作為TNF活性調(diào)節(jié)劑的咪唑并吡啶衍生物本發(fā)明涉及一類稠合咪唑衍生物和它們在治療中的用途。更具體地，本發(fā)明涉及藥理學(xué)上有活性的取代的1H-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物。這些化合物是TNFα的信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)劑，因此作為藥用物質(zhì)是有益的，尤其是在不利的炎癥性和自身免疫性障礙、神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)變性障礙、疼痛和傷害感受性障礙、心血管障礙、代謝障礙、眼障礙和腫瘤學(xué)障礙的治療中是有益的。TNFα是共有調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和細(xì)胞死亡的主要功能的腫瘤壞死因子(TNF)超級家族的蛋白質(zhì)的原型成員。TNF超家族的所有已知成員共有的一個(gè)結(jié)構(gòu)特征是結(jié)合和激活特定TNF超家族受體的三聚體復(fù)合物的形成。作為例子，TNFα以可溶和跨膜形式存在，且通過被稱為TNFR1和TNFR2、帶有獨(dú)特功能端點(diǎn)的兩種受體發(fā)信號(hào)。多種能夠調(diào)節(jié)TNFα活性的產(chǎn)品已是商購可得的。上述全部都已被批準(zhǔn)用于治療炎癥性和自身免疫性障礙諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩氏病。目前全部批準(zhǔn)的產(chǎn)品是大分子的，且通過抑制人TNFα與其受體的結(jié)合而起作用。典型的大分子TNFα抑制劑包括抗-TNFα抗體；和可溶性TNFα受體融合蛋白。商購可得的抗-TNFα抗體的例子包括全人抗體諸如阿達(dá)木單抗和戈利木單抗嵌合抗體諸如英夫利昔單抗和聚乙二醇化的Fab′片段諸如培化舍珠單抗(certolizumabpegol)商購可得的可溶性TNFα受體融合蛋白的一個(gè)例子是依那西普TNF超家族成員(包括TNFα本身)牽涉多種被認(rèn)為在一些具有顯著醫(yī)學(xué)重要性的病癥中發(fā)揮作用的生理學(xué)和病理學(xué)功能(參見，例如，M.G.Tansey和D.E.Szymkowski，DrugDiscoveryToday，2009，14，1082-1088；和F.S.Carneiro等人，J.SexualMedicine，2010，7，3823-3834)。根據(jù)本發(fā)明的化合物是人TNFα活性的有效調(diào)節(jié)劑，因此在多種人疾病的治療和/或預(yù)防中是有益的。這些包括自身免疫性和炎癥性障礙；神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)變性障礙；疼痛和傷害感受性障礙；心血管障礙；代謝障礙；眼障礙；和腫瘤學(xué)障礙。另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物作為藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)可以是有益的，所述藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)用于開發(fā)新生物學(xué)試驗(yàn)和尋找新的藥理學(xué)試劑。因而，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以作為放射性配體用在檢測藥理學(xué)活性化合物的測定中。在一個(gè)替代實(shí)施方案中，本發(fā)明的某些化合物可以用于偶聯(lián)到熒光團(tuán)以提供熒光綴合物，所述熒光綴合物可以用在用于檢測藥理學(xué)活性化合物的測定(例如熒光偏振測定)中。共同未決的國際專利申請WO2013/186229(2013年12月19日公開)，WO2014/009295(2014年1月16日公開)和WO2014/009296(也在2014年1月16日公開)描述了作為人TNFα活性調(diào)節(jié)劑的稠合咪唑衍生物。但是，迄今為止可得到的現(xiàn)有技術(shù)都沒有公開或提示本發(fā)明提供的1H-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物的精確結(jié)構(gòu)類別。當(dāng)在本申請描述的熒光偏振測定中試驗(yàn)時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的化合物有效地抑制熒光綴合物與TNFα的結(jié)合。實(shí)際上，當(dāng)在該測定中試驗(yàn)時(shí)，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出50μM或更小、通常20μM或更小、經(jīng)常5μM或更小、典型地1μM或更小、適當(dāng)?shù)?00nM或更小、理想地100nM或更小和優(yōu)選地20nM或更小的IC50值(技術(shù)人員會(huì)明白，越低的IC50數(shù)字表示越有活性的化合物)。根據(jù)本發(fā)明的某些化合物在被稱為HEK-BlueTMCD40L的商購可得的HEK-293衍生的報(bào)道細(xì)胞系中有效地中和TNFα的活性。這是在融合到5個(gè)NF-κB結(jié)合位點(diǎn)的IFNβ最小啟動(dòng)子的控制下的表達(dá)SEAP(分泌的胚胎堿性磷酸酶)的穩(wěn)定的HEK-293轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系。這些細(xì)胞對SEAP的分泌由TNFα以濃度依賴性的方式刺激。當(dāng)在HEK-293生物測定(在本申請中也被稱作報(bào)道基因測定)中試驗(yàn)時(shí)，本發(fā)明的某些化合物表現(xiàn)出50μM或更小、通常20μM或更小、經(jīng)常5μM或更小、典型地1μM或更小、適當(dāng)?shù)?00nM或更小、理想地100nM或更小和優(yōu)選地20nM或更小的IC50值(如以前，技術(shù)人員會(huì)明白，越低的IC50數(shù)字表示越有活性的化合物)。本發(fā)明提供了式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶:其中E代表共價(jià)鍵；或E代表-S(O)2-或-N(R4)-；或E代表任選地被取代的直鏈或支鏈C1-4亞烷基鏈；Q代表共價(jià)鍵；或Q代表-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR5)-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-S(O)2N(R5)-或-N(R5)S(O)2-；或Q代表任選地被取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基鏈，所述C1-6亞烷基鏈任選地包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)含有雜原子的連接部分(linkage)，所述連接部分獨(dú)立地選自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR5)-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-S(O)2N(R5-和)-和-N(R5)S(O)2-；Y代表C3-7環(huán)烷基、芳基、C3-7雜環(huán)烷基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Z代表氫，鹵素或三氟甲基；或Z代表C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，芳基，C3-7雜環(huán)烷基，C3-7雜環(huán)烯基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；或Z代表-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述部分中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Z1代表二價(jià)的殘基，所述殘基衍生自芳基，C3-7雜環(huán)烷基或雜芳基基團(tuán)；Z2代表芳基，C3-7雜環(huán)烷基，C3-7雜環(huán)烯基或雜芳基；R1、R2和R3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、-SO2NRbRc或-SO(NRb)Rd；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烯基、C3-7環(huán)烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基、C3-7雜環(huán)烯基、C4-9雜二環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-芳基-、雜芳基(C3-7)雜環(huán)烷基-、(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C4-7)環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)二環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)雜二環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環(huán)烷基-雜芳基-，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R4和R5獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基；且Ra代表C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Rb和Rc獨(dú)立地代表氫或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；或Rb和Rc與它們二者所連接的氮原子一起代表氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、唑烷-3-基、異唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、異噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉(thiomorpholin)-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高嗎啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Rd代表氫；或C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、C3-7雜環(huán)烷基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；且Re代表C1-6烷基、芳基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。本發(fā)明還提供了用在治療中的如上定義的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。本發(fā)明還提供了用于治療和/或預(yù)防被指示施用TNFα功能調(diào)節(jié)劑的障礙的如上定義的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防炎癥性或自身免疫性障礙、神經(jīng)學(xué)或神經(jīng)變性障礙、疼痛或傷害感受性障礙、心血管障礙、代謝障礙、眼障礙或腫瘤學(xué)障礙的如上定義的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。本發(fā)明還提供了一種用于治療和/或預(yù)防被指示施用TNFα功能調(diào)節(jié)劑的障礙的方法，所述方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的如上定義的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種用于治療和/或預(yù)防炎癥性或自身免疫性障礙、神經(jīng)學(xué)或神經(jīng)變性障礙、疼痛或傷害感受性障礙、心血管障礙、代謝障礙、眼障礙或腫瘤學(xué)障礙的方法，所述方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的如上定義的式(I)的化合物、或其N-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶。當(dāng)將以上式(I)的化合物中的任何基團(tuán)描述成被任選地取代時(shí)，該基團(tuán)可以是未被取代的，或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。通常，此類基團(tuán)是未被取代的，或者被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代。就藥用而言，式(I)的化合物的鹽將是藥學(xué)上可接受的鹽。但是，其它鹽可用于制備在本發(fā)明中使用的化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。作為選擇和制備藥學(xué)上可接受的鹽的基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)原則描述在，例如，HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties，Selection和Use，P.H.Stahl和C.G.Wermuth編，Wiley-VCH，2002。在本發(fā)明中使用的化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可以例如如下形成：將在本發(fā)明中使用的化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸(諸如鹽酸、硫酸、甲磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸或磷酸)的溶液混合。此外，當(dāng)在本發(fā)明中使用的化合物攜帶酸性部分(例如羧基)時(shí)，其合適的藥學(xué)上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；銨鹽；和用合適的有機(jī)配體形成的鹽，例如季銨鹽和葡甲胺鹽。本發(fā)明在它的范圍內(nèi)包括以上式(I)的化合物的溶劑化物。這樣的溶劑化物可以用以下溶劑形成：普通有機(jī)溶劑，例如烴溶劑諸如苯或甲苯；氯化的溶劑諸如氯仿或二氯甲烷；醇溶劑諸如甲醇、乙醇或異丙醇；醚溶劑諸如乙醚或四氫呋喃；或酯溶劑諸如乙酸乙酯。可替換地，式(I)的化合物的溶劑化物可以用水形成，在該情況下，它們將是水合物。本發(fā)明在它的范圍內(nèi)還包括共晶。技術(shù)術(shù)語“共晶”用于描述這樣的情形：其中中性分子組分以明確的化學(xué)計(jì)量比存在于結(jié)晶化合物內(nèi)。藥用共晶的制備使得能夠?qū)钚运幬锍煞值木妥龀龈淖?，這又可以在不損害它的期望生物活性的情況下改變它的物理化學(xué)性質(zhì)(參見PharmaceuticalSaltsandCo-crystals，J.Wouters和L.Quere編，RSCPublishing，2012)。可以與活性藥物成分一起存在于共晶中的共晶形成劑的典型例子包括L-抗壞血酸、檸檬酸、戊二酸、脲和煙酰胺。本發(fā)明在它的范圍內(nèi)包括以上式(I)的化合物的前藥。一般而言，這樣的前藥將是式(I)的化合物的功能衍生物，其可容易地在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成所需的式(I)的化合物。選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法描述在，例如，DesignofProdrugs，H.Bundgaard編，Elsevier，1985?？梢源嬖谟谠诒景l(fā)明中使用的化合物上的合適的烷基包括直鏈和支鏈C1-6烷基，例如C1-4烷基。典型例子包括甲基和乙基，和直鏈或支鏈丙基、丁基和戊基。具體的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。衍生出的表達(dá)諸如“C1-6烷氧基”、“C1-6烷硫基”、“C1-6烷基磺?；焙汀癈1-6烷基氨基”有待相應(yīng)地解釋。表述“C1-4亞烷基鏈”表示含有1-4個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈亞烷基鏈。典型例子包括亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、乙基亞甲基和二甲基亞甲基。合適的C2-6烯基包括乙烯基和烯丙基。合適的C2-6炔基包括乙炔基、炔丙基和丁炔基。本申請中使用的術(shù)語“C3-7環(huán)烷基”表示從飽和單環(huán)烴衍生出的3-7個(gè)碳原子的單價(jià)基團(tuán)，且可以包括其苯并稠合的類似物。合適的C3-7環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、苯并環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、茚滿基、環(huán)己基和環(huán)庚基。本申請中使用的術(shù)語“C4-7環(huán)烯基”表示從部分不飽和單環(huán)烴衍生出的4-7個(gè)碳原子的單價(jià)基團(tuán)。合適的C4-7環(huán)烯基包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。本申請中使用的術(shù)語“C4-9二環(huán)烷基”表示從飽和二環(huán)烴衍生出的4-9個(gè)碳原子的單價(jià)基團(tuán)。典型的二環(huán)烷基包括二環(huán)[3.1.0]己烷基、二環(huán)[4.1.0]庚烷基和二環(huán)[2.2.2]辛烷基。本申請中使用的術(shù)語“芳基”表示從單個(gè)芳族環(huán)或多個(gè)縮合的芳族環(huán)衍生出的單價(jià)碳環(huán)芳族基團(tuán)。合適的芳基包括苯基和萘基，優(yōu)選苯基。合適的芳基(C1-6)烷基包括芐基、苯基乙基、苯基丙基和萘基甲基。本申請中使用的術(shù)語“C3-7雜環(huán)烷基”表示含有3-7個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的飽和單環(huán)，且可以包括其苯并稠合的類似物。合適的雜環(huán)烷基包括氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、二氫苯并-呋喃基、二氫苯并噻吩基、吡咯烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、咪唑烷基、四氫吡喃基、色滿基、四氫-噻喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氫喹喔啉基、六氫-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、高哌嗪基、嗎啉基、苯并嗪基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、氧氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、硫雜二氮雜環(huán)庚烷基和氮雜環(huán)辛烷基(azocanyl)。本申請中使用的術(shù)語“C3-7雜環(huán)烯基”表示含有3-7個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的單不飽和的或多不飽和的單環(huán)，且可以包括其苯并稠合的類似物。合適的雜環(huán)烯基包括噻唑啉基、異噻唑啉基、咪唑啉基、二氫吡喃基、二氫噻喃基和1,2,3,6-四氫吡啶基。本申請中使用的術(shù)語“C4-9雜二環(huán)烷基”對應(yīng)于其中一個(gè)或多個(gè)碳原子已經(jīng)被一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子替換的C4-9二環(huán)烷基。典型的雜二環(huán)烷基包括3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、6-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基、2-氧雜二環(huán)[2.2.2]辛烷基、奎寧環(huán)基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)-[2.2.2]辛烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷基、3-氧雜-7-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷基和3,9-二氮雜雙環(huán)[4.2.1]壬烷基。本申請中使用的術(shù)語“C4-9螺雜環(huán)烷基”表示含有4-9個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的飽和二環(huán)環(huán)系，其中所述兩個(gè)環(huán)通過一個(gè)共同原子連接。合適的螺雜環(huán)烷基包括5-氮雜螺[2.3]己烷基，5-氮雜螺-[2.4]庚烷基，2-氮雜螺[3.3]庚烷基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基，2-氧雜-6-氮雜螺-[3.4]辛烷基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷基，7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基和2,4,8-三氮雜螺[4.5]癸烷基。本申請中使用的術(shù)語“雜芳基”表示從一個(gè)單環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)衍生出的含有至少5個(gè)原子的單價(jià)芳族基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子已經(jīng)被一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子替換。合適的雜芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[3,4-b][1,4]二氧雜環(huán)己烯基(dioxinyl)、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、4,5,6,7-四氫吲唑基、唑基、苯并唑基、異唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、二唑基、噻二唑基、三唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、噠嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、喋啶基、三嗪基和色烯基。本申請中使用的術(shù)語“鹵素”意圖包括氟、氯、溴和碘原子，通常是氟、氯或溴。當(dāng)式(I)的化合物具有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心時(shí)，它們可以相應(yīng)地作為對映異構(gòu)體存在。當(dāng)在本發(fā)明中使用的化合物具有兩個(gè)或多個(gè)不對稱中心時(shí)，它們可以另外作為非對映異構(gòu)體存在。本發(fā)明應(yīng)當(dāng)理解為延伸至使用所有這樣的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，及其以任何比例存在的混合物，包括外消旋體。除另有說明或證實(shí)外，式(I)和在下文中描述的式意圖代表所有單一立體異構(gòu)體及其所有可能的混合物。另外，式(I)的化合物可以作為互變異構(gòu)體存在，例如互變異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。除另有說明或證實(shí)外，式(I)和在下文中描述的式意圖代表所有單一互變異構(gòu)體及其所有可能的混合物。應(yīng)當(dāng)理解，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每個(gè)單獨(dú)原子可以事實(shí)上以它的天然存在的同位素中的任一種的形式存在，最豐富的同位素是優(yōu)選的。因而，作為例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每個(gè)單獨(dú)氫原子可以作為1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，優(yōu)選1H。類似地，作為例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每個(gè)單獨(dú)碳原子可以作為12C、13C或14C原子存在，優(yōu)選12C。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了如上描述的式(I)的化合物或其N-氧化物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶，其中Q代表-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR5)-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-S(O)2N(R5)-或-N(R5)S(O)2-；或Q代表任選地被取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基鏈，所述C1-6亞烷基鏈任選地包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)含有雜原子的連接部分，所述連接部分獨(dú)立地選自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR5)-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-；Z代表C3-7環(huán)烷基，芳基，C3-7雜環(huán)烷基，C3-7雜環(huán)烯基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；或Z代表-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述部分中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；并且E，Y，R1，R2，R3，R5，Z1和Z2如上文所定義。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了如上描述的式(I)化合物、或其N-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶，其中R1代表鹵素或氰基；或C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C4-7環(huán)烯基，C3-7環(huán)烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7雜環(huán)烷基，C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基，C3-7雜環(huán)烯基，C4-9雜二環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基(C1-6)烷基，(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-芳基-，雜芳基(C3-7)雜環(huán)烷基-，(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-，(C3-7)環(huán)烷基-(C1-6)烷基-雜芳基-，(C4-7)環(huán)烯基-雜芳基-，(C4-9)二環(huán)烷基-雜芳基-，(C3-7)雜環(huán)烷基-雜芳基-，(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-，(C3-7)雜環(huán)烯基-雜芳基-，(C4-9)雜二環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環(huán)烷基-雜芳基-，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；并且E，Q，Y，Z，R2和R3是如上文所定義的。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物包含任選地被取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈時(shí)，所述亞烷基鏈的典型值包括亞甲基(-CH2-)，(甲基)亞甲基，亞乙基(-CH2CH2-)，(乙基)亞甲基，(二甲基)-亞甲基，(甲基)亞乙基，亞丙基(-CH2CH2CH2-)，(丙基)亞甲基和(二甲基)亞乙基，所述鏈的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。適當(dāng)?shù)?，這種鏈?zhǔn)俏幢蝗〈?，單取代的或二取代的。典型地，這種鏈?zhǔn)俏幢蝗〈幕騿稳〈?。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種鏈?zhǔn)俏幢蝗〈摹Ｔ诹硪粋€(gè)實(shí)施方案中，這種鏈?zhǔn)菃稳〈摹Ｔ谶M(jìn)一步的實(shí)施方案中，這種鏈?zhǔn)嵌〈?。可以存在于根?jù)本發(fā)明的化合物中的亞烷基鏈上的典型取代基的實(shí)例包括鹵素，氰基，三氟甲基，氧代，羥基，C1-6烷氧基，羧基(C1-6)烷氧基，三氟甲氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，羧基，芐氧基羰基，四唑基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基?？梢源嬖谟诟鶕?jù)本發(fā)明的化合物中的亞烷基鏈上的適宜取代基具體實(shí)例包括氟，氰基，三氟甲基，羥基，甲氧基，羧基甲氧基，氨基，乙酰氨基，羧基，芐氧基羰基和四唑基。在第一實(shí)施方案中，E代表共價(jià)鍵，由此整體(integer)Y直接連接至咪唑環(huán)。在第二實(shí)施方案中，E代表-S(O)2-或-N(R4)-。在所述實(shí)施方案的第一方面，E代表-S(O)2-。在所述實(shí)施方案的第二方面，E代表-N(R4)-。在第三實(shí)施方案中，E代表任選地被取代的直鏈或支鏈C1-4亞烷基鏈。在所述實(shí)施方案的第一方面，E代表任選地被取代的亞甲基(-CH2-)連接部分。在所述實(shí)施方案的第二方面，E代表任選地被取代的(甲基)亞甲基連接部分。在所述實(shí)施方案的第三方面，E代表任選地被取代的(乙基)亞甲基連接部分。通常，E代表共價(jià)鍵；或E代表-N(R4)-；或E代表任選地被取代的直鏈或支鏈C1-4亞烷基鏈。典型地，E代表-N(R4)-；或E代表任選地被取代的直鏈或支鏈C1-4亞烷基鏈。適當(dāng)?shù)?，E代表共價(jià)鍵；或E代表-N(R4)-；或E代表亞甲基(-CH2-)，(甲基)亞甲基或(乙基)亞甲基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。通常，E代表-N(R4)-；或E代表亞甲基(-CH2-)或(乙基)亞甲基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。適當(dāng)?shù)?，E代表-N(R4)-，或任選地被取代的亞甲基。由E代表的連接部分上的典型取代基的選定的實(shí)例包括鹵素，三氟甲基，氧代，羥基，C1-6烷氧基，羧基(C1-6)烷氧基，三氟-甲氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，C2-6烷基羰基氨基，羧基，芐氧基羰基和四唑基。由E代表的連接部分上的典型取代基的具體實(shí)例包括氟，三氟甲基，氧代，羥基，甲氧基，羧基甲氧基，三氟甲氧基，氨基，甲氨基，二甲氨基，乙酰氨基，羧基，芐氧基羰基和四唑基。E的典型值包括-N(R4)-，-CH2-，-C(O)-，-CH(OCH3)-，-CH(OCH2CO2H)-，-CH(NHCOCH3)-，-CH(CO2芐基)-，-CH(CH3)-和-CH(CH2CH3)-；或E可以代表共價(jià)鍵。E的示例性值包括-CH2-和-C(O)-。E的適宜的值包括-N(R4)-和-CH2-。在一個(gè)實(shí)施方案中，E代表-N(R4)-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，E代表-CH2-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，E代表-C(O)-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，E代表-CH(OCH3)-。在額外的實(shí)施方案中，E代表-CH(CH3)-。在所述實(shí)施方案的具體方面，由E代表的-CH(CH3)-連接部分是處于(S)立體化學(xué)構(gòu)型。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，E代表-CH(CH2CH3)-。在第一實(shí)施方案中，Q代表共價(jià)鍵，由此整體Z直接連接至咪唑環(huán)。在第二實(shí)施方案中，Q代表-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR5)-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-S(O)2N(R5)-或-N(R5)S(O)2-。在所述實(shí)施方案的第一方面，Q代表-O-。在所述實(shí)施方案的第二方面，Q代表-S-。在所述實(shí)施方案的第三方面，Q代表-S(O)-。在所述實(shí)施方案的第四方面，Q代表-S(O)2-。在所述實(shí)施方案的第五方面，Q代表-S(O)(NR5)-。在所述實(shí)施方案的第六方面，Q代表-N(R5)-。在所述實(shí)施方案的第七方面，Q代表-C(O)N(R5)-。在所述實(shí)施方案的第八方面，Q代表-N(R5)C(O)-。在所述實(shí)施方案的第九方面，Q代表-S(O)2N(R5)-。在所述實(shí)施方案的第十方面，Q代表-N(R5)S(O)2-。在第三實(shí)施方案中，Q代表任選地被取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基鏈，所述C1-6亞烷基鏈任選地包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)含有雜原子的連接部分，所述連接部分獨(dú)立地選自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR5)-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-。在所述實(shí)施方案的第一方面，Q代表任選地被取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基鏈。在所述實(shí)施方案的第二方面，Q代表任選地被取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基鏈，所述亞烷基鏈包含一個(gè)含有雜原子的連接部分，所述連接部分獨(dú)立地選自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR5)-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-。在所述實(shí)施方案的第三方面，Q代表任選地被取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基鏈，所述亞烷基鏈包含兩個(gè)含有雜原子的連接部分，所述連接部分獨(dú)立地選自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR5)-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-。在所述實(shí)施方案的第四方面，Q代表任選地被取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基鏈，所述亞烷基鏈包含三個(gè)含有雜原子的連接部分，所述連接部分獨(dú)立地選自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR5)-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-。在所述實(shí)施方案的第五方面，Q代表任選地被取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基鏈，所述亞烷基鏈包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)含有雜原子的連接部分，所述連接部分獨(dú)立地選自-O-，-S-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-和-N(R5)C(O)-。典型地，Q代表共價(jià)鍵；或Q代表-S(O)-或-S(O)2-；或Q代表任選地被取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基鏈，所述亞烷基鏈任選地包含一個(gè)或兩個(gè)含有雜原子的連接部分，所述連接部分選自-O-，-S-，-N(R5)-，-C(O)N(R5)-，和-N(R5)C(O)-。由Q代表的連接部分上的典型取代基的選定的實(shí)例包括鹵素，氰基，三氟甲基，羥基，C1-6烷氧基和氨基。由Q代表的連接部分的典型取代基的具體的實(shí)例包括氟，氰基，三氟甲基，羥基，甲氧基和氨基。適當(dāng)?shù)?，Q代表共價(jià)鍵；或Q代表-S(O)-，-S(O)2-或-N(R5)-；或Q代表-CH2-，-CH(F)-，-CF2-，-CH(CN)-，-CH(CH3)-，-CH(OH)-，-CH(CH2OH)-，-CH(OCH3)-，-CH(NH2)-，-CH2CH2-，-CH(OH)CH2-，-CH(OH)CF2-，-CH(OCH3)CH2-，-CH2O-，-CH(CH3)O-，-C(CH3)2O-，-CH(CH2CH3)O-，-CH(CF3)O-，-CH2S-，-CH2S(O)-，-CH2S(O)2-，-CH2N(R5)-，-CH2CH2CH2-，-CH(OH)CH2CH2-，-CH(OCH3)CH2CH2-，-CH2CH2O-，-CH2OCH2-，-CH2OCH(F)-，-CH2OCF2-，-CH2OCH(CH3)-，-CH(CH3)OCH2-，-CH2OC(CH3)2-，-C(CH3)2OCH2-，-CH2SCH2-，-CH2S(O)CH2-，-CH2S(O)2CH2-，-CH2CH2N(R5)-，-CH2N(R5)CH2-，-CH2N(R5)C(O)-，-CH2CH2OCH2-，-CH2CH2N(R5)C(O)-，-CH2OCH2CH2-，-CH2OCH2CF2-，-CH2OCH2CH(CH3)-，-CH2OCH(CH3)CH2-，-CH2OC(CH3)2CH2-，-CH2OCH2CH(CH3)CH2-，-CH2OCH2CH2O-，-CH2OCH2C(O)N(R5)-或-CH2OCH2CH2OCH2-。適當(dāng)?shù)?，Q代表共價(jià)鍵；或Q代表-CH2-，-CH(CN)-，-CH(OH)-，-CH(OCH3)-，-CH2O-，-CH2N(R5)-或-CH2OCH2-。Q的具體值包括-CH2-，-CH(OH)-，-CH2O-，-CH2S-和-CH2OCH2-。在第一實(shí)施方案中，Q代表-CH2-。在第二實(shí)施方案中，Q代表-CH(OH)-。在第三實(shí)施方案中，Q代表-CH2O-。在第四實(shí)施方案中，Q代表-CH2S-。在第五實(shí)施方案中，Q代表-CH2OCH2-。通常，Y代表C3-7環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。典型地，Y代表芳基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在第一實(shí)施方案中，Y代表任選地取代的C3-7環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，Y代表未被取代的C3-7環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，Y代表單取代的C3-7環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，Y代表二取代的C3-7環(huán)烷基。在第二實(shí)施方案中，Y代表任選地取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，Y代表未被取代的芳基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，Y代表單取代的芳基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，Y代表二取代的芳基。在第三個(gè)實(shí)施方案中，Y代表任選地取代的C3-7雜環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，Y代表未被取代的C3-7雜環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，Y代表單取代的C3-7雜環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，Y代表二取代的C3-7雜環(huán)烷基。在第四個(gè)實(shí)施方案中，Y代表任選地取代的雜芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，Y代表未被取代的雜芳基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，Y代表單取代的雜芳基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，Y代表二取代的雜芳基。適當(dāng)?shù)?，Y代表苯并環(huán)丁烯基、苯基、噻吩基、噻唑基或吡啶基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。適當(dāng)?shù)?，Y代表苯基、噻吩基或噻唑基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。適當(dāng)?shù)?，Y代表苯基，其可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代?？梢源嬖谟诓糠諽上的任選取代基的例子包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基：鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羥基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；?、(C1-6)烷基磺酰氧基、氨基、C1-6烷基-氨基、二(C1-6)烷基氨基、芳基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、甲酰基、C2-6烷基羰基、C3-6環(huán)烷基羰基、C3-6雜環(huán)烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基、氨基磺?；?、C1-6烷基氨基磺?；投?C1-6)烷基氨基磺酰基。部分Y上的任選的取代基的典型實(shí)例包括C1-6烷基。在部分Y上的具體取代基的例子包括氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、異丙基、三氟甲基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；⒓谆酋Ｑ趸?、氨基、甲基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、乙酰基氨基、甲基-磺?；被?、甲?；?、乙?；?、環(huán)丙基羰基、氮雜環(huán)丁烷基羰基、吡咯烷基-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、嗎啉基羰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺?；投谆被酋；?。在部分Y上的具體取代基的典型例子包括甲基。Y的典型值包括苯并環(huán)丁烯基、苯基、氟苯基(包括2-氟苯基、3-氟苯基和4-氟苯基)、氯苯基(包括2-氯-苯基、3-氯苯基和4-氯苯基)、二氟苯基(包括2,6-二氟-苯基)、(氯)(氟)苯基(包括5-氯-2-氟苯基和2-氯-5-氟苯基)、二氯苯基(包括2,5-二氯苯基和2,6-二氯苯基)、甲基苯基(包括4-甲基苯基)、二甲基苯基(包括2,5-二甲基苯基和2,6-二甲基苯基)、(三氟甲基)苯基[包括2-(三氟甲基)苯基]、(氯)(三氟甲基)苯基[包括5-氯-2-(三氟甲基)苯基]、(甲基)-(三氟甲基)苯基[包括2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]、雙(三氟-甲基)苯基[包括2,5-雙(三氟甲基)苯基]、甲氧基苯基(包括2-甲氧基苯基)、(二氟甲氧基)苯基[包括2-(二氟甲氧基)苯基和3-(二氟甲氧基)苯基]、(二氟甲氧基)(氟)苯基[包括2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基和2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]、(氯)(二氟甲氧基)苯基[包括5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基和6-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]、(氰基)(二氟甲氧基)苯基[包括6-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]、(三氟甲氧基)苯基[包括2-(三氟甲氧基)-苯基]、甲基磺酰氧基苯基、(氨基)(氯)苯基(包括5-氨基-2-氯-苯基)、甲基噻吩基(包括3-甲基噻吩-2-基)、甲基噻唑基[包括2-甲基-1,3-噻唑-4-基]、(氯)(甲基)噻唑基(包括5-氯-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)、二甲基噻唑基(包括2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)和吡啶基(包括吡啶-3-基和吡啶-4-基)。Y的選定值包括二氯苯基、二甲基苯基、(二氟甲氧基)苯基、(二氟甲氧基)(氟)苯基、甲基磺?；趸交谆绶曰投谆邕蚧Ｔ谝粋€(gè)實(shí)施方案中，Y代表2,5-二氯苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y代表2,5-二甲苯基。在具體實(shí)施方案中，Y代表2-(二氟甲氧基)苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y代表(二氟甲氧基)(氟)苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y代表3-甲基噻吩-2-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y代表2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Z代表氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z不是氫。在選定的實(shí)施方案中，Z代表氫；或Z代表C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，芳基，C3-7雜環(huán)烷基，C3-7雜環(huán)烯基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；或Z代表-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述部分中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，Z代表C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，芳基，C3-7雜環(huán)烷基，C3-7雜環(huán)烯基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；或Z代表-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述部分中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。適當(dāng)?shù)?，Z代表氫；或Z代表C1-6烷基，芳基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；或Z代表-Z1-Z2，所述部分可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。典型地，Z代表氫，氟或三氟甲基；或Z代表甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，四氫呋喃基，吡咯烷基，吲哚啉基，四氫吡喃基，哌啶基，1,2,3,4-四氫喹啉基，嗎啉基，氮雜環(huán)辛烷基，噻唑啉基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，4,5,6,7-四氫吲唑基，苯并唑基，異唑基，噻唑基，苯并噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]-嘧啶基，四唑基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，酞嗪基，嘧啶基或吡嗪基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；或Z代表-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述部分中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。適當(dāng)?shù)?，Z代表苯基，所述基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。部分Z1代表二價(jià)的殘基，所述殘基衍生自芳基，C3-7雜環(huán)-烷基或雜芳基基團(tuán)，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。典型地，部分Z1代表二價(jià)的殘基，所述殘基衍生自苯基，吡咯烷基，哌嗪基，吡唑基，噻唑基，三唑基，四唑基或吡啶基基團(tuán)，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。部分Z1的典型值包括式(Za)，(Zb)，(Zc)，(Zd)，(Ze)，(Zf)，(Zg)，(Zh)，(Zj)和(Zk)的基團(tuán):其中符號(hào)#代表部分Z1與分子剩余部分的連接點(diǎn)；并且星號(hào)(*)代表任選的取代基的連接點(diǎn)。部分Z1的具體值包括如上描述的式(Za)，(Zc)，(Ze)，(Zf)，(Zg)，(Zh)和(Zj)基團(tuán)。部分Z2代表芳基，C3-7雜環(huán)烷基，C3-7雜環(huán)烯基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。典型地，Z2代表苯基，吡咯烷基，唑烷基，咪唑烷基，嗎啉基，咪唑啉基，噻唑基，咪唑基，四唑基或吡啶基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。部分Z，Z1或Z2上可以存在的任選的取代基的實(shí)例包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，氧代，羥基，羥基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基，二氟-甲氧基，三氟甲氧基，C1-3亞烷基二氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺?；被?，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺?；被?，甲?；?，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基-羰基，氨基磺?；?，C1-6烷基氨基磺?；?C1-6)烷基氨基磺?；被驶被碗禄驶?。部分Z，Z1或Z2上的具體取代基的實(shí)例包括氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，異丙基，三氟甲基，氧代，羥基，羥甲基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，亞甲基二氧基，甲硫基，甲基亞磺?；?，甲基磺?；?，氨基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基，乙酰氨基，甲基磺?；?氨基，甲?；?，乙酰基，羧基，甲氧基羰基，叔丁氧基羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺?；?，甲基氨基磺?；谆被酋；?，氨基羰基氨基和肼基羰基。Z2的典型值包括苯基，羥基苯基，氧代吡咯烷基，二氧代-吡咯烷基，(羥基)(氧代)吡咯烷基，(氨基)(氧代)吡咯烷基，(氧代)唑烷基，氧代咪唑烷基，嗎啉基，咪唑啉基，甲基噻唑基，甲?；邕蚧?，咪唑基，四唑基和吡啶基。Z2的選定的值包括氧代吡咯烷基和(氧代)唑烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Z2代表氧代吡咯烷烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z2代表(氧代)唑烷基。Z的典型值包括氫，氟，三氟甲基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，氧代-環(huán)己基，苯基，溴苯基，氰基苯基，硝基苯基，甲氧基苯基，二氟-甲氧基苯基，三氟甲氧基苯基，亞甲基二氧基苯基，甲基磺?；交谆被交?，乙?；被交?，甲基磺酰基氨基苯基，羧基苯基，氨基羰基苯基，甲基氨基羰基苯基，二甲基氨基羰基苯基，氨基羰基氨基苯基，四氫呋喃基，氧代吡咯烷基，二甲基氨基-吡咯烷基，叔丁氧基羰基吡咯烷基，吲哚啉基，四氫吡喃基，哌啶基，乙基哌啶基，叔丁氧基羰基哌啶基，氨基羰基哌啶基，2-氧代-3,4-二氫喹啉基，嗎啉基，氮雜環(huán)辛烷基，氧代噻唑啉基，呋喃基，羥基甲基呋喃基，噻吩基，甲基吡唑基，二甲基吡唑基，4,5,6,7-四氫吲唑基，苯并唑基，甲基異唑基，二甲基異唑基，甲基噻唑基，氨基噻唑基，苯并噻唑基，甲基苯并噻唑基，氨基苯并噻唑基，咪唑基，甲基咪唑基，甲基-苯并咪唑基，二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基，二甲基氨基乙基四唑基，吡啶基，氟吡啶基，氯吡啶基，氰基吡啶基，甲基吡啶基，(氰基)-(甲基)吡啶基，三氟甲基吡啶基，氧代吡啶基，甲氧基吡啶基，甲基-磺?；拎せ?，二甲基氨基甲基吡啶基，乙?；被拎せ?，羧基-吡啶基，甲氧基羰基吡啶基，氨基羰基吡啶基，(氨基羰基)(氟)-吡啶基，甲基氨基羰基吡啶基，二甲基氨基羰基吡啶基，肼基-羰基吡啶基，喹啉基，異喹啉基，(甲基)(氧代)酞嗪基，嘧啶基，吡嗪基，氧代吡咯烷基苯基，二氧代吡咯烷基苯基，(羥基)(氧代)吡咯烷基-苯基，(氨基)(氧代)吡咯烷基苯基，(氧代)唑烷基苯基，氧代咪唑烷基-苯基，咪唑啉基苯基，甲基噻唑基苯基，甲?；邕蚧交?，咪唑基-苯基，四唑基苯基，苯基吡咯烷基，羥基苯基哌嗪基，(甲基)-(苯基)吡唑基，氧代咪唑烷基噻唑基，羥基苯基三唑基，嗎啉基-四唑基，氧代吡咯烷基吡啶基，(氧代)唑烷基吡啶基，氧代咪唑烷基-吡啶基，吡啶基噻唑基，吡啶基四唑基和嗎啉基羰基苯基。Z的具體值包括氫，甲基，苯基，甲基磺?；交拎せ?，甲基磺酰基吡啶基，氧代吡咯烷基苯基，(羥基)(氧代)吡咯烷基-苯基和(氧代)唑烷基苯基。在第一實(shí)施方案中，Z代表氫。在第二實(shí)施方案中，Z代表甲基。在第三實(shí)施方案中，Z代表苯基。在第四實(shí)施方案中，Z代表甲基磺?；交?。在所述實(shí)施方案的一個(gè)方面，Z代表3-(甲基磺?；?苯基。在所述實(shí)施方案的另一個(gè)方面，Z代表4-(甲基磺?；?苯基。在第五實(shí)施方案中，Z代表吡啶基。在所述實(shí)施方案的一個(gè)方面，Z代表吡啶-4-基。在第六實(shí)施方案中，Z代表氧代吡咯烷基苯基。在所述實(shí)施方案的一個(gè)方面，Z代表3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在第七實(shí)施方案中，Z代表(羥基)(氧代)-吡咯烷基苯基。在所述實(shí)施方案的一個(gè)方面，Z代表3-(3-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在所述實(shí)施方案的另一個(gè)方面，Z代表3-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在第八實(shí)施方案中，Z代表(氧代)-唑烷基苯基。在所述實(shí)施方案的一個(gè)方面，Z代表3-(2-氧代-唑烷基-3-基)苯基。在第九實(shí)施方案中，Z代表甲基磺?；拎せ?。適當(dāng)?shù)?，R1、R2或R3獨(dú)立地代表氫、鹵素、氰基、三氟甲基或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烯基、雜芳基、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-芳基-、雜芳基-(C3-7)雜環(huán)烷基-、(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C4-7)環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)二環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)雜二環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環(huán)烷基-雜芳基-，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。可以存在于R1、R2和R3上的任選取代基的例子包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基：鹵素、鹵代-(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、C2-6烯基、羥基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)環(huán)烷基氧基、C1-3亞烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基-磺?；?、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、羥基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷氧基](羥基)(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷硫基](羥基)-(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羥基(C1-6)烷基]氨基、二(C1-6)烷基氨基-(C1-6)烷基氨基、N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羥基(C1-6)烷基]氨基、羥基(C1-6)烷基(C3-7)環(huán)烷基氨基、(羥基)[(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基]氨基、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基氨基、氧代(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基雜芳基氨基、雜芳基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基雜芳基(C1-6)烷基-氨基、C2-6烷基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基、(C2-6)烷基-羰基氨基(C1-6)烷基、C3-6烯基羰基氨基、雙[(C3-6)烯基羰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)環(huán)烷基羰基]氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、C1-6烷基磺?；?氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺?；鵠氨基、雙[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)環(huán)烷基氨基、羧基-(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基氨基、甲?；2-6烷基羰基、(C3-7)環(huán)烷基羰基、苯基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、嗎啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基亞甲基(methylidenyl)、羧酸電子等排體或前藥部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羥基(C1-6)烷基氨基-羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-6)烷基、氨基磺?；⒍?C1-6)烷基氨基磺?；?C1-6)烷基硫砜亞胺基(sulphoximinyl)和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-硫砜亞胺基。表述“羧酸電子等排體或前藥部分”是指在結(jié)構(gòu)上不同于羧酸部分的任何官能團(tuán)，所述官能團(tuán)將被生物系統(tǒng)識(shí)別為類似于羧酸部分且因而能夠模仿羧酸部分，或可在體內(nèi)被生物系統(tǒng)容易地轉(zhuǎn)化成羧酸部分。N.A.Meanwell在J.Med.Chem.，2011，54，2529-2591(參見尤其是圖25和26)中呈現(xiàn)了關(guān)于一些常見羧酸電子等排體的概要。NPemberton等人在ACSMed.Chem.Lett.，2012，3，574-578中描述了一種替代性的羧酸電子等排體。由Ω代表的合適羧酸電子等排體或前藥部分的典型例子包括式(i)至(xliii)的官能團(tuán):其中星號(hào)(*)代表與所述分子的剩余部分的連接點(diǎn)；n是0、1或2；X代表氧或硫；Rf代表氫、C1-6烷基或-CH2CH(OH)CH2OH；Rg代表C1-6烷基、三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3；Rh代表氫、氰基或-CO2Rd，其中Rd如上面所定義；且Rj代表氫或鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中，n是0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n是1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n是2。在一個(gè)實(shí)施方案中，X代表氧。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X代表硫。在一個(gè)實(shí)施方案中，Rf代表氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rf代表C1-6烷基，特別是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rf是-CH2CH(OH)CH2OH。在一個(gè)實(shí)施方案中，Rg代表C1-6烷基，特別是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rg代表三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3。在該實(shí)施方案的第一方面，Rg代表三氟甲基。在該實(shí)施方案的第二方面，Rg代表-CH2CH2F。在該實(shí)施方案的第三方面，Rg代表-CH2CHF2。在該實(shí)施方案的第四方面，Rg代表-CH2CF3。在該實(shí)施方案的第五方面，Rg代表-CF2CF3。在一個(gè)實(shí)施方案中，Rh是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rh代表氰基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rh代表-CO2Rd，特別是甲氧基羰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Rj代表氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rj代表鹵素，特別是氯。在一個(gè)選定的實(shí)施方案中，Ω代表四唑基，特別是如上所述的式(xxiv)或(xxv)的C-連接的四唑基部分，尤其是如上所述的式(xxiv)的基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ω代表C1-6烷基磺?；被驶?，即如上所述的式(iii)的部分，其中Rg代表C1-6烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ω代表C1-6烷基氨基磺?；?，即如上所述的式(x)的部分，其中Rg代表C1-6烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ω代表(C1-6)烷基羰基氨基磺?；?，即如上所述的式(v)的部分，其中Rg代表C1-6烷基。在R1、R2和和R3上的具體取代基的例子包括氟、氯、溴、氟甲基、氟異丙基、氰基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟-乙基、乙烯基、羥基、羥基甲基、羥基異丙基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基環(huán)丁氧基、亞甲基-二氧基、亞乙基二氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；?、甲基磺?；一⒀醮?、氨基、氨基甲基、氨基異丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、羥基乙基氨基、羥丙基氨基、(羥基)(甲基)丙基氨基、甲氧基氨基、甲氧基乙基氨基、(羥基)-(甲氧基)(甲基)丙基氨基、(羥基)(甲硫基)丁基氨基、N-(羥基乙基)-N-(甲基)氨基、二甲基氨基乙基氨基、(二甲基氨基)(甲基)丙基氨基、N-(二甲基氨基乙基)-N-(羥基乙基)氨基、羥基甲基環(huán)戊基氨基、羥基環(huán)丁基甲基氨基、(環(huán)丙基)(羥基)丙基氨基、嗎啉基乙基-氨基、氧代吡咯烷基甲基氨基、乙基二唑基氨基、甲基噻二唑基氨基、噻唑基甲基氨基、噻唑基乙基氨基、嘧啶基甲基氨基、甲基吡唑基-甲基氨基、乙酰基氨基、N-乙?；?N-甲基氨基、N-異丙基羰基-N-甲基-氨基、乙酰基氨基甲基、乙烯基羰基氨基、雙(乙烯基羰基)氨基、N-環(huán)丙基羰基-N-甲基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲氧基羰基乙基氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、甲基磺?；被?、N-甲基-N-(甲基磺?；?氨基、雙(甲基磺?；?氨基、N-(羧基甲基)-N-甲基氨基、N-(羧基乙基)-N-甲基氨基、羧基環(huán)戊基氨基、羧基環(huán)丙基甲基氨基、甲?；⒁阴；?、異丙基羰基、環(huán)丁基羰基、苯基羰基、乙酰氧基異丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、嗎啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基亞甲基、甲基磺?；被?羰基、乙?；被酋；?、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羥基二唑基、氨基羰基、甲基氨基羰基、羥基乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基羰基甲基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲基硫砜亞胺基和(甲基)(N-甲基)硫砜亞胺基。典型地，R1代表氫，鹵素，氰基或-CO2Rd；或C1-6烷基，C2-6炔基，芳基，C3-7雜環(huán)烷基，C3-7雜環(huán)烯基，雜芳基，(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-芳基-，雜芳基(C3-7)雜環(huán)烷基-，(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-，(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-，(C4-7)環(huán)烯基-雜芳基-，(C4-9)二環(huán)烷基-雜芳基-，(C3-7)雜環(huán)烷基-雜芳基-，(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-，(C3-7)雜環(huán)烯基-雜芳基-，(C4-9)雜二環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環(huán)烷基-雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。適當(dāng)?shù)兀琑1代表鹵素，氰基或-CO2Rd；或C1-6烷基，C2-6炔基，芳基，C3-7雜環(huán)烷基，C3-7雜環(huán)烯基，雜芳基，(C3-7)雜環(huán)烷基-(C1-6)烷基-芳基-，雜芳基(C3-7)雜環(huán)烷基-，(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-，(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-，(C4-7)環(huán)烯基-雜芳基-，(C4-9)二環(huán)烷基-雜芳基-，(C3-7)雜環(huán)烷基-雜芳基-，(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-，(C3-7)雜環(huán)烯基-雜芳基-，(C4-9)雜二環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環(huán)烷基-雜芳基-，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。通常，R1代表鹵素或氰基；或C1-6烷基，C2-6炔基，芳基，C3-7雜環(huán)烷基，C3-7雜環(huán)烯基，雜芳基，(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-芳基-，雜芳基(C3-7)雜環(huán)烷基-，(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-，(C3-7)環(huán)烷基-(C1-6)烷基-雜芳基-，(C4-7)環(huán)烯基-雜芳基-，(C4-9)二環(huán)烷基-雜芳基-，(C3-7)雜環(huán)烷基-雜芳基-，(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-，(C3-7)雜環(huán)烯基-雜芳基-，(C4-9)雜二環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環(huán)烷基-雜芳基-，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在第一實(shí)施方案中，R1代表氫。在第二實(shí)施方案中，R1代表鹵素。在所述實(shí)施方案的一個(gè)方面，R1代表溴。在所述實(shí)施方案的另一個(gè)方面，R1代表氯。在第三實(shí)施方案中，R1代表氰基。在第四實(shí)施方案中，R1代表-CO2Rd。在第五實(shí)施方案中，R1代表任選地被取代的C1-6烷基。在所述實(shí)施方案的一個(gè)方面，R1代表任選地被取代的乙基。在第六實(shí)施方案中，R1代表任選地被取代的C2-6炔基。在所述實(shí)施方案的一個(gè)方面，R1代表任選地被取代的丁炔基。在第七實(shí)施方案中，R1代表任選地被取代的芳基。在所述實(shí)施方案的一個(gè)方面，R1代表任選地被取代的苯基。在第八實(shí)施方案中，R1代表任選地被取代的C3-7雜環(huán)烷基。在第九實(shí)施方案中，R1代表任選地被取代的C3-7雜環(huán)烯基。在第十實(shí)施方案中，R1代表任選地被取代的雜芳基。在所述實(shí)施方案的選定的方面，R1代表苯并呋喃基，噻吩基，吲哚基，吡唑基，吲唑基，異唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，喹啉基，噠嗪基，嘧啶基或吡嗪基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在第十一實(shí)施方案中，R1代表任選地被取代的(C3-7)-雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-芳基-。在所述實(shí)施方案的第一方面，R1代表任選地被取代的吡咯烷基甲基苯基-。在所述實(shí)施方案的第二方面，R1代表任選地被取代的哌嗪基甲基苯基-。在第十二實(shí)施方案中，R1代表任選地被取代的雜芳基(C3-7)-雜環(huán)烷基-。在所述實(shí)施方案的一個(gè)方面，R1代表任選地被取代的吡啶基哌嗪基-。在第十三實(shí)施方案中，R1代表任選地被取代的(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-。在所述實(shí)施方案的第一方面，R1代表任選地被取代的環(huán)己基吡唑基-。在所述實(shí)施方案的第二方面，R1代表任選地被取代的環(huán)己基吡啶基-。在所述實(shí)施方案的第三方面，R1代表任選地被取代的環(huán)丙基嘧啶基-。在所述實(shí)施方案的第四方面，R1代表任選地被取代的環(huán)丁基嘧啶基-。在所述實(shí)施方案的第五方面，R1代表任選地被取代的環(huán)戊基嘧啶基-。在所述實(shí)施方案的第六方面，R1代表任選地被取代的環(huán)己基嘧啶基-。在所述實(shí)施方案的第七方面，R1代表任選地被取代的環(huán)己基-吡嗪基-。在第十四實(shí)施方案中，R1代表任選地被取代的(C4-7)-環(huán)烯基-雜芳基-。在第十五實(shí)施方案中，R1代表任選地被取代的(C3-7)-雜環(huán)烷基-雜芳基-。在所述實(shí)施方案的第一方面，R1代表任選地被取代的吡咯烷基吡啶基-。在所述實(shí)施方案的第二方面，R1代表任選地被取代的四氫吡喃基吡啶基-。在所述實(shí)施方案的第三方面，R1代表任選地被取代的哌啶基吡啶基-。在所述實(shí)施方案的第四方面，R1代表任選地被取代的哌嗪基吡啶基-。在所述實(shí)施方案的第五方面，R1代表任選地被取代的嗎啉基吡啶基-。在所述實(shí)施方案的第六方面，R1代表任選地被取代的硫代嗎啉基-吡啶基-。在所述實(shí)施方案的第七方面，R1代表任選地被取代的二氮雜環(huán)庚烷基吡啶基-。在所述實(shí)施方案的第八方面，R1代表任選地被取代的氧雜環(huán)丁烷基嘧啶基-。在所述實(shí)施方案的第九方面，R1代表任選地被取代的氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基-。在所述實(shí)施方案的第十方面，R1代表任選地被取代的四氫呋喃基嘧啶基-。在所述實(shí)施方案的第十一方面，R1代表任選地被取代的吡咯烷基嘧啶基-。在所述實(shí)施方案的第十二方面，R1代表任選地被取代的四氫吡喃基-嘧啶基-。在所述實(shí)施方案的第十三方面，R1代表任選地被取代的哌啶基嘧啶基-。在所述實(shí)施方案的第十四方面，R1代表任選地被取代的哌嗪基嘧啶基-。在所述實(shí)施方案的第十五方面，R1代表任選地被取代的嗎啉基嘧啶基-。在所述實(shí)施方案的第十六方面，R1代表任選地被取代的硫代嗎啉基-嘧啶基-。在所述實(shí)施方案的第十七方面，R1代表任選地被取代的氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基-。在所述實(shí)施方案的第十八方面，R1代表任選地被取代的氧氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基-。在所述實(shí)施方案的第十九方面，R1代表任選地被取代的二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基-。在所述實(shí)施方案的第二十方面，R1代表任選地被取代的硫雜二氮雜環(huán)庚烷基-嘧啶基-。在所述實(shí)施方案的第二十一方面，R1代表任選地被取代的氧雜環(huán)丁烷基吡嗪基-。在所述實(shí)施方案的第二十二方面，R1代表任選地被取代的哌啶基吡嗪基-。在第十六實(shí)施方案中，R1代表任選地被取代的(C3-7)-雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-。在所述實(shí)施方案的第一方面，R1代表任選地被取代的嗎啉基甲基噻吩基-。在所述實(shí)施方案的第二方面，R1代表任選地被取代的嗎啉基乙基吡唑基-。在第十七實(shí)施方案中，R1代表任選地被取代的(C3-7)-雜環(huán)烯基-雜芳基-。在第十八實(shí)施方案中，R1代表任選地被取代的(C4-9)-雜二環(huán)烷基-雜芳基-。在第十九實(shí)施方案中，R1代表任選地被取代的(C4-9)-螺雜環(huán)烷基-雜芳基-。在第二十實(shí)施方案中，R1代表任選地被取代的(C3-7)環(huán)烷基-(C1-6)烷基-雜芳基-。在所述實(shí)施方案的一個(gè)方面，R1代表任選地被取代的環(huán)己基甲基嘧啶基-。在第二十一實(shí)施方案中，R1代表任選地被取代的(C4-9)-二環(huán)烷基-雜芳基-。適當(dāng)?shù)?，R1代表氫，氯，溴，氰基或-CO2Rd；或乙基，丁炔基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，1,2,3,6-四氫吡啶基，苯并呋喃基，噻吩基，吲哚基，吡唑基，吲唑基，異唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，喹啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基苯基，哌嗪基甲基苯基，吡啶基哌嗪基，環(huán)己基-吡唑基，環(huán)己基吡啶基，環(huán)丙基嘧啶基，環(huán)丁基嘧啶基，環(huán)戊基嘧啶基，環(huán)己基嘧啶基，環(huán)己基吡嗪基，環(huán)己基甲基-嘧啶基，環(huán)己烯基吡啶基，環(huán)己烯基嘧啶基，二環(huán)[3.1.0]己烷基-吡啶基，二環(huán)[3.1.0]己烷基嘧啶基，二環(huán)[4.1.0]庚烷基嘧啶基，二環(huán)[2.2.2]辛烷基嘧啶基，吡咯烷基吡啶基，四氫吡喃基吡啶基，哌啶基吡啶基，哌嗪基吡啶基，嗎啉基吡啶基，硫代嗎啉基-吡啶基，二氮雜環(huán)庚烷基吡啶基，氧雜環(huán)丁烷基嘧啶基，氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基，四氫呋喃基嘧啶基，吡咯烷基嘧啶基，四氫吡喃基嘧啶基，哌啶基嘧啶基，哌嗪基嘧啶基，六氫-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]-吡嗪基嘧啶基，嗎啉基嘧啶基，硫代嗎啉基嘧啶基，氮雜環(huán)庚烷基-嘧啶基，氧氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基，二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基，硫雜二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基，氧雜環(huán)丁烷基吡嗪基，哌啶基吡嗪基，嗎啉基甲基噻吩基，嗎啉基乙基-吡唑基，3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基吡啶基，3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基噠嗪基，3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基嘧啶基，2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基嘧啶基，3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷基嘧啶基，3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基吡啶基，3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基嘧啶基，2-氧雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基嘧啶基，3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基嘧啶基，8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基嘧啶基，3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基嘧啶基，3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷基嘧啶基，3-氧雜-7-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷基嘧啶基，5-氮雜螺[2.3]己烷基嘧啶基，5-氮雜螺-[2.4]庚烷基嘧啶基，2-氮雜螺[3.3]庚烷基嘧啶基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]-庚烷基嘧啶基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基嘧啶基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]-壬烷基嘧啶基，2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基嘧啶基或2,4,8-三氮雜螺[4.5]-癸烷基嘧啶基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。R1上的任選的取代基的典型實(shí)施例包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，鹵代(C1-6)烷基，氰基，氰基(C1-6)烷基，硝基(C1-6)烷基，C1-6烷基，三氟甲基，三氟乙基，C2-6烯基，羥基，羥基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基，三氟乙氧基，羧基(C3-7)環(huán)烷基氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基磺?；?，(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基，氧代，氨基，氨基-(C1-6)烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基，N-[(C1-6)烷基]-N-[羥基(C1-6)烷基]氨基，(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基，C1-6烷基磺?；被?，N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺酰基]氨基，雙[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基，N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基，羧基(C3-7)環(huán)烷基-氨基，羧基(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基氨基，甲?；?，C2-6烷基羰基，(C2-6)烷基-羰基氧基(C1-6)烷基，羧基，羧基(C1-6)烷基，C2-6烷氧羰基，C2-6烷氧羰基(C1-6)烷基，嗎啉基(C1-6)烷氧羰基，C2-6烷氧羰基-亞甲基，如本文所定義的羧酸電子等排體或前藥部分Ω，-(C1-6)烷基-Ω，氨基羰基，氨基磺?；?，(C1-6)烷基硫砜亞胺基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]硫砜亞胺基。R1上的具體取代基的典型實(shí)施例包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氟，氯，氟甲基，氟異丙基，氰基，氰基乙基，硝基甲基，甲基，乙基，異丙基，三氟甲基，三氟乙基，乙烯基，羥基，羥甲基，羥基異丙基，甲氧基，異丙氧基，三氟-乙氧基，羧基環(huán)丁基氧基，甲硫基，甲基磺?；?，甲基磺?；一?，氧代，氨基，氨基甲基，氨基異丙基，甲基氨基，二甲基氨基，甲氧基乙基氨基，N-(羥基乙基)-N-(甲基)氨基，乙?；被谆谆酋；被?，N-甲基-N-(甲基磺?；?氨基，雙(甲基磺?；?氨基，N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基，羧基環(huán)戊基氨基，羧基環(huán)丙基甲基氨基，甲?；?，乙?；阴Ｑ趸惐?，羧基，羧基甲基，羧基乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氧基羰基甲基，乙氧基-羰基甲基，乙氧基羰基乙基，嗎啉基乙氧基羰基，乙氧基羰基-亞甲基，甲基磺酰基氨基羰基，乙?；被酋；?，甲氧基氨基-羰基，四唑基，四唑基甲基，羥基二唑基，氨基羰基，氨基-磺?；?，甲基硫砜亞胺基和(甲基)(N-甲基)硫砜亞胺基。在具體實(shí)施方案中，R1被羥基(C1-6)烷基取代。在所述實(shí)施方案的一個(gè)方面，R1被羥基異丙基(特別是2-羥基丙-2-基)取代。R1的選定的值包括氫，氯，溴，氰基，-CO2Rd，甲氧基羰基乙基，乙氧基羰基乙基，羥基丁炔基，氯苯基，羥基苯基，甲基磺?；交?，氨基甲基苯基，氨基異丙基苯基，乙?；被谆交阴；交籽趸驶交?，氨基羰基苯基，氨基磺酰基苯基，乙酰基氨基磺?；交?甲氧基羰基)(甲基)-吡咯烷基，氧代哌啶基，乙氧基羰基哌啶基，甲基磺?；哙夯?，嗎啉基，甲基磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶基，乙?；?1,2,3,6-四氫-吡啶基，叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氫吡啶基，甲氧基羰基甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基，苯并呋喃基，噻吩基，吲哚基，吡唑基，甲基吡唑基，二甲基吡唑基，(甲基)[N-甲基-N-(甲基磺?；?氨基]吡唑基，甲基吲唑基，二甲基異唑基，羥基異丙基噻唑基，甲基咪唑基，二甲基咪唑基，吡啶基，氟吡啶基，氰基吡啶基，甲基吡啶基，(氰基)(甲基)吡啶基，二甲基吡啶基，三氟甲基吡啶基，乙烯基吡啶基，羥基異丙基吡啶基，甲氧基吡啶基，(甲氧基)(甲基)吡啶基，異丙氧基-吡啶基，三氟乙氧基吡啶基，(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基，甲基磺?；?吡啶基，氧代吡啶基，(甲基)(氧代)吡啶基，(二甲基)(氧代)吡啶基，氨基-吡啶基，甲基氨基吡啶基，二甲基氨基吡啶基，甲氧基乙基氨基吡啶基，N-(羥基乙基)-N-(甲基)氨基吡啶基，甲基磺?；被拎せ?，[雙(甲基磺?；?氨基]吡啶基，羧基吡啶基，喹啉基，羥基噠嗪基，嘧啶基，氟異丙基嘧啶基，羥基異丙基嘧啶基，甲氧基-嘧啶基，羧基環(huán)丁基氧基嘧啶基，甲硫基嘧啶基，甲基磺?；?嘧啶基，氧代嘧啶基，氨基嘧啶基，二甲基氨基嘧啶基，甲氧基乙基氨基嘧啶基，N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基嘧啶基，羧基環(huán)戊基氨基嘧啶基，羧基環(huán)丙基甲基氨基嘧啶基，乙酰氧基異丙基嘧啶基，乙氧基羰基乙基嘧啶基，羥基吡嗪基，羥基異丙基吡嗪基，吡咯烷基甲基苯基，哌嗪基甲基苯基，吡啶基哌嗪基，羧基環(huán)己基吡唑基，羧基環(huán)己基吡啶基，氟甲基環(huán)丙基嘧啶基，乙?；被谆h(huán)丙基嘧啶基，羥基環(huán)丁基嘧啶基，羧基環(huán)戊基嘧啶基，羧基環(huán)己基-嘧啶基，(羧基)(甲基)環(huán)己基嘧啶基，(羧基)(羥基)環(huán)己基-嘧啶基，羧基甲基環(huán)己基嘧啶基，乙氧基羰基環(huán)己基-嘧啶基，(甲氧基羰基)(甲基)環(huán)己基嘧啶基，(乙氧基羰基)-(甲基)環(huán)己基嘧啶基，羧基環(huán)己基吡嗪基，羧基環(huán)己基甲基-嘧啶基，羧基環(huán)己烯基吡啶基，羧基環(huán)己烯基嘧啶基，乙氧基羰基環(huán)己烯基嘧啶基，羧基雙環(huán)[3.1.0]己烷基吡啶基，羧基雙環(huán)[3.1.0]己烷基嘧啶基，乙氧基羰基雙環(huán)[3.1.0]己烷基-嘧啶基，羧基雙環(huán)[4.1.0]庚烷基嘧啶基，羧基雙環(huán)[2.2.2]辛烷基-嘧啶基，吡咯烷基吡啶基，羥基吡咯烷基吡啶基，羥基四氫吡喃基吡啶基，哌啶基吡啶基，乙?；哙せ拎せ?羧基)(甲基)哌啶基吡啶基，[(羧基)(甲基)哌啶基](氟)吡啶基，[(羧基)(甲基)哌啶基](氯)吡啶基，哌嗪基吡啶基，(甲基)-(哌嗪基)吡啶基，氰基乙基哌嗪基吡啶基，三氟乙基哌嗪基吡啶基，甲基磺酰基哌嗪基吡啶基，甲基磺酰基乙基哌嗪基吡啶基，氧代哌嗪基吡啶基，乙?；哙夯拎せ?，(叔丁氧基羰基哌嗪基)-(甲基)吡啶基，羧基甲基哌嗪基吡啶基，羧基乙基哌嗪基吡啶基，乙氧基羰基甲基哌嗪基吡啶基，乙氧基羰基乙基哌嗪基吡啶基，嗎啉基吡啶基，硫代嗎啉基吡啶基，氧代硫代嗎啉基吡啶基，二氧代硫代嗎啉基吡啶基，氧代二氮雜環(huán)庚烷基吡啶基，氟氧雜環(huán)丁烷基嘧啶基，羥基氧雜環(huán)丁烷基嘧啶基，羥基氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基，(羥基)(甲基)-氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基，羧基氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基，(叔丁氧基羰基)(羥基)-氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基，四唑基氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基，羥基四氫呋喃基-嘧啶基，羥基吡咯烷基嘧啶基，羧基吡咯烷基嘧啶基，(羧基)(甲基)吡咯烷基嘧啶基，羧基甲基吡咯烷基嘧啶基，乙氧基羰基吡咯烷基嘧啶基，氟四氫吡喃基嘧啶基，羥基四氫吡喃基嘧啶基，二氟哌啶基嘧啶基，(氰基)(甲基)-哌啶基嘧啶基，(羥基)(硝基甲基)哌啶基嘧啶基，(羥基)-(甲基)哌啶基嘧啶基，(羥基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基，(羥甲基)(甲基)哌啶基嘧啶基，甲基磺?；哙せ奏せ?，氧代哌啶基嘧啶基，(甲酰基)(甲基)哌啶基嘧啶基，羧基哌啶基-嘧啶基，(羧基)(氟)哌啶基嘧啶基，(羧基)(甲基)哌啶基-嘧啶基，(羧基)(乙基)哌啶基嘧啶基，(羧基)(三氟甲基)-哌啶基嘧啶基，(羧基)(羥基)哌啶基嘧啶基，(羧基)-(羥甲基)哌啶基嘧啶基，(羧基)(甲氧基)哌啶基嘧啶基，(氨基)(羧基)哌啶基嘧啶基，羧基甲基哌啶基嘧啶基，甲氧基羰基哌啶基嘧啶基，乙氧基羰基哌啶基嘧啶基，(乙氧基羰基)(氟)哌啶基嘧啶基，(甲氧基羰基)(甲基)哌啶基-嘧啶基，(乙基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基，(異丙基)-(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基，(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基-嘧啶基，(正丁氧基羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基，(乙氧基羰基)-(三氟甲基)哌啶基嘧啶基，(乙氧基羰基)(羥甲基)哌啶基-嘧啶基，(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基，(羧基)-(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基，(甲基)(嗎啉基乙氧基羰基)-哌啶基嘧啶基，乙氧基羰基甲基哌啶基嘧啶基，甲基磺酰基-氨基羰基哌啶基嘧啶基，乙?；被酋；哙せ奏せ?，甲氧基氨基羰基哌啶基嘧啶基，四唑基哌啶基嘧啶基，羥基二唑基哌啶基嘧啶基，氨基磺?；哙せ奏せ哙夯奏せ?，甲基磺?；哙夯奏せ醮哙夯?嘧啶基，羧基哌嗪基嘧啶基，羧基乙基哌嗪基嘧啶基，叔丁氧基羰基哌嗪基嘧啶基，四唑基甲基哌嗪基嘧啶基，三氧代六氫-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基，嗎啉基嘧啶基，二甲基嗎啉基嘧啶基，羥基甲基嗎啉基嘧啶基，羧基-嗎啉基嘧啶基，(羧基)(甲基)嗎啉基嘧啶基，羧基甲基-嗎啉基嘧啶基，硫代嗎啉基嘧啶基，二氧代硫代嗎啉基嘧啶基，羧基氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基，羧基氧氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基，氧代二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基，(氧代二氮雜環(huán)庚烷基)(三氟甲基)嘧啶基，(氧代二氮雜環(huán)庚烷基)(甲氧基)嘧啶基，(甲基)(氧代)二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基，二氧代硫雜二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基，羥基氧雜環(huán)丁烷基-吡嗪基，(羧基)(甲基)哌啶基吡嗪基，(乙氧基羰基)(甲基)哌啶基-吡嗪基，嗎啉基甲基噻吩基，嗎啉基乙基吡唑基，羧基-3-氮雜雙環(huán)-[3.1.0]己烷基吡啶基，羧基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基噠嗪基，羧基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基嘧啶基，(羧基)(甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基-嘧啶基，甲氧基羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基嘧啶基，乙氧基羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基嘧啶基，2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基嘧啶基，羧基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基嘧啶基，羧基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]-庚烷基嘧啶基，羧基-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基吡啶基，羧基-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基嘧啶基，甲氧基羰基-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基-嘧啶基，乙氧基羰基-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基嘧啶基，(羥基)(甲基)-(氧代)-2-氧雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基嘧啶基，羧基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基-嘧啶基，甲氧基羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基嘧啶基，氧代-8-氮雜雙環(huán)-[3.2.1]辛烷基嘧啶基，乙氧基羰基亞甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基-嘧啶基，3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基嘧啶基，氧代-3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]-壬烷基嘧啶基，羧基-3-氧雜-7-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷基嘧啶基，羧基-5-氮雜螺[2.3]己烷基嘧啶基，(羧基)(甲基)-5-氮雜螺[2.3]己烷基嘧啶基，羧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷基嘧啶基，羧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷基-嘧啶基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基嘧啶基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基-嘧啶基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷基嘧啶基，2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基-嘧啶基和(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮雜螺[4.5]癸烷基嘧啶基。典型地，R2代表氫、鹵素、三氟甲基或-ORa；或R2任選地代表被取代的C1-6烷基。在R2上的任選取代基的典型例子包括C2-6烷氧基羰基。在R2上的具體取代基的典型例子包括乙氧基羰基。在第一實(shí)施方案中，R2代表氫。在第二實(shí)施方案中，R2代表鹵素。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，R2代表氟。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，R2代表氯。在第三個(gè)實(shí)施方案中，R2代表三氟甲基。在第四個(gè)實(shí)施方案中，R2代表-ORa。在第五個(gè)實(shí)施方案中，R2代表任選地取代的C1-6烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，R2代表未被取代的甲基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，R2代表未被取代的乙基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，R2代表單取代的甲基或單取代的乙基。R2的典型值包括氫、氟、氯、三氟甲基、-ORa、甲基和乙氧基羰基乙基。在具體的實(shí)施方案中，R3代表氫。適合地，R4代表氫或甲基。在第一實(shí)施方案中，R4代表氫。在第二實(shí)施方案中，R4代表C1-6烷基，特別是甲基。適合地，R5a代表氫、甲基或乙基。在第一實(shí)施方案中，R5a代表氫。在第二個(gè)實(shí)施方案中，R5a代表C1-6烷基，特別是甲基或乙基。在所述實(shí)施方案的一個(gè)方面，R5代表甲基。在所述實(shí)施方案的另一個(gè)方面，R5代表乙基。在Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或在雜環(huán)部分-NRbRc上的合適取代基的典型例子包括鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；⒘u基、羥基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基羰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。在Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或在雜環(huán)部分-NRbRc上的具體取代基的典型例子包括氟、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、甲基磺?；?、羥基、羥基甲基、羥基乙基、氨基甲基、氰基、三氟甲基、氧代、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、乙?；被⑹宥⊙趸驶被?、乙酰基氨基甲基、甲基磺?；被?、氨基羰基、甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基。適當(dāng)?shù)?，Ra代表C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或雜芳基(C1-6)烷基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。Ra的選定值包括甲基、乙基、芐基和異吲哚基丙基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在Ra上的合適取代基的選定例子包括C1-6烷氧基和氧代。在Ra上的具體取代基的選定例子包括甲氧基和氧代。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ra代表任選地取代的C1-6烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，Ra理想地代表未被取代的C1-6烷基，特別是甲基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，Ra理想地代表取代的C1-6烷基，例如甲氧基乙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ra代表任選地取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，Ra代表未被取代的芳基，特別是苯基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，Ra代表單取代的芳基，特別是甲基苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ra代表任選地取代的芳基(C1-6)烷基，理想地代表未被取代的芳基(C1-6)烷基，特別是芐基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ra代表任選地取代的雜芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ra代表任選地取代的雜芳基(C1-6)烷基，例如二氧代異吲哚基丙基。Ra的具體值包括甲基、甲氧基乙基、芐基和二氧代異吲哚基-丙基。在一個(gè)特定方面，Rb代表氫或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。Rb的選定值包括氫；或C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。Rb的典型值包括氫和C1-6烷基。示例性地，Rb代表氫或三氟甲基；或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、苯基、芐基、苯基乙基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、噻唑烷基甲基、咪唑烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氫喹啉基甲基、哌嗪基丙基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、吡啶基、吲哚基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基或吡啶基乙基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。Rb的代表性值包括氫；或甲基、乙基、正丙基、芐基、吡咯烷基或嗎啉基丙基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在Rb上的合適取代基的選定例子包括C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羥基、氰基、C2-6烷氧基羰基、二-(C1-6)烷基氨基和C2-6烷氧基羰基氨基。在Rb上的具體取代基的選定例子包括甲氧基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；?、羥基、氰基、叔丁氧基羰基、二甲基氨基和叔丁氧基羰基氨基。Rb的具體值包括氫、甲基、甲氧基乙基、甲硫基乙基、甲基亞磺酰基乙基、甲基磺?；一?、羥基乙基、氰基乙基、二甲基氨基-乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基、二羥基丙基、芐基、吡咯烷基、叔丁氧基羰基吡咯烷基和嗎啉基丙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Rb代表氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb代表C1-6烷基，特別是甲基。Rc的選定值包括氫；或C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在一個(gè)特定方面，Rc代表氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基。Rc的代表性值包括氫；或甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫吡喃基和哌啶基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在Rc上的合適取代基的選定例子包括C2-6烷基羰基和C2-6烷氧基羰基。在Rc上的具體取代基的選定例子包括乙?；褪宥⊙趸驶c的具體值包括氫、甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫吡喃基、乙酰基哌啶基和叔丁氧基羰基哌啶基。適當(dāng)?shù)?，Rc代表氫或C1-6烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Rc是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rc代表C1-6烷基，特別是甲基或乙基，特別是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rc代表C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基?？商鎿Q地，部分-NRbRc可以適當(dāng)?shù)卮淼s環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、唑烷-3-基、異唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、異噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高嗎啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在雜環(huán)部分-NRbRc上的合適取代基的選定例子包括C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、羥基、羥基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基、C2-6烷基羰基-氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基-磺?；被桶被驶?。在雜環(huán)部分-NRbRc上的具體取代基的選定例子包括甲基、甲基磺?；⒘u基、羥基甲基、氨基甲基、氰基、氧代、乙酰基、羧基、乙氧基羰基、氨基、乙?；被⒁阴；被谆⑹宥⊙趸?羰基氨基、甲基磺?；被桶被驶?。部分-NRbRc的具體值包括氮雜環(huán)丁烷-1-基、羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基、羥基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、(羥基)(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基、氨基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-基、氰基氮雜環(huán)丁烷-1-基、羧基氮雜環(huán)丁烷-1-基、氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、氨基羰基氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、氨基甲基吡咯烷-1-基、氧代吡咯烷-1-基、乙?；被谆量┩?1-基、叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基、氧代-唑烷-3-基、羥基異唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、氧代噻唑烷-3-基、二氧代-異噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、羥基哌啶-1-基、羥基甲基哌啶-1-基、氨基哌啶-1-基、乙?；被哙?1-基、叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基、甲基磺?；被哙?1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、甲基哌嗪-1-基、甲基磺酰基哌嗪-1-基、氧代哌嗪-1-基、乙?；哙?1-基、乙氧基羰基哌嗪-1-基和氧代高哌嗪-1-基。適當(dāng)?shù)?，Rd代表氫；或C1-6烷基、芳基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。Rd的合適值的選定例子包括氫、甲基、乙基、異丙基、2-甲基丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、苯基、噻唑烷基、噻吩基、咪唑基和噻唑基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在Rd上的合適取代基的選定例子包括鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、C2-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基。在Rd上的具體取代基的選定例子包括氟、甲基、甲氧基、氧代、乙酰氧基和二甲基氨基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Rd代表氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rd代表任選地取代的C1-6烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，Rd理想地代表未被取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、異丙基、2-甲基丙基或叔丁基，特別是甲基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，Rd理想地代表取代的C1-6烷基，例如取代的甲基或取代的乙基，包括乙酰氧基甲基、二甲基氨基甲基和三氟乙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rd代表任選地取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，Rd代表未被取代的芳基，特別是苯基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，Rd代表單取代的芳基，特別是甲基苯基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，Rd代表二取代的芳基，例如二甲氧基苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rd代表任選地取代的雜芳基，例如噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基或噻唑基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rd代表任選地取代的C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基或環(huán)丁基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rd代表任選地取代的C3-7雜環(huán)烷基，例如噻唑烷基或氧代-噻唑烷基。Rd的具體值的選定例子包括氫、甲基、乙酰氧基-甲基、二甲基氨基甲基、乙基、三氟乙基、異丙基、2-甲基丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、苯基、二甲氧基苯基、噻唑烷基、氧代噻唑烷基、噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基和噻唑基。適當(dāng)?shù)?，Re代表C1-6烷基或芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在Re上的合適取代基的選定例子包括C1-6烷基，特別是甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Re代表任選地取代的C1-6烷基，理想地代表未被取代的C1-6烷基，例如甲基或丙基，特別是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Re代表任選地取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，Re代表未被取代的芳基，特別是苯基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，Re代表單取代的芳基，特別是甲基苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Re代表任選地取代的雜芳基。Re的選定值包括甲基、丙基和甲基苯基。根據(jù)本發(fā)明的化合物的一個(gè)子類由式(IIA)的化合物和其N-氧化物、和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物、和其葡糖苷酸衍生物、和其共晶代表:其中R11代表氫或鹵素；或R11代表C1-6烷基，C2-6炔基，芳基，C3-7雜環(huán)烷基，C3-7雜環(huán)烯基，雜芳基，(...