專(zhuān)利名稱(chēng)：合成2′,3′-雙脫氫-2′,3′-雙脫氧核苷的改進(jìn)方法和工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)2’，3’ -雙脫氫-2’，3’ -雙脫氧核苷(d4N)的合成方法。政府許可權(quán)利的聲明本發(fā)明是在由美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)提供的資助號(hào)為MCB-0517092的政府資助下 做出的。政府擁有本發(fā)明中的某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
FDA已批準(zhǔn)在抗HIV藥物中使用幾種2’，3’ -雙脫氧核苷(ddN)和2’，3’ -雙脫 氫_2’，3’ -雙脫氧核苷(d4N)。這些化合物是重要的抗病毒化合物，在它們由逆轉(zhuǎn)錄酶摻 入之后終止病毒DNA聚合。具體而言，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)在抗HIV治療中使用2’，3’_雙脫氧胞苷 (ddC)、2，，3，-雙脫氫_3，-脫氧胸苷(d4T，司他呋啶)、3，-疊氮-3，-脫氧胸苷(AZT)、 2’，3’ -雙脫氧肌苷(ddl)、β-3’ -脫氧-3’ -硫代胞苷(3TC)、阿巴卡韋(ABC)以及恩曲 他濱(Emtricitabine)。目前，可使用幾種常用方法合成d4N。例如，這些方法包括經(jīng)由環(huán)狀硫代碳酸 酯的Corey-Winter反應(yīng)，經(jīng)由環(huán)狀原甲酸酯的Eastwood烯烴化作用，經(jīng)由溴乙酸酯的 Mattocks反應(yīng)以及經(jīng)由環(huán)閉合反應(yīng)的烯烴復(fù)分解反應(yīng)。此外，2’，3’ -脫水-2’ -脫氧-尿 苷和2’，3’ -脫水-2’ -脫氧-胸苷經(jīng)過(guò)堿催化的消除反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為d4N。而且，通過(guò)核苷 α-苯基-硒亞砜的氧化消除反應(yīng)以及通過(guò)硒化物二價(jià)陰離子和碲化物二價(jià)陰離子取代二 甲磺酸核苷也可合成d4N。在一些情況下，這些方法昂貴，在復(fù)雜性和易用性方面這些方法 可不同，并且不理想地，這些方法可增加疾病治療的成本。因此，需要可為制備d4N提供其他選擇的d4N的新合成方法。也需要具有降低疾 病治療成本潛力的其他的合成方法并且需要發(fā)現(xiàn)新型類(lèi)似物/藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供合成d4N的新方法，所述方法為制備抗HIV藥物提供了其他選 擇，并且所述方法可以是相對(duì)低成本并且高效率的。已表明通過(guò)甲基硒化鈉(sodium methylselenide，用NaBH4從二甲基二硒化物還原)和2，2_脫水核苷的反應(yīng)可將硒官能團(tuán) 成功地引入α-2位(方案1)。該反應(yīng)生成2-SeMe-核苷。與硒的引入不同，碲化物的引入 沒(méi)有生成期望的2-Te-核苷。相反，碲化物的加入導(dǎo)致經(jīng)消除的1，2_烯烴產(chǎn)物和經(jīng)消除的 2，3_烯烴產(chǎn)物的形成。通過(guò)調(diào)節(jié)3位基團(tuán)的SN2離去能力(例如，乙?；饔?，碲化物介 導(dǎo)(Telluride-mediated)的消除反應(yīng)可僅生成2，3_烯烴(或d4N)。

權(quán)利要求
一種合成2’，3’ 雙脫氫 2’，3’ 雙脫氧核苷的方法，所述方法包括(a)提供2，2’ 脫水核苷；(b)使2，2’ 脫水核苷與親核試劑接觸以形成產(chǎn)物或中間體，所述親核試劑例如碲化物二價(jià)陰離子或具有1個(gè)至24個(gè)碳原子的烷基或芳基碲化物單價(jià)陰離子；以及(c)如果需要或必需的話，使步驟(b)所得產(chǎn)物或中間體與氧化劑、還原劑或親核試劑接觸以促進(jìn)從所述產(chǎn)物或中間體中消除親核試劑衍生的取代基，所述親核試劑衍生的取代基例如碲化物二價(jià)陰離子衍生的取代基、烷基或芳基碲化物單價(jià)陰離子衍生的取代基或者另外的離去基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述2，2’-脫水核苷具有如下結(jié)構(gòu)
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述2，2’ -脫水核苷具有如下結(jié)構(gòu)
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述烷基或芳基碲化物單價(jià)陰離子是甲基碲化物 單價(jià)陰離子或苯基碲化物單價(jià)陰離子。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，通過(guò)還原具有通式R1-Te-Te-R2的二碲化物試劑產(chǎn) 生所述烷基或芳基碲化物單價(jià)陰離子，其中，R1和R2獨(dú)立地選自具有1個(gè)至24個(gè)碳原子的 烷基或芳基。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述二碲化物試劑由硼氫化鈉、LiAlH4、LiBH4、B2H6、 NaHS、NaHS03、Zn、Fe、Al 或 H2 還原。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述氧化劑選自碘/水、空氣、02、妝104或!1202。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述還原劑選自硼氫化鈉、LiAlH4,LiBH4, B2H6, NaHS、NaHS03、Zn、Fe、Al 或 H2。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述親核試劑在2，2’-脫水核苷的α-2’位發(fā)生 反應(yīng)以形成步驟(b)的產(chǎn)物，所述親核試劑例如碲化物二價(jià)陰離子或者烷基或芳基碲化物 單價(jià)陰離子。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述親核試劑衍生的取代基的消除在2，2’_脫水 核苷的1’ _2’化學(xué)鍵上發(fā)生，所述親核試劑衍生的取代基例如碲化物二價(jià)陰離子衍生的取 代基或者烷基或芳基碲化物單價(jià)陰離子衍生的取代基。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述親核試劑衍生的取代基的消除在2，2’_脫水 核苷的2’ -3’化學(xué)鍵上發(fā)生，所述親核試劑衍生的取代基例如碲化物二價(jià)陰離子衍生的取 代基或者烷基或芳基碲化物單價(jià)陰離子衍生的取代基。
12.—種具有如下通式的化合物其中，R1是二甲氧基三苯甲基、三苯甲基(Tr)、具有1個(gè)至12個(gè)碳原子的烷基(Ak)、具 有多達(dá)14個(gè)碳原子的芳基(Ar)、芐基(Bn)、苯甲?；⒓谆郊柞；⑷谆郊柞；?、 三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、乙酰基、具有1個(gè)至12個(gè)碳原子的酰 基或具有3個(gè)至24個(gè)碳原子的硅烷基。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種通過(guò)親核試劑介導(dǎo)的消除反應(yīng)(例如碲化物介導(dǎo)的消除反應(yīng))來(lái)合成2’，3’-雙脫氫-2’，3’-雙脫氧核苷(d4N)的方法。用親核試劑(例如碲化物單價(jià)陰離子)取代2，2’-脫水核苷之后，形成碲化物中間體，并且該碲化物中間體的消除反應(yīng)導(dǎo)致烯烴產(chǎn)物(d4N)的形成。本發(fā)明描述了碲化物輔助(或親核試劑輔助)的反應(yīng)以及為了形成d4N如何促進(jìn)取代反應(yīng)和消除反應(yīng)。
文檔編號(hào)C12P19/40GK101977611SQ200980110310
公開(kāi)日2011年2月16日 申請(qǐng)日期2009年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月21日
發(fā)明者盛佳, 黃震 申請(qǐng)人:北京康鈺垚生物科技有限公司