六氫二苯并[a，c]吩嗪基-2-氧代)乙酰胺和齊多夫定54mg溶于二甲基酰胺5ml和二氯甲烷10ml的溶液中，在所形成的溶液中加入40mM抗壞血酸鈉水溶液15ml，反應溶液通氮氣5分鐘除氧后，再加入0.03mmol五水合硫酸銅8mg，密閉反應18小時。反應液用二氯甲烷萃取三次，合并有機相，濃縮后過硅膠柱，獲得標題化合物1。1HNMR(氫譜)(MeOH-d4,400MHz):δ＝8.14(d,3J(H,H)＝2.7Hz,1H；CH),8.12-8.09(m,1H；CH),8.05-8.03(m,1H；CH),8.01(d,3J(H,H)＝3.7Hz,1H；CH),7.83(d,3J(H,H)＝4.9Hz,1H；CH),7.80-7.74(m,2H；2CH),7.44(d,3J(H,H)＝8.6Hz,1H；CH),7.2(dd,3J(H,H)＝8.5Hz,4J(H,H)＝2.5Hz,1H；CH),6.39(t,3J(H,H)＝6.6Hz,1H；CH),5.33-5.25(m,1H；CH),4.71(s,2H；CH2),4.6(s,2H；CH2),4.30-4.29(m,1H；CH),3.84-3.66(m,2H；CH2),2.87(s,1H；CH),2.82-2.51(m,3H；CH,CH2),1.89(s,3H；CH3),1.68-1.45(m,5H；3CH2),0.99(d,3J(H,H)＝3.0Hz,3H；CH3),0.95(s,3H；CH3),0.13ppm(s,3H；CH3)；13CNMR(碳譜)(MeOH-d4,100.6MHz):δ＝171.3,166.4,158.4,156.0,152.2,149.7,146.6,143.2,142.4,140.2,138.2,136.2,130.9,129.4,130.2,129.2,126.8,124.0,119.7,112.8,111.7,86.7,86.3,68.5,62.2,61.0,60.9,43.0,39.1,38.6,37.2,36.8,35.5,35.2,32.2,22.6,20.1,12.5ppm；高分辨質(zhì)譜，計算值C38H42N8O6Na[M+Na]+729.3125，實測值729.3129。實施例2N—((1-(2-(羥甲基)-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基)-1H-1，2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(4b,8,8-三甲基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-六氫二苯并[a，c]吩嗪基-2-氧代)丁酰胺(化合物2)以4-溴丁酸1g為原料，操作同實施例1，獲得標題化合物2。1HNMR(氫譜)(MeOH-d4,400MHz):δ＝8.14-8.11(m,3J(H,H)＝7.8Hz,4J(H,H)＝2.2Hz,1H；CH),8.05-8.03(m,2H；2CH),8.01(d,3J(H,H)＝4.2Hz,1H；CH),7.85(d,3J(H,H)＝1.1Hz,1H；CH),7.81-7.75(m,2H；2CH),7.40(d,3J(H,H)＝8.5Hz,1H；CH),7.09-7.06(m,1H；CH),6.46-6.42(m,3J(H,H)＝6.5Hz,4J(H,H)＝2.7Hz,1H；CH),5.40-5.34(m,1H；CH),4.48(s,2H；CH2),4.33-4.30(m,1H；CH),4.15-4.11(m,2H；CH2),3.86-3.68(m,2H；CH2),2.87-2.79(m,2H；CH2),2.67-2.60(m,2H；CH2),2.49(t,3J(H,H)＝7.3Hz,2H；CH2),2.17(q,3J(H,H)＝6.3Hz,2H；CH2),1.88(s,3H；CH3),1.62-1.48(m,5H；CH,2CH2),0.99(d,3J(H,H)＝1.2Hz,3H；CH3),0.95(s,3H；CH3),0.14ppm(s,3H；CH3)；13CNMR(碳譜)(MeOH-d4,100.6MHz):δ＝175.6,166.4,159.5,156.1,152.3,150.0,146.7,143.2,142.3,139.0,138.2,136.0,130.9,130.8,130.2,129.1,126.6,124.1,119.5,112.5,111.7,86.7,86.4,68.4,62.1,61.1,60.9,43.1,39.1,38.5,37.2,36.9,35.7,35.3,33.5,32.2,26.6,22.6,20.1,12.5ppm；高分辨質(zhì)譜，計算值C40H46N8O6Na[M+Na]+757.3438，實測值757.3439。實施例3N—((1-(2-(羥甲基)-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基)-1H-1，2,3-三唑-4-基)甲基)-6-((4b,8a-順式)-4b,8,8-三甲基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-六氫二苯并[a，c]吩嗪基-2-氧代)己酰胺(化合物3)N-((1-(2-(羥甲基)-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-6-((4b,8a-反式)-4b,8,8-三甲基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-六氫二苯并[a,c]吩嗪基-2-氧代)己酰胺(化合物4)步驟一：6-溴已酸1.2g溶于二氯甲烷制得20ml的溶液，將丙炔胺500mg、三乙胺555mg和1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺2.1g加入其中進行酰胺化反應，反應在室溫密閉的條件下進行16小時，然后用二氯甲烷萃取反應溶液三次，經(jīng)濃縮和二氧化硅硅膠純化，得到溴代N-(2-丙炔基)已酰胺。步驟二：將步驟一得到的溴代N-(2-丙炔基)已酰胺2mmol溶于無水二甲基甲酰胺20ml中，在所形成的溶液中加入4b,5,6,7,8,8a-順式-六氫-2-羥基-4b,8,8a-三甲基菲-9,10-二酮590mg和碳酸鉀進行取代反應，反應在室溫密閉的條件下進行16小時，然后用二氯甲烷萃取三次，合并有機相，濃縮后過硅膠柱，得到N-(2-丙炔基)-2-(4b,8,8-三甲基-9,10-二氧基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氫菲基-2-氧代)已酰胺。步驟三：將步驟二得到的N-(2-丙炔基)-2-(4b,8,8-三甲基-9,10-二氧基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氫菲基-2-氧代)已酰胺184mg溶于甲苯25ml中，在所形成的溶液中加入鄰苯二胺59mg和硅膠粉200mg，進行反應，反應在通氮氣的條件下回流16小時，直接干除去甲苯，干法上樣用10％甲醇二氯甲烷溶于快速洗脫硅膠柱，旋干溶劑的得到N-(2-丙炔基)-n-(4b,8,8-三甲基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-六氫二苯并[a，c]吩嗪基-2-氧代)已酰胺的粗產(chǎn)物。步驟四：將步驟三得到的N-(2-丙炔基)-2-(4b,8,8-三甲基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-六氫二苯并[a，c]吩嗪基-2-氧代)己酰胺和齊多夫定54mg溶于二甲基酰胺5ml和二氯甲烷10ml的溶液中，在所形成的溶液中加入40mM抗壞血酸鈉水溶液15ml，反應溶液通氮氣5分鐘除氧后，再加入0.03mmol五水合硫酸銅8mg，密閉反應18小時。反應液用二氯甲烷萃取三次，合并有機相，濃縮后過硅膠柱，得到標題化合物3和標題化合物4，兩者可通過高效液相色譜分離?；衔?1HNMR(氫譜)(MeOH-d4,400MHz):δ＝11.35(s,1H；OH),8.34(t,3J(H,H)＝5.5Hz,1H；CH),8.14-8.11(m,2H；2CH),8.06-8.04(m,1H；CH),7.96(d,4J(H,H)＝2.8Hz,1H；CH),7.79(m,3H；2CH,NH),7.39(d,3J(H,H)＝8.7Hz,1H；CH),7.11(dd,3J(H,H)＝8.5Hz,4J(H,H)＝2.8Hz,1H；CH),6.40(t,3J(H,H)＝6.6Hz,1H；CH),5.36-5.33(m,1H；CH),5.28(t,3J(H,H)＝5.2Hz,1H；NH),4.31(d,3J(H,H)＝5.5Hz,2H；CH2),4.18(m,1H；CH),4.06(t,3J(H,H)＝6.4Hz,2H；CH2),3.67-3.60(m,2H；CH2),2.85(s,1H；CH),2.67-2.57(m,2H；CH2),2.16(t,3J(H,H)＝7.4Hz,2H；CH2),1.79-1.62(m,5H；CH3,CH2),1.56-1.43(m,10H；5CH2),0.93(s,3H；CH3),0.91(s,3H；CH3),0.07ppm(s,3H；CH3)；13CNMR(碳譜)(DMSO-d6,100.6MHz):δ＝172.0,163.6,157.4,154.2,150.4,147.5,145.2,141.1,140.9,137.1,136.1,134.1,129.5,129.4,128.9,128.4,125.3,122.4,117.7,110.8,109.5,84.4,83.8,67.4,60.6,59.0,58.5,41.2,37.0,36.8,35.5,35.1,34.9,34.4,34.0,31.3,28.5,25.2,24.9,21.6,18.5,12.2ppm；高分辨質(zhì)譜，計算值C42H51N8O6[M+H]+763.3932，實測值763.3959?；衔?1HNMR(氫譜)(MeOH-d4,400MHz):δ＝8.09-8.01(m,2H；2CH),7.97(s,1H；CH),7.94(d,3J(H,H)＝2.8Hz,1H；CH),7.83(t,3J(H,H)＝1.3Hz,1H；CH),7.75-7.72(m,2H；2CH),7.36(d,3J(H,H)＝8.7Hz,1H；CH),7.05-7.02(m,1H；CH),6.44-6.40(m,1H；CH),5.40-5.34(m,1H；CH),4.45(s,2H；CH2),4.32-4.28(m,1H；CH),4.14-4.04(m,2H；CH2),3.85-3.69(m,2H；CH2),2.94(s,1H；CH),2.88-2.62(m,2H；CH2),2.38(d,3J(H,H)＝11.4Hz,1H；CH),2.29(t,3J(H,H)＝7.3Hz,2H；CH2),1.96-1.87(m,2H；CH2),1.86(s,3H；CH3),1.84-1.70(m,6H；3CH2),1.61(s,3H；CH3),1.58-1.52(m,3H；CH,CH2),1.49(s,3H；CH3),1.47-1.29(m,2H；CH2),0.99ppm(s,3H；CH3)；13CNMR(碳譜)(MeOH-d4,100.6MHz):δ＝157.9,155.2,152.4,150.8,148.4,146.9,145.9,145.3,144.8,144.6,140.7,140.4,136.7,132.3,129.1,128.9,128.6,128.5,124.3,122.6,118.2,110.5,110.2,85.2,85.0,85.0,67.7,60.8,59.7,56.0,44.1,37.5,35.5,34.3,33.7,32.6,28.8,25.4,25.3,23.4,20.4,18.3,11.2ppm；高分辨質(zhì)譜，計算值C42H50N8O6Na[M+Na]+785.3751，實測值785.3750。實施例4N-((1-(2-(羥甲基)-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-8-((4b,8a-順式)-(4b,8,8-三甲基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-六氫二苯并[a，c]吩嗪基-2-氧代)辛酰胺(化合物5)N-((1-(2-(羥甲基)-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-8-((4b,8a-反式)-4b,8,8-三甲基-4b,5,6,7,8,8a-六氫苯并[a,c]吩嗪基-2-氧代)辛酰胺(化合物6)以8-溴辛酸1.34g為原料，操作同實施例3，得到標題化合物5和標題化合物6?；衔?1HNMR(氫譜)(MeOH-d4,400MHz):δ＝8.13-8.10(m,1H；CH),8.05-8.01(m,2H；2CH),7.99(s,1H；CH),7.88(d,3J(H,H)＝1.1Hz,1H；CH),7.78-7.72(m,2H；2CH),7.35(d,3J(H,H)＝8.7Hz,1H；CH),7.06(dd,3J(H,H)＝8.6Hz,4J(H,H)＝2.8Hz,1H；CH),6.46(t,3J(H,H)＝6.4Hz,1H；CH),5.42-5.37(m,1H；CH),4.44(s,2H；CH2),4.34-4.32(m,1H；CH),4.09-4.04(m,2H；CH2),3.89-3.72(m,2H；CH2),2.90-2.83(m,2H；CH2),2.73-2.57(m,2H；CH2),2.23(t,3J(H,H)＝7.4Hz,2H；CH2),1.87(s,3H；CH3),1.83-1.76(m,2H；CH2),1.68-1.26(m,14H；7CH2),0.96(s,3H；CH3),0.92(s,3H；CH3),0.12ppm(s,3H；CH3)；13CNMR(碳譜)(MeOH-d4,100.6MHz):δ＝176.2,166.4,159.6,156.1,152.3,150.0,146.6,143.2,142.3,138.7,138.2,135.9,130.8,130.7,130.2,129.1,126.5,124.0,119.4,112.4,111.7,86.7,86.4,69.2,62.2,61.0,60.9,43.0,39.1,38.4,37.1,36.9,36.9,35.6,35.3,32.2,30.4,30.2,30.2,27.1,26.8,22.6,20.1,12.6ppm；高分辨質(zhì)譜，計算值C44H54N8O6Na[M+Na]+813.4064，實測值813.4061?；衔?1HNMR(氫譜)(MeOH-d4,400MHz):δ＝8.17-8.14(m,1H；CH),8.11-8.09(m,1H；CH),8.06(s,1H；CH),8.01(d,3J(H,H)＝2.8Hz,1H；CH),7.90(d,3J(H,H)＝1.0Hz,1H；CH),7.84-7.81(m,2H；2CH),7.45(d,3J(H,H)＝8.7Hz,1H；CH),7.13(dd,3J(H,H)＝8.6Hz,4J(H,H)＝2.8Hz,1H；CH),6.53(t,3J(H,H)＝6.6Hz,1H；CH),5.46-5.42(m,1H；CH),4.46(s,2H；CH2),4.17-4.12(m,2H；CH2),3.89-3.74(m,2H；CH2),3.02(s,1H；CH),2.89-2.69(m,2H；CH2),2.45(d,3J(H,H)＝10.9Hz,2H；CH2),2.26(t,3J(H,H)＝7.4Hz,2H；CH2),1.99-1.78(m,8H；CH,2CH2,CH3),1.72-1.33(m,18H；6CH2,2CH3),1.04ppm(s,3H；CH3)；13CNMR(碳譜)(MeOH-d4,100.6MHz):δ＝174.1,164.5,158.0,155.3,150.9,148.4,145.5,144.6,140.8,140.5,136.6,132.4,129.4,129.2,128.8,128.8,124.6,122.8,122.7,118.4,110.6,110.2,85.1,85.0,68.0,61.0,59.8,56.0,44.2,37.7,37.5,35.6,34.4,33.8,32.9,29.1,29.0,28.9,25.9,25.6,23.8,20.8,18.5,11.7ppm；高分辨質(zhì)譜，計算值C44H54N8O6Na[M+Na]+813.4064，實測值813.4060。實施例56-(((4bR,8aS)-12-氟-4b,8-二甲基-4b,5,6,7,...