本發(fā)明涉及一類新型雜環(huán)化合物。具體而言，本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

2(5H)-呋喃酮結(jié)構(gòu)母核廣泛存在于大約13000種的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中，這些天然產(chǎn)物普遍具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抑制血小板聚集等生物活性。因此，2(5H)-呋喃酮一直被廣泛作為一種優(yōu)勢(shì)分子骨架進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾及生物活性研究，像基于天然產(chǎn)物鬼臼毒素展開(kāi)的系列抗腫瘤藥物的研究[Semenova，M.N.，et al.J.Med.Chem.，2011，54，7138.][Kamal，A.，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2011，19，2349.]，候選藥物琥珀呋酮[Boukouvalas，J.，et al.Tetrahedron Letters 1998，39，7665.]和L-784512[Tan，L.S.，et al.Tetrahedron Lett.，1998，39，3961.]等也是這類藥物研究中的代表性例子。

嘧啶酮結(jié)構(gòu)在天然產(chǎn)物、藥物及生物活性分子中存在廣泛，其與苯環(huán)的并環(huán)結(jié)構(gòu)喹唑啉酮類化合物更是在抗炎、抗氧化、抗菌、鎮(zhèn)定、抗高血壓等生物活性方面表現(xiàn)突出；比如從芽孢桿菌中分離出來(lái)的2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、天然產(chǎn)物Bouchardatia neurococca分離的bouchardatine以及輝瑞公司的經(jīng)典藥物萬(wàn)艾可等都是以嘧啶酮為主要結(jié)構(gòu)。最近文獻(xiàn)報(bào)道的抗腫瘤活性和靶點(diǎn)選擇性都非常好的一類PARP抑制劑3-1和3-2也是以嘧啶酮為主要雜環(huán)母核發(fā)展的，研究發(fā)現(xiàn)雜環(huán)并嘧啶酮的3-2比苯環(huán)并嘧啶酮的3-1在靶點(diǎn)選擇性和抗腫瘤活性上都提高了100倍，這說(shuō)明在嘧啶酮基礎(chǔ)上的并雜環(huán)研究對(duì)藥物活性開(kāi)發(fā)是非常有意義的[Johannes，J.W.，et al.ACS Medicinal Chemistry Letters，2015，6(3)，254.]。

已知由類藥雜環(huán)骨架出發(fā)進(jìn)行藥物研究可以大大加快新藥研發(fā)的速度與成功率，正是根據(jù)這樣的一個(gè)原則，我們?cè)谶@些經(jīng)典雜環(huán)的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了一系列新型稠雜環(huán)骨架，這些設(shè)計(jì)是在我們前期研究的一類新的基于呋喃酮sp²C-H胺取代反應(yīng)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)。

本發(fā)明首次實(shí)現(xiàn)呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5(3H，7H)-二酮的制備，其具有多種生物活性的潛力非常巨大。而且該結(jié)構(gòu)是一類未經(jīng)報(bào)道過(guò)的全新的結(jié)構(gòu)骨架，所用到的基于sp²C-H胺取代反應(yīng)的制備方法也未曾有報(bào)道過(guò)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

在本發(fā)明的第一方面，提供了具有通式(1)所示的化合物：

其中，

R¹和R²滿足下述兩種情形之一：(1)R¹和R²各自獨(dú)立地選自于由氫、烷基所組成的組，上述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自于由烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基所組成的組；或者(2)R¹和R²連同二者所連接的C原子共同形成5-6元環(huán)烷基，所述環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自于由烷基、烯基、炔基和苯基所組成的組；

R³和R⁴滿足下述兩種情形之一：(1)當(dāng)R⁴為H時(shí)，R³獨(dú)立地選自于由氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基所組成的組，上述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳胺基、芳氧基、芳基硫基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自于由烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷氧 基羰基、芳基氧基羰基、?；⒘虼；Ⅴ；趸Ⅴ０坊?、鹵素、氰基、異氰基、硝基、亞硝基、硫氰基、異硫氰基、磺基和甲硅烷基所組成的組；或者(2)R⁴為非H原子時(shí)，R³和R⁴連同二者所連接的C-N鍵共同形成5-7元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除上述N原子外任選額外包含一個(gè)選自于N、S和O的雜原子，所述雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自于由烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氧基羰基、鹵素、醛基、芳基氧基羰基、?；?、硫代?；Ⅴ；趸?、酰胺基、氰基、異氰基、硝基、亞硝基、硫氰基、異硫氰基、磺基和甲硅烷基所組成的組；

在本發(fā)明第一方面的優(yōu)選實(shí)施方式中，R¹和R²滿足下述兩種情形之一：(1)R¹和R²各自獨(dú)立地選自于由C_1-4烷基所組成的組；所述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自于由C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、鹵素、羥基、硝基和氰基所組成的組?；蛘?2)R¹和R²連同二者所連接的C原子共同形成環(huán)戊基、環(huán)己基、六氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、四氫吡咯基，所述環(huán)戊基、環(huán)己基、六氫吡喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、四氫吡咯基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自于C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基和苯基所組成的組。

在本發(fā)明第一方面的優(yōu)選實(shí)施方式中，R³和R⁴滿足下述兩種情形之一：(1)當(dāng)R⁴為H時(shí)，R³獨(dú)立地選自于由C_1-4烷基、C_1-6環(huán)烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡唑基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基、烷氧基所組成的組；或者(2)R⁴為非H原子時(shí)，R³和R⁴連同二者所連接的C-N鍵共同形成吡啶基、咪唑基，所述吡啶基、咪唑基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自于C_1-4烷基、C_1-4烷氧基基、鹵素、氨基、苯基、雜芳基所組成的組。

在本發(fā)明第一方面的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述化合物為下文實(shí)施例1-33中所述的具體化合物。

在本發(fā)明的第二方面，制備上述通式(I)化合物的方法，該方法包括如下步驟：

在無(wú)機(jī)堿的存在下，將式(a)化合物5，5-二烷基-2-羰基-2，5-二氫呋喃-3-羧酸酯和式(b)化合物進(jìn)行反應(yīng)，再將pH調(diào)節(jié)至中性，得到通式(I)所示的化合物。

其中，R¹、R²、R³、R⁴均如上述通式(I)中所定義。

在本發(fā)明第二方面的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述無(wú)機(jī)堿是叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、乙醇鈉、乙醇鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，優(yōu)選碳酸鉀。

在本發(fā)明第二方面的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述式(a)化合物和式(b)化合物的摩爾比例為2-10∶1-10，優(yōu)選為2∶1。

在本發(fā)明第二方面的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述式(a)化合物5，5-二烷基-2-羰基-2，5-二氫呋喃-3-羧酸酯 中3位的酯基可以是羧酸甲酯、羧酸乙酯、羧酸叔丁酯、羧酸異丙酯，優(yōu)選自羧酸乙酯。

在本發(fā)明第二方面的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述式(b)化合物為各種脒類化合物、胍類化合物、脲類化合物、氨基吡啶類化合物、氨基咪唑類化合物，優(yōu)選自烷基脒、芳基脒、烷基胍、芳基胍、烷氧基脲。

在本發(fā)明第二方面的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷，優(yōu)選四氫呋喃。

在本發(fā)明第二方面的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述反應(yīng)溫度為30℃-80℃，優(yōu)選50℃。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指僅由碳原子和氫原子組成、且不具有不飽和度(例如雙鍵、三鍵或環(huán))的基團(tuán)，其涵蓋了各種可能的幾何異構(gòu)基團(tuán)與立體異構(gòu)基團(tuán)。該基團(tuán)通過(guò)單鍵與分子的其余部分相連。作為烷基的非限制性實(shí)例，可以列舉以下直鏈或支鏈的基團(tuán)：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七種異構(gòu)體、正己基及其另外十六種異構(gòu)體、正庚基及其各種異構(gòu)體、正辛基及其各種異構(gòu)體、正壬基及其各種異構(gòu)體、正癸基及其各種異構(gòu)體。

本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指由至少3個(gè)碳原子組成的飽和非芳香環(huán)系，該環(huán)系可以是單環(huán)、雙環(huán)、多環(huán)，也可以是稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán)。作為環(huán)烷基的非限制性實(shí)例，可以列舉以下基團(tuán)：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基；以及由兩個(gè)或多個(gè)上述單環(huán)通過(guò)公共邊和公共碳原子形成的稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)基團(tuán)。

本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“烯基”是指在上述烷基基團(tuán)中(除甲基外)存在一個(gè)或多個(gè)雙鍵的情況下所形成的基團(tuán)。

本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指在上述環(huán)烷基基團(tuán)中存在一個(gè)或多個(gè)雙鍵的情況下所形成的基團(tuán)。

本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指在上述烷基基團(tuán)中(除甲基外)存在一個(gè)或多個(gè)叁鍵的情況下所形成的基團(tuán)。

本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指氧原子與上述烷基相連、并且通過(guò)該氧原子以單鍵連接至分子其余部分的基團(tuán)，其涵蓋了各種可能的幾何異構(gòu)基團(tuán)與立體異構(gòu)基團(tuán)。作為烷氧基的非限制性實(shí)例，可以列舉以下直鏈或支鏈的基團(tuán)：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基及其另外七種異構(gòu)體、正己氧基及其另外十六種異構(gòu)體、正庚氧基及其各種異構(gòu)體、正辛氧基及其各種異構(gòu)體、正壬氧基及其各種異構(gòu)體、正癸氧基及其各種異構(gòu)體。

本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指由至少6個(gè)碳原子組成的芳香環(huán)系，該環(huán)系可以是單環(huán)、雙環(huán)、多環(huán)，其中雙環(huán)和多環(huán)可以由單環(huán)通過(guò)單鍵連接方式或稠合方式形成。作為芳基的非限制性實(shí)例，可以列舉以下基團(tuán)：苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基、芘基、基、薁基、戊搭烯基、庚搭烯基、苊基、芴基、非那烯基、螢蒽基、醋菲烯基、苯并苊基、三亞苯基、基、并四苯基、苉基、戊芬基、并五苯基、四鄰亞苯基、己芬基、并六苯基、蔻基、三亞萘基、庚芬基、并七苯基、吡蒽基、卵苯基、聯(lián)苯基、聯(lián)萘基。

本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子的5-14元芳香族雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系可以是單環(huán)、雙環(huán)、多環(huán)，其中雙環(huán)和多環(huán)可以由單環(huán)通過(guò)單鍵連接方式或稠合方式形成。作為雜芳基的非限制性實(shí)例，可以列舉以下基團(tuán)：噁唑基、異噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基、酞嗪基、香豆素基、吡唑并吡啶基、吡啶并噠嗪基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并噠嗪基；以及由上述雜芳基通過(guò)單鍵連接方式或稠合方式形成的基團(tuán)。

本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指由碳原子和獨(dú)立選自N、O或S的雜原子組成的非芳香族3-15元環(huán)系，該環(huán)系可以是單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)，也可以是稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán)，并且可以任選地包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵。作為雜環(huán)基的非限制性實(shí)例，可以列舉以下基團(tuán)：氮雜基、吖啶基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己基、苯并二氫吡喃基、二氧戊環(huán)基、二氧磷雜環(huán)戊基、十氫異喹啉基、茚滿基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異苯并二氫吡喃基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁二唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、全氫化氮雜基、哌嗪基、4-哌啶酮基、哌啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、奎寧環(huán)基、四氫異喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡咯基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜和硫代嗎啉基砜。

本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴或碘。

實(shí)施例

接下來(lái)，通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明不僅限于這些實(shí)施例。

總體而言，本發(fā)明的化合物通過(guò)以下方法進(jìn)行合成。

將式(a)化合物和式(b)化合物溶解于無(wú)水四氫呋喃中，再向上述溶液中加入無(wú)水碳酸鉀粉末，并于50℃油浴下反應(yīng)10h-96h，待反應(yīng)體系冷卻至室溫，用冰醋酸調(diào)PH值至6-7，然后進(jìn)行硅膠柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例1：7，7-二甲基呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5(3H，7H)-二酮的合成

將5，5-二甲基-2-羰基-2，5-二氫呋喃-3-羧酸乙酯a(92mg，0.5mmol)，醋酸甲脒b(26mg，0.25mmol)溶解于3ml無(wú)水四氫呋喃中，然后加入無(wú)水碳酸鉀粉末(103mg，0.75mmol)于50℃油浴下反應(yīng)大約10h，經(jīng)硅膠薄層色譜監(jiān)測(cè)原料均已反應(yīng)完全，停止反應(yīng)并冷卻至室溫，然后向反應(yīng)液中加入大約2ml冰醋酸來(lái)中和體系中的碳酸鉀至體系PH值到6-7，過(guò)濾除去溶液中的固體，有機(jī)相用適量硅膠拌樣，硅膠柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，v/v)，得白色固體34mg，收率76％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.56(s，1H)，1.51(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，DMSO)δ184.64，166.03，157.83，157.48，107.19，83.61，24.69.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₈H₈N₂NaO₃⁺[M+Na]⁺203.04271，found 203.04214.

實(shí)施例2：2，7，7-三甲基呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5(3H，7H)-二酮的合成

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為鹽酸乙脒，得白色固體，收率74％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.70(s，3H)，1.64(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ185.96，167.56，165.66，159.53，105.31，84.45，24.53，22.64.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₉H₁₁N₂O₃⁺[M+H]⁺195.07642，found 195.07629.

實(shí)施例3：7，7-二甲基-2-丙基呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5(3H，7H)-二酮的合成

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為鹽酸丁脒，得白色固體，收率83％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，1.95-1.84(m，2H)，1.63(s，6H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ185.90，170.93，165.67，159.60，105.27，84.33，37.56，24.52，20.73，13.45.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₁H₁₄N₂NaO₃[M+Na]⁺245.08966，found 245.08978.

實(shí)施例4：2-叔丁基-7，7-二甲基呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5(3H，7H)-二酮的合成

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為鹽酸叔丁脒得白色固體，收率92％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.60(s，6H)，1.46(s，9H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ185.12，176.69，165.90，158.92，105.21，84.29，38.76，28.30，24.58.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₂H₁₇N₂O₃[M+H]⁺237.12337，found 237.12333.

實(shí)施例5：2-叔丁基-7，7-二乙基呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5(3H，7H)-二酮的合成

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為鹽酸叔丁脒，5，5-二甲基-2-羰基-2，5-二氫呋喃-3-羧酸乙酯換成5，5-二甲基-2-羰基-2，5-二氫呋喃-3-羧酸乙酯得無(wú)色晶體，收率80％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.14-1.83(m，4H)，1.45(s，9H)，0.79(t，J＝7.0Hz，6H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ183.63，176.23，166.26，158.37，107.47，89.54，38.71，29.06，28.25，7.33.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₄H₂₁N₂O₃[M+H]⁺265.15467，found 265.15459.

實(shí)施例6：2’-叔丁基-3’H-螺[環(huán)己烷-1，7’-呋喃并[3，4-d]嘧啶]-4’，5’-二酮的合成

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為鹽酸叔丁脒，5，5-二甲基-2-羰基-2，5-二氫呋喃-3-羧酸乙酯換成2-羰基-1-氧雜螺[4，5]癸-3-烯-3-羧酸乙酯得白色固體，收率86％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.95(t，J＝11.2Hz，2H)，1.89-1.73(m，5H)，1.66(d，J＝13.3Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.26(s，1H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ185.01，176.09，166.09，158.67，105.60，85.83，38.69，33.30，28.28，24.45，21.61.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₅H₂₁N₂O₃[M+H]⁺277.15467，found 277.15449.

實(shí)施例7：7，7-二甲基-2-苯基呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5(3H，7H)-二酮的合成

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為鹽酸苯甲脒得白色固體，收率90％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.34(d，J＝7.3Hz，2H)，7.76-7.61(m，3H)，1.71(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，DMSO)δ184.76，165.85，164.20，158.07，133.68，131.60，129.38，129.32，105.08，83.77，24.78.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₄H₁₂N₂NaO₃[M+Na]⁺279.07401，found 279.07427.

實(shí)施例8：2-(4-氨基苯基)-7，7-二甲基呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5(3H，7H)-二酮的合成

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為鹽酸4-氨基苯甲脒得黃色粉末，收率78％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ12.58(s，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，6.65(d，J＝8.9Hz，1H)，6.32(s，1H)，1.55(s，1H).

¹³C NMR(101MHz，DMSO)δ184.98，166.22，163.60，158.30，154.81，131.56，116.59，113.56，102.05，83.41，24.93.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₄H₁₄N₃O₃⁺[M+H]⁺272.10297，found 272.10289.

實(shí)施例9：2-(4-氟苯基)-7，7-二甲基呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5(3H，7H)-二酮的合成

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為鹽酸4-氟苯甲脒得白色固體，收率94％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.57-8.14(m，2H)，7.43(t，J＝8.8Hz，2H)，1.58(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，DMSO)δ184.67，167.45，166.73，164.22，163.28，132.28，132.18，127.41，116.55，116.32，104.75，83.73，24.80.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₄H₁₂FN₂O₃[M+H]⁺275.08265，found 275.08250.

實(shí)施例10：2-(4-溴苯基)-7，7-二甲基呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5(3H，7H)-二酮的合成

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為鹽酸4-溴苯甲脒得白色固體，收率84％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.15(d，J＝7.8Hz，2H)，7.80(d，J＝7.7Hz，2H)，1.57(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，DMSO)δ184.60，166.19，163.70，159.61，132.29，131.61，131.27，127.43，104.77，83.69，24.86.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₄H₁₁BrN₂NaO₃[M+Na]⁺356.98453，found 356.98440.

實(shí)施例11：7，7-二甲基-2-(4-硝基苯基)呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5(3H，7H)-二酮的合成

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為鹽酸4-硝基苯甲脒得白色固體，收率93％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(t，4H)，1.60(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，DMSO)δ184.45，165.91，162.86，158.91，150.24，138.06，130.85，124.17，105.59，83.81，24.80.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₄H₁₂N₃O₅[M+H]⁺302.07715，found 302.07704.

實(shí)施例12：7，7-二甲基-2-(吡啶-2-基)呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5[3H，7H]-二酮的合成

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為吡啶2-甲脒鹽酸鹽得白色固體，收率84％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.80(d，J＝4.2Hz，1H)，8.44(d，J＝7.8Hz，1H)，8.11(t，J＝7.7Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.2，4.9Hz，1H)，1.60(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，DMSO)δ184.67，166.00，161.97，157.70，150.00，148.61，138.65，128.12，124.49，106.53，83.63，24.80.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₃H₁₂N₃O₃[M+H]⁺258.08732，found 258.08731.

實(shí)施例13：7，7-二甲基-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5[3H，7H]-二酮的合成

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為嘧啶2-甲脒鹽酸鹽得白色固體，92％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.10(d，J＝4.9Hz，2H)，7.80(t，J＝4.9Hz，1H)，1.59(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，DMSO)δ184.79，165.75，160.87，158.70，157.45，157.38，124.03，107.78，83.98，24.73.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₂H₁₁N₄O₃[M+H]⁺259.08257，found 259.08242.

實(shí)施例14：7，7-二甲基-2-(吡啶-3-基)呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5[3H，7H]-二酮的合成

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為吡啶3-甲脒鹽酸鹽得黃色固體，收率93％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.33(d，J＝1.6Hz，1H)，8.87-8.74(m，1H)，8.59-8.47(m，1H)，7.60(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，1.58(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，DMSO)δ184.52，166.56，163.42，153.23，150.08，136.75，129.24，124.06，104.52，83.59，24.95.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₃H₁₂N₃O₃[M+H]⁺258.08732，found 258.08732.

實(shí)施例15：2-環(huán)丙基-7，7-二甲基呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5(3H，7H)-二酮的合成。

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為環(huán)丙基甲脒鹽酸鹽得白色固體，收率84％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.32-2.23(m，1H)，1.56(s，6H)，1.41-1.36(m，2H)，1.36-1.29(m，2H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ186.11，181.22，173.44，169.56，166.15，160.04，103.85，84.24，24.54，15.52， 13.27.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₁H₁₂N₂NaO₃[M+Na]⁺243.07401，found 243.07396.

實(shí)施例16：7，7-二甲基-2-(吡咯烷-1-基)呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5(3H，7H)-二酮的合成。

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為四氫吡咯-1-甲脒鹽酸鹽得無(wú)色晶體，收率73％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.72(s，2H)，3.66(s，2H)，2.19-2.08(m，2H)，2.02-1.86(m，2H)，1.51(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ186.67，167.24，160.26，155.24，94.13，83.26，48.71，47.03，25.70，24.91，24.54.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₂H₁₆N₃O₃⁺[M+H]⁺250.11862，found 250.11858.

實(shí)施例17：7，7-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基)呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5(3H，7H)-二酮的合成。

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為吡唑-1-甲脒鹽酸鹽得黃色固體，收率85％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91-7.51(m，1H)，6.48(d，J＝1.5Hz，1H)，1.48(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，DMSO)δ185.57，169.21，168.88，159.25，142.53，129.92，108.00，100.28，82.33，25.54.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₁H₁₀N₄NaO₃[M+H]⁺269.06451，found 269.06454.

實(shí)施例18：7，7-二甲基-2-嗎啉基呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5(3H，7H)-二酮的合成。

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為嗎啉-1-甲脒鹽酸鹽得白色固體，收率94％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.96-3.87(m，4H)，3.85-3.75(m，4H)，1.51(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ186.42，167.47，161.77，157.75，95.31，83.70，66.27，45.35，24.77.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₂H₁₆N₃O₄[M+H]⁺266.11353，found 266.11354.

實(shí)施例19：7，7-二甲基-2-硫代嗎啉基呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5(3H，7H)-二酮的合成。

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為硫代嗎啉-1-甲脒鹽酸鹽得白色固體，收率71％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.21(s，4H)，2.76(s，4H)，1.52(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，DMSO)δ185.93，166.56，161.20，158.03，94.53，82.43，48.15，26.66，25.17.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₁₂H₁₅N₃NaO₃S⁺[M+Na]⁺304.07263，found 304.07238.

實(shí)施例20：2-甲氧基-7，7-二甲基呋喃并[3，4-d]嘧啶-4，5(3H，7H)-二酮的合成。

按照與實(shí)施例1中類似的方法，將醋酸甲脒替換為甲氧基甲脒鹽酸鹽得白色固體，收率58％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.11(s，3H)，1.60(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ187.25，177.44，162.49，101.96，83.98，56.68，24.49，20.88.

HRMS(ESI)m/z calcd.for C₉H₁₁N₂O₄⁺[M+H]⁺211.07133，found 211.07144.

實(shí)施例21：3，3-二甲基-1H-呋喃并[3，4-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-1，10(3H)-二酮的合成。

將5，5-二甲基-2-羰基-2，5-二氫呋喃-3-羧酸乙酯a(92mg，0.5mmol)，2-氨基吡啶b(24mg，0.25mmol)溶解于4ml無(wú)水四氫呋喃中，然后加入無(wú)水碳酸鉀粉末(138mg，1mmol)于50℃油浴下反應(yīng)大約96h，停止反應(yīng)并冷卻至室溫，然后向反應(yīng)液中加入大約4ml飽和氯化銨溶液來(lái)中和體系中的碳酸鉀至體系PH值到6-7，萃取分離后，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后用適量硅膠拌樣，硅膠柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，v/v)，得淡黃色晶體45mg，收率78％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.31(dd，J＝7.0，0.9Hz，1H)，8.09(ddd，J＝8.6，6.8，1.6Hz，1H)，7.86(d，J ＝8.7Hz，1H)，7.43(td，J＝6.9，1.3Hz，1H)，1.69(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ181.11，166.40，154.91，152.76，140.44，129.42，126.85，117.27，96.64，83.91，25.05.

實(shí)施例22：6-甲氧基-3，3-二甲基-1H-呋喃并[3，4-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-1，10(3H)-二酮的合成。

按照與實(shí)施例21中類似的方法，將2-氨基吡啶替換為4-甲氧基-2-氨基吡啶得白色固體，收率87％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝7.8，2.7Hz，1H)，4.07(s，3H)，1.65(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ181.71，168.57，166.65，157.12，152.88，130.52，111.12，103.74，94.93，83.54，57.04，25.02.

實(shí)施例23：5-氨基-3，3-二甲基-1H-呋喃并[3，4-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-1，10(3H)-二酮的合成。

按照與實(shí)施例21中類似的方法，將2-氨基吡啶替換為2，3-二氨基吡啶得棕色固體，收率62％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.42(dd，J＝6.6，1.2Hz，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.28(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，6.45(s，2H)，1.61(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，DMSO)δ177.71，166.75，153.37，144.74，143.48，119.29，116.94，115.70，94.66，83.43，25.46.

實(shí)施例24：3，3，5-三甲基-1H-呋喃并[3，4-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-1，10(3H)-二酮的合成。

按照與實(shí)施例21中類似的方法，將2-氨基吡啶替換為3-甲基-2-氨基吡啶得黃色固體，收率41％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.19(dd，J＝7.0，0.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.0，0.5Hz，1H)，7.30(t，J＝7.2Hz，1H)，2.69(s，3H)，1.69(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ180.19，166.74，154.20，153.26，139.40，135.95，127.30，116.61，96.13，84.06，25.20，18.19.

實(shí)施例25：3，3，7-三甲基-1H-呋喃并[3，4-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-1，10(3H)-二酮的合成。

按照與實(shí)施例21中類似的方法，將2-氨基吡啶替換為5-甲基-2-氨基吡啶得淡黃色晶體，收率81％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.10(s，1H)，7.94(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，2.54(s，3H)，1.67(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ180.43，166.63，153.51，152.76，143.12，128.08，127.13，126.22，96.23，83.82，25.09，18.37.

實(shí)施例26：4-((3，3-二甲基-1，10-二氫-1H-呋喃并[3，4-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-6基)甲基)-5，5-二甲基-2-羰基四氫呋喃-3-羧酸乙酯的合成。

按照與實(shí)施例21中類似的方法，將2-氨基吡啶替換為4-甲基-2-氨基吡啶得淡黃色固體，收率70％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.19(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.31(dd，J＝7.2，1.8Hz，1H)，4.00(dq，J＝10.9，7.1Hz，1H)，3.90(dq，J＝10.8，7.1Hz，1H)，3.59(d，J＝11.8Hz，1H)，3.16(ddd，J＝11.7，9.7，5.3Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.6，5.3Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.5，9.7Hz，1H)，1.66(d，J＝4.8Hz，6H)，1.54(s，3H)，1.45(s，3H)，1.09(t，J＝7.1Hz，3H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ181.47，169.19，167.07，154.52，153.10，152.56，129.39，125.55，118.49，96.59，85.19，83.91，62.32，52.50，49.38，35.10，27.33，24.99，22.83，13.80.

實(shí)施例27：7-氟-3，3-二甲基-1H-呋喃并[3，4-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-1，10(3H)-二酮的合成。

按照與實(shí)施例21中類似的方法，將2-氨基吡啶替換為5-氟-2-氨基吡啶得白色固體，收率73％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.21(s，1H)，8.02-7.95(m，1H)，7.90(dd，J＝9.5，5.0Hz，1H)，1.69(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ180.76，166.04，156.14，153.66，152.71，152.15，132.15，131.90，128.60，128.53，116.25，115.85，96.45，84.01，25.03.

實(shí)施例28：7-溴-3，3-二甲基-1H-呋喃并[3，4-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-1，10(3H)-二酮的合成。

按照與實(shí)施例21中類似的方法，將2-氨基吡啶替換為5-溴-2-氨基吡啶得淡黃色晶體，收率65％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.38(d，J＝2.1Hz，1H)，8.10(dd，J＝9.3，2.2Hz，1H)，7.74(d，J＝9.3Hz，1H)，1.68(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ181.13，165.95，153.56，151.73，143.50，129.52，127.72，112.63，110.00，97.22，84.05，24.98.

實(shí)施例29：3，3-二甲基-1，10-二羰基-3，10-二氫-1H-呋喃并[3，4-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯的合成。

按照與實(shí)施例21中類似的方法，將2-氨基吡啶替換為2-氨基吡啶-5-羧酸乙酯得金黃色固體，收率53％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.32(d，J＝7.3Hz，1H)，8.44(d，J＝1.1Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，1.70(s，6H)，1.48(t，J＝7.1Hz，3H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ181.39，166.51，165.90，162.67，155.05，152.40，140.97，129.93，128.40，115.49，84.02，63.06，24.99，14.14.

實(shí)施例30：3，3-二甲基-1，10-二羰基-3，10二氫-1H-呋喃并[3，4-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-5-甲醛的合成。

按照與實(shí)施例21中類似的方法，將2-氨基吡啶替換為2-氨基吡啶-3-甲醛得棕黃色固體，收率58％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.30(dd，J＝4.2，1.9Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.46(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，1.86(s，6H).

¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ173.27，166.77，158.29，156.58，139.14，137.68，123.02，122.27，117.76，87.20，25.96.

實(shí)施例31：3，3-二甲基苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]呋喃并[3，4-d]嘧啶-1，11(3H，5H)-二酮的合成。

按照與實(shí)施例21中類似的方法，將2-氨基吡啶替換為2-氨基苯并咪唑得灰白色固體，收率75％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，1.95(s，3H)，1.90(s，1H).

¹³C NMR(101MHz，DMSO)δ167.74，164.62，157.48，149.59，142.94，127.07，126.24，122.74，118.41，113.63，101.35，81.44，23.93.

實(shí)施例32：3，3-二乙基苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]呋喃并[3，4-d]嘧啶-1，11(3H，5H)-二酮的合成。

按照與實(shí)施例21中類似的方法，將2-氨基吡啶替換為2-氨基苯并咪唑，5，5-二甲基-2-羰基-2，5-二氫呋喃-3-羧酸乙酯換成5，5-二甲基-2-羰基-2，5-二氫呋喃-3-羧酸乙酯得灰白色固體，收率61％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.06(s，1H)，7.95(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35(t，J＝7.8Hz，1H)，2.48-2.27(m，4H)，0.82(t，J＝7.3Hz，6H).

¹³C NMR(101MHz，DMSO)δ165.44，164.95，156.58，149.18，127.22，126.46，123.01，118.46，113.65， 103.59，87.47，55.37，28.07，7.73.

實(shí)施例33：1H-螺[苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]呋喃并[3，4-d]嘧啶-3，1’-環(huán)己烷]-1，11(5H)-二酮的合成。

按照與實(shí)施例21中類似的方法，將2-氨基吡啶替換為2-氨基苯并咪唑，5，5-二甲基-2-羰基-2，5-二氫呋喃-3-羧酸乙酯換成2-羰基-1-氧雜螺[4，5]癸-3-烯-3-羧酸乙酯得灰白色固體，收率52％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，2.54(d，J＝6.4Hz，1H)，1.88(d，J＝14.6Hz，5H)，1.69(s，4H).

¹³C NMR(101MHz，DMSO)δ168.06，164.45，157.03，149.32，143.08，127.25，126.24，122.90，118.65，114.41，101.81，82.93，31.06，23.63，21.76.