本發(fā)明涉及一種氨控制裝置及氨控制方法，特別涉及一種控制培養(yǎng)槽內(nèi)培養(yǎng)液的氨濃度的氨控制裝置及氨控制方法。
背景技術(shù)：
：：目前，氨作為用于發(fā)酵的必須的營養(yǎng)物質(zhì)即氮的供給源是非常重要的。作為測定氨濃度的現(xiàn)有技術(shù)，存在使用離子電極的技術(shù)。例如，在專利文獻1的方法中，將發(fā)酵液中的氨濃度控制在一定濃度以下，用更高的pH值培養(yǎng)發(fā)酵菌。由此，減少在堿性物質(zhì)的發(fā)酵生產(chǎn)時向培養(yǎng)基添加的平衡離子，結(jié)果，大幅度地簡略了制造工序?，F(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻1：國際公開第2006/038695號冊技術(shù)實現(xiàn)要素：發(fā)明要解決的問題但是，在上述的現(xiàn)有技術(shù)中，具有如下問題點：通過所述技術(shù)難以直接地控制發(fā)酵液中的氨濃度、即難以在培養(yǎng)中直接地測定或控制培養(yǎng)槽內(nèi)的氨濃度。即，如圖9(表示現(xiàn)有的氨濃度控制的處理的一例的流程圖)所示，具有如下問題點：為了得知培養(yǎng)液中的總氨濃度(NH3和NH4+的合計濃度)，需要以下一系列的操作：從培養(yǎng)槽內(nèi)取樣培養(yǎng)液(步驟SA-1)，將該取樣的培養(yǎng)液混入至強堿性的反應液(例如NaOH)(步驟SA-2)，在將存在的氨轉(zhuǎn)化為非離子化氨(NH3)的狀態(tài)下、在培養(yǎng)槽外連續(xù)地進行測定(步驟SA-3)。即，難以在培養(yǎng)槽外無菌地測定該取樣的培養(yǎng)液，另外，由于測定中使用的培養(yǎng)液與強堿性的反應液(例如、NaOH)進行混合，因此，不能返回到培養(yǎng)槽內(nèi)，所以，必須廢棄，越提高測定頻率，越浪費培養(yǎng)液，因此，實際上可以測定的次數(shù)很有限(步驟SA-4)。另外，在培養(yǎng)槽內(nèi)氨連續(xù)地被消耗，另外，氨消耗速度不固定，因此，如圖9所示，存在如下問題點：即使通過上述的取樣操作而空出間隔來測定氨濃度(步驟SA-5)，也不能得知短時間中的傾向(趨向)，因此，不能將培養(yǎng)液中的氨濃度控制為一定濃度(步驟SA-6)。而且，鑒于上述現(xiàn)有的問題點，存在如下問題：即使利用離子電極測定在培養(yǎng)液中一部分存在的非離子化氨(NH3)，不容易校正為了修正在培養(yǎng)中產(chǎn)生的誤差。這是因為，為了進行校正，為了得知目前的正確的氨濃度，需要取樣培養(yǎng)液而與強堿性的反應液進行混合，在將培養(yǎng)液中的氨轉(zhuǎn)化非離子化氨(NH3)的狀態(tài)下測定總氨濃度。即，這是因為，在一般的發(fā)酵中，培養(yǎng)液中的pH值為弱酸性至弱堿性(pH5～9左右)，作為在培養(yǎng)液中存在的氨中的一部分或幾乎全部作進行了離子化的狀態(tài)作為離子化氨離子(NH4+)而存在，因此，僅通過上述的離子電極測定的非離子化氨(NH3)的濃度，難以求出培養(yǎng)液中的總氨濃度(NH3與NH4+的總計濃度)。因此，不能正確地控制總氨濃度。本發(fā)明是鑒于上述情況而完成的發(fā)明，其目的在于，提供一種可以一邊連續(xù)地任意地控制培養(yǎng)液中的氨濃度、一邊進行培養(yǎng)的氨控制裝置及氨控制方法。解決問題的方法為了實現(xiàn)這種目的，本發(fā)明提供下述的方法及裝置。(1)一種控制培養(yǎng)槽內(nèi)培養(yǎng)液的氨濃度的氨控制方法，其是使用氨控制裝置控制該培養(yǎng)槽內(nèi)的氨濃度的氨控制方法，所述氨控制裝置至少具備向該培養(yǎng)槽供給氨的氨供給器、對該培養(yǎng)槽內(nèi)培養(yǎng)液的非解離型氨進行響應的氨傳感器、以及連接于該氨供給器及該氨傳感器的控制部，所述氨控制方法包括在所述控制部中執(zhí)行的以下步驟：制作校正曲線的步驟：制作表示所述培養(yǎng)槽內(nèi)的非離子化氨濃度與來自所述氨傳感器的信號的關系的校正曲線；非離子化氨濃度計算步驟：將來自所述氨傳感器的信號代入所述校正曲線從而算出所述培養(yǎng)槽內(nèi)的非離子化氨濃度；以及氨供給指示步驟：在算出的非離子化氨濃度低于指定濃度的情況下，對所述氨供給器發(fā)出向所述培養(yǎng)槽內(nèi)供給氨的指示。(2)上述的氨控制方法，其進一步包括制作校正曲線的步驟：制作表示所述培養(yǎng)槽內(nèi)的非離子化氨濃度與來自所述氨傳感器的信號的關系的校正曲線。(3)上述的氨控制方法，其中，所述氨控制裝置進一步連接于測定所述培養(yǎng)槽內(nèi)培養(yǎng)液的pH值的pH傳感器，所述氨控制方法進一步包括在所述控制部中執(zhí)行的計算總氨濃度的步驟：基于表示所述培養(yǎng)槽內(nèi)的非離子化氨濃度及理解型氨濃度在各pH值下的存在率的氨解離曲線，由所述非離子化氨濃度及來自所述pH傳感器的pH值通過所述非離子化氨濃度計算步驟計算總氨濃度，所述非離子化氨濃度通過所述算出非離子化氨濃度的步驟算出，在所述氨供給指示步驟中，使用所述總氨濃度代替所述非離子化氨濃度。(4)上述氨控制方法，其包括：準備設置在所述培養(yǎng)槽外的外置氨傳感器，其為測定非離子化氨濃度的氨傳感器，獲取利用所述外置氨傳感器測定培養(yǎng)液的非解離型氨的濃度時來自所述外置氨傳感器的信號作為校正用信號，所述培養(yǎng)液在從所述培養(yǎng)槽中采樣后進行了充分的堿性化使氨離子轉(zhuǎn)化為非離子化氨；以及所述氨控制方法進一步包括在所述控制部中執(zhí)行的校正步驟：其對所述校正曲線進行校正，使得基于所述校正曲線由所述校正用信號算出的非離子化氨濃度與在所述總氨濃度計算步驟算出的總氨濃度相一致。(5)上述氨控制方法，其中，所述氨控制裝置連接于所述外置氨傳感器，所述氨控制方法進一步包括在所述控制部中執(zhí)行的輸入校正用信號的步驟：輸入來自所述外置氨傳感器的信號作為校正用信號。(6)利用發(fā)酵法制造目標物質(zhì)的方法，其包括在含有培養(yǎng)液的培養(yǎng)槽中培養(yǎng)具有目標物質(zhì)生產(chǎn)能力的微生物，并從培養(yǎng)物中采集目標物質(zhì)，所述方法一邊利用上述氨控制方法控制所述培養(yǎng)液中的氨濃度一邊進行培養(yǎng)。(7)上述的制造方法，其中，所述目標物質(zhì)為L-氨基酸、有機酸、核酸、醇或蛋白質(zhì)。(8)上述的制造方法，其中，所述目標物質(zhì)為選自L-賴氨酸、L-精氨酸、L-組氨酸中的堿性氨基酸。(9)上述的制造方法，其包括：在總培養(yǎng)工序中的至少一部分期間，將培養(yǎng)液中的總氨濃度調(diào)整為一定濃度范圍，從而削減作為所述堿性氨基酸的抗衡離子使用的硫酸根離子和/或氯化物離子的使用量。(10)上述的制造方法，其中，所述一定濃度范圍為300mM以下。(11)上述的制造方法，其中，所述一定濃度范圍為200mM以下。(12)上述的制造方法，其中，所述一定濃度范圍為100mM以下。(13)一種氨控制裝置，其至少具備：向培養(yǎng)槽供給氨的供給器、氨傳感器以及控制部，其中，所述氨傳感器對該培養(yǎng)槽內(nèi)培養(yǎng)液中的非解離型氨進行響應，所述控制部連接于所述氨供給器和所述氨傳感器，所述控制部：制作表示所述培養(yǎng)液中的非離子化氨濃度與來自所述氨傳感器的信號的關系的校正曲線，通過將來自所述氨傳感器的信號代入所述校正曲線，算出所述培養(yǎng)液中的非離子化氨濃度，在算出的非離子化氨濃度低于指定濃度的情況下，對所述氨供給器發(fā)出向所述培養(yǎng)槽內(nèi)供給氨的指示。(14)上述的氨控制裝置，其進一步連接于測定所述培養(yǎng)槽內(nèi)培養(yǎng)液的pH值的pH傳感器，其中，所述控制部進一步基于表示所述培養(yǎng)液中的非離子化氨濃度及解離型氨濃度在各pH值下的存在率的氨解離曲線，由所述非離子化氨濃度及來自所述pH傳感器的pH值計算總氨濃度，所述非離子化氨濃度利用所述非離子化氨濃度算出機構(gòu)算出，以及使用所述總氨濃度代替所述非離子化氨濃度。(15)上述的氨控制裝置，其中，所述控制部進一步具備：校正機構(gòu)：其校正所述校正曲線，使得基于所述校正曲線由校正用信號算出的非離子化氨濃度與在所述總氨濃度計算機構(gòu)算出的總氨濃度相一致，所述校正用信號為如下獲取的信號：準備設置在所述培養(yǎng)槽外的外置氨傳感器，其為測定非解離型氨濃度的氨傳感器，利用所述外置氨傳感器測定培養(yǎng)液的非解離型氨的濃度時由所述氨傳感器獲取的信號，所述培養(yǎng)液在從所述培養(yǎng)槽中采樣后進行了充分的堿性化使氨離子轉(zhuǎn)化為非離子化氨。(16)上述的氨控制裝置，其中，所述氨控制裝置連接于所述外置氨傳感器，所述控制部進一步輸入來自所述外置氨傳感器的信號作為校正用信號。(17)上述的氨控制裝置，其配置為將總氨濃度保持于指定范圍。(18)上述的氨控制裝置，其進一步包含用戶界面。(19)上述的氨控制裝置，其配置為實時控制培養(yǎng)液中的氨，優(yōu)選配置為原位實時控制培養(yǎng)液中的氨。(20)上述的氨控制裝置，其配置為控制一個以上的培養(yǎng)槽(優(yōu)選1至10個培養(yǎng)槽)的培養(yǎng)液中的氨。(21)上述的氨控制裝置，其配置為以5分鐘以內(nèi)(優(yōu)選1秒以內(nèi))的間隔控制培養(yǎng)液中的氨。(22)上述的氨控制裝置，其配置為以12小時以內(nèi)(優(yōu)選8小時以內(nèi))的間隔校正所述校正曲線。(23)上述的氨控制裝置，其配置為在培養(yǎng)期的至少一部分或整個培養(yǎng)期對氨進行控制。(24)利用發(fā)酵法制造目標物質(zhì)的方法，其是在含有培養(yǎng)液的發(fā)酵槽中培養(yǎng)具有生產(chǎn)目標物質(zhì)能力的微生物，且在所述培養(yǎng)液中生成、蓄積所述目標物質(zhì)的制造方法，所述制造方法包括使用上述的氨控制裝置，在總培養(yǎng)工序中的至少一部分期間，將培養(yǎng)液中的總氨濃度調(diào)整為一定濃度范圍。(25)上述的制造方法，其中，所述一定濃度范圍為300mM以下。(26)上述的制造方法，其中，所述一定濃度范圍為200mM以下。(27)上述的制造方法，其中，所述一定濃度范圍為100mM以下。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，產(chǎn)生如下效果：制作表示培養(yǎng)槽內(nèi)的非離子化氨濃度與氨傳感器的信號(例如電壓)的關系的校正曲線，由氨傳感器的信號基于校正曲線算出培養(yǎng)槽內(nèi)的非離子化氨濃度，在算出的非離子化氨濃度低于指定的濃度的情況下，對氨供給器進行指示向培養(yǎng)槽內(nèi)供給氨，因此，可以在培養(yǎng)槽內(nèi)無菌地進行一系列測定的操作，且不浪費培養(yǎng)液，可以一邊連續(xù)地任意地控制培養(yǎng)液中的氨濃度，一邊進行培養(yǎng)。另外，根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，產(chǎn)生如下效果：算出培養(yǎng)槽內(nèi)的非離子化氨濃度，利用pH傳感器測定培養(yǎng)槽內(nèi)的pH值，由所算出的非離子化氨濃度及所測定的pH值，基于存儲于存儲部中的氨解離曲線，算出總氨濃度，在所算出的總氨濃度低于指定的濃度的情況下，對氨供給器發(fā)出向培養(yǎng)槽內(nèi)供給氨的指示，因此，可以由pH值和非離子化氨(NH3)濃度基于氨解離曲線對培養(yǎng)液中的總氨濃度(NH3和NH4+的總計濃度)直接進行測定，由此，可以一邊進一步正確地控制氨濃度，一邊進行培養(yǎng)。另外，根據(jù)該發(fā)明，使用外部的一般的氨測定機研究從上述培養(yǎng)槽中采樣并懸浮于強堿反應液而使離子化氨轉(zhuǎn)化為非離子化氨的樣品的總氨濃度，將其值代入上述氨解離式中，使用通過上述pH值測定步驟中所存儲的培養(yǎng)液中的pH值算出培養(yǎng)液中的非離子化氨濃度，可以用它校正表示非離子化氨濃度與傳感器輸出(電壓)的關系式的校正曲線，可以修正培養(yǎng)中產(chǎn)生的誤差。附圖說明圖1A是表示本發(fā)明的氨濃度控制的處理的一個例子的流程圖；圖1B是表示本發(fā)明的氨濃度控制的處理的其它一例的流程圖；圖2是表示本發(fā)明的基本結(jié)構(gòu)的原理結(jié)構(gòu)圖；圖3是表示用于本發(fā)明的氨解離曲線的一例圖表；圖4是表示本發(fā)明采用的氨控制裝置100的結(jié)構(gòu)的一例的邏輯方塊圖；圖5是表示本實施方式中的氨控制裝置100的基本操作處理的一例的流程圖；圖6是詳細地表示本實施方式中的本氨控制裝置100的處理的一例的流程圖；圖7表示使用了實施例的裝置的精氨酸(Arg)生產(chǎn)中的氨濃度的控制結(jié)果；圖8表示使用了實施例的裝置的Arg生產(chǎn)中的Arg蓄積；圖9是表示現(xiàn)有的氨濃度控制的處理的一例的流程圖。具體實施方式以下，對本發(fā)明所述的氨控制裝置及氨控制方法的實施方式基于附圖詳細地進行說明。需要說明的是，并不通過該實施方式限定本發(fā)明。[本發(fā)明的概要]以下，關于本發(fā)明的概要，參照圖1A、圖1B、圖2及圖3進行說明，其后，對本發(fā)明的結(jié)構(gòu)及處理等詳細地進行說明。在此，圖1A是表示本發(fā)明的氨濃度控制的處理的一例的流程圖，圖1B是表示本發(fā)明的氨濃度控制的處理的其它例的流程圖，圖2是表示本發(fā)明裝置的基本結(jié)構(gòu)的原理結(jié)構(gòu)圖，圖3是表示用于本發(fā)明的氨解離曲線的一例的圖表。本發(fā)明方法為使用氨控制裝置控制該培養(yǎng)槽內(nèi)的氨濃度的氨控制方法，所述氨控制裝置至少具備向培養(yǎng)槽供給氨的氨供給器、對該培養(yǎng)槽內(nèi)的培養(yǎng)液中的非離子化的氨進行響應的氨傳感器、和連接于該氨供給器及該氨傳感器的控制部。如圖1A所示，本發(fā)明方法包括：基于輸入來自對培養(yǎng)槽內(nèi)培養(yǎng)液中的非離子化氨進行響應的氨傳感器的信號，利用氨控制裝置進行處理，對氨供給器輸出向培養(yǎng)槽供給氨的指示。術(shù)語“連接”只要是在功能上連接即可，并且可以通過有線或無線中的任一種連接。本發(fā)明方法包括在所述控制部中執(zhí)行的以下步驟：非離子化氨濃度計算步驟：通過將來自所述氨傳感器的信號代入表示培養(yǎng)液的非離子化氨濃度與來自氨傳感器的信號之間關系的校正曲線從而算出所述培養(yǎng)槽內(nèi)的非離子化氨濃度；以及氨供給指示步驟：在算出的非離子化氨濃度低于指定的濃度的情況下，對所述氨供給器發(fā)出所述培養(yǎng)槽內(nèi)供給氨的指示。方法可以進一步包括制作校正曲線的步驟：制作表示培養(yǎng)液的非離子化氨濃度和來自氨傳感器的信號之間關系的校正曲線。關于校正曲線，它可以通過提供已知濃度的氨溶液，并且在溶液中浸沒電極以繪制電極所顯示的電壓來制作。在校正曲線制作步驟中，制作表示培養(yǎng)液中的非離子化氨濃度與來自氨傳感器的信號的關系的校正曲線。在制作中也包括從提供給氨控制裝置的存儲部讀出校正曲線，或從外部輸入。氨傳感器對非解離型化的氨進行響應，通常是由氨選擇膜和內(nèi)部電極構(gòu)成的傳感器。來自氨傳感器的信號只要是對非離子化氨進行響應而產(chǎn)生的信號，就沒有特別限制，通常使用內(nèi)部電極的電壓，但可以通過電路而變換為其它電特性。另外，既可以直接以模擬信號使用電壓等電特性，也可以用作通過模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)換進行了數(shù)值化的信號。可以通過預先研究這種信號與培養(yǎng)液中的非離子化氨濃度的關系而制作校正曲線。可以使這樣制作的校正曲線存儲在存儲部。存儲的方式?jīng)]有特別限制，既可以以表格形式存儲，也可以用演算式表示校正曲線，并存儲該演算式。在非離子化氨濃度計算步驟中，將來自氨傳感器的信號代入校正曲線，算出培養(yǎng)液中的非離子化氨濃度。代入校正曲線的計算可以通過如下方法來進行：在以表格形式存儲的情況下，通過讀出在對應于代入的信號的值的位置所記錄的數(shù)值而進行；在存儲演算式的情況下，通過將所輸入的信號的值代入演算式進行演算而進行。在氨供給指示步驟中，在算出的非離子化氨濃度低于指定的濃度的情況下，對氨供給器發(fā)出向培養(yǎng)槽內(nèi)供給氨的指示。氨供給器只要可以基于來自氨供給指示步驟的指示控制向培養(yǎng)槽供給氨即可，沒有特別限定。例如，通過來自氨供給指示步驟的指示，以打開氨氣管線的電磁閥而添加氨的方式構(gòu)成。氨既可以為氣體，也可以為水溶液。另外，可以為硫酸銨等在溶解時產(chǎn)生銨離子的化合物的水溶液?？紤]培養(yǎng)槽的大小或來自氨供給指示步驟的指示頻率等，對利用氨供給器進行的氨供給速度進行選擇使得氨濃度不會急劇地變化。通常在以氨計單位培養(yǎng)液的總氨濃度為1mM-350mM、進一步優(yōu)選為2.5mM-300mM、進一步優(yōu)選2.5-200mM、進一步優(yōu)選3-100mM、進一步優(yōu)選3-50mM的范圍內(nèi)進行控制。指示的方式既可以為輸出電信號，直接驅(qū)動與氨供給器中的控制氨供給有關的閥等裝置，在氨供給器具有通信功能的情況下，也可以為通過該通信功能輸出通信信號來控制閥等裝置的通信信號輸出。本發(fā)明的氨控制裝置可以進一步連接于測定培養(yǎng)槽內(nèi)的培養(yǎng)液的pH值的pH傳感器。在該方式中，本發(fā)明方法還包括在所述控制部中執(zhí)行的計算總氨濃度的步驟：基于表示所述培養(yǎng)液內(nèi)的非離子化氨濃度及氨離子濃度在各pH值下的存在率的氨解離曲線，由所述非離子化氨濃度及來自所述pH傳感器的pH值計算總氨濃度，所述非離子化氨濃度通過所述非離子化氨濃度計算步驟算出，且在所述氨供給指示步驟中，使用所述總氨濃度代替所述非離子化氨濃度。對培養(yǎng)液中的非離子化氨濃度及氨離子濃度在各pH值中的存在率的關系既可以進行理論計算，也可以進行實測?？梢曰谏鲜鲫P系制作解離曲線。將這樣制作的解離曲線存儲在存儲部。存儲的方式?jīng)]有特別限制，既可以以二維表格形式存儲，也可以用演算式表示解離曲線，存儲所述演算式。而且，既可以與用校正曲線存儲步驟所存儲的校正曲線組合，以表格形式存儲，也可以與同校正曲線結(jié)合制作演算式，存儲該演算式。參照圖3，對氨解離曲線進行說明。圖3中，縱軸表示培養(yǎng)槽內(nèi)的非離子化氨(NH3)及氨離子(NH4+)的存在率(％)，橫軸表示培養(yǎng)槽內(nèi)的pH值。而且，圖3的圖表內(nèi)的曲線分別表示非離子化氨(NH3)及氨離子(NH4+)在各pH中的解離曲線。如圖3所示，非離子化氨(NH3)及氨離子(NH4+)幾乎均等地存在的pH為pH9左右，pH值越高，非離子化氨(NH3)越增加，另一方面，氨離子(NH4+)減少。非離子化氨和氨離子分別與非解離型氨(NH3)和解離型氨(NH4+)相同。如上所述，在一般的發(fā)酵中，培養(yǎng)液的pH為弱酸性至弱堿性(pH5～9左右)，存在于培養(yǎng)液中的大部分氨以氨離子(NH4+)的形式而存在，因此，目前僅通過非離子化氨(NH3)的濃度的測定不能直接測定培養(yǎng)液中的總氨濃度(NH3和NH4+的總計濃度)，在本發(fā)明中，作為前處理，通過預先制作所使用的培養(yǎng)液中的氨解離曲線，可以基于該氨解離曲線由非離子化氨(NH3)濃度計算總氨濃度(NH3和NH4+的總計濃度)。在總氨濃度計算步驟中，由利用非離子化氨濃度計算步驟算出的非離子化氨濃度及來自pH傳感器的pH值，基于氨解離曲線算出總氨濃度?；谟煞请x子化氨濃度及pH值制成的解離曲線的計算可以通過如下方法來進行：在以表格形式存儲的情況下，讀出與所輸入的非離子化氨濃度及pH的值相對應的地址中所記錄的數(shù)值而進行；在存儲演算式的情況下，將所輸入的值代入演算式進行演算而進行。關于總氨濃度計算的一例，例示于以下(1)～(3)。(1)首先，將培養(yǎng)槽內(nèi)的氨傳感器的電壓(例如0.5V)代入表示校正曲線的演算式，算出非離子化氨濃度(例如30mM)。(2)而且，將通過pH傳感器測定的培養(yǎng)槽內(nèi)的pH值(例如pH6)代入氨解離曲線表示的演算式，推定非離子化氨的存在率(例如40％)。(3)由所推定的非離子化氨的存在率(例如40％)以及(1)中算出的非離子化氨濃度(例如30mM)，例如按照“30mM×(100/40)＝75mM”進行計算，由此算出總氨濃度(該情況下，為75mM)。在氨供給指示步驟中，非離子化氨濃度低于指定的濃度的情況下，對氨供給器發(fā)出向培養(yǎng)槽內(nèi)供給氨的指示?；蛘?，總氨濃度低于指定的濃度的情況下，也可以對氨供給器發(fā)出向培養(yǎng)槽內(nèi)供給氨的指示。氨控制裝置可以進一步連接于設置在培養(yǎng)槽外的外置氨傳感器，并可如下校正該校正曲線：利用該外置氨傳感器由培養(yǎng)液測定外置氨傳感器的電壓，并使得將所測定的電壓代入所制作的校正曲線而算出的非離子化氨濃度與計算的總氨濃度對應，所述培養(yǎng)液是預先從培養(yǎng)槽中采樣并懸浮于強堿反應液且使氨離子轉(zhuǎn)化為非離子化氨的培養(yǎng)液。利用培養(yǎng)槽內(nèi)的培養(yǎng)液的pH的實測值、基于氨解離曲線自動計算總氨濃度的功能僅在校正時使用，實際的培養(yǎng)槽內(nèi)的氨濃度的控制可以基于非離子化氨(NH3)濃度進行控制。另外，在本發(fā)明中，可如下對校正曲線進行校正：在進行校正時，對培養(yǎng)液進行取樣并懸浮于強堿反應液(例如NaOH)，將該培養(yǎng)液中的氨轉(zhuǎn)化為非離子化氨，并且使得將通過外置氨傳感器測定所得的電壓代入校正曲線而算出的非離子化氨濃度與通過總氨濃度計算所計算的總氨濃度保持一致。本發(fā)明裝置概略地具有以下的基本的特征。即，氨控制裝置，其包含至少向培養(yǎng)槽供給氨的氨供給器、對培養(yǎng)槽中的培養(yǎng)液中的非解離型氨(NH3)進行響應的氨傳感器、和與氨供給器和氨傳感器連接的控制部。氨供給器可以用于向培養(yǎng)槽供給氨。氨傳感器用于響應培養(yǎng)槽中的培養(yǎng)液中的非解離型氨(NH3)。如圖2所示，本發(fā)明的氨控制裝置至少具備向培養(yǎng)槽供給氨的氨供給器以及對該培養(yǎng)槽內(nèi)的培養(yǎng)液的非解離型的氨進行響應的氨傳感器，以及與它們二者連接的存儲部及控制部而構(gòu)成。術(shù)語“連接”是只要在功能上連接即可，并且可以通過有線或無線中的任一種連接。上述控制部具備：校正曲線制作機構(gòu)，其制作表示所述培養(yǎng)液中的非離子化氨濃度與來自所述氨傳感器的信號的關系的校正曲線；非離子化氨濃度算出機構(gòu)，其根據(jù)來自所述氨傳感器的信號基于所述校正曲線，算出所述培養(yǎng)液中的非離子化氨濃度；以及氨供給指示機構(gòu)，其在非離子化氨濃度低于指定的濃度的情況下，對所述氨供給器發(fā)出向所述培養(yǎng)槽內(nèi)供給氨的指示。控制部可以包含：配置為存儲預先制作的校正曲線的存儲部、和/或配置為制作表示培養(yǎng)液的非離子化氨濃度和來自氨傳感器的信號之間關系的校正曲線的校正曲線制作機構(gòu)，配置為通過將來自氨傳感器的信號代入校正曲線算出培養(yǎng)液的非離子化氨濃度的非離子化氨濃度算出機構(gòu)，和配置為在所述非離子化氨濃度低于指定濃度的情況下，對所述氨供給器發(fā)出向所述培養(yǎng)槽內(nèi)供給氨的指示的氨供給指示機構(gòu)。本發(fā)明裝置具備：基于表示培養(yǎng)槽內(nèi)的非離子化氨濃度及氨離子濃度在各pH值中的存在率的氨解離曲線，由利用非離子化氨濃度計算機構(gòu)所算出的非離子化氨濃度及來自pH傳感器的pH值計算總氨濃度的總氨濃度計算機構(gòu)?？偘睗舛扔嬎銠C構(gòu)可以配置為基于表示培養(yǎng)液中的非離子化氨和氨離子在各pH值中的存在率的氨解離曲線，由利用非離子化氨濃度算出機構(gòu)所算出的非離子化氨濃度及用pH傳感器測量的pH值計算總氨濃度。對這些裝置的結(jié)構(gòu)要素，與關于本發(fā)明方法中的步驟進行了說明的情況相同?？刂撇靠梢赃M一步包含：校正機構(gòu)，其配置為校正所述校正曲線，使得基于所述校正曲線由校正用信號算出的非離子化氨濃度與在所述總氨濃度計算機構(gòu)算出的總氨濃度相一致，且其中校正機構(gòu)配置為使用校正用信號，所述校正信號如下得到：由設置在所述培養(yǎng)槽外的測定非解離型氨的氨濃度的外置氨傳感器得到，并且是，利用所述外置氨傳感器測定培養(yǎng)液的非離子化氨的濃度時從所述外置氨傳感器得到，所述培養(yǎng)液在從所述培養(yǎng)槽中采樣后進行了充分的堿性化使氨離子轉(zhuǎn)化為非離子化氨。控制部可以進一步配置為輸入來自外置氨傳感器的信號作為校正用信號?？刂撇靠梢耘渲脼閷⑴囵B(yǎng)液中的總氨濃度保持在指定的范圍內(nèi)。氨控制裝置可以進一步包含用戶界面。氨控制裝置可以配置為實時控制培養(yǎng)液中的氨，優(yōu)選用于原位實時控制培養(yǎng)液中的氨。氨控制裝置可以配置為控制超過一個培養(yǎng)槽(優(yōu)選1至10個培養(yǎng)槽)的培養(yǎng)液中的氨。氨控制裝置可以配置為以5分鐘以內(nèi)(優(yōu)選1秒以內(nèi))的間隔控制培養(yǎng)液中的氨。氨控制裝置可以配置為以12小時以內(nèi)(優(yōu)選8小時以內(nèi))的間隔校正所述校正曲線。氨控制裝置可以配置為在培養(yǎng)期的至少一部分或整個培養(yǎng)期對氨進行控制。本文中使用的實時或?qū)崟r原位意指在指定的時間內(nèi)控制氨濃度，也就是說，測定培養(yǎng)液中的氨濃度并在指定的時間內(nèi)對培養(yǎng)液供給氨。例如，就測定氨的時間而言，可以按照以5分鐘以內(nèi)，3分鐘以內(nèi)，1分鐘以內(nèi)，或30秒以內(nèi)的時間間隔測量。就供給氨的時間而言，它可以按照以1分鐘以內(nèi)，30秒以內(nèi)，10秒以內(nèi)，5秒以內(nèi)，或1秒以內(nèi)的時間間隔供給。就整個培養(yǎng)期而言，它可以按照以5分鐘以內(nèi)，3分鐘以內(nèi)，1分鐘以內(nèi)，30秒以內(nèi)，或1秒以內(nèi)的時間間隔控制。時間和時間間隔可以根據(jù)可在培養(yǎng)期間培養(yǎng)槽中的培養(yǎng)液中發(fā)生的非離子化氨濃度或總氨濃度的變化率選擇。例如，它可以適用于在測量時間間隔中容許培養(yǎng)期間培養(yǎng)液中的非離子氨濃度變化至為0.5mM以下，0.2mM以下，0.1mM以下，或者適合于在測量時間間隔中容許培養(yǎng)期間培養(yǎng)液中的總氨濃度變化至為80mM以下，20mM以下，10mM以下。下面，將氨控制裝置的結(jié)構(gòu)例進行說明。[氨控制裝置100的結(jié)構(gòu)]圖4是表示本發(fā)明所使用的本氨控制裝置100的構(gòu)成的一例的邏輯框圖，僅概念性地表示該結(jié)構(gòu)中的與本發(fā)明相關的部分。如圖4所示，本氨控制裝置100與下述部分連接：培養(yǎng)槽200、向該培養(yǎng)槽200供給氨的氨供給器300、插入該培養(yǎng)槽200內(nèi)并測定輸出電壓的氨傳感器10、和插入該培養(yǎng)槽200內(nèi)并測定pH值的pH傳感器20。而且，該氨控制裝置100具備以下部件：全面地控制氨控制裝置100整體的CPU等控制部102、連接于氨供給器300等的控制輸出部104、連接于氨傳感器10或外置氨傳感器12或pH傳感器20的信號輸入部108、及存儲各種數(shù)據(jù)庫或表格等的存儲部106，這些各部件通過任意的通信路線而可以進行通信地連接。在圖4中，氨供給器300至少具備內(nèi)部含有氨的氨罐30、調(diào)節(jié)從該氨罐30供給的氨量的閥32以及操作該閥32的開閉的開關31。該氨供給器300具有按照來自氨控制裝置100的指示而向培養(yǎng)槽200內(nèi)供給氨的功能。在圖4中，培養(yǎng)槽200內(nèi)部含有培養(yǎng)液、且通過被插入該培養(yǎng)槽200內(nèi)的氨傳感器10及pH傳感器20與氨控制裝置100連接。另外，培養(yǎng)槽200通過從氨罐30供給氨的導管等與氨供給器300連接。另外，圖4中，在一個例子中表示了培養(yǎng)槽200如下連接方式：培養(yǎng)槽200通過培養(yǎng)液樣品采樣用的導管連接于采樣用燒杯等，所述采樣用燒杯內(nèi)部插入了外置氨傳感器12等，但不必一定連接，也可以采用如下結(jié)構(gòu)：使用者也可以從培養(yǎng)槽200中提取樣品，對轉(zhuǎn)移有該樣品的燒杯等使用外置氨傳感器12。在圖4中，存儲于氨控制裝置100的存儲部106的各種數(shù)據(jù)庫或表格或文件(氨解離曲線文件106a～總氨濃度文件106e)為固定磁盤裝置等存儲裝置，對用于各種處理的各種程序或表格或文件或數(shù)據(jù)庫等進行存儲。這些存儲部106的各構(gòu)成要素中，氨解離曲線文件106a是對表示培養(yǎng)槽200內(nèi)的非離子化氨濃度及氨離子濃度的各pH值下的存在率的氨解離曲線進行存儲的氨解離曲線存儲機構(gòu)，所述氨解離曲線通過控制部102的處理制作而成。另外，校正曲線文件106b為制作表示培養(yǎng)槽200內(nèi)的非離子化氨濃度與氨傳感器10的電壓之間的關系的校正曲線并存儲的校正曲線存儲機構(gòu)。另外，非離子化氨濃度文件106c為存儲非離子化氨濃度的非離子化氨濃度存儲機構(gòu)，所述非離子化氨濃度為：通過非離子化氨濃度算出部102b通過測定該氨傳感器10的電壓并將該電壓代入校正曲線，由此用氨傳感器10測定的存儲培養(yǎng)槽200內(nèi)的非離子化氨濃度。另外，pH值文件106d為pH值存儲機構(gòu)，其對通過pH值測定部102c由pH傳感器20測定的存儲培養(yǎng)槽200內(nèi)的培養(yǎng)液的pH值進行存儲。另外，總氨濃度文件106e為存儲總氨濃度的總氨濃度存儲機構(gòu)，所述總氨濃度如下得到：總氨濃度計算部102d基于氨解離曲線106a中所存儲氨解離曲線，由非離子化氨濃度106c中所存儲的非離子化氨濃度及pH值文件106d中所存儲的pH值計算培養(yǎng)槽200內(nèi)的總氨濃度而得到。另外，在圖4中，控制輸出部104進行氨控制裝置100和氨供給器300之間的通信控制。即，控制輸出部104具有如下通信功能：控制氨供給器200的開關31而調(diào)節(jié)閥32的開閉的信號進行通信，以使氨供給器300向培養(yǎng)槽200供給氨控制裝置100所指示的氨量。另外，在圖4中，信號輸入部108進行氨傳感器10或外置氨傳感器12或pH傳感器20的控制。在此，氨傳感器10為測定培養(yǎng)槽200內(nèi)培養(yǎng)液中所含的氨中非離子化氨(NH3)濃度的傳感器，例如，由離子電極等構(gòu)成。另外，該氨傳感器10可以連接于NH3放大器11而構(gòu)成，所述NH3放大器11擴增表示在培養(yǎng)槽200內(nèi)所測定的非離子化氨(NH3)濃度的信號并向信號輸入部108送信。需要說明的是，外置氨傳感器12及NH3放大器13的說明相同，因此省略。另外，pH傳感器20為測定培養(yǎng)槽200內(nèi)的培養(yǎng)液中的pH值的傳感器，例如，由pH電極等構(gòu)成。另外，該pH傳感器20可以為連接于pH放大器21而構(gòu)成，所述pH放大器21擴增表示在培養(yǎng)槽200內(nèi)所測定的pH值的信號并向信號輸入部108送信。另外，在圖4中，控制部102具有用于存儲OS(操作系統(tǒng)；OperatingSystem)等控制程序、指定各種處理步驟等的程序、及需要的數(shù)據(jù)的內(nèi)部存儲器，通過這些程序等，進行用于執(zhí)行各種處理的信息處理。控制部102功能概念性地具備校正曲線制作部102a、非離子化氨濃度算出部102b、pH值測定部102c、總氨濃度計算部102d、氨供給指示部102e、校正用電壓測定部102f、及校正部102g而構(gòu)成。其中，校正曲線制作部102a為校正曲線制作機構(gòu)，其制作表示培養(yǎng)槽200內(nèi)的非離子化氨濃度與氨傳感器10的電壓之間的關系的校正曲線。另外，非離子化氨濃度計算部102b為非離子化氨濃度計算機構(gòu)，其通過將氨傳感器10的電壓代入校正曲線，算出培養(yǎng)槽200內(nèi)的非離子化氨濃度。另外，pH值測定部102c為pH值測定機構(gòu)，其用pH傳感器20測定培養(yǎng)槽200內(nèi)的培養(yǎng)液的pH值。另外，總氨濃度計算部102d為總氨濃度計算機構(gòu)，其由非離子化氨文件106c中所存儲的非離子化氨濃度及pH值文件106d中所存儲的pH值，基于氨解離曲線文件106a中所存儲的氨解離曲線來計算培養(yǎng)槽200內(nèi)的總氨濃度。另外，氨供給指示部102e為氨供給指示機構(gòu)，其在通過非解離氨濃度計算部102b所計算的非離子化氨濃度低于指定濃度的情況下，對氨供給器300發(fā)出向培養(yǎng)槽200內(nèi)供給氨的指示。另外，氨供給指示部102e在總氨濃度計算部102d所計算的總氨濃度低于指定濃度的情況下、可以對氨供給器300發(fā)出向培養(yǎng)槽200內(nèi)供給氨的指示。另外，校正用電壓測定部102f為校正用電壓測定機構(gòu)，其由預先從培養(yǎng)槽200采樣并懸浮于強堿反應液(例如NaOH)而使離子化氨轉(zhuǎn)化為非離子化氨的樣品測定外置氨傳感器12的電壓。另外，校正部102g為校正機構(gòu)，其對校正曲線進行校正，使得非離子化氨濃度與通過總氨濃度計算而計算出的總氨濃度相一致，所述非離子化氨濃度通過將校正用電壓測定部102f所測定的電壓代入校正曲線文件106b中所存儲的校正曲線而算出。[氨控制裝置100的處理]接著，對這樣構(gòu)成的本氨控制裝置100的處理的一例，以下，參照圖5及圖6詳細地進行說明。在此，圖5為表示本實施方式中的本氨控制裝置100的基本驅(qū)動處理的一例的流程圖，圖6為詳細地表示本實施方式中的本氨控制裝置100的處理的一例的流程圖。[基本操作處理]首先，對本實施方式中的本氨控制裝置100的基本驅(qū)動處理的一例，參照圖5進行說明。(前處理)如圖5所示，作為前處理，控制部102可以制作表示培養(yǎng)槽200內(nèi)的非離子化氨濃度及氨離子濃度在各pH值下的存在率的氨解離曲線(圖3參照)并存儲于氨解離曲線文件106a(步驟SB-1)。即，控制部102基于氨解離常數(shù)算出各pH下的非離子化氨及氨離子的存在率，通過將算出的各值標繪成圖表，可以制作氨解離曲線。(本處理)然后，校正曲線制作部102a制作表示培養(yǎng)槽200內(nèi)的非離子化氨濃度與氨傳感器10的電壓的關系的校正曲線(步驟SB-2)。然后，非離子化氨濃度計算部102b通過將氨傳感器10的電壓代入校正曲線，算出培養(yǎng)槽200內(nèi)的非離子化氨濃度(步驟SB-3)。其后，進入步驟SB-6的處理。在此，在步驟SB-3中，可以通過非離子化氨濃度算出部102b的處理算出非離子化氨濃度后，進行步驟SB-4～步驟SB-5的處理。在此，pH值測定部102c可以用pH傳感器20測定培養(yǎng)槽200內(nèi)的培養(yǎng)液的pH值(步驟SB-4)。另外，總氨濃度計算部102d可以由非離子化氨濃度計算部102b所算出的非離子化氨濃度及pH值測定部102c所測定的pH值，基于氨解離曲線文件106a中所存儲的氨解離曲線計算總氨濃度(步驟SB-5)。然后，控制部102判斷非離子化氨濃度計算部102b所測定的非離子化氨濃度是否低于指定濃度(步驟SB-6)。在此，控制部102可以判斷總氨測定部102d所測定的總氨濃度是否低于指定濃度(步驟SB-6)。然后，控制部102判斷步驟SB-3中非離子化氨濃度算出部102b所測定的非離子化氨濃度低于指定濃度的情況(步驟SB-6：Yes)下，氨供給指示部102e對氨供給器300發(fā)出向培養(yǎng)槽200內(nèi)供給氨的指示(步驟SB-7)。在此，控制部102判斷為總氨測定部102d所測定的總氨濃度低于指定的濃度的情況(步驟SB-6：Yes)下，氨供給指示部102e也可以對氨供給器300發(fā)出向培養(yǎng)槽200內(nèi)供給氨的指示(步驟SB-7)。另一方面，控制部102判斷非離子化氨濃度算出部102b所測定的非離子化氨濃度為指定濃度以上的情況(步驟SB-6：No)下，返回到步驟SB-3的處理。另外，控制部102判斷利用總氨測定部102d所測定的總氨濃度為指定的濃度以上的情況(步驟SB-6：No)下，可以進行步驟SB-8～步驟SB-10的處理。在此，控制部102可以判斷是否校正步驟SB-2所制作的校正曲線(步驟SB-8)。需要說明的是，在圖5中，示出了氨供給指示(步驟SB-6)之后判斷開始校正處理的一例，但可以根據(jù)使用者的輸入隨時進行，也可以以預先設定的每個周期自動進行。另外，控制部102判斷為進行校正的情況(步驟SB-8：Yes)下，校正用電壓測定部102f可以對預先從培養(yǎng)槽200采樣并懸浮于強堿反應液(例如NaOH)且使氨離子轉(zhuǎn)化為非離子化氨的樣品測定外置氨傳感器12的電壓(步驟SB-9)。另外，校正部102g可以對校正曲線進行校正，從而使非離子化氨濃度可以與通過總氨濃度計算所計算的總氨濃度相一致(步驟SB-10)，所述非離子化氨濃度通過將校正用電壓測定部102f所測定的電壓代入校正曲線文件106b中所存儲的校正曲線而算出。另一方面，控制部102判斷為不進行校正的情況(步驟SB-8：No)下，返回到步驟SB-3的處理。該基本驅(qū)動處理(步驟SB-2～步驟SB-10)在培養(yǎng)中重復進行。由此，可以控制培養(yǎng)槽200內(nèi)的氨濃度，一邊連續(xù)地任意地控制培養(yǎng)液中的氨濃度，一邊進行培養(yǎng)。通過以上內(nèi)容，完成本氨控制裝置100的基本驅(qū)動處理的說明。[氨控制處理的細節(jié)]接著，對本實施方式中的本氨控制裝置100的處理的一例的細節(jié)，參照圖6進行說明。如圖6所示，控制部102判斷是否對所制作的氨解離曲線和/或所計算的總氨濃度進行校正(步驟SC-1)。該步驟SC-1的處理的內(nèi)容與圖5的步驟SB-7的內(nèi)容相同。需要說明的是，如上所述，該校正處理的開始可以根據(jù)使用者的輸入隨時進行，也可以按照預先設定的每個周期自動進行。而在控制部102判斷為進行校正的情況(步驟SC-1：Yes)下，對培養(yǎng)槽200內(nèi)的培養(yǎng)液制作校正曲線(步驟SC-2)。在此，“校正曲線”為表示培養(yǎng)槽200內(nèi)的非離子化氨濃度與氨傳感器10的電壓的關系的關系式，在本實施方式中，在后述的步驟SC-7及SC-10中，通過將氨傳感器10測定的電壓代入該校正曲線，用于測定非離子化氨濃度(C)。另一方面，控制部102判斷為不進行校正的情況(步驟SC-1：No)下，進入步驟SC-3的處理。而且，控制部102判斷是否變更對培養(yǎng)槽200的控制參數(shù)(步驟SC-3)。在此，控制參數(shù)為例如SV(設置值；SetValue)值、TC(時間周期；TimeCycle)值、ON(開放時間；OnTime)值等。在此，SV值為進行控制的總氨濃度、或非離子化的氨濃度(mM)的設定值。另外，TC值表示判斷氨供給的循環(huán)(秒)。另外，ON值表示在1循環(huán)內(nèi)進行氨供給的時間(秒)。具體而言，將控制參數(shù)設定為例如SV值：50mM、TC值：10sec、ON值：1sec的情況下，判斷是否10秒一次進行氨供給，氨的實測值越比50mM高，越不進行供給。即，氨氣的入口的電磁閥成為關閉的狀態(tài)。另外，在實測值低于50mM的情況下，供給氨1秒。即，電磁閥打開。而在控制部102判斷為變更控制參數(shù)的情況(步驟SC-3：Yes)下，輸入控制參數(shù)(步驟SC-4)另一方面，在控制部102判斷為不變更控制參數(shù)的情況(步驟SC-3：No)下，進入步驟SC-5的處理。而且，非離子化氨濃度算出部102b讀取被插入培養(yǎng)槽200內(nèi)的氨傳感器10(例如離子電極)的電壓(A)(步驟SC-5)。即，非離子化氨濃度算出部102b測定氨傳感器10的電壓。而且，pH值測定部102c從插入培養(yǎng)槽200內(nèi)的pH傳感器20的pH電極讀取pH值(B)(步驟SC-6)。即，pH值測定部102c用pH傳感器20測定培養(yǎng)槽200內(nèi)的培養(yǎng)液的pH值(B)。而且，非離子化氨濃度算出部102b將步驟SC-5中讀取的電壓(A)代入在步驟SC-2中所制作的校正曲線中，算出非離子化氨濃度(C)(步驟SC-7)。即，非離子化氨濃度算出部102b通過將氨傳感器10的電壓代入校正曲線，算出培養(yǎng)槽200內(nèi)的非離子化氨濃度(C)。而且，總氨濃度計算部102d基于在步驟SC-6中讀取的pH值(B)、在步驟SC-7中算出的氨濃度(C)及利用作為前處理的控制部102制作的氨解離曲線(圖3參照)，算出總氨濃度(D)(步驟SC-8)。即，總氨濃度計算部102d由非離子化氨文件106c中所存儲的非離子化氨濃度(C)及pH值文件106d中所存儲的pH值(B)，基于氨解離曲線文件106a中所存儲的氨解離曲線，計算培養(yǎng)槽200內(nèi)的總氨濃度(D)。而且，控制部102判斷是否實施1點修正(步驟SC-9)。在此，“1點修正”為標準化的方法之一，使用1點的標準化試樣對對象進行標準化。在本實施方式中，1點的標準化試樣為外部測量器的測量數(shù)據(jù)(電壓(A’))，標準化以與校正相同的意思使用。而且，控制部102判斷為實施1點修正的情況(步驟SC-9：Yes)下，校正用氨濃度測定部102f及校正部102g對校正曲線進行1點修正(步驟SC-10)，使得非離子化氨濃度(C’)與在步驟SC-8中所計算的總氨濃度(D)相一致，所述非離子化氨濃度(C’)通過讀取外部測量器(外置氨傳感器12等)的測量數(shù)據(jù)(電壓(A’))，并將該測量數(shù)據(jù)(電壓(A’))代入校正曲線而得到。即，校正用電壓測定部102f對預先從培養(yǎng)槽200采取并懸浮于強堿反應液(例如NaOH)且使氨離子轉(zhuǎn)化為非離子化氨的培養(yǎng)液測定外置氨傳感器12的電壓(A’)，而且，校正部102g進行該校正曲線校正，使得非離子化氨濃度(C’)與通過總氨濃度計算所計算的總氨濃度(D)相一致，所述非離子化氨濃度(C’)通過將校正用電壓測定部102f所測定的電壓(A’)代入校正曲線文件106b中所存儲的校正曲線而算出。另一方面，控制部102判斷為不進行1點修正的情況(步驟SC-9：No)下，進入步驟SC-11的處理。而且，控制部102判斷選擇哪種氨控制模式(步驟SC-11)。在此，所謂氨控制模式是指，例如，以總氨濃度進行控制的模式及以非離子化氨濃度進行控制的模式等，在步驟SC-11中，控制部102可以將氨控制模式選擇為總氨濃度控制模式或非離子化氨濃度控制模式。而且，控制部102將氨控制模式選擇為總氨濃度控制模式的情況(步驟SC-11：總氨濃度控制模式)下，設定為基于培養(yǎng)槽200內(nèi)的總氨濃度進行控制的模式。接著，控制部102使用在步驟SC-8中算出的總氨濃度(D)或在步驟SC-10中進行了校正的總氨濃度(D’)、以及在氨控制裝置100所設定的設定值或控制參數(shù)(例如作為氨濃度控制指標的SV值)，算出對包含連接于培養(yǎng)槽200的氨供給器300等的培養(yǎng)器的控制指示(步驟SC-12)。而且，控制部102判斷是否需要在步驟SC-12中所算出的控制(步驟SC-13)。例如，控制部102判斷總氨濃度是否低于指定的濃度。而且，控制部102判斷為需要控制指示(例如總氨濃度低于指定的濃度)的情況(步驟SC-13：Yes)下，氨供給指示部102e對氨供給器300輸出控制指示從而從氨罐30向培養(yǎng)槽200內(nèi)添加所指示的量的氨。即，氨供給指示部102e通過控制輸出部104操作操作閥32開閉的開關31，由此調(diào)節(jié)開關31的開閉使將依照控制指示的量的氨從氨罐30供給向培養(yǎng)槽200內(nèi)。另一方面，控制部102判斷為不需要控制指示(例如總氨濃度為指定的濃度以上)的情況(步驟SC-13：No)下，返回到步驟SC-5的處理。返回到步驟SC-11，控制部102將氨控制模式選擇為非離子化氨濃度控制模式的情況(步驟SC-11：非離子化氨濃度控制模式)下，設定為基于培養(yǎng)槽200內(nèi)的非離子化氨濃度進行控制的模式。接著，控制部102使用在步驟SC-7中算出的非離子化氨濃度(C)以及在氨控制裝置100設定的設定值或控制參數(shù)(例如作為氨濃度控制指標的SV值)，算出對包含連接于培養(yǎng)槽200的氨供給器300等的培養(yǎng)器的控制指示(步驟SC-15)。而且，控制部102判斷是否需要在步驟SC-15中所算出的控制(步驟SC-16)。例如，控制部102判斷非離子化氨濃度是否低于指定的濃度。而且，控制部102判斷為需要控制指示的(例如非離子化氨濃度低于指定的濃度)的情況(步驟SC-16：Yes)下，氨供給指示部102e對氨供給器300輸出從氨罐30添加所指示的量的氨至培養(yǎng)槽200內(nèi)的控制指示。即，氨供給指示部102e通過控制輸出部104操作操作閥32開閉的開關31，由此調(diào)節(jié)開關31的開閉使依照控制指示的量的氨從氨罐30供給至培養(yǎng)槽200內(nèi)。另一方面，控制部102判斷為不需要控制指示(例如非離子化氨濃度為指定的濃度以上)的情況(步驟SC-16：No)下，返回到步驟SC-5的處理。通過以上內(nèi)容，完成本氨控制裝置100的處理的一例的詳細的說明。由此，完成本實施方式的說明。[其它實施方式]以上，對本發(fā)明的實施方式進行了說明，但本發(fā)明除上述的實施方式之外，可以在專利的范圍中記載的技術(shù)的思想的范圍內(nèi)以各種不同的實施方式實施。例如，將氨控制裝置100在培養(yǎng)槽200內(nèi)進行發(fā)酵的情況進行了說明，但并不限于發(fā)酵法，可以用于化學工業(yè)的反應槽等的其它用途。另外，在實施方式中進行了說明的各處理中，作為自動進行的處理進行了說明的處理的全部或一部分也可以手動進行，或者作為手動進行的處理進行了說明的處理的全部或一部分也可以用公知的方法自動進行。此外，關于包含在上述文獻中或附圖中所示的處理步驟、控制步驟、具體的名稱、各處理的注冊數(shù)據(jù)或探索條件等參數(shù)的信息、數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)，除特殊記載的情況之外，可以任意地變更。另外，關于氨控制裝置100，圖示的各結(jié)構(gòu)要素為功能概略的結(jié)構(gòu)，物理上未必一定需要如圖所示的結(jié)構(gòu)。例如，關于氨控制裝置100的各裝置所具備的處理功能、特別是在控制部102中進行的各處理功能，可以將其全部或任意的一部分利用在CPU(中央處理單元；CentralProcessingUnit)及該CPU中進行解釋執(zhí)行的程序來實現(xiàn)，或者也可以制成利用接線邏輯的硬件來實現(xiàn)。另外，程序記錄于后述的記錄介質(zhì)，根據(jù)需要在氨控制裝置100中被機械地讀取。即，ROM或HD等存儲部106等作為OS(操作系統(tǒng)；OperatingSystem)協(xié)作對CPU給予命令，記錄用于進行各種處理的計算機程序。該計算機程序通過被載入RAM而執(zhí)行，與CPU協(xié)作構(gòu)成控制部102。另外，該計算機程序可以存儲在通過任意的網(wǎng)絡而與氨控制裝置100連接的應用程序服務器中，也可以根據(jù)需要下載其全部或一部分。另外，也可以將本發(fā)明的程序儲存在計算機可讀取的記錄介質(zhì)中。在此，該“記錄介質(zhì)”包括如軟盤、光盤、ROM、EPROM、EEPROM、CD-ROM、MO、DVD等任意的“可移動的物理介質(zhì)”、或通過以LAN、WAN、因特網(wǎng)為代表的網(wǎng)絡而傳送程序時的通信線路或輸送波那樣的短期內(nèi)保持程序的“通信介質(zhì)”。另外，“程序”為利用任意的語言或記述方法進行記述的數(shù)據(jù)處理方法，不限于源代碼或二進制代碼等形式。需要說明的是，“程序”未必限于單一的結(jié)構(gòu)，也包含作為多個模塊或程序庫分散構(gòu)成的程序、或與以OS(操作系統(tǒng)；OperatingSystem)為代表的個別的程序協(xié)作實現(xiàn)其功能的程序。需要說明的是，關于實施方式所示的各裝置中用于讀取記錄介質(zhì)的具體的結(jié)構(gòu)、讀取步驟、或讀取后的安裝步驟等，可以使用公知的結(jié)構(gòu)或步驟。存儲在存儲部106的各種數(shù)據(jù)庫等(氨解離曲線文件106a～總氨濃度文件106e)為RAM、ROM等存儲裝置、硬盤等固定磁盤裝置、軟盤、光盤等存儲裝置，存貯用于各種處理或至網(wǎng)站提供的各種程序或表格或數(shù)據(jù)庫或網(wǎng)頁用文件等。另外，氨控制裝置100連接已知的個人計算機、工作站等信息處理裝置，可以通過在該信息處理裝置中安裝實現(xiàn)本發(fā)明的方法的軟件(包含程序、數(shù)據(jù)等)來實現(xiàn)。而且，裝置的分散、組合的具體的方式并不限于圖示的方式，可以采用與各種附加功能相對應的任意單元對將其全部或一部分進行功能性或物理性地分散、組合。需要說明的是，上述氨控制方法及氨控制裝置可以在如下所述的方法中使用。例如，可以在利用發(fā)酵法使用了微生物來制造目標物質(zhì)的方法中進行利用。具體而言，所述方法為在含有液體培養(yǎng)基的發(fā)酵槽內(nèi)對具有生產(chǎn)目標物質(zhì)能力的微生物進行培養(yǎng)，在該培養(yǎng)基中生成、蓄積上述目標物質(zhì)的方法。本發(fā)明中的目標物質(zhì)可列舉：L-氨基酸或核酸、有機酸、醇、蛋白質(zhì)等。在發(fā)明中，“L-氨基酸”只要在使用了微生物的發(fā)酵法中蓄積于培養(yǎng)基中，就沒有特別限制。L-氨基酸的種類沒有特別限制，可列舉：L-賴氨酸、L-鳥氨酸、L-精氨酸、L-組氨酸、L-瓜氨酸的堿性氨基酸、L-異亮氨酸、L-丙氨酸、L-纈氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸的脂肪族氨基酸、L-蘇氨酸、L-絲氨酸的羥基單氨基羧酸的氨基酸、L-脯氨酸的環(huán)式氨基酸、L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、L-色氨酸的芳香族氨基酸、L-半胱氨酸、L-胱氨酸、L-蛋氨酸的含硫氨基酸、L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酰胺、L-天冬酰胺等酸性氨基酸和其酰胺體。用于本發(fā)明的微生物可以具有2種以上的氨基酸的生產(chǎn)能力。另外，在本發(fā)明中，L-氨基酸包含游離體的L-氨基酸和L-氨基酸鹽、例如硫酸鹽、鹽酸鹽、碳酸鹽。本在發(fā)明中，“核酸”只要在使用了微生物的發(fā)酵法中蓄積于培養(yǎng)基中，就沒有特別限制。核酸可列舉嘌呤核苷、嘌呤核苷酸等。在嘌呤核苷中包含肌苷、黃苷、鳥苷、腺苷等，在嘌呤核苷酸中包含嘌呤核苷的5’-磷酸酯、例如肌苷酸(肌苷-5’-磷酸。以下也稱為“IMP”)、黃嘌呤核苷酸(黃苷-5’-磷酸。以下也稱為“XMP”)、鳥嘌呤核苷酸(鳥苷-5’-單磷酸。以下也稱為“GMP”)、腺嘌呤核苷酸(腺苷-5’-單磷酸。以下也稱為“AMP”)等。本在發(fā)明中，“有機酸”只要在使用了微生物的發(fā)酵法中蓄積于培養(yǎng)基中，就沒有特別限制。有機酸可列舉乳酸、乙酸、檸檬酸、葡糖酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸等。本在發(fā)明中，所謂醇只要在使用了微生物的發(fā)酵法中蓄積于培養(yǎng)基中，就沒有特別限制。醇可列舉例如：乙醇、異丁醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、甘油、2,3-丁二醇等。作為可以用于本發(fā)明的微生物，具體而言，可列舉屬于埃希氏菌屬、腸桿菌屬、克雷伯氏菌屬、泛菌屬、沙雷氏菌屬、歐文氏菌屬、沙門桿菌屬、摩根氏菌屬的腸內(nèi)細菌、棒狀桿菌型細菌、芽孢桿菌屬細菌、鏈球菌屬細菌、酵母菌屬酵母等。優(yōu)選可以進行基因置換的微生物。作為埃希氏菌屬細菌，可列舉大腸桿菌(Escherichiacoli)等。在對大腸桿菌使用基因工程學的方法進行育種的情況下，可以使用大腸桿菌K-12株及作為其衍生菌的大腸桿菌MG1655株(ATCC47076)及W3110株(ATCC27325)。為了獲得大腸桿菌K-12株或誘導株，可以接受由例如美國菌種保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)(ATCC)出售的菌株(地址ATCC,Address:P.O.Box1549,Manassas,VA20108,UnitedStatesofAmerica)。作為埃希氏菌屬細菌，可以利用Neithardt等著書(Neidhardt,F.C.et.al.,EscherichiacoliandSalmonellaTyphimurium,AmericanSocietyforMicrobiology,WashingtonD.C.,1208,table1)中列舉的埃希氏菌屬細菌、例如大腸桿菌等。作為大腸桿菌的野生株，可列舉例如K12株或其衍生體、大腸桿菌MG1655株(ATCCNo.47076)、及W3110株(ATCCNo.27325)等。為了獲得這些埃希氏菌屬細菌，可以由例如美國菌種保藏中心(ATCC)接受分開出售的菌株(ATCC,Address:P.O.Box1549,Manassas,VA20108,1,UnitedStatesofAmerica)。另外，作為腸桿菌屬細菌，可列舉成團腸桿菌(Enterobacteragglomerans)、產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacteraerogenes)等，作為泛菌屬細菌，可列舉菠蘿泛菌(Pantoeaananatis)。另外，近年來，成團腸桿菌通過16SrRNA的堿基序列分析等被再分類為成團泛菌(Pantoeaagglomerans)或菠蘿泛菌(Pantoeaananatis)、斯氏泛菌(Pantoeastewartii)等。在本發(fā)明中，只要是被分類為腸內(nèi)細菌科的細菌，就可以屬于腸桿菌屬或泛菌屬的任一種。對菠蘿泛菌使用基因工程學的方法進行育種的情況下，可以使用菠蘿泛菌AJ13355株(FERMBP-6614)、AJ13356株(FERMBP-6615)、AJ13601株(FERMBP-7207)及它們的衍生體。這些株在被分離的當時鑒別為成團腸桿菌，作為成團腸桿菌進行保藏，如上所述，通過16SrRNA的堿基序列分析等，被再分類為菠蘿泛菌。作為棒狀型細菌是以伯杰氏細菌鑒定手冊(Bergey'sManualofDeterminativeBacteriology)第8版599頁(1974)定義的一組微生物，即，可以利用被分類為好氣性、革蘭氏陽性、非抗酸性、不具有孢子形成能力的桿菌的微生物。需要說明的是，棒狀型細菌目前被分類為短桿菌屬，但還包括目前作為棒狀桿菌屬細菌被統(tǒng)合的細菌(Int.J.Syst.Bacteriol.,41,255(1991))及與棒狀桿菌屬非常近緣的短桿菌屬細菌及微桿菌屬細菌。作為這種棒狀型細菌的實例，可列舉以下的細菌。嗜乙酰乙酸棒桿菌(Corynebacteriumacetoacidophilum)醋谷棒桿菌(corynebacteriumacetoglutamicum)解烷棒桿菌(Corynebacteriumalkanolyticum)美棒桿菌(Corynebacteriumcallunae)谷氨酸棒桿菌(CorynebacteriumGlutamicum)百合棒狀桿菌(Corynebacteriumlilium)棲糖蜜棒桿菌(Corynebacteriummelassecola)熱產(chǎn)氨棒狀桿菌(有效棒桿菌)(Corynebacteriumthermoaminogenes)力士棒桿菌(Corynebacteriumherculis)叉開短桿菌(Brevibacteriumdivaricatum)黃短桿菌(Brevibacteriumflavum)未成熟短桿菌(Brevibacteriumimmariophilum)乳糖發(fā)酵短桿菌(Brevibacteriumlactofermentum)玫瑰色短桿菌(Brevibacteriumroseum)解糖短桿菌(Brevibacteriumsaccharolyticum)硫殖短桿菌(Brevibacteriumthiogenitalis)產(chǎn)氨棒桿菌(Corynebacteriumammoniagenes)白短桿菌(Brevibacteriumalbum)蠟狀短桿菌(Brevibacteriumcerinum)嗜氨微桿菌(Microbacterium-ammoniaphilum)具體而言，可以例示如下所述的菌株。嗜乙酰乙酸棒桿菌ATCC13870醋谷棒桿菌ATCC15806解烷棒桿菌ATCC21511美棒桿菌ATCC15991谷氨酸棒桿菌ATCC13020,ATCC13032,ATCC13060百合棒狀桿菌ATCC15990棲糖蜜棒桿菌ATCC17965有效棒桿菌(corynebacteriumefficiens)AJ12340(FERMBP-1539)力士棒桿菌ATCC13868叉開短桿菌ATCC14020黃短桿菌ATCC13826,ATCC14067,AJ12418(FERMBP-2205)未成熟短桿菌ATCC14068乳糖發(fā)酵短桿菌ATCC13869(谷氨酸棒狀桿菌ATCC13869)玫瑰色短桿菌ATCC13825解糖短桿菌ATCC14066硫殖短桿菌ATCC19240產(chǎn)氨棒桿菌ATCC6871、ATCC6872白短桿菌ATCC15111蠟狀短桿菌ATCC15112嗜氨微桿菌ATCC15354為了獲得這些菌種，可以接受由例如美國菌種保藏中心出售(地址P.O.Box1549,Manassas,VA2010812301ParklawnDrive,Rockville,Maryland20852,UnitedStatesofAmerica)的菌種。即，可以賦予對應于每個菌株的注冊編號，利用該注冊編號接受出售。對應于各菌株的注冊編號記載于美國菌種保藏中心的目錄(參照http://www.atcc.org/)。另外，AJ12340株在1987年10月27日通商工業(yè)省工業(yè)技術(shù)院生命工程學工業(yè)技術(shù)研究所(現(xiàn)獨立行政法人制品評價技術(shù)基盤機構(gòu)專利生物保藏中心)(〒292-0818日本國千葉縣木更津市上總鐮足2-5-8120號室)中以FERMBP-1539的保藏編號基于布達佩斯條約進行保存。另外，AJ12418株在1989年1月5日在通商工業(yè)省工業(yè)技術(shù)院生命工程學工業(yè)技術(shù)研究所(現(xiàn)獨立行政法人制品評價技術(shù)基盤機構(gòu)專利生物保藏中心)中以FERMBP-2205的保藏編號基于布達佩斯條約進行保存。使用芽孢桿菌屬細菌時，作為芽孢桿菌屬細菌，可列舉：枯草芽孢桿菌、解淀粉芽孢桿菌、短小芽胞桿菌等。作為枯草芽孢桿菌，可列舉枯草芽孢桿菌168Marburg(ATCC6051)、枯草芽孢桿菌PY79(Plasmid,1984,12,1-9)等，作為解淀粉芽孢桿菌，可列舉解淀粉芽孢桿菌T(ATCC23842)及解淀粉芽孢桿菌N(ATCC23845)等。另外，作為短小芽胞桿菌，可列舉短小芽胞桿菌GottheilNo.3218(ATCCNo.21005)(美國專利第3616206號)等。以下，敘述對如上所述的親株賦予L-氨基酸或核酸生產(chǎn)能力的方法。為了賦予L-氨基酸或核酸生產(chǎn)能力，可以采用獲得營養(yǎng)缺陷型變異株、類似物抗性株或代謝控制變異株、或創(chuàng)建增強了L-氨基酸或核酸的生物合成體系酶的表達的重組株等目前可以在棒狀型細菌或埃希氏菌屬細菌等的育種中采用的方法(參照氨基酸發(fā)酵、(株)學會出版中心、1986年5月30日初版發(fā)行、第77～100頁)。在此，在L-氨基酸生產(chǎn)菌的育種中，可以賦予的營養(yǎng)缺陷型、類似物抗性、代謝控制變異等性質(zhì)的1種，也可以賦予2種或3種以上。另外，增強表達的L-氨基酸生物合成體系酶也可以為1種，也可以為2種或3種以上。進一步，對營養(yǎng)缺陷型、類似物抗性、代謝控制變異的賦予等性質(zhì)與生物合成體系酶的增強進行組合。可以如下得到獲得具有L-氨基酸生產(chǎn)能力或核酸生產(chǎn)能力的營養(yǎng)缺陷型變異株、L-氨基酸或核酸的類似物抗性株、或代謝控制變異株：通過對親株或野生株進行通常的變異處理，即通過X射線或紫外線的照射、或N-甲基-N'-硝基-N-亞硝基胍等變異劑處理等而進行處理，并從得到的變異株中對顯示營養(yǎng)缺陷型、類似物抗性或代謝控制變異且具有L-氨基酸生產(chǎn)能力的變異株進行選擇。具有L-氨基酸生產(chǎn)能力的營養(yǎng)缺陷型變異株、L-氨基酸的類似物抗性株、或代謝控制變異株可以如下得到：通過對親株或野生株進行通常的變異處理、即通過X射線或紫外線的照射、或N-甲基-N'-硝基-N-亞硝基胍(NTG)、乙基甲烷磺酸酯(EMS)等變異劑處理等進行處理，并從得到的變異株中選擇顯示營養(yǎng)缺陷型、類似物抗性或代謝控制變異且具有L-氨基酸生產(chǎn)能力的變異株。以下、具體地對微生物賦予氨基酸生產(chǎn)能力的方法及氨基酸生產(chǎn)菌進行例示。(L-賴氨酸生產(chǎn)菌)以下，以L-賴氨酸生產(chǎn)菌或及其構(gòu)建方法為例進行表示。例如，作為具有L-賴氨酸生產(chǎn)能力的菌株，可列舉L-賴氨酸類似物抗性株或代謝控制變異株。作為L-賴氨酸類似的實例，可列舉氧代賴氨酸、賴氨酸異羥肟酸鹽、S-(2-氨基乙基)-L-半胱氨酸(AEC)、γ-甲基賴氨酸、α-氯己內(nèi)酰胺等，但并不限定于這些。對這些賴氨酸類似物具有抗性的變異株可以通過對屬于腸內(nèi)細菌科的細菌施加通常的人工變異處理而得到。作為L-賴氨酸生產(chǎn)菌，具體而言，可列舉大腸桿菌AJ11442株(FERMBP-1543、NRRLB-12185；參照日本特開昭56-18596號公報及美國專利第4346170號說明書)、大腸桿菌VL611株(日本特開2000-189180號公報)等。另外，作為大腸桿菌的L-賴氨酸生產(chǎn)菌，也可以使用WC196株(參照國際公開第96/17930號冊)。另外，通過使L-賴氨酸生物合成體系的酶活性增大，也可以構(gòu)建L-賴氨酸生產(chǎn)菌。這些酶活性的增大可以通過使編碼酶的基因的拷貝數(shù)在細胞內(nèi)增大、或改變表達調(diào)節(jié)序列來實現(xiàn)。通過使編碼L-賴氨酸生物合成體系的酶的基因的拷貝數(shù)在細胞內(nèi)增大、及改變表達調(diào)節(jié)序列，可以利用與后述的gltP、gltS基因的情況相同的方法來實現(xiàn)。作為編碼L-賴氨酸生物合成體系的酶的基因，可列舉：二氫吡啶二羧酸合成酶基因(dapA)、天冬氨酸激酶基因(lysC)、二氫吡啶二羧酸還原酶基因(dapB)、二氨基庚二酸脫碳酸酶基因(lysA)、二氨基庚二酸脫氫酶基因(ddh)(以上，國際公開第96/40934號小冊子)、磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶基因(ppc)(日本特開昭60-87788號公報)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶基因(aspC)(日本特公平6-102028號公報)、二氨基庚二酸表異構(gòu)酶基因(dapF)(日本特開2003-135066號公報)、天門冬氨酸半醛脫氫酶基因(asd)(國際公開第00/61723號小冊子)等二氨基庚二酸途徑的酶的基因、或者高烏頭酸水合酶基因(日本特開2000-157276號公報)等氨基己二酸途徑的酶等基因。另外，就親株而言，增大下述基因的表達水平：能量效率相關的基因(cyo)(EP1170376A)、編碼煙酰胺核苷酸轉(zhuǎn)氫酶的基因(pntAB)(美國專利第5830716號)、編碼具有L-賴氨酸排出活性的蛋白質(zhì)的ybjE基因(WO2005/073390)、編碼谷氨酸脫氫酶的基因(gdhA)(Gene23:199-209(1983))、或這些基因的任意組合。括弧內(nèi)為這些基因的簡略記號。在上述基因中，優(yōu)選ybjE基因。來自大腸桿菌的野生型二氫吡啶二羧酸合成酶已知受到L-賴氨酸引起的反饋抑制，來自大腸桿菌的野生型A天冬氨酸激酶已知受到了L-賴氨酸引起的抑制及反饋抑制。因此，使用dapA基因及l(fā)ysC基因的情況下，這些基因優(yōu)選不受L-賴氨酸引起的反饋抑制的變異型基因。作為編碼不受L-賴氨酸引起的反饋抑制的變異型二氫吡啶二羧酸合成酶的DNA，可列舉編碼具有將118位的組氨酸殘基置換為酪氨酸殘基序列的蛋白質(zhì)的DNA。另外，作為編碼不受L-賴氨酸引起的反饋抑制的變異型天冬氨酸激酶的DNA，可列舉編碼具有以下序列的AKIII的DNA(關于這些變異體，參照美國專利第5661012號及第6040160號說明書)：352位的蘇氨酸殘基置換為異亮氨酸殘基、323位的甘氨酸殘基置換為天冬酰胺殘基、318位的蛋氨酸置換為異亮氨酸的序列。變異型DNA可以通過利用PCR等的部位特異性變異法來獲得。需要說明的是，作為含有編碼變異型二氫吡啶二羧酸合成酶的變異型dapA及編碼變異型天冬氨酸激酶的變異型lysC的變異型質(zhì)粒，已知有廣宿主域質(zhì)粒RSFD80、pCAB1、pCABD2(美國專利第6040160號說明書)。用RSFD80進行了轉(zhuǎn)化的大腸桿菌JM109株(美國專利第6040160號說明書)被命名為AJ12396，該菌株在1993年10月28日在通產(chǎn)省工業(yè)技術(shù)院生命工程學工業(yè)技術(shù)研究所(現(xiàn)獨立行政法人制品評價技術(shù)基盤機構(gòu)專利生物保藏中心)以保藏編號FERMP-13936進行保藏，在1994年11月1日基于布達佩斯條約被移管至國際保藏，基于保藏編號FERMBP-4859進行保藏。RSFD80可以從AJ12396株中利用公知的方法獲得。而且，L-氨基酸生產(chǎn)菌催化以下反應的酶的活性，即，從L-氨基酸的生物合成途徑分支出來并生成其它化合物的反應；或L-氨基酸生產(chǎn)菌可以降低或缺損對L-氨基酸的合成或蓄積起負作用的酶的活性。在L-賴氨酸生產(chǎn)中，作為這種酶，有高絲氨酸脫氫酶、賴氨酸脫羧酶(cadA,ldcC)、蘋果酸酶等，該酶活性降低或缺損的菌株記載于國際公開第WO95/23864號、第WO96/17930號冊、第WO2005/010175號冊等。為了使賴氨酸脫羧酶活性降低或缺損，優(yōu)選降低編碼賴氨酸脫羧酶的cadA基因和ldcC基因兩者的表達。降低兩基因的表達可以按照WO2006/078039號冊中記載的方法進行。作為使這些酶活性降低或缺損的方法，利用通常的變異處理法或基因重組技術(shù)導入變異至基因組上的上述酶的基因從而使細胞中該酶的活性降低或缺損即可。這種變異的導入可如下實現(xiàn)(J.Biol.Chem.272:8611-8617(1997))，例如，利用基因重組使基因組上的編碼酶的基因缺損、或改變啟動子及SD序列(Shine-Dalgarnosequence)等表達調(diào)節(jié)序列等來實現(xiàn)；另外，也可以通過導入氨基酸置換(錯義變異)至基因組上的編碼酶的區(qū)域中；導入終止密碼子(無義變異)；或者，導入添加、缺失一～二個堿基的移碼變異；使基因的一部分分或全區(qū)域缺失。另外，構(gòu)建編碼變異酶的基因使得編碼區(qū)域整體或一部分缺失，利用同源重組等用該基因置換基因組上的正?；?，或?qū)⑥D(zhuǎn)座子、IS因子導入該基因，由此也可以使酶活性降低或缺損。例如，為了利用基因重組導入變異使上述的酶的活性降低或缺損，可使用如下所述的方法。改變目標基因的部分序列，制作變異型基因，其不產(chǎn)生發(fā)揮正常功能的酶，用含有該基因的DNA對屬于腸內(nèi)細菌科的細菌進行轉(zhuǎn)化，且通過變異型基因與基因組上的基因發(fā)生重組，由此可以將基因組上的目標基因置換為變異型基因。利用這種同源重組進行的基因置換有以下方法：稱為“Red驅(qū)動整合(Red-drivenintegration)”的方法(Datsenko,K.A,andWanner,B.L.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.97:6640-6645(2000))、將Red驅(qū)動整合法與來自λ噬菌體的酶切系統(tǒng)(Cho,E.H.,Gumport,R.I.,Gardner,J.F.J.Bacteriol.184:5200-5203(2002))組合的方法(WO2005/010175號參照)等使用直鏈狀DNA的方法；或者使用含有溫度感受性復制起點的質(zhì)粒的方法等(美國專利第6303383號；日本特開平05-007491號公報)。另外，即使使用在宿主上不具有復制能力的質(zhì)粒也可以導入部位特異性變異，所述部位特異性變異是通過利用了如上所述的同源重組的基因置換而引起的。作為優(yōu)選的L-賴氨酸生產(chǎn)菌，可列舉大腸桿菌WC196ΔcadAΔldcC/pCABD2(WO2006/078039)。該菌株為通過破壞在WC196株中的編碼賴氨酸脫羧酶的cadA及l(fā)dcC基因、并導入含有賴氨酸生物合成體系基因的質(zhì)粒pCABD2(美國專利第6040160號)而構(gòu)建的菌株。WC196株為從來自E.coliK-12的W3110株獲得的菌株，其通過用變異型lysC基因(美國專利第5661012號)置換W3110株的染色體上的野生型lysC基因后，賦予AEC抗性而被育種(美國專利第5827698號)，所述變異型lysC基因編碼將第352號蘇氨酸置換為異亮氨酸而解除了L-賴氨酸引起的反饋抑制的天冬氨酸激酶III。WC196株被命名為EscherichiacoliAJ13069，在1994年12月6日、在工業(yè)技術(shù)院生命工程學工業(yè)技術(shù)研究所(現(xiàn)獨立行政法人制品評價技術(shù)基盤機構(gòu)專利生物保藏中心、〒292-0818日本國千葉縣木更津市上總鐮足2-5-8120號室)以保藏編號FERMP-14690進行保藏，在1995年9月29日基于布達佩斯條約移管至的國際保藏，賦予保藏編號FERMBP-5252(美國專利第5827698號)。WC196ΔcadAΔldcC自身為優(yōu)選的L-賴氨酸生產(chǎn)菌。WC196ΔcadAΔldcC被命名為AJ110692，在2008年10月7日工業(yè)技術(shù)院生命工程學工業(yè)技術(shù)研究所(現(xiàn)獨立行政法人制品評價技術(shù)基盤機構(gòu)專利生物保藏中心、〒292-0818日本國千葉縣木更津市上總鐮足2-5-8120號室)進行國際保藏，賦予保藏編號FERMBP-11027。pCABD2包含以下基因：變異型dapA基因，其具有解除了L-賴氨酸導致的反饋抑制的變異且編碼來自大腸桿菌的二氫吡啶二羧酸合成酶(DDPS)；變異型lysC基因，其具有解除了L-賴氨酸引起的反饋抑制的變異且編碼來自大腸桿菌的天冬氨酸激酶III；編碼來自大腸桿菌的二氫吡啶二羧酸還原酶的dapB基因；以及編碼來自乳糖發(fā)酵短桿菌的二氨基庚二酸脫氫酶的ddh基因。增強參與如上所述的L-賴氨酸生物合成的酶的基因表達的方法、使酶活性降低的方法對編碼其它L-氨基酸生物合成酶的基因也可以同樣地適用。(L-色氨酸生產(chǎn)菌)作為L-色氨酸生產(chǎn)菌或用于誘導產(chǎn)生其的親株的實例，可列舉以下屬于埃希氏菌屬的菌株：變異trpS基因編碼的色氨酰-tRNA合成酶缺損的E.coliJP4735/pMU3028(DSM10122)及JP6015/pMU91(DSM10123)(美國專利第5756345號)；E.coliSV164(pGH5)(美國專利第6180373號)，其具有編碼不受絲氨酸引起的反饋抑制的磷酸甘油酸脫氫酶的serA等位基因和編碼不受色氨酸引起的反饋抑制的鄰氨基苯甲酸合成酶的trpE等位基因；色氨酸酶缺損的E.coliAGX17(pGX44)(NRRLB-12263)及AGX6(pGX50)aroP(NRRLB-12264)(美國專利第4371614號)；磷酸烯醇式丙酮酸生產(chǎn)能力增大的E.coliAGX17/pGX50,pACKG4-pps(WO9708333,美國專利第6319696號)等，但并不限定于這些。也可以使用yedA基因或yddG基因編碼的蛋白質(zhì)的活性增大的屬于埃希氏菌屬的L-色氨酸生產(chǎn)菌(美國專利申請公開2003/0148473A1及2003/0157667A1)。作為L-色氨酸生產(chǎn)菌或用于誘導產(chǎn)生其的親株的實例，也可列舉選自鄰氨基苯甲酸合成酶(trpE)、磷酸甘油酸脫氫酶(serA)、及色氨酸合成酶(trpAB)中一種以上的酶的活性增大的菌株。鄰氨基苯甲酸合成酶及磷酸甘油酸脫氫酶同時受到L-色氨酸及L-絲氨酸引起的反饋抑制，因此，可以將解除反饋抑制的變異導入這些酶中。作為具有這種變異的菌株的具體例，可列舉：保持脫敏型鄰氨基苯甲酸合成酶的E.coliSV164、及通過將質(zhì)粒pGH5(WO94/08031)導入E.coliSV164而得到的轉(zhuǎn)化株，所述質(zhì)粒pGH5包含編碼解除了反饋抑制的磷酸甘油酸脫氫酶的變異serA基因。另外，作為L-色氨酸生產(chǎn)菌或用于誘導產(chǎn)生其的親株的實例，可列舉：增大了3-磷絲氨酸磷酸酶(serB)活性的菌株(US4371614)、增大了磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(pckA)的菌株(WO2004/090125)、對乙醛酸途徑的酶進行組成型表達的菌株(WO2005/103275)。L-色氨酸、L-苯丙氨酸、L-酪氨酸均為芳香族氨基酸，生物合成體系相同，作為編碼芳香族氨基酸的生物合成體系酶的基因，可列舉：脫氧阿拉伯-庚糖醛酸磷酸合成酶(aroG)、3-脫氫奎尼酸合成酶(aroB)、莽草酸脫氫酶、莽草酸激酶(aroL)、5-烯醇酸丙酮莽草3-磷酸合成酶(aroA)、分支酸合成酶(aroC)(歐州申請公開763127號說明書)。另外，已知有這些基因受酪氨酸抑制子(tyrR)控制，通過使tyrR基因缺損，可以使芳香族氨基酸的生物合成體系酶活性增大(參照歐州專利763127號說明書)。另外，酶名稱后的括弧內(nèi)為基因名(以下的記載中也相同)。另外，強化各自的氨基酸生產(chǎn)能力的情況下，可以弱化除作為目標的芳香族氨基酸以外的生物合成體系。例如、目標氨基酸為L-色氨酸的情況下，可以弱化L-苯基丙氨酸生物合成體系、L-酪氨酸生物合成體系(US4371614)。在本發(fā)明中，“酶活性的增大”是指例如每細胞的酶分子的數(shù)量增加的情況、或每酶分子的比活性增大的情況等。例如，通過使酶的基因的表達量增大，可以使活性增大。酶在細胞內(nèi)的活性優(yōu)選與微生物的非改造株、例如野生型菌株相比增大。另外，3-脫氧-D-阿拉伯庚糖醛酸-7-磷酸合成酶(aroF、aroG)受到芳香族氨基酸引起的反饋抑制，因此，可以進行改造使其不受反饋抑制。例如，aroF的情況下，通過將變異型aroF、aroG基因?qū)胫了拗髦锌梢缘玫椒枷阕迳a(chǎn)氨基酸生產(chǎn)菌(EP0488424)，所述變異型aroF、aroG基因?qū)⒖拷麼末端的147位的L-天門冬氨酸或181位的L-絲氨酸置換為其它氨基酸殘基；aroG的情況下，通過將變異型aroF、aroG基因?qū)胫了拗髦锌梢缘玫椒枷阕迳a(chǎn)氨基酸生產(chǎn)菌(EP0488424)，所述變異型aroF、aroG基因?qū)⒖拷麼末端的146位的L-天門冬氨酸、147位的L-蛋氨酸、150位的L-脯氨酸或202位的L-丙氨酸的1個氨基酸殘基、或157位的L-蛋氨酸及219位的L-丙氨酸的2個氨基酸殘基置換為其它氨基酸。作為L-色氨酸生產(chǎn)菌或用于誘導產(chǎn)生其的親株的實例，可列舉導入了色氨酸操縱子的菌株(日本特開昭57-71397號,日本特開昭62-244382號,美國專利第4371614號)，所述色氨酸操縱子含有編碼解除抑制型鄰氨基苯甲酸合成酶的基因。而且，可以通過增大色氨酸操縱子(trpBA)中編碼色氨酸合成酶的基因的表達，賦予L-色氨酸生產(chǎn)能力。色氨酸合成酶分別由trpA及trpB基因所編碼的α亞單位及β亞單位構(gòu)成。而且，可以通過增大異檸檬酸裂解酶-蘋果酸合成酶操縱子的表達，改良L-色氨酸生產(chǎn)能力(WO2005/103275)。作為棒狀型細菌，可以使用磺胺胍抗性菌株的谷氨酸棒狀桿菌AJ12118(FERMBP-478專利01681002號)、導入了色氨酸操縱子的棒狀型細菌(日本特開S63240794號公報)、導入了編碼來自棒狀型細菌的莽草酸激酶基因的棒狀型細菌(日本特開01994749號公報)。(L-苯基丙氨酸生產(chǎn)菌)作為L-苯基丙氨酸生產(chǎn)菌或用于誘導生產(chǎn)其的親株的實例，可列舉：E.coliAJ12739(tyrA::Tn10,tyrR)(VKPMB-8197)、保持變異型pheA34基因的E.coliHW1089(ATCC55371)(美國專利第5354672號)、E.coliMWEC101-b(KR8903681)、E.coliNRRLB-12141,NRRLB-12145,NRRLB-12146及NRRLB-12147(美國專利第4407952號)等屬于埃希氏菌屬的菌株，但并不限定于這些。另外，作為親株，也可以使用被命名為E.coliK-12[W3110(tyrA)/pPHAB](FERMBP-3566)、E.coliK-12[W3110(tyrA)/pPHAD](FERMBP-12659)、E.coliK-12[W3110(tyrA)/pPHATerm](FERMBP-12662)及AJ12604的E.coliK-12[W3110(tyrA)/pBR-aroG4,pACMAB](FERMBP-3579)(EP488424B1)。而且，也可以使用yedA基因或yddG基因編碼的蛋白質(zhì)活性增大的屬于埃希氏菌屬的L-苯基丙氨酸生產(chǎn)菌(美國專利申請公開2003/0148473A1及2003/0157667A1)。作為棒狀型細菌的苯基丙氨酸生產(chǎn)菌，可以使用磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶或丙酮酸激酶活性降低的谷氨酸棒桿菌(Corynebacteriumglutamicum)BPS-13株(FERMBP-1777,K77(FERMBP-2062)及K78(FERMBP-2063)(歐州專利公開公報331145號JP02303495)、酪氨酸缺陷型株(JP05049489)等。另外，作為苯丙氨酸生產(chǎn)菌，通過對菌株進行改造使得副產(chǎn)物攝入細胞內(nèi)，例如，提高作為攝入L-色氨酸的基因tnaB,mtr、或攝入L-酪氨酸的基因的tyrP的表達量，也可以有效地獲得生產(chǎn)L-苯基丙氨酸的菌株(EP1484410)。(L-酪氨酸生產(chǎn)菌)作為酪氨酸生產(chǎn)菌，可列舉具有不受酪氨酸引起的抑制的脫敏型的預苯酸脫氫酶基因(tyrA)的埃希氏菌屬細菌(歐州專利申請公開1616940號公報)。(L-纈氨酸生產(chǎn)菌)作為L-纈氨酸生產(chǎn)菌或用于誘導生產(chǎn)其的親株的實例，可列舉對菌株進行了改造使得ilvGMEDA操縱子過量表達(美國專利第5998178號)，但并不限定于這些。優(yōu)選除去弱化作用所必須的ilvGMEDA操縱子中弱化作用所需要的區(qū)域，從而不會由于生產(chǎn)的L-纈氨酸而引起操縱子的表達減衰。而且，優(yōu)選破壞操縱子的ilvA基因而減少蘇氨酸脫氨酶活性。作為用于誘導L-纈氨酸生產(chǎn)菌的親株的實例，也可列舉氨基?；鵷-RNA合成酶具有變異的變異株(美國專利第5658766號)。例如，可以使用在編碼異亮氨酸t(yī)RNA合成酶的ileS基因上具有變異的E.coliVL1970。E.coliVL1970在1988年6月24日、在俄羅斯微生物菌種保藏中心(VKPM)(1Dorozhnyproezd.,1Moscow117545,Russia)以保藏編號VKPMB-4411進行保藏。而且，可以將生長中需要硫辛酸、和/或缺失H+-ATPase的變異株(WO96/06926)用作親株。作為棒狀型細菌的L-纈氨酸生產(chǎn)菌，可以列舉例如，對菌株進行改造使得編碼參與L-纈氨酸酸生物合成的酶的基因的表達增強。作為參與L-纈氨酸生物合成的酶，可列舉例如：利用ilvBNC操縱子編碼的酶、即利用ilvBN編碼的乙酰羥基酸合成酶或利用ivlC編碼的異構(gòu)還原酶(ilvC)(國際公開冊WO00-/50624號)。另外，ilvBNC操縱子不受L-纈氨酸和/或L-異亮氨酸和/或L-亮氨酸引起的操縱子的表達調(diào)節(jié)，因此，為了解除生成的L-纈氨酸引起的表達抑制，優(yōu)選解除弱化作用?？赏ㄟ^以下方法對棒狀型細菌賦予或提高L-纈氨酸生產(chǎn)能力：使參與使L-纈氨酸產(chǎn)生減少的物質(zhì)代謝途徑的至少1種酶的活性降低或者缺損。例如，可以考慮使參與L-亮氨酸合成的蘇氨酸脫氫酶或參與D-泛酸酯合成的酶的活性降低(國際公開小冊子WO0050624號)。作為賦予L-纈氨酸生產(chǎn)能力的其它方法，也可列舉賦予對氨基酸類似等的抗性的方法?？闪信e例如，對L-異亮氨酸及L-蛋氨酸缺陷型、以及對D-核糖，嘌呤核糖核苷或嘧啶核糖核苷具有抗性、且具有L-纈氨酸生產(chǎn)能力的變異株(FERMP-1841、FERMP-29、日本特公昭53-025034)；或?qū)弁惥哂锌剐缘淖儺愔?FERMP-1763、FERMP-1764、日本特公平06-065314)；并且在以乙酸為唯一的碳源的培養(yǎng)基中顯示L-纈氨酸抗性、且在以葡萄糖為唯一的碳源的培養(yǎng)基中對丙酮酸類似物(β-氟丙酮酸等)具有敏感性的變異株(FERMBP-3006、FERMBP-3007、專利3006929號)。另外，作為參與分支鏈氨基酸合成的基因，可列舉ilvGMEDA操縱子，但該操縱子受到L-纈氨酸和/或L-異亮氨酸和/或L-亮氨酸引起的操縱子的表達調(diào)節(jié)(弱化作用)，因此，通過在微生物中保持除去了或變異了弱化作用所需區(qū)域的ilvGMEDA操縱子，可以使這些L-氨基酸的生產(chǎn)率提高。(L-異亮氨酸生產(chǎn)菌)作為L-異亮氨酸生產(chǎn)菌或用于誘導產(chǎn)生其的親株的實例，可列舉：對6-二甲基氨基嘌呤具有抗性的變異株(日本特開平5-304969號)、對硫雜異亮氨酸以及異亮氨酸異羥肟酸鹽等異亮氨酸類似物具有抗性的變異株、還有對DL-乙硫氨酸和/或精氨酸異羥肟酸鹽具有抗性的變異株(日本特開平5-130882號)，但并不限定于這些。而且，用編碼蘇氨酸脫氨酶、乙酰羥基酸合成酶等參與L-異亮氨酸生物合成的蛋白質(zhì)的基因轉(zhuǎn)化而成的重組株也可以另外作為親株使用(日本特開平2-458號,FR0356739,及美國專利第5998178號)。作為棒狀型細菌的L-異亮氨酸生產(chǎn)菌，可列舉：擴增了編碼分支鏈氨基酸排出蛋白質(zhì)的brnE基因的棒狀型細菌(日本特開2001-169788)、通過與L-賴氨酸生產(chǎn)菌的原生質(zhì)體融合而賦予了L-異亮氨酸生產(chǎn)能力的棒狀型細菌(日本特開昭62-74293)、對高絲氨酸脫氫酶進行了強化的棒狀型細菌(日本特開昭62-91193)、蘇氨酸異羥肟酸抗性株(日本特開昭62-195293)、α-酮丙二酸抗性株(日本特開昭61-15695)、甲基賴氨酸抗性株(日本特開昭61-15696)。(L-亮氨酸生產(chǎn)菌)作為L-亮氨酸生產(chǎn)菌或用于誘導生產(chǎn)其的親株的實例，可列舉亮氨酸抗性的E.coil株(例如57株(VKPMB-7386,美國專利第6124121號))或β-2-噻吩基丙氨酸、3-羥基亮氨酸、4-氮雜亮氨酸、5,5,5-三氟亮氨酸等亮氨酸類似物抗性的E.coli株(日本特公昭62-34397號及日本特開平8-70879號)、用WO96/06926中記載的基因工程學的方法得到的E.coli株、E.coliH-9068(日本特開平8-70879號)等屬于埃希氏菌屬的菌株，但并不限定于這些。L-亮氨酸生產(chǎn)菌可以通過增大1種以上的參與L-亮氨酸生物合成的基因的表達來進行改良。作為這種基因的實例，優(yōu)選列舉以編碼解除了L-亮氨酸引起的反饋抑制的異丙基蘋果酸酯合成酶的變異leuA基因(美國專利第6403342號)為代表的leuABCD操縱子的基因。而且，L-亮氨酸生產(chǎn)菌可以通過增大1種以上的編碼從細菌的細胞排出L-氨基酸的蛋白質(zhì)的基因的表達而進行改良。作為這種基因的實例，可列舉b2682基因及b2683基因(ygaZH基因)(EP1239041A2)。作為棒狀型細菌的L-亮氨酸生產(chǎn)菌，可列舉：2-噻唑丙氨酸且β-羥基亮氨酸抗性株(日本特開平8-266295)、纈氨酸類似物抗性株(日本特開昭63-248392)、纈氨酸缺陷株(日本特公昭38-4395)、S-(2-氨基乙基)-L-半胱氨酸(AEC)抗性株(日本特公昭51-37347)、苯丙氨酸、纈氨酸、異亮氨酸缺陷型菌株(日本特公昭54-36233)。(L-谷氨酸生產(chǎn)菌)作為L-谷氨酸生產(chǎn)菌優(yōu)選對菌株進行改造的方法，可以列舉例如增強編碼參與L-谷氨酸生物合成的酶的基因表達。作為參與L-谷氨酸生物合成的酶，作為所涉及基因的實例，可列舉：谷氨酸脫氫酶(gdhA)、谷氨酰胺合成酶(glnA)、谷氨酸合成酶(gltAB)、異檸檬酸脫氫酶(icdA)、烏頭酸水合酶(acnA,acnB)、檸檬酸合成酶(gltA)、磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(ppc)、丙酮酸脫氫酶(aceEF,lpdA)、丙酮酸激酶(pykA,pykF)、磷酸烯醇丙酮酸合成酶(ppsA)、烯醇酶(eno)、磷酸甘油酸變位酶(pgmA,pgmI)、磷酸甘油酸激酶(pgk)、甘油醛-3-磷酸酯脫氫酶(gapA)、磷酸丙糖異構(gòu)酶(tpiA)、果糖二磷酸醛縮酶(fbp)、磷酸果糖激酶(pfkA,pfkB)、葡萄糖磷酸酯異構(gòu)化酶(pgi)等，但并不限定于這些。對菌株進行改造使得檸檬酸合成酶基因、磷酸烯醇丙酮酸羧化酶基因、異檸檬酸脫氫酶、丙酮酸脫氫酶和/或谷氨酸脫氫酶基因的表達增大，作為上述實例，可列舉EP1078989A、EP955368A及EP952221A、EP1033407A中公開的菌株。為了賦予L-谷氨酸生產(chǎn)能力的改造可以通過降低或缺損下述酶活性來進行，所述酶活性對從L-谷氨酸的生物合成途徑分支出生成其它化合物的反應進行催化。作為催化從L-谷氨酸的生物合成途徑分支除生成L-谷氨酸以外的化合物的反應的酶，可列舉：異檸檬酸裂解酶、α-酮戊二酸脫氫酶、乙酰羥基酸合成酶、乙酰乳酸合成酶、甲酸乙酰轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、谷氨酸脫羧酶、1-吡咯啉-5-羧酸脫氫酶等。例如，為了降低α-酮戊二酸脫氫酶活性，使用編碼該酶的E1o亞單位的sucA(odhA)基因進行改造即可。作為α-酮戊二酸脫氫酶活性降低的菌株，可列舉例如以下的菌株?？闪信e：乳糖發(fā)酵短桿菌ΔS株(國際公開95/34672號冊)乳糖發(fā)酵短桿菌AJ12821(FERMBP-4172；參照法國專利公報9401748號說明書)黃色短桿菌AJ12822(FERMBP-4173；參照法國專利公報9401748號說明書)谷氨酸棒桿菌AJ12823(FERMBP-4174；參照法國專利公報9401748號說明書)菠蘿泛菌AJ13601(FERMBP-7207)植生克雷伯桿菌AJ13410株(FERMBP-6617)菠蘿泛菌AJ13355(FERMBP-6614)。在此，菠蘿泛菌(Pantoeaananatis)AJ13356通過破壞αKGDH-E1亞單位基因(sucA)而缺損α-酮戊二酸脫氫酶活性。該株在被分離時，鑒定為成團腸桿菌(Enterobacteragglomerans)，并作為成團腸桿菌AJ13356進行保藏。但是，基于16SrRNA的堿基序列等，再分類為菠蘿泛菌(Pantoeaananatis)。AJ13356在上述保藏機關中作為成團腸桿菌(Enterobacteragglomerans)被保藏，但在本說明書中，作為菠蘿泛菌(Pantoeaananatis)進行記載。作為進一步對棒狀型細菌賦予L-谷氨酸生產(chǎn)能力的方法，也可以使用擴增yggB基因(NCgl1221；NP_600492.Reportssmall-conductance...[gi:19552490]；WO2006/070944)的方法、導入在編碼區(qū)域內(nèi)導入了變異的變異型yggB基因的方法。作為賦予或增強L-谷氨酸生產(chǎn)能力的其它方法，也可列舉賦予對有機酸類似物或呼吸抑制子等的抗性的方法或賦予對細胞壁合成抑制子的敏感性的方法?？闪信e例如：賦予單氟乙酸抗性的方法(日本特開昭50-113209)、賦予腺嘌呤抗性或胸腺嘧啶抗性的方法(日本特開昭57-065198)、使尿素酶弱化的方法(日本特開昭52-038088)、賦予丙二酸抗性的方法(日本特開昭52-038088)、賦予對苯并吡喃酮或萘醌類的抗性的方法(日本特開昭56-1889)、賦予HOQNO抗性的方法(日本特開昭56-140895)、賦予α-酮丙二酸抗性的方法(日本特開昭57-2689)、賦予胍抗性的方法(日本特開昭56-35981)、賦予對青霉素的敏感性的方法(日本特開平4-88994)等。作為這種抗性菌的具體例，可列舉如下所述的菌株。黃色短桿菌AJ3949(FERMBP-2632：參照日本特開昭50-113209)谷氨酸棒桿菌AJ11628(FERMP-5736；參照日本特開昭57-065198)黃色短桿菌AJ11355(FERMP-5007；參照日本特開昭56-1889號公報)谷氨酸棒狀桿菌AJ11368(FERMP-5020；參照日本特開昭56-1889號公報)黃色短桿菌AJ11217(FERMP-4318；參照日本特開昭57-2689號公報)谷氨酸棒桿菌AJ11218(FERMP-4319；參照日本特開昭57-2689號公報)黃色短桿菌AJ11564(FERMP-5472；參照日本特開昭56-140895公報)黃色短桿菌AJ11439(FERMP-5136；參照日本特開昭56-35981號公報)谷氨酸棒桿菌H7684(FERMBP-3004；參照日本特開平04-88994號公報)乳糖發(fā)酵短桿菌AJ11426(FERMP-5123；參照日本特開平56-048890號公報)谷氨酸棒桿菌AJ11440(FERMP-5137；參照日本特開平56-048890號公報)乳糖發(fā)酵短桿菌AJ11796(FERMP-6402；參照日本特開平58-158192號公報)(L-蘇氨酸生產(chǎn)菌)作為L-蘇氨酸生產(chǎn)菌優(yōu)選的細菌，可列舉對L-蘇氨酸生物合成體系酶進行了強化的屬于腸內(nèi)細菌科的細菌。作為編碼L-蘇氨酸生物合成體系酶的基因，可列舉：天冬氨酸激酶III基因(lysC)、天門冬氨酸半醛脫氫酶基因(asd)、由thr操縱子編碼的天冬氨酸激酶I基因(thrA)、高絲氨酸激酶基因(thrB)、蘇氨酸合成酶基因(thrC)。這些基因可以導入2種以上。L-蘇氨酸生物合成體系基因可以導入抑制了蘇氨酸分解的屬于腸內(nèi)細菌科的細菌中。作為抑制了蘇氨酸分解的埃希氏菌屬細菌，可列舉例如蘇氨酸脫氫酶活性缺損的TDH6株(日本特開2001-346578號)等。L-蘇氨酸生物合成體系酶通過最終產(chǎn)物L-蘇氨酸而抑制酶活性。因此，為了構(gòu)建L-蘇氨酸生產(chǎn)菌，優(yōu)選對L-蘇氨酸生物合成體系基因進行改造使其不受L-蘇氨酸引起的反饋抑制。另外，上述thrA、thrB、thrC基因構(gòu)成蘇氨酸操縱子，但蘇氨酸操縱子形成有弱化子結(jié)構(gòu)，蘇氨酸操縱子的表達由于培養(yǎng)液中的異亮氨酸、蘇氨酸而受到抑制，另外，通過弱化作用而抑制表達。解除或降低該弱化作用的改造可以通過除去弱化子區(qū)域的前導序列或者除去弱化子來實現(xiàn)(Lynn,S.P.,Burton,W.S.,Donohue,T.J.,Gould,R.M.,Gumport,R.I.,andGardner,J.F.J.Mol.Biol.194:59-69(1987)；國際公開第02/26993號冊；參照國際公開第2005/049808號冊)。在蘇氨酸操縱子的上游存在固有的啟動子，但既可以置換為非固有(non-native)的啟動子(參照WO98/04715號冊)，也可以構(gòu)建蘇氨酸操縱子，其通過λ-噬菌體的抑制子及啟動子支配參與蘇氨酸生物合成的基因的表達(歐州專利第0593792號說明書參照)。另外，為了對埃希氏菌屬細菌進行改造使其不受L-蘇氨酸引起的反饋抑制，也可通過在α-氨基-β-羥基吉草酸(AHV)中選擇抗性菌株來得到。這樣以不受L-蘇氨酸引起的反饋抑制而進行了改造的蘇氨酸操縱子優(yōu)選在宿主內(nèi)拷貝數(shù)增大、或者連結(jié)于強力的啟動子，從而表達量增大?？截悢?shù)的增大除質(zhì)粒引起的擴增之外，也可以通過用轉(zhuǎn)座子、Mu-噬菌體等使蘇氨酸操縱子轉(zhuǎn)移至基因組上來實現(xiàn)。另外，天冬氨酸激酶III基因(lysC)優(yōu)選使用進行了改造的基因使其不受L-賴氨酸引起的反饋抑制。對lysC基因進行了改造使其不會受到這種反饋抑制，所述進行了改造的lysC基因可以通過美國專利5932453號說明書中記載的方法來獲得。除L-蘇氨酸生物合成體系酶之外，也優(yōu)選對一下基因進行強化，即，與糖解系、TCA循環(huán)、呼吸鏈有關的基因或控制基因的表達的基因、以及糖的攝入基因。作為對這些L-蘇氨酸生產(chǎn)具有效果的基因，可列舉：轉(zhuǎn)氫酶基因(pntAB)(歐州專利733712號說明書)、磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶基因(pepC)(國際公開95/06114號冊)、磷酸烯醇式丙酮酸合成酶基因(pps)(歐州專利877090號說明書)、棒狀型細菌或者芽孢桿菌屬細菌的丙酮酸羧化酶基因(國際公開99/18228號冊、歐州申請公開1092776號說明書)。另外，也優(yōu)選強化對L-蘇氨酸賦予抗性基因、和/或?qū)-高絲氨酸賦予抗性的基因的表達，或?qū)λ拗髻x予L-蘇氨酸抗性、和/或L-高絲氨酸抗性。作為賦予抗性的基因，可列舉：rhtA基因(Res.Microbiol.154:123-135(2003))、rhtB基因(歐州專利申請公開第0994190號說明書)、rhtC基因(歐州專利申請公開第1013765號說明書)、yfiK、yeaS基因(歐州專利申請公開第1016710號說明書)。另外，對宿主賦予L-蘇氨酸抗性的方法，可以參照歐州專利申請公開第0994190號說明書、或國際公開第90/04636號冊記載方法。作為L-蘇氨酸生產(chǎn)菌，可以例示大腸桿菌VKPMB-3996株(參照美國專利第5175107號說明書)。該VKPMB-3996株在1987年11月19日在俄羅斯微生物菌種保藏中心(RussianNationalCollectionofIndustrialMicroorganisms(VKPM),GNIIGenetika)(地址：Russia,117545Moscow,1Dorozhnyproezd.1)在注冊編號VKPMB-3996下進行保藏。另外，該VKPMB-3996株具有質(zhì)粒pVIC40(國際公開第90/04636號小冊子)，其通過在具有鏈霉素抗性標記的廣域載體質(zhì)粒pAYC32(參照Chistorerdov,A.Y.,andTsygankov,Y.D.Plasmid,16,161-167(1986))中插入蘇氨酸生物合成體系基因(蘇氨酸操縱子：thrABC)而得到。在該pVIC40中，解除了蘇氨酸操縱子中thrA編碼的天冬氨酸激酶I-高絲氨酸脫氫酶I的、由L-蘇氨酸引起的反饋抑制。另外，大腸桿菌VKPMB-5318株(參照歐州專利第0593792號說明書)可以作為優(yōu)選的L-蘇氨酸生產(chǎn)菌進行例示。VKPMB-5318株在1990年5月3日在俄羅斯微生物菌種保藏中心(RussianNationalCollectionofIndustrialMicroorganisms(VKPM),GNIIGenetika)以注冊編號VKPMB-5318進行保藏。另外，該VKPMB-5318株為異亮氨酸非缺陷型菌株，本來所具有的作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)域的弱化子區(qū)域發(fā)生了缺失的蘇氨酸操縱子即蘇氨酸生物合成參與基因位于λ-噬菌體的溫度敏感性C1抑制子、PR啟動子及Cro蛋白質(zhì)的N末端部分的下游，且保持具有構(gòu)建的重組質(zhì)粒DNA，其使蘇氨酸生物合成基因的表達受λ-噬菌體的抑制子及啟動子支配。(L-精氨酸生產(chǎn)菌)作為L-精氨酸生產(chǎn)菌及用于誘導產(chǎn)生L-精氨酸生產(chǎn)菌的親株的實例，可列舉：E.coli237株(VKPMB-7925)(美國專利申請公開2002/058315A1)、及其具有變異N-乙酰谷氨酸合成酶的誘導株(俄國專利申請第2001112869號)、E.coli382株(VKPMB-7926)(EP1170358A1)、導入了編碼N-乙酰谷氨酸合成酶的argA基因的精氨酸生產(chǎn)株(EP1170361A1)等屬于埃希氏菌屬的菌株，但并不限定于這些。作為L-精氨酸生產(chǎn)菌及用于誘導產(chǎn)生L-精氨酸生產(chǎn)菌的親株的實例，也可列舉增大1種以上的編碼L-精氨酸生物合成體系酶的基因表達的菌株。作為這種基因的實例，可列舉：N-乙酰谷氨酰磷酸酯還原酶基因(argC)、鳥氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶基因(argJ)、N-乙酰谷氨酸激酶基因(argB)、乙酰鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶基因(argD)、鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶基因(argF)、精氨酸琥珀酸酯合成酶基因(argG)、精氨酸琥珀酸酯裂解酶基因(argH)、氨基甲酰磷酸酯合成酶基因(carAB)。作為具有L-精氨酸生產(chǎn)能力的棒狀型細菌，可列舉：棒狀型細菌野生株；對磺胺劑、2-噻唑丙氨酸或α-氨基-β-羥基吉草酸等藥劑具有抗性的棒狀型細菌；除2-噻唑丙氨酸抗性之外，還具有L-組氨酸、L-脯氨酸、L-蘇氨酸、L-異亮氨酸、L-蛋氨酸或L-色氨酸缺陷型的棒狀型細菌(日本特開昭54-44096號)；對酮丙二酸、氟丙二酸或單氟乙酸具有抗性的棒狀型細菌(日本特開昭57-18989號)；對精氨醇具有抗性的棒狀型細菌(日本特開昭62-24075號)；對X-胍(X為脂肪酸或脂肪鏈的衍生物)具有抗性的棒狀型細菌(日本特開平2-186995號)等。另外，缺損了L-精氨酸的抑制子的棒狀型細菌(美國專利申請公開2002-0045233號說明書)、及使谷氨酸脫氫酶活性增大的棒狀型細菌(歐州專利申請公開1057893號說明書)也為適合成產(chǎn)L-精氨酸的菌株。具體而言，可列舉：黃色短桿菌AJ11169(FERMBP-6892)、谷氨酸棒狀桿菌AJ12092(FERMBP-6906)、黃色短桿菌AJ11336(FERMBP-6893)、黃色短桿菌AJ11345(FERMBP-6894)、乳糖發(fā)酵短桿菌AJ12430(FERMBP-2228)。AJ11169株及AJ12092株為日本特開昭54-44096號記載的2-噻唑丙氨酸抗性株，AJ11336株為日本特公昭62-24075號記載的具有精氨醇抗性及磺胺嘧啶抗性的株，AJ11345株為日本特公昭62-24075號記載的具有精氨醇抗性、2-噻唑丙氨酸抗性、磺胺胍抗性及組氨酸缺陷型的株，及AJ12430株為日本特開平2-186995號記載的具有辛基胍抗性及2-噻唑丙氨酸抗性的株。谷氨酸棒狀桿菌AJ12092(FERMBP-6906)被命名為谷氨酸棒狀桿菌AJ12092株，在1983年09月29日在工業(yè)技術(shù)院生命工程學工業(yè)技術(shù)研究所(現(xiàn)獨立行政法人制品評價技術(shù)基盤機構(gòu)專利生物保藏中心、〒292-0818日本國千葉縣木更津市上總鐮足2-5-8120號室)以保藏編號FERMP-7273進行保藏，在1999年10月01日基于布達佩斯條約被移管至國際保藏，賦予保藏編號FERMBP-6906。作為具有L-精氨酸生產(chǎn)能力的埃希氏菌屬細菌，可列舉導入了argA基因的大腸桿菌(參照日本特開昭57-5693號)、或作為乙酸利用性變異株的L-精氨酸生產(chǎn)性衍生體的大腸桿菌237株(俄國專利申請第2000117677號)。237株在2000年4月10日在俄羅斯微生物菌種保藏中心(RussianNationalCollectionofIndustrialMicroorganisms(VKPM),GNIIGenetika、地址：Russia,117545,Moscow,1Dorozhnyproezd,1)以VKPMB-7925的編號被保藏，在2001年5月18日基于布達佩斯條約被移管至國際保藏。也可以使用對237株的衍生體的L-精氨酸所引起的反饋抑制具有抗性的變異株即382株(日本特開2002-017342號公報)。大腸桿菌382株在2000年4月10日在俄羅斯微生物菌種保藏中心以VKPMB-7926的編號進行保藏，在2001年5月18日基于布達佩斯條約被移管至國際保藏。作為具有L-精氨酸生產(chǎn)能力的沙雷菌屬細菌，可列舉缺損L-精氨酸分解能力、對精氨酸的拮抗劑及刀豆氨酸具有抗性、需要賴氨酸的粘質(zhì)沙雷氏菌(參照日本特開昭52-8729號)。(L-組氨酸生產(chǎn)菌)作為用于誘導產(chǎn)生L-組氨酸生產(chǎn)菌的親株的實例，可列舉E.coli24株(VKPMB-5945,RU2003677)、E.coli80株(VKPMB-7270,RU2119536)、E.coliNRRLB-12116～B-12121(美國專利第4388405號)、E.coliH-9342(FERMBP-6675)及H-9343(FERMBP-6676)(美國專利第6344347號)、E.coliH-9341(FERMBP-6674)(EP1085087)、E.coliAI80/pFM201(美國專利第6258554號)等屬于埃希氏菌屬的株，但并不限定于這些。作為用于誘導產(chǎn)生L-組氨酸生產(chǎn)菌的親株的實例，也可列舉增大1種以上的編碼L-組氨酸生物合成體系酶的基因表達的菌株。作為這種基因的實例，可列舉：ATP磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶基因(hisG)、磷酸核糖AMP環(huán)化水解酶基因(hisI)、磷酸核糖-ATP焦磷酸水解酶基因(hisIE)、磷酸核糖基亞胺甲基-5-氨基咪唑甲酰胺5’-核糖酸異構(gòu)酶基因(hisA)、酰胺轉(zhuǎn)移酶基因(hisH)、組氨醇磷酸酯氨基轉(zhuǎn)移酶基因(hisC)、組氨醇磷酸酶基因(hisB)、組氨醇脫氫酶基因(hisD)等。已知按照hisG及hisBHAFI進行編碼的L-組氨酸生物合成體系酶受L-組氨酸抑制，因此，可以通過在ATP磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶基因(hisG)中導入賦予反饋抑制抗性的變異而有效地增大L-組氨酸生產(chǎn)能力(俄國專利第2003677號及第2119536號)。作為具有L-組氨酸生產(chǎn)能力的菌株的具體例，可列舉：E.coliFERM-P5038及5048(日本特開昭56-005099號)，其導入了具有編碼L-組氨酸生物合成體系酶的DNA的載體；E.coli株(EP1016710A)，其導入了作為輸送氨基酸的基因rht；E.coli80株(VKPMB-7270,俄國專利第2119536號)，其賦予了對磺胺胍、DL-1,2,4-三唑-3-丙氨酸及鏈霉素的抗性，等。(L-半胱氨酸生產(chǎn)菌)作為用于誘導產(chǎn)生L-半胱氨酸生產(chǎn)菌的親株的實例，可列舉：E.coliJM15(美國專利第6218168號、俄國專利申請第2003121601號)，其利用編碼反饋抑制抗性的絲氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶的不同的cysE等位基因轉(zhuǎn)化而成；E.coliW3110(美國專利第5,972,663號)，具有編碼適于將毒性的物質(zhì)排出至細胞的蛋白質(zhì)的過量表達基因；半胱氨酸脫巰基酶活性降低的E.coli株(JP11155571A2)；cysB基因所編碼的半胱氨酸調(diào)節(jié)子的正轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的活性增大的E.coliW3110(WO0127307A1)等屬于埃希氏菌屬的菌株，但并不限定于這些。(L-絲氨酸生產(chǎn)菌)作為用于誘導產(chǎn)生L-絲氨酸生產(chǎn)菌的親株的實例，可列舉：擴增了磷絲氨酸磷酸酶基因的棒狀型細菌(日本特開2001-275689、日本特開平11-253187)；棒狀型細菌(日本特開平11266881)，其對氮雜絲氨酸或β-(2-噻吩基)-DL-丙氨酸具有抗性的具有L-絲氨酸生產(chǎn)能力的來自棒狀型細菌的抑制被解除的D-3-磷酸甘油酸脫氫酶；棒狀型細菌(日本特開平10-248588)，其在氮雜絲氨酸或噻吩基丙氨酸中顯示抗性、且缺失絲氨酸分解能力并生產(chǎn)絲氨酸。接著，對微生物賦予核酸生產(chǎn)能力的方法以及核酸生產(chǎn)菌進行例示。具有核酸生產(chǎn)能力的微生物可以通過對如上所述的微生物賦予例如嘌呤核苷缺陷型、或進一步賦予對嘌呤類似物等藥劑的抗性來獲得(參照日本特公昭38-23099、日本特公昭54-17033、日本特公昭55-45199、日本特公昭57-14160、日本特公昭57-41915、日本特公昭59-42895)。例如，具有營養(yǎng)缺陷型及藥劑抗性的芽孢桿菌屬細菌可以通過利用通常的變異處理中所使用的N-甲基-N’-硝基-N-亞硝基胍(NTG)、或EMS(乙基甲烷磺酸酯)等突變劑進行處理來獲得。作為生產(chǎn)嘌呤核苷的芽孢桿菌屬細菌，可列舉以下的細菌。作為屬于芽孢桿菌屬的肌苷生產(chǎn)株的具體例，可以使用枯草芽孢桿菌KMBS16株。該菌株為如下基因的缺損的已知的枯草芽孢桿菌trpC2株(168Marburg)的衍生體(日本特開2004-242610、US2004166575A1)：編碼嘌呤操縱子抑制子的purR基因缺損(purR::spc)、編碼琥珀酰-AMP合成酶的purA基因缺損(purA::erm)及編碼嘌呤核苷磷酸化酶的deoD基因缺損(deoD::kan)。另外，也可以使用枯草芽孢桿菌菌株AJ3772(FERMP-2555)(日本特開昭62-014794)等。作為具有鳥苷生產(chǎn)能力的芽孢桿菌屬細菌，可列舉IMP脫氫酶的活性增大的芽孢桿菌屬細菌(日本特開平3-58787)、在腺嘌呤缺陷型變異株中導入了插有嘌呤類似物抗性或德夸菌素抗性基因的載體的芽孢桿菌屬細菌(日本日本特公平4-28357)等。另外，作為生產(chǎn)嘌呤核苷酸的芽孢桿菌屬細菌，可列舉以下的細菌。作為肌苷酸生產(chǎn)菌，報道了弱化了枯草芽孢桿菌的磷酸酶活性的肌苷生產(chǎn)株(Uchida,K.etal.,Agr.Biol.Chem.,1961,25,804-805、Fujimoto,M.Uchida,K.,Agr.Biol.Chem.,1965,29,249-259)。作為鳥氨酸生產(chǎn)菌，可列舉具有腺嘌呤缺陷型、并且具有對德夸菌素或蛋氨酸亞砜的抗性、且具有5’-鳥苷酸(鳥苷-5’-單磷酸，以下也稱為“GMP”)生產(chǎn)能力的芽孢桿菌屬的變異株(日本特公昭56-12438號公報)。另外，黃苷酸生產(chǎn)菌可以使用在以產(chǎn)氨棒桿菌(Corynebacteriumammmoniagenes)為中心的棒狀型細菌的育種中使用的方法進行構(gòu)建。例如，通過獲取PRPP氨基轉(zhuǎn)移酶(amidotransferase)強化株(日本特開平8-168383)、脂肪族氨基酸抗性株(日本特開平4-262790)、脫氫脯氨酸抗性株(韓國專利公開公報2003-56490)，可以構(gòu)建黃苷酸生產(chǎn)菌。另外，作為育種具有嘌呤類物質(zhì)生產(chǎn)能力的芽孢桿菌屬細菌的方法，可列舉以下的方法。可列舉使參與在嘌呤核苷及嘌呤核苷酸中共同的嘌呤生物合成的酶、即使嘌呤生物合成酶的細胞內(nèi)活性增大的方法。作為參與上述嘌呤生物合成的酶，可列舉例如磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶、磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPPsynthetase[EC:2.7.6.1])等。包括在五碳糖磷酸類的葡萄糖等糖源通過代謝生成的降解產(chǎn)物的一部分經(jīng)由核酮糖-5-磷酸而成為核糖-5-磷酸。由進行了生物合成的核糖-5-磷酸，生成作為嘌呤核苷、組氨酸及色氨酸生物合成的不可缺少的前體物質(zhì)磷酸核糖焦磷酸(PRPP)。具體而言，核糖-5-磷酸通過磷酸核糖焦磷酸合成酶而轉(zhuǎn)換為PRPP。因此，通過進行了改造使得磷酸核糖焦磷酸合成酶的活性增大，可以對芽孢桿菌屬細菌賦予或增強嘌呤類物質(zhì)生產(chǎn)能力。磷酸核糖焦磷酸合成酶的活性可以利用例如Switzer等的方法(MethodsEnzymol.,1978,51,3-11)、Roth等的方法(MethodsEnzymol.,1978,51,12-17)來測定。磷酸核糖焦磷酸合成酶的活性增大的芽孢桿菌屬細菌可以通過例如與日本特開2004-242610號公報中記載的方法同樣地，利用使用質(zhì)粒的方法或插入染色體上的方法等，使編碼磷酸核糖焦磷酸合成酶的基因在芽孢桿菌屬細菌中進行高表達來制作。另一方面，生成作為嘌呤核苷、組氨酸及色氨酸生物合成中不可缺少的前體物質(zhì)的PRPP時，其一部分通過這些參與嘌呤生物合成的酶群變換為嘌呤核苷酸、嘌呤核苷。作為編碼上述的這些酶的基因，可例示枯草芽孢桿菌的嘌呤操縱子，具體而言，可例示：purEKB-purC(orf)QLF-purMNH(J)-purD操縱子的基因(EbboleDJandZalkinH,J.Biol.Chem.,1987,262,17,8274-87)(目前，也被稱為purEKBCSQLFMNHD；BacillussubtilisandItsClosestRelatives,EditorinChief:A.L.Sonenshein,ASMPress,WashingtonD.C.,2002。GenBankAccessionNo.NC_000964)及大腸桿菌的pur調(diào)節(jié)子的基因(EscherichiaandSalmonella,SecondEdition,EditorinChief:F.C.Neidhardt,ASMPress,WashingtonD.C.,1996)。因此，通過增強這些基因的表達，也可以賦予或增強嘌呤類物質(zhì)生產(chǎn)能力。需要說明的是，可以用于本發(fā)明的嘌呤操縱子基因并不限定于這些基因，也可以利用來自其它微生物或動植物的基因。作為使嘌呤操縱子的表達量增大的方法，可列舉利用使用質(zhì)粒的方法或插入染色體上的方法等，使嘌呤操縱子基因在芽孢桿菌屬細菌中進行高表達的方法。作為使嘌呤操縱子的表達量增大的第2方法，可列舉將嘌呤操縱子固有的啟動子置換為更強力的啟動子、或?qū)⒐逃械膯幼拥模?5、－10區(qū)域置換為共有序列。例如，在枯草芽孢桿菌(B.subtilis168Marburg株；ATCC6051)中，嘌呤操縱子的－35序列為共有序列(TTGACA)，但－10序列為TAAGAT，與共有序列TATAAT不同(Ebbole,D.J.andH.Zalikn,J.Biol.Chem.,1987,262,8274-8287)。因此，通過對－10序列(TAAGAT)進行改造，使其成為共有序列或者接近于共有序列，從而使其成為TATAAT、或TATGAT、或TAAAAT，由此可以使嘌呤操縱子的轉(zhuǎn)錄活性增大。需要說明的是，啟動子序列的置換可以用與下述的基因置換同樣的方法來進行。作為使嘌呤操縱子的表達量增大的第3方法，也可列舉使嘌呤操縱子的抑制子的表達量降低的方法(USP6,284,495號)。為了使嘌呤操縱子的抑制子(嘌呤抑制子)的表達量降低，可以采用通常的變異處理，例如利用紫外線照射芽孢桿菌屬細菌或通過NTG或EMS等變異劑進行處理、選擇嘌呤抑制子的表達量降低的變異株的方法。另外，嘌呤抑制子的表達量降低的芽孢桿菌屬細菌除變異處理之外，例如可以通過利用使用了基因重組法的同源重組法(ExperimentsinMolecularGenetics,ColdSpringHarborLaboratorypress(1972)；Matsuyama,S.andMizushima,S.,J.Bacteriol.,1985,162,1196-1202)、對編碼染色體上的嘌呤抑制子的基因(purR；GenBankAccessionNC_000964)用不能發(fā)揮正常作用的基因(以下，有時成為“破壞型基因”)進行置換來得到。而且，通過弱化嘌呤類物質(zhì)向細胞內(nèi)的攝入，也可以強化嘌呤系物質(zhì)生產(chǎn)能力。例如，嘌呤核苷向細胞內(nèi)的攝入可以通過遮斷參與嘌呤核苷向細胞內(nèi)攝入的反應進行弱化。參與上述嘌呤核苷向細胞內(nèi)的攝入的反應為例如核苷透性酶催化的反應。而且，在制造嘌呤核苷時，為了增強嘌呤核苷生產(chǎn)能力，可以降低分解嘌呤類物質(zhì)的酶的活性。作為這種酶，可列舉例如嘌呤核苷磷酸化酶。對利用這些參與嘌呤生物合成的酶由PRPP進行了生物合成而生成的嘌呤核苷酸進行脫磷酸化，從而變換為嘌呤核苷。為了使嘌呤核苷有效地蓄積，優(yōu)選降低對嘌呤核苷進一步分解而生成的次黃嘌呤等的嘌呤核苷磷酸化酶的活性。即，優(yōu)選進行改造使得以肌苷為主的嘌呤核苷作為基質(zhì)的嘌呤核苷磷酸化酶弱化或者缺損。具體而言，嘌呤核苷磷酸化酶活性的降低可以利用芽孢桿菌屬細菌通過破壞編碼嘌呤核苷磷酸化酶的deoD基因和pupG基因來實現(xiàn)。芽孢桿菌屬細菌可以為：如上所述破壞deoD基因或pupG基因而進行了改造的菌株。deoD基因、pupG基因可以利用例如來自芽孢桿菌屬的基因(deoD；GenBankAccessionNo.NC_000964,pupG；GenBankAccessionNo.NC_000964。另外，為了增強嘌呤類物質(zhì)生產(chǎn)能力，可以降低琥珀酰-AMP合成酶的活性。作為編碼琥珀酰-AMP合成酶的基因，可列舉purA基因。作為purA基因，可列舉例如具有以GenBankAccessionNo.NC_000964(編碼區(qū)域為互補鏈的堿基編號4153460-4155749)注冊的堿基序列的基因。而且，為了增強嘌呤類物質(zhì)生產(chǎn)能力，可以降低肌苷單磷酸(IMP)脫氫酶的活性。作為編碼IMP脫氫酶的基因，可列舉guaB基因。作為guaB基因，可列舉例如具有以GenBankAccessionNo.NC_000964(編碼區(qū)域為15913-17376)注冊的堿基序列的基因。另外，作為增強嘌呤類物質(zhì)生產(chǎn)能力的方法，可以考慮擴增編碼具有排出嘌呤類物質(zhì)活性的蛋白質(zhì)的基因。作為擴增了這種基因的細菌，可列舉例如擴增了rhtA基因的芽孢桿菌屬細菌(日本特開2003-219876)。作為可以用于本發(fā)明的微生物，更具體的實例包括：例如目標物質(zhì)為L-賴氨酸的情況下，包含大腸桿菌AJ11442(NRRLB-12185,FERMBP-1543)(參照美國專利第4346170號)、乳糖發(fā)酵短桿菌AJ3990(ATCC31269)(參照美國專利第4066501號)等；目標物質(zhì)為L-蘇氨酸的情況下，包含大腸桿菌VKPMB-3996(RIA1867、VKPMB-3996)(參照美國專利第5175107號)、嗜乙酰乙酸棒桿菌AJ12318(FERMBP-1172)(參照美國專利第5188949號)等；目標物質(zhì)為L-苯基丙氨酸的情況下，包含大腸桿菌AJ12604(FERMBP-3579)(參照歐州專利申請公開第488424號)、乳糖發(fā)酵短桿菌AJ12637(FERMBP-4160)(參照法國專利申請公開第2686898號)等；目標物質(zhì)為L-谷氨酸的情況下，包含大腸桿菌AJ12624(FERMBP-3853)(參照法國專利申請公開第2680178號)、乳糖發(fā)酵短桿菌AJ12475(FERMBP-2922)(參照美國專利第5272067號)等；目標物質(zhì)為L-亮氨酸的情況下，大腸桿菌AJ11478(參照FERMP-5274)(日本特公昭62-34397號)、乳糖發(fā)酵短桿菌AJ3718(FERMP-2516)(參照美國專利第3970519號)等；目標物質(zhì)為L-異亮氨酸的情況下，包含大腸桿菌KX141(VKPMB-4781)(參照歐州專利申請公開第519l13號)、黃色短桿菌AJ12149(FERMBP-759)(美國專利第4656135號參照)等；目標物質(zhì)為L-纈氨酸的情況下，包含大腸桿菌VL1970(VKPMB-4411))(參照歐州專利申請公開第519l13號)、乳糖發(fā)酵短桿菌AJ12341(FERMBP-1763)(參照美國專利第5188948號)等；目標物質(zhì)為L-精氨酸的情況下，包含谷氨酸棒狀桿菌AJ12092(FERMBP-6906)。使用了本發(fā)明的目標物質(zhì)的生產(chǎn)可以通過在發(fā)酵中的總培養(yǎng)工序中的至少需要的時間，即時段的一部分，將氨的濃度控制在一定濃度的范圍而進行培養(yǎng)。發(fā)酵期間整個培養(yǎng)過程內(nèi)需要的時間意指：將氨濃度控制在一定的濃度時應當需要實施培養(yǎng)的時間。特別優(yōu)選對實施物質(zhì)生產(chǎn)的時段期間進行控制。例如，當本發(fā)明的方法包括使具有生產(chǎn)物質(zhì)的能力的微生物增殖的階段(增殖階段)和生產(chǎn)物質(zhì)的階段(物質(zhì)生產(chǎn)階段)時，在物質(zhì)生產(chǎn)階段可以將氨濃度控制為一定的濃度，并且在增殖微生物的增殖階段可以將氨濃度控制為一定的濃度，也可以不進行控制。“增殖階段”意指：碳源主要用于細胞生長的階段，即微生物對數(shù)生長的階段，其可以是從培養(yǎng)開始起3小時，優(yōu)選6小時，更優(yōu)選10小時內(nèi)的時間?！吧a(chǎn)階段”意指碳源主要用于物質(zhì)生產(chǎn)的階段，其可以是從培養(yǎng)開始起3小時，優(yōu)選6小時，更優(yōu)選10小時后的時段。一定濃度的范圍意指：將氨的濃度控制在一定的范圍而進行培養(yǎng)的方法、或設定為某種濃度以下而進行培養(yǎng)的方法，可以使用其中的任意方法。另外，本發(fā)明可以適合于重碳酸離子和/或碳酸離子充當氨基酸的抗衡離子的培養(yǎng)方法(下文中，它可以描述為碳酸鹽發(fā)酵)。而且，在制造L-賴氨酸等堿性氨基酸時，可以通過如下方法進行發(fā)酵，并回收目標的堿性氨基酸(日本特開2002-65287、US2002-0025564AEP1813677A)來制造：對發(fā)酵中的發(fā)酵槽內(nèi)壓力進行控制使其為正壓，或者向培養(yǎng)基供給二氧化碳或含有二氧化碳的混合氣體，使如下培養(yǎng)期存在、即培養(yǎng)基中重碳酸離子和/或碳酸離子至少為20mM以上的培養(yǎng)起，將上述重碳酸離子和/或碳酸離子作為以堿性氨基酸為主的陽離子的抗衡離子。在通過重碳酸離子和/或碳酸離子充當堿性氨基酸的抗衡離子的方法進行發(fā)酵，并收集目標堿性氨基酸的培養(yǎng)方法中，在發(fā)酵期間整個培養(yǎng)過程內(nèi)所需要的時間只要實現(xiàn)期望的生產(chǎn)率即可，沒有特別限定，具體而言，例如可以是主要培養(yǎng)期間的整個培養(yǎng)過程的1/10以上，優(yōu)選1/15以上。更具體地，它可以包括如下時間：相對于目標堿性物質(zhì)積累，培養(yǎng)基中所使用的pH由于硫酸和氯離子等抗衡離子缺乏而升高。在碳酸鹽發(fā)酵中，可以進行對發(fā)酵中的發(fā)酵槽內(nèi)壓力進行控制使其為正壓、或者向培養(yǎng)基供給二氧化碳或含有二氧化碳的混合氣體這兩者。任意情況下，優(yōu)選存在使培養(yǎng)基中的重碳酸離子和/或碳酸離子為20mM以上的培養(yǎng)期，更優(yōu)選為30mM以上、特別優(yōu)選40mM以上。發(fā)酵槽內(nèi)壓力、二氧化碳或含有二氧化碳的混合氣體的供給量或被制限的給氣量可以通過例如測定培養(yǎng)基中的重碳酸離子或碳酸離子、或測定pH或氨濃度來確定。根據(jù)碳酸鹽發(fā)酵，與現(xiàn)有的方法相比，可以將培養(yǎng)基的pH抑制為較低，其是為了使作為抗衡離子的重碳酸離子和/或碳酸離子在所述培養(yǎng)基中存在需要的量。用氨控制pH的情況下，為了提高pH而供給氨，并且可以成為堿性氨基酸的N源。作為培養(yǎng)基中所含的堿性氨基酸以外的陽離子，可列舉來自培養(yǎng)基成分的K、Na、Mg、Ca等。這些陽離子優(yōu)選為總陽離子的10％以下，優(yōu)選5％以下，更優(yōu)選2％以下。另外，為了使發(fā)酵中的發(fā)酵槽內(nèi)壓力成為正，例如使給氣壓比排氣壓高即可。通過使發(fā)酵槽內(nèi)壓力為正，通過發(fā)酵生成的二氧化碳溶解于培養(yǎng)液，產(chǎn)生重碳酸離子或碳酸離子，這些離子可以成為堿性氨基酸的抗衡離子。作為發(fā)酵槽內(nèi)壓力，具體而言，可列舉以表壓(相對于大氣壓的差壓)計為0.03～0.2MPa，優(yōu)選為0.05～0.15MPa，進一步優(yōu)選為0.1～0.3MPa。另外，通過對培養(yǎng)液供給二氧化碳、或含有二氧化碳的混合氣體，可以使二氧化碳溶解于培養(yǎng)液。并且，可以對培養(yǎng)液供給二氧化碳或含有二氧化碳的混合氣體，同時進行調(diào)節(jié)使得發(fā)酵槽內(nèi)壓力成為正。進行調(diào)節(jié)使發(fā)酵槽內(nèi)壓力為正，例如進行設定使給氣壓比排氣壓高即可。具體地，優(yōu)選通過調(diào)節(jié)氧分壓高于二氧化碳分壓培養(yǎng)。另外，對培養(yǎng)液供給二氧化碳的情況下，吹入例如純二氧化碳、或含有二氧化碳5體積％以上的混合氣體即可。另外，使重碳酸離子和/或碳酸離子溶解于培養(yǎng)基的上述的方法可以僅使用一種，也可以組合多種使用。在現(xiàn)有方法中，通常為了生成堿性氨基酸的抗衡離子，將充分量的硫酸胺或氯化胺、另外作為營養(yǎng)成分的蛋白等硫酸分解物或鹽酸分解物添加于培養(yǎng)基，在培養(yǎng)基中含有由它們給予的硫酸離子、氯化物離子。因此，作為弱酸性的碳酸離子濃度在培養(yǎng)中非常低，為ppm單位。在本發(fā)明的上述方式中，具有如下特征：減少這些硫酸離子、氯化物離子，使在微生物發(fā)酵中放出的二氧化碳在上述發(fā)酵環(huán)境下溶解于培養(yǎng)基中，成為抗衡離子。因此，在本發(fā)明的上述方式中，不需要在培養(yǎng)基中添加生長需要量以上的硫酸離子或氯化物離子。優(yōu)選培養(yǎng)開始時對培養(yǎng)基給料適當量的硫酸胺等，在培養(yǎng)中途停止給料?；蛘?，可以保持與培養(yǎng)基中的碳酸離子或重碳酸離子的溶解量的平衡，同時給料硫酸胺等。另外，作為堿性氨基酸的氮源，可以對培養(yǎng)基給料氨。可以單僅供給氨，或氨作為上述其它氣體的一部分同時供給至培養(yǎng)基。培養(yǎng)基中所含的重碳酸離子和/或碳酸離子以外的其它陰離子的濃度只要是微生物的生長所需要的量即可，優(yōu)選為低濃度。這種陰離子可列舉：氯化物離子、硫酸離子、磷酸離子、進行了離子化的有機酸及氫氧化物離子等。這些其它離子的摩爾濃度的總計優(yōu)選通常為900mM以下，更優(yōu)選為700mM以下，特別更優(yōu)選為500mM以下，進一步優(yōu)選為300mM以下，特別優(yōu)選為200mM以下。在本發(fā)明的上述方式中，減少硫酸離子和/或氯化物離子的使用量為目的之一，培養(yǎng)基中所含的硫酸離子或氯化物離子、或它們的總計通常為700mM以下，優(yōu)選為500mM以下，更優(yōu)選為300mM以下，進一步優(yōu)選為200mM以下，特別優(yōu)選為100mM以下。通常，作為堿性氨基酸的抗衡離子源，在向培養(yǎng)基中添加硫酸胺時，培養(yǎng)液中的二氧化碳氣體通過硫酸離子釋放。與此相對，在本發(fā)明的上述方式中，不需要在培養(yǎng)基中添加過量的硫酸胺，因此，可以使二氧化碳氣體容易地溶解在發(fā)酵液中。另外，在本發(fā)明的上述方式中，優(yōu)選將培養(yǎng)基中的總氨濃度控制在“不抑制堿性氨基酸的生產(chǎn)”的程度。作為這樣的條件，與在最優(yōu)選的條件下生產(chǎn)堿性氨基酸時的收率和/或生產(chǎn)率的量相比，包含得到如下收率和/或生產(chǎn)率時的條件，例如，可得到蓄積優(yōu)選50％以上的堿性氨基酸時的條件、更優(yōu)選70％以上、特別優(yōu)選90％以上。具體而言，作為培養(yǎng)基中的總氨濃度，可列舉例如300mM以下、250mM以下、200mM以下、100mM以下或50mM以下的濃度。pH升高時，氨的解離度降低。非離子化的氨與銨離子相比，對細菌的毒性強。因此，總氨濃度的上限也依賴于培養(yǎng)液的pH。即，培養(yǎng)液的pH越高，所允許的總氨濃度越低。因此，上述“不抑制堿性氨基酸的生產(chǎn)”總氨濃度優(yōu)選根據(jù)每個pH進行設定。但是，可以將在培養(yǎng)中的最高的pH下所允許的總氨濃度范圍設為整個培養(yǎng)期間的總氨濃度的上限值范圍。另一方面，作為微生物的生長及堿性物質(zhì)的生產(chǎn)所需要的氮源的總氨濃度，只要在培養(yǎng)中氨持續(xù)供給不枯竭且不會由于氮源不足而使微生物引起目標物質(zhì)的生產(chǎn)率降低，就沒有特別限制，可以適當設定。例如，在培養(yǎng)中經(jīng)時地測定氨濃度，如果培養(yǎng)基中的氨枯竭，則可以在培養(yǎng)基中添加少量的氨。作為添加氨時的濃度，沒有特別限制，例如，作為總氨濃度，可列舉優(yōu)選1mM以上、更優(yōu)選10mM以上、特別優(yōu)選20mM以上的濃度。另外，在L-谷氨酸發(fā)酵中，也可以使用調(diào)整為L-谷氨酸析出的條件的液體培養(yǎng)基，一邊在培養(yǎng)基中使L-谷氨酸析出，一邊進行培養(yǎng)。作為L-谷氨酸析出的條件，可以列舉例如pH5.0～4.0、優(yōu)選pH4.5～4.0、進一步優(yōu)選pH4.3～4.0、特別優(yōu)選pH4.0。(歐州專利申請公開第1078989號說明書)實施例使用了本發(fā)明裝置的L-精氨酸的生產(chǎn)在本實施例中，示出了采用氨控制培養(yǎng)的實例，其在利用棒狀型細菌的L-精氨酸的生產(chǎn)中使用了本發(fā)明裝置。作為L-精氨酸生產(chǎn)株，使用谷氨酸棒狀桿菌AJ12092(FERMBP-6906)。本實施例的本發(fā)明裝置具有以下的結(jié)構(gòu)。氨傳感器10：為使用氨透過膜的內(nèi)部電極型傳感器，對非離子化氨進行響應而產(chǎn)生電壓變化。插入培養(yǎng)槽200。氨控制裝置100：使用具有存儲部106、控制部103、與氨傳感器10連接的信號輸入部108、及連接于氨供給器300的控制輸出部104的計算機。存儲部106存儲表示培養(yǎng)槽200內(nèi)的非離子化氨濃度與來自氨傳感器10的電壓的關系的校正曲線。控制部102進行如下步驟：測定氨傳感器10的電壓，由該電壓基于校正曲線算出培養(yǎng)槽200內(nèi)的非離子化氨濃度的氨濃度算出步驟；所算出的非離子化氨濃度低于設定的控制濃度的情況下，對氨供給器300進行向培養(yǎng)槽200內(nèi)供給氨指示的氨供給指示步驟。氨供給器300：具有容納有硫酸銨水溶液的容器，設置為由該容器能夠經(jīng)由滾輪泵滴加硫酸銨水溶液至培養(yǎng)槽中，基于來自氨控制裝置100的信號，以所設定的滴加速度進行滴加。(1)利用本發(fā)明裝置而進行的Arg發(fā)酵中的氨濃度的控制進行培養(yǎng)的同時，使用本發(fā)明裝置將降低的培養(yǎng)基中的總氨濃度控制為一定濃度，進行L-精氨酸的生產(chǎn)。此時，作為控制的培養(yǎng)基中的總氨濃度，設定20mM、100mM及300mM的3個條件。向放入了表1所示的L-精氨酸生產(chǎn)培養(yǎng)基300mL的小型發(fā)酵罐中滴加1NKOH，將pH調(diào)整為6.9。混合硫酸銨使L-精氨酸生產(chǎn)培養(yǎng)基初始的總氨濃度分別成為20mM、100mM及300mM。在表2所示的CM-Dex瓊脂培養(yǎng)基整個面上涂布谷氨酸棒狀桿菌AJ12092株，在31.5℃下培養(yǎng)24小時后，將在瓊脂培養(yǎng)基各1個上生長的菌體植菌到小型發(fā)酵罐中。將溫度保持在31.5℃，對用過濾器進行了除菌的空氣進行1分鐘通氣300mL，攪拌速度設為700rpm而進行培養(yǎng)。進行培養(yǎng)的同時，降低的pH通過添加6NKOH而維持6.9。另外，進行培養(yǎng)的同時，適當添加另行殺菌的692g/L的葡萄糖溶液(含有0.05mL/L的消泡劑GD-113)使培養(yǎng)基中降低的葡萄糖濃度保持40g/L左右。培養(yǎng)進行52小時。在非離子化氨濃度低于設定值的情況下，利用本發(fā)明裝置自動進行硫酸銨水溶液的滴加使得濃度成為設定的總氨濃度，將培養(yǎng)中的總氨濃度控制為一定濃度。具體而言，利用插入小型發(fā)酵罐的氨傳感器，實時地測量培養(yǎng)基中的非離子化氨濃度，另行殺菌的450g/L的硫酸銨水溶液從氨供給器自動地滴加于培養(yǎng)基上以維持目標總氨濃度。其結(jié)果，通過使用本發(fā)明裝置，如圖7所示，可以簡便且自動地維持作為目的的非離子化氨濃度和總氨濃度并進行Arg發(fā)酵。此時，以如下速度滴加450g/L的硫酸銨水溶液(培養(yǎng)整體中的平均速度)：在控制總氨濃度為20mM的情況下以0.77mL/hr、控制為100mM的情況下以0.90mL/hr、控制為300mM的情況下以1.30mL/hr的速度。在300mM控制的情況下，在培養(yǎng)中途(8小時)采集樣品，為了將所含的離子化氨轉(zhuǎn)化為非離子化而使用進行了充分堿性化的物質(zhì)，利用外部氨傳感器進行校正。由本結(jié)果顯示：在L-氨基酸的發(fā)酵生產(chǎn)中，通過使用本發(fā)明裝置，可以非常簡便且自動地將培養(yǎng)基中的氨濃度(非離子化氨濃度及總氨濃度)控制為一定濃度并進行培養(yǎng)。(2)利用本發(fā)明裝置進行Arg生產(chǎn)能力的提高接著，對使用本發(fā)明裝置控制總氨濃度的情況與用一般人的管理方法控制總氨濃度時的Arg生產(chǎn)量進行比較。此時，作為控制的總氨濃度，設定300mM。向放入了表1所示的L-精氨酸生產(chǎn)培養(yǎng)基300mL的小型發(fā)酵罐中滴加1NKOH，將pH調(diào)整為6.9?；旌嫌辛蛩徜@的培養(yǎng)基使L-精氨酸生產(chǎn)培養(yǎng)基的起始的氨濃度為300mM。將谷氨酸棒狀桿菌AJ12092株涂布于表2所示的CM-Dex瓊脂培養(yǎng)基整個面，在31.5℃下培養(yǎng)24小時后，將1枚瓊脂培養(yǎng)基上生長的菌體植菌至小型發(fā)酵罐中。將溫度保持在31.5℃、將用過濾器進行了除菌的空氣進行1分鐘通氣300mL、在攪拌速度設為700rpm下進行培養(yǎng)。進行培養(yǎng)的同時，降低的pH通過添加6NKOH而維持在6.9。另外，進行培養(yǎng)的同時，適當添加分別進行了殺菌的692g/L的葡萄糖溶液(含有0.05mL/L的消泡劑GD-113)以培養(yǎng)基中降低的葡萄糖濃度保持40g/L左右。培養(yǎng)進行52小時。與前項同樣地，使用兩種方法控制總氨濃度：使用本發(fā)明裝置控制總氨濃度的方法，以及在低于控制值(管理值)的情況下，用手動地添加450g/L硫酸銨3mL的人的管理方法。其結(jié)果，在使用有本發(fā)明裝置的情況下，可以自動地控制總氨濃度，另一方面，在進行人的管理的情況下，在培養(yǎng)52小時內(nèi)手動地添加了17次硫酸銨水溶液。另外，如圖8所示，與進行了人的管理的情況相比，在使用有本發(fā)明裝置的情況下，更多地蓄積精氨酸。而且，作為總精氨酸生產(chǎn)量，在進行了人的管理的情況下為9.5g，與此相對，在使用有本發(fā)明裝置的情況下，生成11.1g的精氨酸。需要說明的是，在培養(yǎng)中途(8小時)采取培養(yǎng)液，為了將所含的氨離子轉(zhuǎn)化為非離子化而進行了充分的堿性的物質(zhì)，利用外部氨傳感器進行校正。由本結(jié)果顯示：在L-氨基酸的發(fā)酵生產(chǎn)中，通過使用本發(fā)明裝置，可以非常簡便且自動地將培養(yǎng)基中的氨濃度(非離子化氨濃度及總氨濃度)控制為一定濃度而進行培養(yǎng)，除此之外，L-氨基酸的生產(chǎn)能力也得到提高。表1L-精氨酸生產(chǎn)培養(yǎng)基用KOH水溶液調(diào)整為pH6.0，在120℃下進行20分鐘高壓滅菌器滅菌。表2CM-Dex瓊脂培養(yǎng)基用KOH水溶液調(diào)整pH為7.5，在120℃下進行20分鐘高壓滅菌器滅菌。高壓滅菌后，在培養(yǎng)皿中注入培養(yǎng)基，做成瓊脂狀。由本結(jié)果得知：在L-氨基酸的發(fā)酵生產(chǎn)中，通過使用本發(fā)明裝置，可以非常簡便地將培養(yǎng)基中的氨濃度控制為一定濃度，同時進行培養(yǎng)。工業(yè)上的可利用性如以詳述的說明，根據(jù)本發(fā)明，可以一邊連續(xù)地任意地控制培養(yǎng)液中的氨濃度，一邊進行培養(yǎng)，因此，可以用于包括微生物工業(yè)等的化學工業(yè)的領域中。數(shù)字符號的描述100氨控制裝置102控制部102a校正曲線制作部102b非離子化氨濃度算出部102cpH值測定部102d總氨濃度算出部102e氨供給指示部102f校正測定部用的電壓102g校正部104控制輸出部106存儲部106a氨解離曲線文件106b校正曲線文件106c非離子化氨濃度文件106dpH值文件106e總氨濃度文件108信號輸入部10氨傳感器11,13NH3放大器12外置氨傳感器20pH傳感器21pH放大器200培養(yǎng)槽300氨供給器30氨罐31開關32閥當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3