本發(fā)明屬于天然產(chǎn)物類(lèi)生化試劑的化學(xué)制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一系列雙核苷三磷酸、四磷酸和五磷酸鈉鹽的新型化學(xué)合成方法和工藝。技術(shù)背景對(duì)稱雙核苷多磷酸（symmetricaldinucleosidepolyphosphates，NpnNs）是一類(lèi)廣泛存在于體內(nèi)的特殊生物分子。這類(lèi)物質(zhì)在生命體系各項(xiàng)活動(dòng)中扮演著重要的作用。例如，雙腺苷五磷酸（Ap5A）對(duì)由ADP-引誘的血小板聚集有良好的抑制作用，而雙鳥(niǎo)苷三磷酸（Gp3G）對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的再生起到了很好的促進(jìn)作用。與單核苷多磷酸相比，雙核苷多磷酸在體內(nèi)代謝具有更長(zhǎng)的半衰期，這類(lèi)化合物作為P2Y受體的抑制劑在醫(yī)藥學(xué)方面也有重要應(yīng)用價(jià)值。Ap4A曾被測(cè)試在臨床手術(shù)中控制病人的血壓，而雙尿苷四磷酸（Up4U）已經(jīng)作為一種藥物用來(lái)治療干眼綜合癥。目前，文獻(xiàn)報(bào)道的對(duì)稱雙核苷多磷酸合成方法十分有限，最主要的是以核苷單磷酸或核苷二磷酸為原料，通過(guò)縮合試劑二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、羰基二咪唑（CDI）或磺酰甲基咪唑鹽與核苷二磷酸或核苷三磷酸縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物。但是，以上方法都要使用核苷二磷酸和核苷三磷酸等價(jià)格昂貴且溶解性較差的核苷多磷酸作為原料。此外，由于以上方法反應(yīng)產(chǎn)率不高，副產(chǎn)物多，產(chǎn)物分離困難。因此，為對(duì)稱雙核苷多磷酸化合物建立一種高效和實(shí)用的方法具有很大的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是為對(duì)稱雙核苷多磷酸（三磷酸、四磷酸和五磷酸）鈉鹽的化學(xué)合成提供一種新穎、實(shí)用和高效的方法。如圖1所示，本發(fā)明涉及的對(duì)稱雙核苷三磷酸、四磷酸和五磷酸新型合成方法以4,5-二氰基咪唑（DCI）為活化試劑，分別以單磷酸鹽、焦磷酸鹽和三磷酸鹽為親核試劑，與兩倍以上過(guò)量的核苷磷酰哌啶三乙胺鹽（1-4）偶聯(lián)生成相應(yīng)的核苷多磷酸中間體后，在一鍋反應(yīng)中繼續(xù)與剩余的核苷磷酰哌啶反應(yīng)生成對(duì)稱的雙核苷三磷酸、四磷酸和五磷酸產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)離子交換色譜純化得到4種雙核苷三磷酸（5–8），3種雙核苷四磷酸（9–11）及2種雙核苷五磷酸（12–13）。本方法中，使用的單磷酸鹽可為二（三正丁銨）鹽，二（四丁基銨）鹽，二（三正辛銨）鹽；焦磷酸鹽可為三（三乙銨）鹽，三（三正丁銨）鹽，三（四丁基銨）鹽，三（三正辛銨）鹽；三磷酸鹽可為三（三正丁銨）鹽，三（四丁基銨）鹽，三（三正辛銨）鹽。核苷磷酰哌啶與單磷酸鹽/焦磷酸鹽/三磷酸鹽以及4,5-二氰基咪唑的摩爾比例為1：0.3：2.5至1：0.5：3.0，即核苷磷酰哌啶：?jiǎn)瘟姿猁}：4,5-二氰基咪唑的摩爾比例為1：0.3：3.0；核苷磷酰哌啶：焦磷酸鹽...