相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求2014年9月12日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)62/049,537的權(quán)益，其整個(gè)公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)參考明確并入本申請(qǐng)。

本申請(qǐng)涉及3-(3-氯-1h-吡唑-1-基)吡啶的制備方法以及由其制備的中間體的領(lǐng)域。這些中間體用于制備某些殺蟲(chóng)劑。

背景技術(shù)：

us20130288893(a1)描述了某些(3-鹵代-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)酰胺和(3-鹵代-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酸酯以及它們作為殺蟲(chóng)劑的用途。該文件中制備這些酰胺和氨基甲酸酯的方法具有低收率、依賴于難以制備(3-氯吡唑)的起始原料、并且得到的產(chǎn)物難以分離成純的形式。期望提供一種可避免這些問(wèn)題的制備3-(3-氯-1h-吡唑-1-基)吡啶的方法。

具體實(shí)施方式

除非在具體情況中有所限定，否則以下定義適用于本申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)通篇使用的術(shù)語(yǔ)。

本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"表示支化或非支化的烴鏈。

本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“醇鹽”表示烷基進(jìn)一步包含碳-氧單鍵，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，和叔丁氧基。

本申請(qǐng)?zhí)峁┲苽?-(3-氯-1h-吡唑-1-基)吡啶(5b)的可替代方法，其如下進(jìn)行：將3-肼基吡啶·二鹽酸鹽與甲基丙烯酸烷基酯環(huán)化得到4-甲基-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮(1)，氯化(1)得到3-(3-氯-4-甲基-4,5-二氫-1h-吡唑-1-基)吡啶(2)，氧化(2)得到3-(3-氯-4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡啶(3)，進(jìn)一步氧化(3)得到3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酸(4)，和脫羧(4)得到3-(3-氯-1h-吡唑-1-基)吡啶(5b)。

因此，本申請(qǐng)涉及制備3-(3-氯-1h-吡唑-1-基)吡啶(5b)的方法

所述方法包括

a)在(c1-c4)烷基醇中在約25℃至約80℃的溫度在堿金屬(c1-c4)醇鹽存在下將3-肼基吡啶·二鹽酸鹽與甲基丙烯酸烷基酯環(huán)化，得到4-甲基-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮(1)，

其中，3-肼基吡啶·二鹽酸鹽的結(jié)構(gòu)式為

甲基丙烯酸烷基酯的結(jié)構(gòu)式為

其中r表示(c1-c4)烷基，

4-甲基-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮(1)的結(jié)構(gòu)式為

b)在有機(jī)溶劑中在約25℃至約100℃的溫度用氯化試劑將4-甲基-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮(1)氯化，得到3-(3-氯-4-甲基-4,5-二氫-1h-吡唑-1-基)吡啶(2)

c)在溶劑中在約25℃至約100℃的溫度用氧化劑氧化3-(3-氯-4-甲基-4,5-二氫-1h-吡唑-1-基)吡啶(2)，得到3-(3-氯-4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡啶(3)

d)在極性質(zhì)子溶劑中在約50℃至約100℃的溫度用氧化劑進(jìn)一步氧化3-(3-氯-4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡啶(3)，得到3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酸(4)

e)在極性非質(zhì)子溶劑中在約80℃至約180℃的溫度用銅氧化物將3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酸(4)脫羧，得到3-(3-氯-1h-吡唑-1-基)吡啶(5b)。

方案1概述了制備3-(3-氯-1h-吡唑-1-基)吡啶(5b)的該方法。

方案1

在步驟1a中，將3-肼基吡啶·二鹽酸鹽與甲基丙烯酸(c1-c4)烷基酯在進(jìn)一步包含(c1-c4)烷基醇和堿金屬(c1-c4)醇鹽的溶液中環(huán)化，得到4-甲基-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮(1)。步驟a在約25℃至約80℃的溫度進(jìn)行。雖然可以使用化學(xué)計(jì)量量的3-肼基吡啶·二鹽酸鹽和甲基丙烯酸(c1-c4)烷基酯，但是通常方便地使用相對(duì)于3-肼基吡啶·二鹽酸鹽約1.5倍至約2倍過(guò)量的甲基丙烯酸(c1-c4)烷基酯。(c1-c4)烷基醇優(yōu)選地選自甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，及其混合物。堿金屬(c1-c4)醇鹽優(yōu)選地選自甲醇鈉，乙醇鈉，及其混合物。通常方便地使用相對(duì)于3-肼基吡啶·二鹽酸鹽約2倍至約3倍過(guò)量的堿金屬(c1-c4)醇鹽。此外，使用乙醇鈉和乙醇是最優(yōu)選的。

在另一種實(shí)施方式中，在乙醇鈉和乙醇的存在下將3-肼基吡啶·二鹽酸鹽與甲基丙烯酸甲酯環(huán)化，將該混合物在約50℃加熱。無(wú)需進(jìn)一步純化或分離即可使用粗制4-甲基-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮(1)。

在步驟1b中，在有機(jī)溶劑中在約25℃至約100℃的溫度用氯化試劑將4-甲基-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮(1)氯化，得到3-(3-氯-4-甲基-4,5-二氫-1h-吡唑-1-基)吡啶(2)。適宜的氯化試劑包括磷酰氯(三氯氧磷)，五氯化磷，及其混合物。通常優(yōu)選磷酰氯。通常方便地使用相對(duì)于4-甲基-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮(1)約1.1倍至約10倍過(guò)量的氯化試劑。氯化反應(yīng)在基本上不與氯化試劑反應(yīng)的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。適宜的溶劑包括腈例如乙腈。通常優(yōu)選使用磷酰氯作為氯化試劑，使用乙腈作為溶劑。

在另一種實(shí)施方式中，用磷酰氯將在乙腈中的4-甲基-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮(1)氯化，將混合物加熱至約75℃。3-(3-氯-4-甲基-4,5-二氫-1h-吡唑-1-基)吡啶(2)可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離和純化。

在步驟1c中，在有機(jī)溶劑中在約25℃至約100℃的溫度用氧化劑將3-(3-氯-4-甲基-4,5-二氫-1h-吡唑-1-基)吡啶(2)氧化，得到3-(3-氯-4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡啶(3)。適宜的氧化劑包括在氧氣存在下的氯化亞銅(i)，鐵氰化鉀，和氧化錳(iv)。通常方便地使用相對(duì)于3-(3-氯-4-甲基-4,5-二氫-1h-吡唑-1-基)吡啶(2)約1.5倍至約15倍過(guò)量的氧化劑。氧化反應(yīng)在基本上不與氧化劑反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。適宜的溶劑包括水，n,n-二甲基甲酰胺，n-甲基吡咯烷酮，二氯甲烷，叔丁醇，腈如乙腈，芳族烴如甲苯，及其混合物。通常優(yōu)選使用在氧氣存在下的氯化亞銅(i)作為氧化劑，使用n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、及其混合物作為溶劑。也優(yōu)選使用鐵氰化鉀作為氧化劑，使用水作為溶劑。也優(yōu)選使用氧化錳(iv)作為氧化劑，使用二氯甲烷、叔丁醇、乙腈、甲苯、及其混合物作為溶劑。也優(yōu)選使用氧化錳(iv)作為氧化劑，使用乙腈作為溶劑。

在另一種實(shí)施方式中，用氧化錳(iv)將在乙腈中的3-(3-氯-4-甲基-4,5-二氫-1h-吡唑-1-基)吡啶(2)氧化，將混合物在約40℃加熱。3-(3-氯-4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡啶(3)可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離和純化。

在步驟1d中，在質(zhì)子溶劑中在約50℃至約100℃的溫度用氧化劑進(jìn)一步氧化3-(3-氯-4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡啶(3)，得到3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酸(4)。適宜的氧化劑包括高錳酸鉀和高錳酸鈉。通常方便地使用相對(duì)于3-(3-氯-4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡啶(3)約2.5倍至約4.5倍、優(yōu)選約3.0倍過(guò)量的氧化劑。氧化反應(yīng)在基本上不與氧化劑反應(yīng)的質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。適宜的溶劑包括水，叔丁醇，叔戊醇，及其混合物。

在另一種實(shí)施方式中，在水和叔丁醇中用高錳酸鈉進(jìn)一步氧化3-(3-氯-4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡啶(3)，將其在約80℃加熱。3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酸(4)可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離和純化。

在步驟1e中，在極性非質(zhì)子溶劑中在約80℃至約180℃的溫度在銅氧化物存在下將3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酸(4)脫羧，得到3-(3-氯-1h-吡唑-1-基)吡啶(5b)，銅氧化物可以任選與雙齒配體例如四甲基乙二胺配位。適宜的銅氧化物源包括氧化亞銅(i)和氧化銅(ii)以及其混合物。方便地使用約5wt％至約20wt％的銅氧化物，基于3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酸(4)。適宜的溶劑包括n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺，n-甲基吡咯烷酮，及其混合物。

在另一種實(shí)施方式中，將3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酸(4)和氧化亞銅(i)與n,n-二甲基乙酰胺混合并加熱至約125℃。3-(3-氯-1h-吡唑-1-基)吡啶(5b)可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離和純化。

3-(3-氯-1h-吡唑-1-基)吡啶(5b)可如何用于制備某些殺蟲(chóng)性(3-鹵代-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)酰胺的一個(gè)說(shuō)明性實(shí)例在方案2中概述。

方案2

在步驟2a中，將3-(3-氯-1h-吡唑-1-基)吡啶(5b)用硝酸(hno3)、優(yōu)選在硫酸(h2so4)存在下硝化，得到3-(3-氯-4-硝基-1h-吡唑-1-基)吡啶(2-6)。硝化反應(yīng)可以在約-10℃至約30℃的溫度進(jìn)行。

在步驟2b中，將3-(3-氯-4-硝基-1h-吡唑-1-基)吡啶(2-6)還原，得到3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-胺(2-7)。例如，3-(3-氯-4-硝基-1h-吡唑-1-基)吡啶(2-6)可以用鐵在乙酸(acoh)中還原。3-(3-氯-4-硝基-1h-吡唑-1-基)吡啶(2-6)也可以用鐵和氯化銨(nh4cl)還原?；蛘撸撨€原反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域的其它技術(shù)進(jìn)行，例如，3-(3-氯-4-硝基-1h-吡唑-1-基)吡啶(2-6)可以在氫氣(h2)存在下使用鈀碳還原。該反應(yīng)可以在約-10℃至約30℃的溫度進(jìn)行。

在步驟2c中，3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-胺(2-7)用?；噭├缫阴Ｂ然蛞宜狒?、優(yōu)選乙酸酐(ac2o)?；?，得到n-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)乙酰胺(2-8)。?；磻?yīng)在堿、優(yōu)選為無(wú)機(jī)堿如碳酸氫鈉(nahco3)和優(yōu)選在極性溶劑例如乙酸乙酯和/或四氫呋喃的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在約-10℃至約30℃的溫度進(jìn)行。

在步驟2d中，在堿例如氫化鈉(nah)或叔丁醇鈉(naot-bu)的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃中，在約20℃至約40℃的溫度，歷時(shí)約60小時(shí)至約168小時(shí)的時(shí)間段，用溴乙烷(etbr)將n-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)乙酰胺(2-8)烷基化，得到n-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)-n-乙基乙酰胺(2-9)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用碘化物添加劑例如碘化鉀(ki)或四丁基碘化銨(tbai)可將發(fā)生反應(yīng)所必需的時(shí)間減少至約24小時(shí)。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在約50℃至約70℃在密封的反應(yīng)器中(以防止損失溴乙烷)加熱反應(yīng)也可將反應(yīng)時(shí)間減少至約24小時(shí)。

在步驟2e中，n-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)-n-乙基乙酰胺(2-9)用氫氯酸水溶液在約50℃至約90℃的溫度進(jìn)行處理，得到3-氯-n-乙基-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-胺(2-10)。方案2的步驟d和e也可以在未分離n-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)-n-乙基乙酰胺(2-8)的情況下進(jìn)行。

在步驟2f中，在堿、優(yōu)選碳酸氫鈉的存在下用3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰氯將3-氯-n-乙基-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-胺(2-10)?；?，得到殺蟲(chóng)性(3-鹵代-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)酰胺(2-11)。該反應(yīng)也可以在不存在堿的情況下進(jìn)行，得到殺蟲(chóng)性(3-鹵代-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)酰胺(2-11)。

在步驟2g中，殺蟲(chóng)性(3-鹵代-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)酰胺(2-11)用過(guò)氧化氫(h2o2)在甲醇中氧化，得到殺蟲(chóng)性(3-鹵代-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)酰胺(2-12)。

實(shí)施例

這些實(shí)施例出于示例說(shuō)明的目的而不應(yīng)該被解釋為將本申請(qǐng)公開(kāi)的發(fā)明限制為僅是在這些實(shí)施例中公開(kāi)的實(shí)施方式。

商購(gòu)的起始物質(zhì)、試劑和溶劑無(wú)需進(jìn)一步純化即使用。無(wú)水溶劑由aldrich以sure/sealtm購(gòu)得且按原樣使用。熔點(diǎn)通過(guò)thomashooverunimelt毛細(xì)管熔點(diǎn)儀或stanfordresearchsystems中的optimeltautomatedmeltingpointsystem來(lái)得到且為未校正的。使用“室溫”的實(shí)施例在氣候控制實(shí)驗(yàn)室使用約20℃至約24℃的溫度進(jìn)行。分子以它們的已知名稱來(lái)給出，所述名稱根據(jù)isisdraw、chemdraw或acdnamepro中的命名程序來(lái)命名。若所述程序不能命名分子，則所述分子使用常規(guī)命名規(guī)則來(lái)命名。¹hnmr波譜數(shù)據(jù)以ppm(δ)給出且在300、400或600mhz記錄；¹³cnmr波譜數(shù)據(jù)以ppm(δ)給出，以75、100或150mhz記錄；除非另有說(shuō)明，¹⁹fnmr波譜數(shù)據(jù)以ppm(δ)給出且在376mhz記錄。

1.制備4-甲基-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮(1)

向裝備有回流冷凝器的250ml三頸圓底燒瓶中裝入3-肼基吡啶·二鹽酸鹽(15.0g，82.4mmol)。歷時(shí)5分鐘添加乙醇鈉(21wt％在乙醇中，92.3ml，247mmol)，容器溫度從23℃升至38℃。將所得淡棕色漿液攪拌10分鐘。歷時(shí)15分鐘緩慢添加甲基丙烯酸甲酯(17.7ml，165mmol)，使容器溫度保持在38℃。將黃色混合物在50℃在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。然后將混合物冷卻至10℃，緩慢添加氫氯酸(4m在1,4-二氧雜環(huán)己烷中，20.6ml)，以淬滅過(guò)量的堿，得到淡棕色懸浮液。將混合物減壓濃縮，得到作為棕色固體的標(biāo)題化合物，其為與氯化鈉的混合物(35.2g，241％)：eimsm/z177([m]⁺)。粗制物料直接用于下一步驟。

2.制備3-(3-氯-4-甲基-4,5-二氫-1h-吡唑-1-基)吡啶(2)

將粗制4-甲基-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮(35.2g，～82.4mmol)裝入到裝備有回流冷凝器的250ml三頸圓底燒瓶中。然后添加乙腈(100ml)。向該黃色混合物中緩慢添加磷酰氯(11.56ml，124mmol)。將黃色漿液在75℃攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻并濃縮，以除去揮發(fā)物。將棕色殘余物小心用水(120ml)淬滅，在保持溫度低于60℃的情況下用naoh(50wt％在水中)堿化至ph10。然后將混合物用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(80ml)洗滌并減壓濃縮，得到作為深紫色油狀物的粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱色譜使用0-70％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液純化，得到作為棕色油狀物的標(biāo)題化合物(12.3g，76％，歷經(jīng)兩步)：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.27(dd，j＝2.8，0.7hz，1h)，8.15(dd，j＝4.6，1.4hz，1h)，7.38(ddd，j＝8.4，2.9，1.4hz，1h)，7.18(ddd，j＝8.4，4.7，0.7hz，1h)，4.17–4.06(m，1h)，3.47(t，j＝8.9hz，1h)，3.44–3.34(m，1h)，1.37(d，j＝6.8hz，3h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ148.17，142.07，141.10，134.74，123.39，119.92，56.62，43.62，16.16；eimsm/z195([m]⁺)。

3.制備3-(3-氯-4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡啶(3)

歷時(shí)10分鐘的時(shí)間段向3-(3-氯-4-甲基-4,5-二氫-1h-吡唑-1-基)吡啶(1.0g，5.0mol)在乙腈(10.0ml)的0℃溶液中分批加入氧化錳(iv)(1.3g，15mmol)。將混合物歷時(shí)40分鐘緩慢升溫至22℃，然后加熱至40℃并保持過(guò)夜。在20小時(shí)之后，一次性加入另外的氧化錳(iv)(0.44g，5.0mmol)，將混合物攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻并過(guò)濾。將濾餅用乙腈(3×15ml)洗滌。將有機(jī)濾液干燥并濃縮，得到作為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.92g，95％)：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.90(dd，j＝2.6，0.8hz，1h)，8.52(dd，j＝4.8，1.5hz，1h)，7.99(ddd，j＝8.3，2.7，1.4hz，1h)，7.74(q，j＝0.9hz，1h)，7.39(ddd，j＝8.3，4.8，0.8hz，1h)，2.13(d，j＝0.9hz，3h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ147.26，142.87，139.53，135.90，126.53，125.69，123.84，116.86，22.47；eimsm/z193([m]⁺)。

4.制備3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酸(4)

歷時(shí)20分鐘的時(shí)間段向3-(3-氯-4-甲基-4,5-二氫-1h-吡唑-1-基)吡啶(2.0g，10mmol)在水(10.0ml)和叔丁醇(5.0ml)的混合物中添加高錳酸鈉(namno4)(5.0g，35mmol)在水(15ml)的溶液。將混合物加熱至80℃并攪拌過(guò)夜。在16小時(shí)之后，添加另外的在水(2.0ml)中的高錳酸鈉(0.711g，5.0mmol)，將混合物攪拌4小時(shí)。將深色混合物過(guò)濾通過(guò)用水(5.0ml)和乙酸乙酯(3×15ml)洗滌。將水層用乙酸乙酯(25ml)萃取并用濃鹽酸酸化到ph5，得到白色沉淀物，通過(guò)過(guò)濾收集該沉淀物。將濾液濃縮，得到白色沉淀物，通過(guò)過(guò)濾收集該沉淀物并將其用水(2.0ml)洗滌。將固體產(chǎn)物合并，將其在高真空下干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(1.0g，46％)：¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.11(s，2h)，8.59(d，j＝4.7，1h)，8.28(ddd，j＝8.4，2.7，1.4hz，1h)，7.58(dd，j＝8.0，4.4hz，1h)；¹³cnmr(101mhz，dmso-d6)δ162.24，148.35，141.46，140.21，135.01，134.01，126.45，124.23，115.34；esimsm/z224([m+h]⁺)。

5.制備3-(3-氯-1h-吡唑-1-基)吡啶(5b)

向3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-甲酸(0.223g，1.0mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(3.0ml)的混合物中添加氧化亞銅(i)(0.022g，10wt％)。將混合物加熱至125℃并攪拌6小時(shí)。將棕色混合物過(guò)濾并用n,n-二甲基乙酰胺(1.0ml)和乙腈(2×2ml)洗滌。將淡黃色濾液通過(guò)lc使用鄰苯二甲酸二正丙酯作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行分析(0.124g，69％一鍋法收率)；mp66-68℃；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.93(d，j＝27hz，1h)，8.57(dd，j＝4.8，1.4hz，1h)，8.02(ddd，j＝8.3，2.7，1.5hz，1h)，7.91(d，j＝2.6hz，1h)，7.47-7.34(m，1h)，6.45(d，j＝2.6hz，1h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ148.01，142.72，140.12，135.99，128.64，126.41，124.01，108.0；esimsm/z180([m+h]⁺)。

6.制備3-(3-氯-4-硝基-1h-吡唑-1-基)吡啶(2-6)

向100ml圓底燒瓶中裝入3-(3-氯-1h-吡唑-1-基)吡啶(2.00g，11.1mmol)和濃硫酸(4ml)。將該懸浮液冷卻至5℃，按使得內(nèi)部溫度保持在<15℃的速率逐滴添加2:1濃硝酸/硫酸(3ml，其通過(guò)將濃硫酸添加到硝酸的攪拌和冷卻的溶液中來(lái)制備)。使反應(yīng)升溫至20℃并攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物的樣品小心稀釋到水中，用氫氧化鈉(50wt％在水中)堿化，用乙酸乙酯萃取。對(duì)有機(jī)層的分析表明，反應(yīng)基本上完成。將反應(yīng)混合物小心添加到<20℃的冰冷水(100ml)中。在<20℃將其用氫氧化鈉(50wt％在水中)堿化。將所得淡黃色懸浮液攪拌2小時(shí)并過(guò)濾。將濾餅用水(3×20ml)沖洗并干燥，得到灰白色固體(2.5g，定量)：mp141-143℃；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.86(s，1h)，9.23-9.06(m，1h)，8.75-8.60(m，1h)，8.33(ddd，j＝8.4，2.8，1.4hz，1h)，7.64(ddd，j＝8.5，4.7，0.7hz，1h)；¹³cnmr(101mhz，dmso-d6)δ149.49，140.75，136.02，134.43，132.14，131.76，127.22，124.31；eimsm/z224([m]⁺)。

7.制備3-(3-氯-4-氨基-1h-吡唑-1-基)吡啶(2-7)

向100ml的3頸圓底燒瓶中裝入3-(3-氯-4-硝基-1h-吡唑-1-基)吡啶(2.40g，10.7mmol)、乙酸(4ml)、乙醇(4.8ml)和水(4.8ml)。將混合物冷卻至5℃，歷時(shí)～15分鐘的時(shí)間段分批加入鐵粉(2.98g，53.4mmol)。將反應(yīng)在20℃攪拌18小時(shí)并用水稀釋至50ml。將其過(guò)濾通過(guò)將濾液小心用氫氧化鈉溶液(50wt％在水中)堿化。將所得懸浮液過(guò)濾通過(guò)將濾液用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。將有機(jī)層合并，用硫酸鈉干燥，并濃縮至干燥，得到褐色固體，將其在真空下進(jìn)一步干燥18小時(shí)(2.20g，定量)：mp145-147℃；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.95(dd，j＝2.6，0.8hz，1h)，8.45(dd，j＝4.7，1.4hz，1h)，8.08(ddd，j＝8.4，2.7，1.4hz，1h)，7.91(s，1h)，7.49(ddd，j＝8.3，4.7，0.8hz，1h)，4.43(s，2h)；¹³cnmr(101mhz，dmso-d6)δ146.35，138,53，135.72，132.09，130.09，124.29，124.11，114.09；eimsm/z194([m]⁺)。

3-(3-氯-4-氨基-1h-吡唑-1-基)吡啶(2-7)的替代合成路線：

在250ml的3頸圓底燒瓶中添加3-(3-氯-4-硝基-1h-吡唑-1-基)吡啶(5.00g，21.8mmol)、乙醇(80ml)、水(40ml)、和氯化銨(5.84g，109mmol)。將懸浮液在氮?dú)饬飨聰嚢?分鐘，然后添加鐵粉(4.87g，87.2mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流(～80℃)，在該溫度保持4小時(shí)。在4小時(shí)之后，取出反應(yīng)等分樣品，通過(guò)hplc分析表明反應(yīng)已經(jīng)行進(jìn)至完全轉(zhuǎn)化。將乙酸乙酯(120ml)和(10g)添加到反應(yīng)混合物中，將混合物攪拌10分鐘。然后將黑色懸浮液過(guò)濾通過(guò)層并用乙酸乙酯(80ml)沖洗。將濾液用碳酸氫鈉飽和水溶液(30ml)洗滌，化驗(yàn)有機(jī)層?；?yàn)給出4.19g(99％收率)的產(chǎn)物。真空移除有機(jī)溶劑，得到棕色粗制固體，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。

8.n-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)乙酰胺(2-8)

向100ml三頸圓底燒瓶中裝入3-氯-1(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-胺(1.00g，5.14mmol)和乙酸乙酯(10ml)。添加碳酸氫鈉(1.08g，12.9mmol)，然后在<20℃逐滴添加乙酸酐(0.629g，6.17mmol)。將反應(yīng)在20℃攪拌2小時(shí)，得到懸浮液，此時(shí)的薄層色譜分析[洗脫液：乙酸乙酯]表明反應(yīng)完成。將反應(yīng)用水(50ml)稀釋，將所得懸浮液過(guò)濾。將固體用(10ml)、然后用甲醇(5ml)沖洗。將固體在真空下在20℃進(jìn)一步干燥，得到作為白色固體的所需產(chǎn)物(0.804g，66％)：mp169-172℃；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.84(s，1h)，9.05(dd，j＝2.8，0.8hz，1h)，8.82(s，1h)，8.54(dd，j＝4.7，1.4hz，1h)，8.20(ddd，j＝8.4，2.8，1.4hz，1h)，7.54，(ddd，j＝8.3，4.7，0.8hz，1h)，2.11(s，3h)；¹³cnmr(101mhz，dmso-d6)δ168,12，147,46，139,42，135.46，133.60，125.47，124.21，122.21，120,16，22.62；eimsm/z236([m]⁺)。

9.制備n-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)-n-乙基乙酰胺(2-9)

在125ml的3頸圓底燒瓶中添加n-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)乙酰胺(2.57g，9.44mmol)、四氫呋喃(55ml)、和叔丁醇鈉(1.81g，18.9mmol)。將懸浮液攪拌5分鐘，然后添加溴乙烷(1.41ml，18.9mmol)和四丁基碘化銨(67mg，0.2mmol)。然后將所得灰色懸浮液加熱至38℃。在3小時(shí)之后分析反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)其已經(jīng)完成81％，在24小時(shí)之后發(fā)現(xiàn)反應(yīng)已經(jīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用氫氧化銨/甲酸(hco2h)緩沖液(10ml)淬滅。然后將混合物用四氫呋喃(40ml)、乙酸乙酯(120ml)、以及碳酸氫鈉飽和水溶液(30ml)稀釋。將各層分離，將水層用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。將有機(jī)層合并，添加硅膠(37g)。真空移除溶劑，得到固體，將其用半自動(dòng)硅膠色譜(redisepsilica220g柱；己烷(0.2％三乙胺)/乙酸乙酯，40/60至0/100梯度洗脫系統(tǒng)，流速150ml/分鐘)純化，濃縮后得到橙色固體(2.19g，88％)。

10.制備3-氯-n-乙基-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-胺(2-10)

將n-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)-n-乙基乙酰胺(1.8g，6.80mmol)在1n氫氯酸(34ml)中的溶液在80℃加熱18小時(shí)，此時(shí)的hplc分析表明僅剩余1.1％的起始原料。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃，并用氫氧化鈉(50wt％在水中)堿化至ph>9。將所得懸浮液在20℃攪拌2小時(shí)并過(guò)濾。將濾餅用水(2×5ml)沖洗，調(diào)理30分鐘，并風(fēng)干，得到灰白色固體(1.48g，95％)：¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.00(dd，j＝2.8，0.8hz，1h)，8.45(dd，j＝4.7，1.4hz，1h)，8.11(ddd，j＝8.4，2.8，1.4hz，1h)，8.06(d，j＝0.6hz，1h)，7.49(ddd，j＝8.4，4.7，0.8hz，1h)，4.63(t，j＝6.0hz，1h)，3.00(qd，j＝7.1，5.8hz，2h)，1.19(t，j＝7.1hz，3h)；¹³cnmr(101mhz，dmso-d6)δ146.18，138.31，135.78，132.82，130.84，124.08，123.97，112.23，40.51，14.28；esimsm/z223([m+h]⁺)。

3-氯-n-乙基-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-胺(2-10)的替代合成路線：

向100-ml三頸圓底燒瓶中裝入n-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)乙酰胺(5g，21.13mmol)和四氫呋喃(50ml)。添加叔丁醇鈉(4.06g，42.3mmol)(導(dǎo)致溫度從22℃升至27.6℃)，然后添加溴乙烷(6.26ml，85mmol)。將反應(yīng)在35℃攪拌144h，此時(shí)僅剩余3.2％(auc)起始原料。將反應(yīng)混合物濃縮，得到棕色殘余物，將其溶解于1n氫氯酸(106ml，106mmol)中并在80℃加熱24小時(shí)，此時(shí)的hplc分析表明起始原料已經(jīng)消耗。將反應(yīng)冷卻至20℃，并用氫氧化鈉(50wt％在水中)堿化至ph>9。將所得懸浮液在20℃攪拌1小時(shí)并過(guò)濾。將濾餅用水(25ml)沖洗，得到棕色固體(5.18g)。將所得粗產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯，使用乙酸乙酯(500ml)作為洗脫液使其穿過(guò)硅膠塞(50g)。將濾液濃縮至干燥，得到白色固體(3.8g，80％)。

11.制備n-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)-n-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(2-11)

向100ml三頸圓底燒瓶中裝入3-氯-n-乙基-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-胺(5.00g，22.5mmol)和乙酸乙酯(50ml)。添加碳酸氫鈉(4.72g，56.1mmol)，然后在<20℃歷時(shí)2小時(shí)逐滴添加3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰氯(5.95g，26.9mmol)，此時(shí)的hplc分析表明反應(yīng)完成。將反應(yīng)用水(50ml)(脫氣)稀釋，將各層分離。將水層用乙酸乙酯(20ml)萃取，將合并的有機(jī)層濃縮至干燥，得到淡棕色固體(10.1g，定量)。將粗產(chǎn)物的少量樣品通過(guò)快速柱色譜使用乙酸乙酯作為洗脫液純化，得到分析樣品：mp79-81℃；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.11(d，j＝2.7hz，1h)，8.97(s，1h)，8.60(dd，j＝4.8，1.4hz，1h)，8.24(ddd，j＝8.4，2.8，1.4hz，1h)，7.60(ddd，j＝8.4，4.7，0.8hz，1h)，3.62(q，j＝7.2hz，2h)，2.75(t，j＝7.0hz，2h)，2.66-2.57(m2h)，2.57-2.44(m，2h)，2.41(t，j＝7.0hz，2h)，1.08(t，j＝7.1hz，3h).eimsm/z406([m]⁺)。

12.制備n-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)-n-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)亞砜)丙酰胺(2-12)

將n-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)-n-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(57.4g，141mmol)在甲醇(180ml)中攪拌。使用注射器向所得溶液中逐滴添加過(guò)氧化氫(43.2ml，423mmol)。將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，此時(shí)的lcms分析表明起始原料消耗。將混合物倒入二氯甲烷(360ml)中并用碳酸鈉水溶液(na2co3)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到濃稠的黃色油狀物。將粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱色譜使用0-10％甲醇/乙酸乙酯作為洗脫液純化。將純級(jí)分合并、濃縮，得到作為油狀物的所需產(chǎn)物(42.6g，68％)：¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.09(dd，j＝2.8，0.7hz，1h)，8.98(s，1h)，8.60(dd，j＝4.7，1.4hz，1h)，8.24(ddd，j＝8.4，2.7，1.4hz，1h)，7.60(ddd，j＝8.4，4.7，0.8hz，1h)，3.61(q，j＝7.4，7.0hz，2h)，3.20–2.97(m，2h)，2.95–2.78(m，2h)，2.76–2.57(m，2h)，2.58–2.45(m，2h)，1.09(t，j＝7.1hz，3h)；esimsm/z423([m+h]⁺)。

實(shí)施例a桃蚜(greenpeachaphid，“gpa”)(myzuspersicae)(桃蚜(myzupe))的生物測(cè)定。

gpa是桃樹(shù)的最重要的蚜蟲(chóng)害蟲(chóng)，導(dǎo)致減少的生長(zhǎng)、葉子的干皺和各種組織的死亡。它也是危險(xiǎn)的，因?yàn)樗洚?dāng)植物病毒運(yùn)輸?shù)膫鞑∶浇?，例如馬鈴薯y病毒和馬鈴薯卷葉病毒(對(duì)于龍葵/馬鈴薯家族茄科的成員)，和各種花葉病病毒(對(duì)于許多其它糧食作物)。gpa攻擊諸如以下的植物：綠花椰菜、牛蒡、白菜、胡蘿卜、花椰菜、蘿卜(daikon)、茄子、菜豆、萵苣、澳大利亞堅(jiān)果、番木瓜、胡椒、蕃薯、番茄、水田芥菜和西葫蘆等。gpa也攻擊許多觀賞作物如康乃馨、菊花、開(kāi)花白菜(floweringwhitecabbage)、猩猩木和玫瑰。gpa已經(jīng)形成了對(duì)許多殺蟲(chóng)劑的耐藥性。

使用以下描述的操作，針對(duì)gpa測(cè)試本文中公開(kāi)的某些分子。

將在3英寸罐(pot)中生長(zhǎng)的卷心菜幼苗(具有2-3片小的(3-5cm)真葉(trueleaf))用作試驗(yàn)底物。用20-50個(gè)桃蚜(無(wú)翅成蟲(chóng)和若蟲(chóng)階段)對(duì)所述幼苗進(jìn)行侵害1天，然后進(jìn)行化學(xué)施用。每種處理使用具有各株幼苗的四個(gè)罐。將試驗(yàn)化合物(2mg)溶于2ml丙酮/甲醇(1:1)溶劑中，形成濃度為1000ppm試驗(yàn)化合物的儲(chǔ)備溶液。儲(chǔ)備溶液用0.025％吐溫20在水中的溶液稀釋5倍以得到濃度為200ppm的測(cè)試化合物溶液。使用手持抽吸器型噴霧器將溶液噴霧到卷心菜葉子的兩面直到形成徑流(runoff)。對(duì)照植物(溶劑檢測(cè))用僅含20體積％丙酮/甲醇(1:1)溶劑的稀釋劑噴霧。將經(jīng)處理的植物在保育室中在約25℃和環(huán)境相對(duì)濕度(rh)的條件下保持三天，然后評(píng)級(jí)。評(píng)價(jià)通過(guò)在顯微鏡下計(jì)數(shù)每株植物上的活蚜蟲(chóng)數(shù)目來(lái)進(jìn)行。百分比防治通過(guò)使用abbott校正公式(w.s.abbott,“amethodofcomputingtheeffectivenessofaninsecticide”j.econ.entomol.18(1925),pp.265-267)如下測(cè)量。

經(jīng)校正的百分比防治＝100*(x-y)/x

其中

x＝溶劑檢測(cè)植物上的活蚜蟲(chóng)數(shù)目，以及

y＝經(jīng)處理的植物上的活蚜蟲(chóng)數(shù)目

結(jié)果顯示在題目為“表1：gpa(桃蚜)和甘薯粉虱(sweetpotatowhitefly-crawler)(bemita)評(píng)級(jí)表”的表中。

實(shí)施例b對(duì)甘薯粉虱(煙粉虱(bemisiatabaci))(甘薯粉虱(bemita))進(jìn)行的生物測(cè)定

自19世紀(jì)末以來(lái)，美國(guó)已經(jīng)報(bào)告了甘薯粉虱(煙粉虱(bemisiatabaci))(粉虱)。在1986年的弗羅里達(dá)州，甘薯粉虱變?yōu)闃O度影響經(jīng)濟(jì)的害蟲(chóng)。煙粉虱通常以它們的宿主植物葉片的下表面為食。卵孵化后是短暫的爬蟲(chóng)(crawler)階段，在該階段粉虱在葉片上爬來(lái)爬去，直到其將微小的線狀口器插入葉子以通過(guò)從韌皮部吸吮樹(shù)液來(lái)進(jìn)食。成蟲(chóng)和幼蟲(chóng)分泌甘汁(大部分為來(lái)自在韌皮部進(jìn)食的植物糖分)，這是一種粘性的粘滯液體，其中可生長(zhǎng)暗色煙霉。成蟲(chóng)及其后代的嚴(yán)重侵害可以導(dǎo)致秧苗死亡、或強(qiáng)健性下降以及較年長(zhǎng)植物的產(chǎn)量，僅僅是由于樹(shù)液的移除。甘汁可將皮棉粘在一起，使其更難軋棉去籽，由此降低其價(jià)值。甘汁覆蓋的底物上的暗色煙霉，掩蓋葉子并減少其光合作用，并降低果實(shí)質(zhì)量等級(jí)。其運(yùn)輸從未侵襲過(guò)耕種作物的植物病原病毒并誘導(dǎo)植物生理疾病，例如番茄不規(guī)則成熟和西葫蘆銀葉病。煙粉虱對(duì)許多之前有效的殺蟲(chóng)劑具有耐藥性。

將在3英寸罐中生長(zhǎng)的棉花植物(具有1片小的(3-5cm)真葉)用作試驗(yàn)底物。將植物置于具有粉虱成蟲(chóng)的場(chǎng)所中。允許成蟲(chóng)產(chǎn)卵2-3天。在2-3天的產(chǎn)卵期后，將植物從成蟲(chóng)粉虱場(chǎng)所取出。使用手持式devilbiss噴霧器(23psi)將成蟲(chóng)從葉片吹掉。將具有卵感染的植物(每株植物100-300個(gè)卵)在儲(chǔ)存室中在82°f和50％rh放置5-6天，進(jìn)行卵孵化和爬蟲(chóng)階段發(fā)育。對(duì)于每一處理，使用四株棉花植物。將化合物(2mg)溶解在1ml丙酮溶劑中，形成2000ppm的儲(chǔ)備溶液。將儲(chǔ)備溶液用0.025％tween20在水中的溶液稀釋10倍，得到200ppm的試驗(yàn)溶液。使用手持式devilbiss噴霧器將溶液噴至棉花葉片的兩側(cè)，直到徑流(runoff)。參照植物(溶劑檢測(cè))僅用稀釋劑噴霧。將經(jīng)處理的植物在儲(chǔ)存室中在約82°f和50％rh儲(chǔ)存8-9天，然后分級(jí)。評(píng)價(jià)通過(guò)在顯微鏡下計(jì)數(shù)每株植物上的活若蟲(chóng)數(shù)目來(lái)進(jìn)行。殺蟲(chóng)活性通過(guò)使用abbott校正公式(參見(jiàn)上文)測(cè)量，并在表1中提供。

表1：gpa(桃蚜)和甘薯粉虱(bemita)評(píng)級(jí)表