4，5-二氫吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的螺環(huán)衍生物、其制備方法以及應用技術領域本發(fā)明涉及一種通式(I)所示4，5-二氫吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的螺環(huán)衍生物，或其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽或前藥、其制備方法以及含有它們的藥物組合物以及作為凝血因子Xa抑制劑的用途。

背景技術：
目前，心血管疾病是導致人類死亡的主要原因之一，它的一個主要方面是血栓形成，血栓形成是由一系列復雜反應引起凝血而致。血液凝固是生物體的一種保護機制，借此可很快并且可靠地“密封”血管壁的缺損，因此可以避免失血或將其降到最低限度。維持正常止血作用，即出血和凝血平衡，受一個復雜機制的調控。不受調控的活化凝血系統或缺乏活化過程的抑制作用都可能導致多種疾病和并發(fā)癥，例如靜脈血栓、深靜脈血栓、肺栓塞、動脈粥樣硬化、急性冠狀綜合征、腦血管疾病等。在血液凝固中，傳統上分為內源性和外源性系統，內源性凝血途徑是指從XII因子激活到形成IVa-PF3Ca2+復合物后激活X因子的過程；外源性凝血途徑是指從VII因子被激活到形成VIIa-Ca2+-TF復合后激活X因子的過程。從X因子被激活至纖維蛋白形成，是內源、外源凝血的共同凝血途徑，這里由X因子活化形成的血Xa因子起關鍵作用。Xa因子是胰蛋白酶樣的絲氨酸蛋白酶家族的一員，絲氨酸蛋白酶家族激活凝血酶原為凝血酶。Xa因子在凝血通路中起重要作用，而且位于放大效應的初始位點，一分子凝血因子Xa催化1000分子凝血酶形成。因此，Xa因子作為靶點比作用于其他凝血因子或下游凝血酶應該是抗凝血更有效的策略。臨床上常用的傳統抗凝藥物包括華法林、肝素、阿司匹林、氯比格雷等。其中涉及凝血因子Xa的藥物為肝素，主要為注射劑型，包括普通肝素、低分子量肝素(LMWH)、Fondaparinux等，在臨床上容易引起嚴重出血和肝素誘導的血小板減少副反應，需要臨床檢測。與傳統的凝血藥物相比，新型凝血因子Xa抑制劑具有以下優(yōu)點：口服，低出血風險，高效性，無需個體調整和監(jiān)控病人。目前已上市或在研的藥物包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、貝曲沙班、奧米沙班、eribaxaban、LY517717、YM150、letaxaban等。但是目前上市或在研的新型凝血因子Xa抑制劑也有一些缺點，比如利伐沙班和阿哌沙班的溶解度很差。WO00039131描述了可作為胰蛋白酶樣的絲氨酸蛋白酶抑制劑，特別是凝血因子Xa抑制劑的含氮雜雙環(huán)衍生物，其中X、Y、Z可以為氮和碳，G選擇芳環(huán)或含氮雜芳環(huán)，A是一個環(huán)狀基團，B是一個堿性基團或者環(huán)狀基團。不認為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分，其結構式如下：WO00200655描述了雜芳基-苯基雜二環(huán)化合物及其衍生物，以及作為凝血因子Xa抑制劑的用途，其中A為5-6元芳基或雜芳基、G2為苯基、萘基或5-10雜芳基、Q為雜二環(huán)化合物，與本發(fā)明的化合物結構差異較大，其結構式如下：WO03026652A1、WO03047520，WO03048081，WO03048158，WO03099276，WO2006047528描述了包括阿哌沙班在內的P4-P-M-M4內酰胺衍生物，其中環(huán)P可以不存在或者為5-7元的氮環(huán)或雜環(huán)，環(huán)M是一個3-10元的碳環(huán)或雜環(huán)，不認為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分。WO2004083174描述了P4-P-M-M4四氫嘧啶和磺?；呋苌锛捌渥鳛榻z氨酸蛋白酶抑制劑，特別是凝血因子Xa抑制劑的應用，其中環(huán)P可以不存在或者為5-7元的氮環(huán)或雜環(huán)，環(huán)M是一個3-10元的碳環(huán)或雜環(huán)，不認為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分。WO2007137801描述了新的四氫吡咯、四氫吡唑并吡啶、四氫咪唑并吡啶以及四氫三唑并吡啶衍生物的凝血因子Xa抑制劑，與本發(fā)明的化合物結構差異較大，相關結構式如下：WO2009007028描述了1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(氧代哌啶-1-基)苯基]-4，6，5，7-四氫-(1H)-吡唑并[3.4，c]吡啶-3-甲酰胺衍生物，及其作為凝血因子Xa抑制劑的用途，其中R1、R2為烷基，L為取代酰胺基或酯基，與本發(fā)明的化合物結構差異較大，相關結構式如下：本發(fā)明是在四氫吡唑并吡啶類化合物的基礎上，設計具有通式(I)所示的化合物，以提供一種結構新穎、藥效更好、更安全、毒副作用小、生物利用度高和溶解性更好的凝血因子Xa抑制劑類化合物，可用于治療靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、下肢深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、腦動脈血栓形成、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、肺栓塞、腦栓塞、腎栓塞，肝靜脈栓塞、門靜脈栓塞、慢性彌漫性血管內凝血、四肢和中樞性微血管動脈栓塞、動脈粥樣硬化、急性冠狀綜合征、不穩(wěn)定心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、心肌梗塞、動脈硬化癥、局部缺血瘁死、暫時性的缺血、外用阻塞性動脈疾病、中風、伴動脈栓塞的無菌性血栓性心內膜炎、腦血管疾病等血栓形成引起的多種疾病和并發(fā)癥。

技術實現要素：
本發(fā)明涉及一種通式(I)所示的化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：R1和R2各自獨立的選自H、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C3-10碳環(huán)或-(CH2)n-3至10元雜環(huán)，所述烷基、烷氧基、碳環(huán)或者雜環(huán)任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nS(＝O)pR1a、-(CH2)n-NR1aR2a、-C(＝O)OR1a、-C(＝O)NR1aR2a、-(CH2)n-C3-10碳環(huán)或-(CH2)n-3至10元雜環(huán)的取代基所取代，所述雜環(huán)含有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子；作為選擇，R1和R2可與它們相連的原子一起形成3至10元環(huán)，所述環(huán)含有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，所述環(huán)任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-NR1aR2a、-C(＝O)OR1a或-C(＝O)NR1aR2a的取代基所取代；R1a和R2a各自獨立的選自H或C1-4烷基；X選自O或NR3；R3選自H、羥基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；環(huán)M為環(huán)丙基，所述環(huán)丙基任選進一步被0、1、2或3個R5取代；R5各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、三氟甲基、-(CR5aR5b)nR5c、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、氨基、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R5a、R5b和R5c各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)OR5d或-C(＝O)NR5eR5f；R5d、R5e和R5f各自獨立的選自H或C1-4烷基；R6選自H、F、Cl、Br、I、氰基、三氟甲基、-(CR6aR6b)nOR6c、-(CR6aR6b)nNR6cR6d、-C(＝O)NR6aR6b、-(CH2)nS(＝O)pR6a、-C(R6aR6b)R6c、C3-10碳環(huán)或者3至10元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，所述碳環(huán)或雜環(huán)各自獨立任選進一步被0、1、2、3或4個R6e取代；R6a、R6b、R6c、R6d和R6e各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；作為選擇，R6a和R6b可以形成(＝O)；作為選擇，R6a和R6b、R6c和R6d可與它們相連的原子一起形成3至6元環(huán)，所述環(huán)含有0、1、2或3個選自N、O或S的雜原子，所述環(huán)任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代：表示環(huán)D存在或不存在；當環(huán)D存在時，環(huán)E選自苯基或5至6元雜芳基，所述雜芳基含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子，所述苯基或雜芳基任選進一步被0、1、2或3個R7取代；環(huán)D，包括環(huán)E與之相連的兩個原子一起形成5至6元環(huán)，所述5至6元環(huán)含有0至2個選自N、O或S的雜原子，所述5至6元環(huán)任選進一步被0、1、2、3、4或5個R8取代；當環(huán)D不存在時，環(huán)E選自苯基或5至6元雜芳基，所述雜芳基含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子，所述苯基或雜芳基任選進一步被0、1、2、3、4或5個R7取代；R7各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR7aR7b)nNR7cR7d、-(CH2)nC(＝NR7c)N(R7aR7b)、-(CR7aR7b)n-C(＝O)NR7cR7d、-(CR7aR7b)nNR7dC(＝O)R7c、-(CR7aR7b)nOR7c、-(CH2)nC(＝O)R7a或-(CH2)nS(＝O)pR7a，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R7a、R7b、R7c和R7d各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6碳環(huán)；作為選擇，R7a和R7b可以形成(＝O)；作為選擇，R7a和R7b、R7c和R7d可與它們相連的原子一起形成3至6元環(huán)，所述環(huán)含有0、1、2或3個選自N、O或S的雜原子，所述環(huán)任選進一步被0、1、2、3或4個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8各自獨立地選自H、F、Cl、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；作為選擇，兩個R8可以形成(＝O)；作為選擇，當兩個R8連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成一個3至4元環(huán)，所述環(huán)含有0至1個選自N、O或者S的雜原子；m選自0、1、2、3或者4；n選自0、1、2、3或者4；p選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種選自通式(I)所示的化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：環(huán)M為環(huán)丙基，所述環(huán)丙基任選進一步被0、1、2或3個R5取代；R5各自獨立地選自H、F、Cl、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3或-C(＝O)NH2，優(yōu)選H、F、三氟甲基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3或-C(＝O)NH2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種選自通式(I)所的化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：環(huán)M為環(huán)丙基。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種選自通式(I)所示的化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：當環(huán)D存在時，環(huán)E選自取代或未取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基或噻吩基，優(yōu)選取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，進一步優(yōu)選取代或未取代的苯基，當被取代時，任選被1、2或3個R7取代；環(huán)D包括環(huán)E與之相連的兩個原子一起形成取代或未取代的如下結構之一：優(yōu)選進一步優(yōu)選當被取代時，任選被1、2或3個R8取代；當環(huán)D不存在時，環(huán)E選自取代或未取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基或噻吩基，優(yōu)選取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，進一步優(yōu)選取代或未取代的苯基，當被取代時，任選被1、2、3、4或5個R7取代。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種選自通式(I)所示的化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：當環(huán)D存在時，環(huán)E選自取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，當被取代時，任選被1至3個R7取代；環(huán)D，包括環(huán)E與之相連的兩個原子一起形成取代或未取代的如下結構之一：當被取代時，仟選被1至3個R8取代；當環(huán)D不存在時，環(huán)E選自取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，當被取代時，任選被1至5個R7取代。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種選自通式(I)所示的化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：當環(huán)D存在時，環(huán)E選自取代或未取代的苯基，當被取代時，任選被1至3個R7取代；環(huán)D，包括環(huán)E與之相連的兩個原子一起形成取代或未取代的當被取代時，任選被1至3個R8取代；當環(huán)D不存在時，環(huán)E選自取代或未取代的苯基，當被取代時，任選被1至5個R7取代。本發(fā)明優(yōu)選方案，選自如下結構之一：優(yōu)選R7各自獨立的選自H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或氨基亞甲基，優(yōu)選H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、氨基、氰基、三氟甲基、甲基、甲氧基或氨基亞甲基；R8各自獨立的選自H、F、Cl、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，優(yōu)選H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；r和t各自獨立的選自0、1、2或3。本發(fā)明優(yōu)選方案，選自取代或未取代的如下結構之一：，優(yōu)選取代或未取代的如下結構之一：當被取代時，任選被1、2、3或4個選H、F、羥基、氨基、羧基、甲基、乙基、-N(CH3)2、-C(＝O)NH2或-C(＝O)OCH2CH3的取代基所取代，優(yōu)選被1、2、3或4個選自H、F、氨基、甲基或甲氧基的取代基所取代。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中該化合物選自通式(II)所示的化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：環(huán)M為環(huán)丙基；r選自0、1、2或3；t選自0、1、2、3、4或5。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(II)所示化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中R1和R2各自獨立的H、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C3碳環(huán)、-(CH2)n-C4碳環(huán)、-(CH2)n-C5碳環(huán)、-(CH2)n-C6碳環(huán)、-(CH2)n-4元雜環(huán)、-(CH2)n-5元雜環(huán)、-(CH2)n-6元雜環(huán)-或(CH2)n-9元雜環(huán)，進一步優(yōu)選H、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C5碳環(huán)、-(CH2)n-C6碳環(huán)、-(CH2)n-5元雜環(huán)或-(CH2)n-6元雜環(huán)，更優(yōu)選H、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C5碳環(huán)或-(CH2)n-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，其中可以理解的是，所述的如-(CH2)n-C3碳環(huán)表示為在-(CH2)n-取代基的末端為碳原子數為3的碳環(huán)；所述的如-(CH2)n-4元雜環(huán)表示為在-(CH2)n-取代基的末端為四元雜環(huán)；所述烷基、烷氧基、碳環(huán)或者雜環(huán)任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nS(＝O)pR1a、-(CH2)n-NR1aR2a、-C(＝O)OR1a或-C(＝O)NR1aR2a的取代基所取代，優(yōu)選被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環(huán)含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；作為選擇，R1和R2可與它們相連的原子一起形成3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)或6元環(huán)，優(yōu)選6元環(huán)，所述環(huán)含有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，所述環(huán)任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)OR1a或-C(＝O)NR1aR2a的取代基所取代，優(yōu)選被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，進一步優(yōu)選被0、1、2、3或4個選自H、甲基或乙基的取代基所取代；R1a和R2a各自獨立的選自H或C1-4烷基，優(yōu)選H、甲基、乙基或異丙基；n選自0、1、2或3；X選自O、NOH或NH，優(yōu)選O或NH；R4選自H、F或Cl，優(yōu)選H或F；環(huán)M為環(huán)丙基；R6選自氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR6aR6b、-(CH2)nS(＝O)2R6a或-C(R6aR6b)R6c；R6a、R6b和R6c各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基的取代基所取代；作為選擇，R6a和R6b可以形成(＝O)；作為選擇，R6a和R6b可與它們相連的原子一起形成3至6元環(huán)，所述環(huán)選自取代或為取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、戊四唑基、異惡唑基、咪唑基、吡啶基或苯基，優(yōu)選環(huán)丙基、戊四唑基或吡啶基，進一步優(yōu)選環(huán)丙基，當被取代時，任選被1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基的取代基所取代；R7各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR7aR7b)nNR7cR7d、-(CH2)nC(＝NR7c)N(R7aR7b)或-(CH2)nS(＝O)pR7a，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝NR7c)N(R7aR7b)、-(CH2)nNH-C1-4烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nS(＝O)p-C1-4烷基或-(CH2)nS(＝O)p-NH2，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。R7a、R7b、R7c和R7d各自獨立的選自H、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，優(yōu)選H、羥基、甲基、乙基、異丙基，甲氧基或乙氧基；R8各自獨立地選自H、F、Cl、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，優(yōu)選H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，進一步優(yōu)選H、甲基或乙基。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(II)所示化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中R1和R2各自獨立的選自H、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、芐基、吡啶基、環(huán)戊基、環(huán)己基、哌啶基或哌嗪基，優(yōu)選H、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或環(huán)戊基，進一步優(yōu)選H、羥基、甲基、乙基、甲氧基或環(huán)戊基，作為選擇，R1和R2可與它們相連的原子一起形成3至6元環(huán)，所述環(huán)含有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，所述環(huán)選自取代或未取代的氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基，優(yōu)選取代或未取代的氮雜環(huán)戊基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基，所述環(huán)含有1、2、3或4選自N、O或S個雜原子；當被取代時，任選被1、2、3或4個選自H、F、羥基、氨基、羧基、甲基、乙基、-N(CH3)2、-C(＝O)NH2或-C(＝O)OCH2CH3的取代基所取代，優(yōu)選被0、1、2、3或4個選自H、氨基或甲基的取代基所取代；X選自O、NOH或NH，優(yōu)選O或NH；R4選自H、F或Cl，優(yōu)選H或F；環(huán)M為環(huán)丙基；R6選自氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基亞甲基、1-羥基乙基、氨基甲?；?、-S(＝O)2-CH3、1-羥基環(huán)丙基或2-羥基異丙基，優(yōu)選氰基、三氟甲基、氨基甲?；?S(＝O)2-CH3。R7各自獨立地選自H、F、Cl、羥基、氨基、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基氧基或氨基亞甲基，優(yōu)選H、F、Cl、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基氧基或氨基亞甲基，進一步優(yōu)選H、F、Cl、氰基、甲氧基、乙氧基或氨基亞甲基；R8各自獨立地選自H、F、Cl、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，優(yōu)選H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，進一步優(yōu)選H、甲基或乙基。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中該化合物選自通式(III)所示的化合物，其中：環(huán)M為環(huán)丙基；r`選自0、1、2、3、4或5。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(III)所示化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中R1和R2各自獨立的H、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C3碳環(huán)、-(CH2)n-C4碳環(huán)、-(CH2)n-C5碳環(huán)、-(CH2)n-C6碳環(huán)、-(CH2)n-4元雜環(huán)、-(CH2)n-5元雜環(huán)、-(CH2)n-6元雜環(huán)-或(CH2)n-9元雜環(huán)，進一步優(yōu)選H、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C5碳環(huán)、-(CH2)n-C6碳環(huán)、-(CH2)n-5元雜環(huán)或-(CH2)n-6元雜環(huán)，更優(yōu)選H、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C5碳環(huán)或-(CH2)n-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，所述烷基、烷氧基、碳環(huán)或者雜環(huán)任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nS(＝O)pR1a、-(CH2)n-NR1aR2a、-C(＝O)OR1a或-C(＝O)NR1aR2a的取代基所取代，優(yōu)選被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環(huán)含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；作為選擇，R1和R2可與它們相連的原子一起形成3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)或6元環(huán)，優(yōu)選6元環(huán)，所述環(huán)含有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，所述環(huán)任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)OR1a或-C(＝O)NR1aR2a的取代基所取代，優(yōu)選被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，進一步優(yōu)選被0、1、2、3或4個選自H、甲基或乙基的取代基所取代；R1a和R2a各自獨立的選自H或C1-4烷基，優(yōu)選H、甲基、乙基或異丙基；n選自0、1、2或3；X選自O、NOH或NH，優(yōu)選O或NH；R4選自H、F或Cl，優(yōu)選H或F；環(huán)M為環(huán)丙基；R6選自氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR6aR6b、-(CH2)nS(＝O)2R6a或-C(R6aR6b)R6c；R6a、R6b和R6c各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基的取代基所取代；作為選擇，R6a和R6b可以形成(＝O)；作為選擇，R6a和R6b可與它們相連的原子一起形成3至6元環(huán)，所述環(huán)選自取代或為取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、戊四唑基、異惡唑基、咪唑基、吡啶基或苯基，優(yōu)選環(huán)丙基、戊四唑基或吡啶基，進一步優(yōu)選環(huán)丙基，當被取代時，任選被1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基的取代基所取代；R7各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR7aR7b)nNR7cR7d、-(CH2)nC(＝NR7c)N(R7aR7b)或-(CH2)nS(＝O)pR7a，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝NR7c)N(R7aR7b)、-(CH2)nNH-C1-4烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nS(＝O)p-C1-4烷基或-(CH2)nS(＝O)p-NH2，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。R7a、R7b、R7c和R7d各自獨立的選自H、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，優(yōu)選H、羥基、甲基、乙基、異丙基，甲氧基或乙氧基。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(III)所示化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中R1和R2各自獨立的選自進一步優(yōu)選H、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、芐基、吡啶基、環(huán)戊基、環(huán)己基、哌啶基或哌嗪基，更優(yōu)選H、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或環(huán)戊基，更進一步優(yōu)選H、羥基、甲基、乙基、甲氧基或環(huán)戊基，作為選擇，R1和R2可與它們相連的原子一起形成3至6元環(huán)，所述環(huán)含有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，所述環(huán)選自取代或未取代的氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基，優(yōu)選取代或未取代的氮雜環(huán)戊基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基；當被取代時，任選被1、2、3或4個選自H、F、羥基、氨基、羧基、甲基、乙基、-N(CH3)2、-C(＝O)NH2或-C(＝O)OCH2CH3的取代基所取代，優(yōu)選被0、1、2、3或4個選自H、氨基或甲基的取代基所取代；X選自O、NOH或NH，優(yōu)選O或NH；R4選自H、F或Cl，優(yōu)選H或F；環(huán)M為環(huán)丙基；R6選自氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基亞甲基、1-羥基乙基、氨基甲?；?S(＝O)2-CH3、1-羥基環(huán)丙基或2-羥基異丙基，優(yōu)選氰基、三氟甲基、氨基甲?；?S(＝O)2-CH3；R7各自獨立地選自H、F、Cl、羥基、氨基、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基氧基或氨基亞甲基，優(yōu)選H、F、Cl、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基氧基或氨基亞甲基，進一步優(yōu)選H、F、Cl、氰基、甲氧基、乙氧基或氨基亞甲基；本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)、(II)和(III)所示化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中R7各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR7aR7b)nNR7cR7d、-(CH2)nC(＝NR7c)N(R7aR7b)、-(CR7aR7b)nOR7c、-(CH2)nC(＝O)R7a或-(CH2)nS(＝O)pR7a；優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR7aR7b)nNR7cR7d、-(CH2)nC(＝NR7c)N(R7aR7b)或-(CH2)nS(＝O)pR7a；進一步優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝NR7c)N(R7aR7b)、-(CH2)nNH-C1-4烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nS(＝O)p-C1-4烷基或-(CH2)nS(＝O)p-NH2；所述的烷基或烷氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；所述R7a、R7b、R7c和R7d各自獨立的選自H、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，優(yōu)選H、羥基、甲基、乙基、異丙基，甲氧基或乙氧基；作為選擇，R7a和R7b可以形成(＝O)；作為選擇，R7a和R7b、R7c和R7d可與它們相連的原子一起形成3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)或6元環(huán)，所述環(huán)含有0、1、2或3個選自N、O或S的雜原子，所述環(huán)任選進一步被0、1、2、3或4個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；n和p各自獨立的選自0、1或2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)、(II)和(III)所示化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中R7各自獨立地選自取代或未取代的H、F、Cl、Br、I、-C(＝NR7c)N(R7aR7b)、-(CH2)nS(＝O)pR7a、羥基、巰基、氰基、氨基、羥基甲基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、環(huán)丙基氧基或氨基亞甲基，優(yōu)選取代或未取代的H、F、Cl、Br、I、-C(＝NR7c)N(R7aR2b)、-(CH2)nS(＝O)pR7a、羥基、巰基、氰基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基氧基或氨基亞甲基，進一步優(yōu)選H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基氧基或氨基亞甲基；當被取代時，任選被1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；R7a、R7b和R7c各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、甲基、乙基或異丙基。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)和(II)所示化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中R8各自獨立選自H、F、Cl、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，優(yōu)選H、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；作為選擇，當兩個R8連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成一個3至4元環(huán)，所述3至4元環(huán)含有0至1個選自N、O或者S的雜原子，優(yōu)選形成環(huán)丙基；作為選擇，兩個R8可以形成(＝O)。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)、(II)和(III)所示化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：R1和R2各自獨立的選自H、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C3碳環(huán)、-(CH2)n-C4碳環(huán)、-(CH2)n-C5碳環(huán)、-(CH2)n-C6碳環(huán)、-(CH2)n-C7碳環(huán)、-(CH2)n-C8碳環(huán)、-(CH2)n3至元雜環(huán)、-(CH2)n-4元雜環(huán)、-(CH2)n-5元雜環(huán)、-(CH2)n-6元雜環(huán)、-(CH2)n-7元雜環(huán)、-(CH2)n-8元雜環(huán)、-(CH2)n-9元雜環(huán)或-(CH2)n-10元雜環(huán)，優(yōu)選H、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C3碳環(huán)、-(CH2)n-C4碳環(huán)、-(CH2)n-C5碳環(huán)、-(CH2)n-C6碳環(huán)、-(CH2)n-4元雜環(huán)、-(CH2)n-5元雜環(huán)、-(CH2)n-6元雜環(huán)-或(CH2)n-9元雜環(huán)，進一步優(yōu)選H、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C5碳環(huán)、-(CH2)n-C6碳環(huán)、-(CH2)n-5元雜環(huán)或-(CH2)n-6元雜環(huán)，更優(yōu)選H、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C5碳環(huán)或-(CH2)n-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，所述烷基、烷氧基、碳環(huán)或者雜環(huán)任選進一步被0、1、2、3或4個選自選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nS(＝O)pR1a、-(CH2)n-NR1aR2a、-C(＝O)OR1a或-C(＝O)NR1aR2a的取代基所取代，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述雜環(huán)含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；作為選擇，R1和R2可與它們相連的原子一起形成3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)或6元環(huán)，優(yōu)選6元環(huán)，所述環(huán)含有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，所述環(huán)任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-NR1aR2a、-C(＝O)OR1a或-C(＝O)NR1aR2a的取代基所取代，優(yōu)選被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，進一步優(yōu)選被0、1、2、3或4個選自H、甲基或乙基的取代基所取代；R1a和R2a各自獨立的選自H或C1-4烷基，優(yōu)選H、甲基、乙基或異丙基；n選自0、1、2或3。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)、(II)和(III)所示化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：R1和R2各自獨立的選自H、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C5-6碳環(huán)或-(CH2)n-5至6元雜環(huán)，所述烷基、烷氧基、碳環(huán)或者雜環(huán)任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-S(＝O)2CH3、-N(CH3)2或-NHCH3；所述雜環(huán)含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；作為選擇，R1和R2可與它們相連的原子一起形成3至6元環(huán)，優(yōu)選4元環(huán)、5元環(huán)或6元環(huán)，進一步優(yōu)選6元環(huán)，所述環(huán)含有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子；所述環(huán)任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-(CH2)n-NR1aR2a、-C(＝O)OR1a或-C(＝O)NR1aR2a的取代基所取代，優(yōu)選被1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，進一步優(yōu)選被1、2、3或4個選自H、甲基或乙基的取代基所取代；R1a和R2a各自獨立的選自H、甲基或乙基；n選自0、1、2或3。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)、(II)和(III)所示化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：R1和R2各自獨立的選自取代或為取代的H、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、芐基、吡啶基、環(huán)戊基、環(huán)己基、哌啶基或哌嗪基，優(yōu)選H、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或環(huán)戊基，進一步優(yōu)選H、羥基、甲基、乙基、甲氧基或環(huán)戊基，當被取代時，任選被1、2、3或4個選自H、F、羥基、氰基、氨基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-S(＝O)2CH3或-N(CH3)2的取代基所取代，優(yōu)選被0、1、2、3或4個選自H、甲基、乙基或-N(CH3)2的取代基所取代；作為選擇，R1和R2可與它們相連的原子一起形成3至6元環(huán)，所述環(huán)含有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，所述環(huán)選自取代或未取代的氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基，優(yōu)選取代或未取代的氮雜環(huán)戊基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基；當被取代時，任選被1、2、3或4個選自H、F、羥基、氨基、羧基、甲基、乙基、-N(CH3)2、-C(＝O)NH2或-C(＝O)OCH2CH3的取代基所取代，任選被1、2、3或4個選自H、F、羥基、氨基或甲基的取代基所取代；本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)、(II)和(III)所示化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：X選自O或NR3，R3選自H、羥基、氰基、甲基、乙基；X優(yōu)選O、NOH或NH；X進一步優(yōu)選O或NH；本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)、(II)和(III)所示化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：R4選自H、F或Cl，優(yōu)選H或F。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)、(II)和(III)所示化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：R6選自氰基、三氟甲基、-(CR6aR6b)nOR6c、-(CR6aR6b)nNR6cR6d、-C(＝O)NR6aR6b、-(CH2)nS(＝O)2R6a或-C(R6aR6b)R6c，優(yōu)選氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR6aR6b、-(CH2)nS(＝O)2R6a或-C(R6aR6b)R6c，R6a、R6b和R6c各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基的取代基所取代；優(yōu)選H、F、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；進一步優(yōu)選H、F、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基或異丙基；作為選擇，R6a和R6b可以形成(＝O)；作為選擇，R6a和R6b可與它們相連的原子一起形成3至6元環(huán)，所述環(huán)選自取代或為取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、戊四唑基、異惡唑基、咪唑基、吡啶基或苯基，優(yōu)選環(huán)丙基、戊四唑基或吡啶基；進一步優(yōu)選環(huán)丙基。當被取代時，任選被1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基的取代基所取代；本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)、(II)和(III)所示化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：R6選自氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基亞甲基、1-羥基乙基、氨基甲?；?S(＝O)2-CH3、1-羥基環(huán)丙基或2-羥基異丙基，優(yōu)選氰基、三氟甲基、氨基甲?；?S(＝O)2-CH3。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：R1和R2各自獨立的選自H、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或環(huán)戊基，優(yōu)選H、羥基、甲基、乙基、甲氧基或環(huán)戊基，進一步優(yōu)選H、甲基或乙基；作為選擇，R1和R2可與它們相連的原子一起形成3至6元環(huán)，所述環(huán)選自取代或未取代的氮雜環(huán)戊基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基，優(yōu)選氮雜環(huán)戊基、哌啶基或嗎啉基，當被取代時，任選被1、2、3或4個選自H、F、羥基、氨基或甲基的取代基所取代；X選自O或NH；R4選自H或F；環(huán)M為環(huán)丙基；R6選自氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基甲?；?S(＝O)2CH3、1-羥基乙基、羥基甲基、1-羥基環(huán)丙基或2-羥基異丙基，優(yōu)選氰基、三氟甲基、氨基甲?；?S(＝O)2CH3，進一步優(yōu)選三氟甲基或氨基甲?；?；當環(huán)D不存在時，環(huán)E為苯基，所述苯基任選進一步被0、1、2、3、4或5個R7取代；當環(huán)D存在時，環(huán)E為苯基，所述苯基任選進一步被0、1、2或3個R7取代；環(huán)D，包括環(huán)E與之相連的兩個原子一起形成取代或未取代的當被取代時，任選被1、2或3個R8取代；R7各自獨立地選自H、F、Cl、羥基、氨基、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基氧基或氨基亞甲基，優(yōu)選H、F、Cl、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基氧基或氨基亞甲基，進一步優(yōu)選H、F、Cl、氰基、甲氧基、乙氧基或氨基亞甲基，更優(yōu)選H、F、Cl或甲氧基；R8各自獨立地選自H、F、Cl、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，優(yōu)選H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，進一步優(yōu)選H、甲基或乙基，更優(yōu)選H；作為選擇，當兩個R8連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成環(huán)丙基。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物，或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中化合物選自：優(yōu)選本發(fā)明涉及通式(I)、(II)或(III)所述的化合物、或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中所述的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或它們的組合，優(yōu)選馬來酸鹽。本發(fā)明涉及一種通式(I-a)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：R4選自H、F、Cl、Br或I；環(huán)M為環(huán)丙基，所述環(huán)丙基任選進一步被0、1、2或3個R5取代；R5各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、三氟甲基、-(CR5aR5b)nR5c、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R5a、R5b和R5c各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)OR5d或-C(＝O)NR5eR5f；R5d、R5e和R5f各自獨立的選自H或C1-4烷基；R6選自H、F、Cl、Br、I、氰基、三氟甲基、-(CR6aR6b)nOR6c、-(CR6aR6b)nNR6cR6d、-C(＝O)NR6aR6b、-(CH2)nS(＝O)pR6a、-C(R6aR6b)R6c、C3-10碳環(huán)或者3至10元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，所述碳環(huán)或雜環(huán)各自獨立任選進一步被0、1、2、3或4個R6e取代；R6a、R6b、R6c、R6d和R6e各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；作為選擇，R6a和R6b可以形成(＝O)；作為選擇，R6a和R6b、R6c和R6d可與它們相連的原子一起形成3至6元環(huán)，所述環(huán)含有0、1、2或3個選自N、O或S的雜原子，所述環(huán)任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；表示環(huán)D存在或不存在；當環(huán)D存在時，環(huán)E選自苯基或5至6元雜芳基，所述雜芳基含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子，所述苯基或雜芳基任選進一步被0、1、2或3個R7取代；環(huán)D，包括環(huán)E與之相連的兩個原子一起形成5至6元環(huán)，所述5至6元環(huán)含有0至2個選自N、O或S的雜原子，所述5至6元環(huán)任選進一步被0、1、2、3、4或5個R8取代；當環(huán)D不存在時，環(huán)E選自苯基或5至6元雜芳基，所述雜芳基含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子，所述苯基或雜芳基任選進一步被0、1、2、3、4或5個R7取代；R7各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR7aR7b)nNR7cR7d、-(CH2)nC(＝NR7c)N(R7aR7b)、-(CR7aR7b)n-C(＝O)NR7cR7d、-(CR7aR7b)nNR7dC(＝O)R7c、-(CR7aR7b)nOR7c、-(CH2)nC(＝O)R7a或-(CH2)nS(＝O)pR7a，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R7a、R7b、R7c和R7d各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6碳環(huán)；作為選擇，R7a和R7b可以形成(＝O)；作為選擇，R7a和R7b、R7c和R7d可與它們相連的原子一起形成3至6元環(huán)，所述環(huán)含有0、1、2或3個選自N、O或S的雜原子，所述環(huán)任選進一步被0、1、2、3或4個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8各自獨立地選自H、F、Cl、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；作為選擇，兩個R8可以形成(＝O)；作為選擇，當兩個R8連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成一個3至4元環(huán)，所述環(huán)含有0至1個選自N、O或者S的雜原子；m選自0、1、2、3或者4；n選自0、1、2、3或者4；p選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I-a)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：R4選自H或F；環(huán)M為環(huán)丙基；R6選自氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基甲?；?、-S(＝O)2CH3、1-羥基乙基、羥基甲基、1-羥基環(huán)丙基或2-羥基異丙基；當環(huán)D不存在時，環(huán)E為苯基，所述苯基任選進一步被0至5個R7取代；當環(huán)D存在時，環(huán)E為苯基，所述苯基任選進一步被0至3個R7取代；環(huán)D，包括環(huán)E與之相連的兩個原子一起形成取代或未取代的當被取代時，任選被1至3個R8取代；R7各自獨立地選自H、F、Cl、羥基、氨基、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基氧基或氨基亞甲基；R8各自獨立地選自H、F、Cl、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；作為選擇，當兩個R8連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成環(huán)丙基。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I-a)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：R4選自H、F或Cl，優(yōu)選H或F；環(huán)M為環(huán)丙基，所述環(huán)丙基任選進一步被0、1、2或3個R5取代；R5各自獨立地選自H、F、Cl、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3或-C(＝O)NH2，優(yōu)選H、F、三氟甲基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3或-C(＝O)NH2，進一步優(yōu)選H。R6選自氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基甲?；?S(＝O)2CH3、1-羥基乙基、羥基甲基、1-羥基環(huán)丙基或2-羥基異丙基，優(yōu)選氰基、三氟甲基、氨基甲?；?S(＝O)2-CH3；當環(huán)D不存在時，環(huán)E為苯基，所述苯基任選進一步被0、1、2、3、4或5個R7取代；當環(huán)D存在時，環(huán)E為苯基，所述苯基任選進一步被0、1、2或3個R7取代；環(huán)D，包括環(huán)E與之相連的兩個原子一起形成取代或未取代的當被取代時，任選被1、2或3個R8取代；R7各自獨立地選自H、F、Cl、羥基、氨基、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基氧基或氨基亞甲基，優(yōu)選H、F、Cl、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基氧基或氨基亞甲基；R8各自獨立地選自H、F、Cl、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，優(yōu)選甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；作為選擇，當兩個R8連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成環(huán)丙基。本發(fā)明涉及的一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的至少一種本發(fā)明化合物，或其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽或前藥，以及藥學上可接受的載體或者賦形劑。進一步，本發(fā)明涉及的本發(fā)明化合物，或其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽或前藥，在制備治療與絲氨酸蛋白酶有關的疾病中的藥物中的用途。本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中與絲氨酸蛋白酶有關的疾病選自血栓栓塞疾病。本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中所述絲氨酸蛋白酶選自凝血因子Xa。本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中血栓栓塞疾病選自動脈心血管血栓栓塞疾病、靜脈心血管血栓栓塞疾病以及心臟相關血栓栓塞疾病。本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中血栓栓塞疾病選自靜脈血栓形成，深部靜脈血栓形成，下肢深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、腦動脈血栓形成，動脈栓塞，冠狀動脈血栓形成，肺栓塞、腦栓塞、腎栓塞，肝靜脈栓塞、門靜脈栓塞、慢性彌漫性血管內凝血、四肢和中樞性微血管動脈栓塞、動脈粥樣硬化、急性冠狀綜合征、不穩(wěn)定心絞痛，急性冠狀動脈綜合征、心肌梗塞、動脈硬化癥、局部缺血瘁死、暫時性的缺血、外用阻塞性動脈疾病、中風、伴動脈栓塞的無菌性血栓性心內膜炎、腦血管疾病。本發(fā)明還涉及治療血栓栓塞疾病的方法。該方法包括給予患者治療上有效劑量的包含本發(fā)明所述的化合物或其藥學上可以接受的鹽的藥物試劑。本發(fā)明的所述的化合物可以聯合其他的治療劑聯合給藥。本發(fā)明涉及含有本發(fā)明所述的化合物或其藥學上可以接受的鹽的藥物試劑，所述藥物試劑可以是聯合產品，包括對一個需要這樣治療的宿主施用治療上有效量的第一和第二種治療劑。其中第一種治療劑為本發(fā)明的化合物或者其立體異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，第二種治療劑選自第二種凝血因子Xa因子抑制劑，一種抗凝劑、一種抗血小板劑、一種凝血酶抑制劑、一種溶血栓劑以及一種纖維蛋白溶劑劑中的至少一種試劑。本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中所述第二種治療劑是選自華法林、未分級肝素、低分子量肝索、合成的五糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、甲氧奈丙酸、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸、屈噁昔康、雙氯芬酸、苯磺唑酮、吡羅昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替羅非班、埃替菲巴肽、阿昔單抗美加拉群、二硫酸水蛭素(又名：disulfatohirudin)、組織纖溶酶原激活劑、修飾的組織型纖溶酶原激活劑、復合纖溶酶鏈激酶、尿激酶和鏈激酶中的至少一種試劑。本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中所述第二種治療劑是至少一種抗血小板劑。本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中所述抗血小板劑是阿司匹林和/或氯吡格雷。本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中所述抗血小板劑是氯吡格雷。除非有相反的陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。本發(fā)明涉及到被多個取代基取代時，各取代基可以相同或不相同。本發(fā)明涉及到含有多個雜原子時，各雜原子可以相同或不相同。本發(fā)明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素情況，及本發(fā)明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。術語“烷基”是指飽和的脂肪族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。優(yōu)選含有1至10個碳原子的烷基，非限制性實施例包括，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正壬基，及其各種支鏈異構體等；更優(yōu)選的是含有1至4個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基?；被h(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯、雜環(huán)烷巰基、S(＝O)pR6、烯基-R6或炔基-R6。“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上面所定義。烷氧基可以是取代的或未取代的，其非限制性實施例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基，優(yōu)選具有1至12元烷氧基。當被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基?；被?、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯或雜環(huán)烷基巰基。“烷氧基烷基”指與烷氧基相連的烷基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的，其非限制性實施例包括，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、異丙氧基甲基、丁氧基丙基、叔丁氧基乙基、戊氧基乙基、己氧基乙基、環(huán)丙基氧基甲基、環(huán)丙基氧基乙基、環(huán)丙基氧基丙基或環(huán)己氧基甲基；當被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯或雜環(huán)烷基巰基?！跋┗笔侵副景l(fā)明定義的烷基中，包含至少一個碳-碳雙鍵，所述烯基含有2至20個碳原子，優(yōu)選2至12個碳原子，進一步優(yōu)選2至8個碳原子。烯基的非限定實施例包括取代或未取代的乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基或4-癸烯基等，當被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基?；被h(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯或雜環(huán)烷基巰基。“炔基”是指本發(fā)明定義的烷基中，包含至少一個碳-碳三鍵，所述炔基含有2至20個碳原子，優(yōu)選2至12個碳原子，進一步優(yōu)選2至8個碳原子。炔基的非限定實施例包括取代或未取代的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基或4-癸炔基等，當被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯或雜環(huán)烷基巰基?！疤辑h(huán)”是指飽和或者不飽和的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香可以是3至8元的單環(huán)，4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)系統，碳環(huán)可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚三烯、苯基、萘基、苯并環(huán)戊基、二環(huán)[3.2.1]辛烷基、二環(huán)[5.2.0]壬烷基、三環(huán)[5.3.1.1]十二烷基、金剛烷基或螺[3.3]庚烷基等。碳環(huán)可以被取代，當被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷巰基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基?；被h(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯或雜環(huán)烷基巰基。“雜環(huán)”是指取代的或未取代的飽和或者不飽和的芳香環(huán)或非芳香環(huán)，芳香環(huán)和非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)，4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)系統，且由至少一個選自N、O或S的雜原子組成，優(yōu)選3至10元雜環(huán)，雜環(huán)的環(huán)中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態(tài)。雜環(huán)可以連接在雜原子或者碳原子上。雜環(huán)可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實施例包括，環(huán)氧乙烷、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、1，3-二氧戊環(huán)、1，4-二氧戊環(huán)、1，3-二氧六環(huán)、氮雜環(huán)庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，3-二噻烷、二氫呋喃、二氫吡喃、二噻戊環(huán)、四氫呋喃、四氫吡咯基、四氫咪唑、四氫噻唑、四氫吡喃、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶、苯并二氫呋喃、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基、氮雜二環(huán)[5.2.0]壬烷基、氧雜三環(huán)[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基等；當被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯或雜環(huán)烷基巰基?！鞍被笔侵?NH2，可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為1至3個，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羥基、氨基、烷基氨基、烷基?；被?、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷基、羧酸或羧酸酯?！胺蓟笔侵溉〈幕蛭慈〈?至14元全碳單環(huán)或稠和多環(huán)基團，具有共軛的π電子體系的多環(huán)基團，優(yōu)選6至10元芳香環(huán)，其非限定性實例包括苯基或萘基；所述芳基可以稠和與雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基，且與母體結構連接的部分為芳基，其非限定性實例包括苯并呋喃、苯并環(huán)戊烷基或苯并噻唑等。當被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基?；被h(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯或雜環(huán)烷基巰基?！半s芳基”是指取代或未取代的5至15元芳香環(huán)，且含有1至3個選自N、O或S雜原子，優(yōu)選5至10元芳香環(huán)，雜芳基的非限制性實施例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶或吡咯并吡啶等。當被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基?；被?、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯或雜環(huán)烷基巰基。本發(fā)明的“＝O”為本領域通常習慣用法，是指以雙鍵相連的氧原子，譬如羰基中與碳原子相連的雙鍵氧原子?！八帉W上可接受的鹽”是指藥學上可接受的無毒酸或堿的鹽，包括無機酸和堿、有機酸和堿的鹽。衍生自無機堿的鹽包括但不限于Al、Ca、Li、My、K、Na和Zn形成的金屬鹽；衍生自有機堿的鹽包括但不限于伯胺、仲胺或叔胺的鹽，包括天然存在的取代或未取代的胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，例如氨、異丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、咖啡堿、普魯卡因、膽堿、甜菜堿、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶基、N-乙基哌啶基或聚胺樹脂形成的有機鹽；衍生自無機酸和有機酸的鹽包括但不限于硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、鹽酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水楊酸、褐藻酸、氨茴酸、樟腦酸、檸檬酸、乙烯磺酸、蟻酸、富馬酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、粘液酸、雙羥萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對甲苯磺酸、丙二酸、2-羥基丙酸、草酸、羥乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸櫞酸、賴氨酸、精氨酸、門冬氨酸、肉桂酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸等形成的有機鹽?！肮簿А笔侵富钚运幬锍煞?activepharmaceuticalingredient，API)和共晶形成物(cocrystalformer，CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態(tài)在室溫下均為固體，并且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。所述“共晶形成物”包括但不限于各種藥學上可接受的酸、堿、非離子化合物，其非限定性實例包括丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、賴氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、組氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、焦谷氨酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、鹽酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水楊酸、褐藻酸、氨茴酸、樟腦酸、檸檬酸、乙烯磺酸、蟻酸、富馬酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、粘液酸、雙羥萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對甲苯磺酸、丙二酸、2-羥基丙酸、草酸、羥乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸櫞酸、賴氨酸、精氨酸、門冬氨酸、肉桂酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸、氨、異丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、咖啡堿、普魯卡因、膽堿、甜菜堿、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶基、N-乙基哌啶基?！傲Ⅲw異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體和構象異構體?！八幬锝M合物”表示一種或多種文本所述化合物或其生理學/藥學上可接受的鹽或前體藥物與其它化學組分的混合物，其它組分例如生理學/藥學上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。“前藥”是指可以在生理條件下或者通過溶劑解轉化為具有生物活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的前藥通過修飾在該化合物中的功能基團來制備，該修飾可以按常規(guī)的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。前藥包括本發(fā)明化合物中的一個羥基、氨基或者巰基連接到任何基團上所形成的化合物，當本發(fā)明化合物的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂而分別形成游離的羥基、游離的氨基或者游離的疏基。前藥的例子包括但不限于，本發(fā)明化合物中的羥基或氨基功能基團與甲酸、乙酸或苯甲酸所形成的化合物?！迦芜x″、″任選的″或″任選地″意味著隨后所描述地事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生的場合。例如，“芳基任選被烷基取代”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。“取代或未取代的”是指基團可以被取代或不被取代的情形，若在本發(fā)明中沒有指出基團可以被取代，則表示該基團為未取代的情形。“作為選擇”是指“作為選擇”之后的方案與“作為選擇”之前的方案為并列關系，而不是在前方案中的進一步選擇情形?！叭〈笔侵富鶊F中一個或多個氫原子被其它基團取代的情形，如果所述的基團被氫原子取代，形成的基團與被氫原子取代的基團相同。基團被取代的情形，例如氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳環(huán)、3至6元雜環(huán)任選進一步被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，形成的基團包括但不限于甲基、氯甲基、三氯甲基、羥基甲基、-CH2OCH3、-CH2SH、-CH2CH2CN、-CH2NH2、-NHOH、-NHCH3、-OCH2Cl、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2OH、1-羥基環(huán)丙基、2-羥基環(huán)丙基、2-氨基環(huán)丙基、4-甲基呋喃基、2-羥基苯基、4-氨基苯基、苯基。具體實施方式以下結合附圖及實施例詳細說明本發(fā)明的技術方案，但本發(fā)明的保護范圍包括但是不限于此?；衔锏慕Y構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(BrukerAvanceIII400和BrukerAvance300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基硅烷(TMS)。MS的測定用(Agilent6120B(ESI)和Agilent6120B(APCI))。HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(ZorbaxSB-C18100×4.6mm)。薄層層析硅膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，薄層色譜法(TLC)使用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15mm～0.20mm，薄層層析分離純化產品采用的規(guī)格是0.4mm～0.5mm。柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200～300目硅膠為載體。本發(fā)明的已知的起始原料可以采用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買于泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。實施例中無特殊說明，反應在氮氣氛下進行。實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。室溫為最適宜的反應溫度，為20℃～30℃。Et，乙基；Me，甲基；Bn，芐基；Bz，苯甲酰基；中間體15-(4-氰基苯基)-7-嗎啉-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(中間體1)5-(4-cyanophenyl)-7-morpholino-5-azaspiro[2.5]oct-7-en-6-one第一步：3-(1-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)環(huán)丙基)丙酸乙酯(1b)ethyl3-(1-(((4-cyanophenyl)amino)methyl)cyclopropyl)propanoate向3-(1-甲酰環(huán)丙基)丙酸乙酯(30.0g，0.176mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入4-氰基苯胺(25g，0.212mmol)、氰基硼氫化鈉(22g，0.352mmol)和氯化鋅(48g，0.352mol)，升溫至50℃反應15小時。將反應液拌樣，用硅膠柱色譜分離提純(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝18∶1)得到標題化合物3-(1-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)環(huán)丙基)丙酸乙酯(1b)，黃色液體(30g，產率63％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，2H)，6.55(d，2H)，4.15(q，2H)，3.64(s，2H)，2.40-2.37(m，2H)，1.75-1.70(m，2H)，1.25-1.22(m，3H)，0.48-0.42(m，4H)。LCMSm/z：273.1[M+1]。第二步：5-(4-氰基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(1c)5-(4-cyanophenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one向3-(1-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)環(huán)丙基)丙酸乙酯(1b)(30.0g，0.11mol)的四氫呋喃溶液(500mL)中加入叔丁醇鉀(6.2g，0.055mol)的四氫呋喃(25mL)溶液，室溫下反應4小時。將反應液拌樣，用硅膠柱色譜分離提純(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝15∶1)得到標題化合物5-(4-氰基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(1c)，黃色液體(8g，產率32％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，2H)，7.41(d，2H)，3.46(s，2H)，2.69(t，2H)，1.80(t，2H)，0.62(m，4H)。LCMSm/z：227.1[M+1]。第三步：7，7-二氯-5-(4-氰基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(1d)7，7-dichloro-5-(4-cyanophenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one在5-(4-氰基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(1c)(5.2g，0.023mol)的氯仿(100mL)溶液中加入五氯化磷(20g，0.115mol)，升溫至80℃反應4小時。將反應液冷卻至室溫，倒入冰水(50mL)中，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到標題化合物7，7-二氯-5-(4-氰基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(1d)，黃色固體(6g，產率88％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，2H)，7.42(d，2H)，3.59(s，2H)，2.87(s，2H)，0.92(m，2H)，0.73(m，2H)。LCMSm/z：295.0[M+1]。第四步：5-(4-氰基苯基)-7-嗎啉-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(中間體1)5-(4-cyanophenyl)-7-morpholino-5-azaspiro[2.5]oct-7-en-6-one將7，7-二氯-5-(4-氰基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(1d)(6.0g，0.02mol)溶于嗎啉(100mL)中，升溫至140℃反應4小時。將反應液冷卻至室溫，加入水(150mL)，過濾，濾餅用二氯甲烷(100mL)溶解，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷∶乙酸乙酯(v/v)＝30∶1)得到標題化合物5-(4-氰基苯基)-7-嗎啉-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(中間體1)，黃色固體(4.4g，產率70％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.47(d，2H)，5.22(d，1H)，3.84-3.81(m，4H)，3.65(s，2H)，2.88-2.86(m，4H)，0.91-0.83(m，4H)。LCMSm/z：310.3[M+1]。實施例14-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物1)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide第一步：1，1，1-三氟-2-溴-2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙烷(1B)1，1，1-trifluoro-2-bromo-2-(2-(4-methoxyphenyl)hydrazono)ethane將4-甲氧基苯肼鹽酸鹽(30.0g，172mmol)溶于乙醇(250mL)中，加入1-甲氧基2，2，2-三氟丙醇(21mL，223mmol)，升溫至85℃反應18小時，將反應液冷卻至室溫，濃縮除去乙醇，向殘留物中加入N，N-二甲基甲酰胺(150mL)，冷去至0℃，加入N-溴代琥珀酰亞胺(31.0g，172mmol)，5分鐘加完，升至室溫反應4小時。向反應液中加入水(400mL)和乙酸乙酯(400mL)，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有機相，有機相依次用水(300mL×3)、飽和食鹽水(300mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝0∶1～1∶19)得到標題化合物1，1，1-三氟-2-溴-2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙烷(1B)，黑色液體(19.0g，產率37％)。第二步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(1C)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile將5-(4-氰基苯基)-7-嗎啉-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(5.0g，16.2mmol)溶于乙酸乙酯(120mL)中，加入1，1，1-三氟-2-溴-2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙烷(1B)(6.3g，21.0mmol)、三乙胺(6.8mL，48.6mmol)和碘化鉀(269mg，1.62mmol)，升溫至90℃反應48小時，冷卻反應液至0℃，加入鹽酸(4N，20mL，81.0mmol)，升溫至50℃反應2小時。將反應液冷卻至室溫，加入水(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶9～3∶7)得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(1C)，深色固體(3.3g，產率42％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.46-7.39(m，4H)，6.94(d，2H)，3.89(s，2H)，3.83(s，3H)，1.43(m，2H)，1.05(m，2H)。LCMSm/z：439.3[M+1]。第三步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物1)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide將4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(1C)(650mg，1.48mmol)溶于甲醇(20mL)中，冷卻反應液至0℃，加入乙酰氯(10mL)，室溫反應4小時，將反應液冷卻至0℃，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節(jié)PH至堿性，加入二氯甲烷(50mL)和水(20mL)，分液，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，向殘留物中加入甲醇(20mL)和二甲胺的四氫呋喃溶液(2M/L，5mL)，升溫至70℃反應2小時。將反應液濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷(50mL)和水(40mL)，分液，有機相依次用10％氫氧化鈉(50mL×2)、飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶9～3∶7)得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物1)，灰色固體(350mg，產率49％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(m，4H)，7.37(d，2H)，6.93(d，2H)，3.89(s，2H)，3.81(s，3H)，3.02(s，6H)，1.41(m，2H)，1.05(m，2H)。LCMSm/z：484.3[M+1]。實施例24-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒馬來酸鹽(化合物2)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamidemaleate第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒馬來酸鹽(化合物2)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamidemaleate將4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒馬來酸鹽(化合物2)(100mg，0.2mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)和二氯甲烷(5mL)溶液中，攪拌下加入馬來酸(24mg，0.2mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液，室溫反應2小時，濃縮除去10mL溶劑，室溫攪拌1小時，析出固體，過濾得標題化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒馬來酸鹽(化合物2)，白色固體(70mg，產率56％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.28(s，1H)，8.88(s，1H)，7.64-7.56(m，4H)，7.52(d，2H)，7.02(d，2H)，6.01(s，2H)，4.00(s，2H)，3.81(s，3H)，3.21(s，3H)，2.99(s，3H)，1.20(m，4H)。LCMSm/z：484.3[M+1]。實施例34-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(哌啶-1-基)甲脒(化合物3)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(piperidin-1-yl)methaniminemaleate第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(哌啶-1-基)甲脒(化合物3)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(piperidin-l-yl)methaniminemaleate將4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(1C)(1.0g，2.3mmol)溶于無水甲醇(30mL)中，冷卻反應液至0℃，加入乙酰氯(35mL)，室溫反應4小時，濃縮，向殘留物中加入無水甲醇(30mL)和哌啶(1.3g，15.2mmol)，升溫至70℃反應2小時。將反應液濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷(50mL)和水(40mL)，分液，水相用二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有機相，有機相依次用10％氫氧化鈉(30mL×2)、飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(甲醇∶二氯甲烷(v/v)＝1∶19～1∶9)得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(哌啶-1-基)甲脒(化合物3)，灰色固體(300mg，產率25％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.41(d，2H)，7.35(dd，4H)，6.96-6.91(d，2H)，3.88(s，2H)，3.81(s，3H)，3.36(m，4H)，1.70-1.52(m，6H)，1.41(m，2H)，1.05(m，2H)。LCMSm/z：524.3[M+H]。實施例44-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(哌啶-1-基)甲脒馬來酸鹽(化合物4)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(piperidin-l-yl)methanimine第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(哌啶-1-基)甲脒馬來酸鹽(化合物4)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(piperidin-1-yl)methanimine4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(哌啶-1-基)甲脒(化合物3)(100mg，0.19mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)和二氯甲烷(3mL)溶液中，攪拌下加入馬來酸23mg，0.19mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液，室溫反應3小時。將反應液過濾得標題化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(哌啶-1-基)甲脒馬來酸鹽(化合物4)，白色固體(80mg，產率65％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.36(s，1H)，9.06(s，1H)，7.61(m，4H)，7.52(d，2H)，7.02(d，2H)，6.01(s，2H)，4.01(m，2H)，3.81(m，3H)，3.71(s，2H)，3.31(m，2H)，1.85-1.46(m，6H)，1.21(d，4H)。LCMSm/z：524.3[M+H]。實施例54-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物5)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-乙氧基羰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(5B)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-ethoxycarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile向5-(4-氰基苯基)-7-嗎啉-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(中間體1)(4.2g，13.6mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液中加入2-氯-2-((4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯(5.2g，20.4mmol)、三乙胺(3.8mL，27.2mmol)和碘化鉀(500mg)，升溫至80℃反應16小時，冷卻反應液至50℃，加入鹽酸(4N，70mL，204mmol)，反應2小時。向反應液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝20∶1)得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-乙氧基羰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(5B)，黃色固體(5g，78％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，2H)，7.43-7.26(m，4H)，6.93(d，2H)，4.41(q，2H)，3.86(s，2H)，3.82(s，3H)，1.92-1.89(m，2H)，1.48-1.34(m，3H)，0.98-0.94(m，2H)。第二步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(5C)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile將4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-乙氧基羰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(5B)(3.0g，68mmol)溶于甲醇(15ml)中，加入氨水(1.1g，68mmol)，升溫至90℃反應48小時。向反應液中加入二氯甲烷(100mL)，依次用水(30mL×2)、飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶10～1∶2)得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(5C)，黃色固體(1.4g，產率50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，2H)，7.49-7.35(m，4H)，7.01-6.89(m，3H)，5.39(s，1H)，3.86(s，2H)，3.83(s，3H)，2.04-1.99(m，2H)，0.98-0.91(m，2H)。LCMSm/z：414.3[M+1]。第三步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物5)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide將4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(5C)(1.4g，3.4mmol)溶于無水甲醇(30mL)中，冷卻反應液至0℃，加入乙酰氯(40mL)，室溫反應2小時，濃縮，向殘留物中加入無水甲醇(30mL)和二甲胺的四氫呋喃溶液(2M/L，85mL，17mmol)，升溫至70℃反應2小時。將反應液濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷(100mL)，用10％氫氧化鈉(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(甲醇∶二氯甲烷(v/v)＝1∶100～1∶10)得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物5)，白色固體(480mg，產率30％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.35(br，1H)，7.74(s，1H)，7.57-7.32(m，7H)，7.00(d，2H)，3.91(s，2H)，3.80(m，3H)，2.95(m，6H)，1.78-1.64(m，2H)，1.04-0.91(m，2H)。LCMSm/z：459.4[M+1]。實施例64-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒馬來酸鹽(化合物6)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamidemaleate第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒馬來酸鹽(化合物6)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamidemaleate將4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物5)(100mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(v/v＝10∶1，)混合溶液中，加入馬來酸(25.3mg，0.2mmol)的甲醇(2mL)溶液，室溫攪拌反應2小時。將反應液濃縮，向殘留物中加入乙酸乙酯，待固體析出，抽濾，得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒馬來酸鹽(化合物6)，白色固體(20mg，產率17％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.30(s，1H)，8.95(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(m，4H)，7.51(d，2H)，7.43(m，1H)，7.00(d，2H)，6.08(s，1H)，3.93(m，2H)，3.81(s，3H)，3.22(m，3H)，2.99(m，3H)，1.73(m，2H)，0.98(m，2H)。LCMSm/z：459.3[M+1]。實施例74-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(化合物7)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzamide第一步：3-(1-((4-甲氧基羰基苯基)氨基甲基)環(huán)丙基)丙酸乙酯(7B)Ethyl3-(1-((4-methoxycarbonylphenyl)aminomethyl)cyclopropyl)propanoate將3-(1-甲酰環(huán)丙基)乙酸乙酯(20g，0.117mol)、4-氨基苯甲酸甲酯(21.3g，0.141mol)、氰基硼氫化鈉(14.77g，0.235mol)和氯化鋅(32g，0.235mol)加入甲醇(200mL)中，升溫至50℃反應過夜。將反應液冷卻，加入水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝10∶1)得標題化合物3-(1-((4-甲氧基羰基苯基)氨基甲基)環(huán)丙基)丙酸乙酯(7B)，無色液體(17g，產率48％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.0-7.71(m，2H)，6.62-6.39(m，2H)，4.23-3.99(m，2H)，3.84(s，3H)，3.01(s，2H)，2.49-2.32(m，2H)，1.76-1.73(m，2H)，1.25(q，3H)，0.50-0.46(m，4H)。第二步：5-(4-羧基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(7C)5-(4-carboxylphenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one將3-(1-((4-甲氧基羰基苯基)氨基甲基)環(huán)丙基)丙酸乙酯(7B)(17g，55.7mmol)溶于四氫呋喃(20mL)溶液中，滴加叔丁醇鉀(6.24g，55.7mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液，室溫反應2小時。向反應液中，加入水(150mL)，用濃鹽酸調PH為3左右，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮得標題化合物5-(4-羧基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(7C)，白色固體(3g，產率22％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.58(s，1H)，7.92(d，2H)，7.42(d，2H)，3.48(s，2H)，2.54-2.51(m，2H)，1.69(t，2H)，0.69-0.44(m，4H)。第三步：5-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(7D)5-(4-(N，N-dimethylamino)carbonylphenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one將5-(4-羧基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(7C)(3g，12.2mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(9.3g，24.4mmol)、二甲胺鹽酸鹽(3.96g，48.9mmol)和二異丙基乙胺(7.8g，61.2mmol)加入四氫呋喃(50mL)溶液中，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，室溫反應2個小時。向反應液中，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮得5-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(7D)，紅色油狀物(4g，產率100％)。LCMSm/z：273.3[M+1]。第四步：7，7-二氯-5-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(7E)7，7-dichloro-5-(4-(N，N-dimethylamino)carbonylphenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one將5-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(7D)(4.4g，16.3mmol)溶于氯仿(100mL)中，在室溫條件下加入五氯化磷(16.9g，81.6mmol)，升溫至回流反應1小時。將反應液冷卻到室溫，倒入冰水(100mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮得標題化合物7，7-二氯-5-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(7E)，紅色油狀物(3g，產率54％)，直接用于下一步反應。LCMSm/z：341.2[M+1]。第五步：5-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基苯基)-7-嗎啉-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(7F)5-(4-(N，N-dimethylamino)carbonylphenyl)-7-morpholino-5-azaspiro[2.5]oct-7-en-6-one將7，7-二氯-5-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(7E)(3g，8.7mmol)溶于嗎啉(60mL)中，升溫至120℃反應2個小時。將反應液冷卻到室溫，倒入水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1)得到標題化合物5-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基苯基)-7-嗎啉-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(7F)，紅色油狀物(0.8g，產率25.8％)。LCMSm/z：356.3[M+1]。第六步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-乙氧基羰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(7G)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-ethoxycarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzamide將5-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基苯基)-7-嗎啉-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(7F)(0.8g，2.25mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯(0.8g，3.3mmol)、三乙胺(0.68g，6.7mmol)和碘化鉀(80mg)，升溫至75℃反應過夜，加入鹽酸(4mol/L，10mL)，維持50℃反應4小時。將反應液冷卻到室溫，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1)得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-乙氧基羰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(7G)，紅色油狀物(0.4g，產率40％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.38(m，4H)，7.3-7.31(m，2H)，6.96-6.88(m，2H)，4.41(q，2H)，3.86-3.83(m，2H)，3.81(s，3H)，3.09(s，3H)，2.96(s，3H)，1.89-1.87(m，2H)，1.43-1.39(m3H)，0.96-0.94(m，2H)。第七步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(化合物7)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzamide將4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-乙氧基羰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(7G)(0.4g，0.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入甲醇鈉(0.177g，3.2mmol)和甲酰胺(0.36g，8.1mmol)，升溫至80℃反應5個小時。將反應液冷卻到室溫，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1)得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(化合物7)，白色固體(0.1g，產率27％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.50-7.31(m，6H)，7.06-6.86(m，2H)，3.87(s，2H)，3.79(s，3H)，3.05(s，3H)，2.96(s，3H)，1.84-1.81(m，2H)，0.98-0.95(m，2H)。LCMSm/z：460.4[M+1]。實施例84-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二乙基苯甲脒(化合物8)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-diethylbenzimidamide第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二乙基苯甲脒(化合物8)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-diethylbenzimidamide將4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(1C)(1.5g，3.4mmol)溶于無水甲醇(30mL)中，冷卻反應液至0℃，加入乙酰氯(25mL)，室溫反應6小時，濃縮除去溶劑，加入無水甲醇(30mL)和二乙胺(7.5mL)，升溫至70℃反應2小時。將反應液冷卻至室溫，濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分液，有機相依次用水(50mL×2)、10％氫氧化鈉(50mL)、飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(v/v/v)＝1∶0∶1～0∶1∶9)得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二乙基苯甲脒(化合物8)，灰色固體(400mg，產率24％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.41(m，2H)，7.34(m，4H)，6.96-6.91(m，2H)，3.88(s，2H)，3.81(s，3H)，3.36(q，4H)，1.40(dd，J＝5.9Hz，2H)，1.14(t，6H)，1.05(dd，2H)。19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-59.70。LCMSm/z＝512.3[M+1]。實施例94-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(嗎啉-1-基)甲脒(化合物9)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(morpholino-1-yl)methanimine第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(嗎啉-1-基)甲脒(化合物9)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(morpholino-1-yl)methanimine將4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(1C)(1.5g，3.4mmol)溶于無水甲醇(30mL)中，冷卻反應液至0℃，加入乙酰氯(25mL)，室溫反應6小時，濃縮除去溶劑，加入無水甲醇(30mL)和二乙胺的(5mL)，升溫至70℃反應2小時。將反應液冷卻至室溫，濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分液，有機相依次用水(50mL×2)、10％氫氧化鈉(50mL)、飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(v/v/v)＝1∶0∶1～0∶1∶9)得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(嗎啉-1-基)甲脒(化合物9)，灰色固體(1.0g，產率59％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.40(m，2H)，7.39-7.32(m，4H)，6.96-6.90(m，2H)，3.88(s，2H)，3.82(s，3H)，3.74-3.66(m，4H)，3.43-3.34(m，4H)，1.43-1.39(m，2H)，1.05(m，2H)。19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-59.71。LCMSm/z＝526.3[M+1]。實施例104-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二乙基苯甲脒馬來酸鹽(化合物10)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-diethylbenzimidamidemaleate第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二乙基苯甲脒馬來酸鹽(化合物10)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-diethylbenzimidamidemaleate將4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二乙基苯甲脒(化合物8)(100mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v＝5mL/15mL)混合溶液中，加入馬來酸(23mg，0.2mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液，室溫攪拌反應2小時，將反應液濃縮除去部分溶劑，室溫攪拌2h。將反應液過濾，干燥濾餅得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二乙基苯甲脒馬來酸鹽(化合物10)，白色固體(60mg，產率50％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.33(s，1H)，8.98(s，1H)，7.65-7.56(m，4H)，7.52(d，2H)，7.02(d，2H)，6.01(s，2H)，4.00(s，2H)，3.82(s，3H)，3.61(q，2H)，3.24(q，2H)，1.26(t，3H)，1.20(m，4H)，1.09(t，3H)。19FNMR(376MHz，DMSO)δ-58.56。LCMSm/z＝512.3[M+1]。實施例114-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(嗎啉-1-基)甲脒馬來酸鹽(化合物11)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(morpholino-1-yl)methaniminemaleate第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(嗎啉-1-基)甲脒馬來酸鹽(化合物11)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(morpholino-1-yl)methaniminemaleate將4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(嗎啉-1-基)甲脒(化合物9)(100mg，0.19mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)中，加入馬來酸(22mg，0.19mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液，室溫攪拌反應1小時。將反應液過濾，干燥濾餅得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(嗎啉-1-基)甲脒馬來酸鹽(化合物11)，白色固體(90mg，產率73％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.58(s，1H)，9.23(s，1H)，7.63(dd，4H)，7.52(d，2H)，7.02(d，2H)，6.02(s，2H)，4.01(s，2H)，3.90-3.60(m，9H)，3.33(m，2H)，1.19(dd，4H)。19FNMR(376MHz，DMSO)δ-58.57。LCMSm/z＝526.3[M+1]。實施例124-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氫吡咯-1-基)甲脒(化合物12)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(3，3-difluoropyrrolidin-1-yl)methanimine第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氫吡咯-1-基)甲脒(化合物12)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(3，3-difluoropyrrolidin-1-yl)methanimine將4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(1C)(600mg，1.5mmol)溶于無水甲醇(30mL)中，冷卻反應液至0℃，加入乙酰氯(15mL)，室溫反應5小時，濃縮除去溶劑，加入無水甲醇(30mL)和3，3-二氟吡咯烷(1.07g，7.5mmol)，升溫至75℃反應2小時。將反應液冷卻至室溫，濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分液，有機相依次用水(50mL×2)、10％氫氧化鈉(50mL×2)、飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(v/v/v)＝1∶0∶1～0∶1∶9)得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氫吡咯-1-基)甲脒(化合物12)，灰色固體(300mg，產率40％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，2H)，7.38-7.32(m，4H)，6.98-6.90(m，3H)，5.40(s，1H)，3.86(s，2H)，3.83(s，3H)，3.71(t，2H)，3.56(t，2H)，2.43-2.31(m，2H)，2.01(dd，2H)，0.94(dd，2H)。19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-100.60。LCMSm/z＝521.3[M+1]。實施例134-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(四氫吡咯-1-基)甲脒(化合物13)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methanimine第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(四氫吡咯-1-基)甲脒(化合物13)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methanimine將4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(1C)(400mg，0.97mmol)溶于無水甲醇(30mL)中，冷卻反應液至0℃，加入乙酰氯(15mL)，室溫反應5小時，濃縮除去溶劑，加入無水甲醇(30mL)和吡咯烷(15mL)，升溫至75℃反應2小時。將反應液冷卻至室溫，濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分液，有機相依次用水(50mL×2)、10％氫氧化鈉(50mL)、飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(v/v/v)＝1∶0∶1～0∶1∶9)得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(四氫吡咯-1-基)甲脒(化合物13)，灰色固體(40mg，產率9％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，2H)，7.35(dd，4H)，6.95(m，3H)，5.42(s，1H)，3.86(s，2H)，3.83(s，3H)，3.34(m，4H)，2.00(m，2H)，1.90(m，4H)，0.94(m，2H)。LCMSm/z＝485.3[M+1]。實施例144-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氫吡咯-1-基)甲脒馬來酸鹽(化合物14)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(3，3-difluoropyrrolidin-1-yl)methaniminemaleate第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氫吡咯-1-基)甲脒馬來酸鹽(化合物14)4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(3，3-difluoropyrrolidin-1-yl)methaniminemaleate將甲醇(2mL)、二氯甲烷(10mL)和乙酸乙酯(5mL)加入到4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氫吡咯-1-基)甲脒(化合物12)(100mg，0.19mmol)中，攪拌下加入馬來酸(22mg，0.19mmol)的甲醇/乙酸乙酯(1mL/2mL)混合液，室溫攪拌反應2小時，濃縮除去部分溶劑，攪拌20分鐘，加入乙酸乙酯(20mL)，攪拌反應1小時。將反應液過濾，干燥濾餅得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氫吡咯-1-基)甲脒馬來酸鹽(化合物14)，白色固體(90mg，產率74％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.67(s，1H)，9.13(s，1H)，7.76(s，1H)，7.67(d，2H)，7.60(d，2H)，7.52(d，2H)，7.43(s，1H)，7.00(d，2H)，6.01(s，2H)，4.03(dd，2H)，3.93(s，2H)，3.81(s，3H)，3.71(m，2H)，2.67(m，2H)，1.73(m，2H)，0.98(m，2H)。19FNMR(376MHz，DMSO)δ-99.10，-101.73。LCMSm/z＝521.3[M+1]。實施例154-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物15)4-(1-(4-methoxy-3-fluorophenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide第一步：4-甲氧基-3-氟苯胺(15B)4-methoxy-3-fluoroaniline將4-甲氧基-3-氟硝基苯(15A)(10g，0.058mol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入鈀碳(10％wt，1g)，在氫氣氛圍下，常溫攪拌反應2天。將反應液墊硅藻土過濾，濃縮濾液，得標題化合物4-甲氧基-3-氟苯胺(15B)，淺黃色固體(7.8g，產率95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.79(t，1H)，6.47(dd，1H)，6.38(ddd，1H)，3.81(s，3H)，3.49(s，2H)。LCMSm/z＝142.3[M+1]。第二步：2-氯-2-[2-(4-甲氧基-3-氟苯基)腙基)]乙酸乙酯(15C)ethyl2-chloro-2-[2-(4-methoxy-3-fluorophenyl)hydrazono]acetate將4-甲氧基-3-氟苯胺(15B)(7.8g，0.055mol)溶于濃鹽酸(13.3mL，0.16mol)的稀釋水(26mL)溶液中，冷卻反應液至-5～0℃，滴加亞硝酸鈉(4.6g，0.066mol)的水(13mL)溶液，維持0℃反應半小時，得到重氮鹽溶液，向2-氯乙酰乙酸乙酯(9g，0.055mol)的乙酸乙酯(50mL)溶液和乙酸鈉(10.4g，0.127mol)的水(26mL)溶液的混合溶液中滴加前述重氮鹽溶液，維持0℃反應半小時，再升至常溫反應1小時。向反應液中加入飽和食鹽水(50mL)，分液，濃縮有機相，殘留物用石油醚重結晶得到標題化合物2-氯-2-[2-(4-甲氧基-3-氟苯基)腙基)]乙酸乙酯(15C)，淺灰固體(8g，產率53％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(dd，1H)，6.97-6.88(m，1H)，6.88-6.83(m，1H)，4.38(q，2H)，3.88(s，3H)，1.41(t，3H)。LCMSm/z＝275.1[M+1]。第三步：4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-乙氧基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(15D)4-(1-(4-methoxy-3-fluorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile將5-(4-氰基苯基)-7-嗎啉-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(中間體1)(3g，9.7mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入2-氯-2-[2-(4-甲氧基-3-氟苯基)腙基)]乙酸乙酯(15C)(4g，14.6mmol)、三乙胺(2.9g，29.1mmol)和碘化鉀(161mg，0.97mmol)，升溫至回流反應過夜，冷卻反應液至0℃，加入鹽酸(4N，12mL，48.5mmol)，升溫至50℃，反應2小時。將反應液冷卻至常溫，加入乙酸乙酯(50mL)和飽和食鹽水(50mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝0∶1～1∶5)，再用石油醚重結晶得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-乙氧基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(15D)，淺黃色固體(1.35g，產率30％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.71-7.62(m，2H)，7.50-7.40(m，2H)，7.33-7.21(m，2H)，6.98(dd，1H)，4.41(q，2H)，3.91(s，3H)，3.87(s，2H)，1.91(dd，2H)，1.41(t，3H)，0.97(dd，2H)。LCMSm/z＝461.3[M+1]。第四步：4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-羧基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(15E)4-(1-(4-methoxy-3-fluorophenyl)-3-carboxyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile將4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-乙氧基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(15D)(1.35g，2.93mmol)溶于四氫呋喃(30mL)中，加入一水氫氧化鋰(256mg，5.86mmol)的水溶液(10mL)，常溫攪拌反應過夜。向反應液中加入水(30mL)，濃縮除去四氫呋喃，殘留物中加入乙酸乙酯(30mL)，分液，水層冷卻至0℃，調節(jié)PH至1～2，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有機層，有機層用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-羧基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(15E)，淺褐色固體(1g，產率79％)。LCMSm/z＝433.3[M+1]。第五步：4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(15F)4-(1-(4-methoxy-3-fluorophenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile將4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-羧基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(15E)(1.0g，2.3mmol)溶于四氫呋喃(15mL)中，加入氨水(58mg，3.6mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(1.7g，4.6mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.5g，11.5mmol)，室溫攪拌反應2小時。向反應液中加入乙酸乙酯(60mL)，依次用水(40mL×2)和飽和食鹽水(40m)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶10～1∶1)得標題化合物4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(15F)，黃色固體(0.5g，產率50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.61(m，2H)，7.44(d，2H)，7.27(m，2H)，7.00(t，1H)，6.91(s，1H)，5.53(s，1H)，3.92(s，3H)，3.87(s，2H)，2.05-1.98(m，2H)，0.96(dd，2H)。LCMSm/z＝432.3[M+1]。第六步：4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物15)4-(1-(4-methoxy-3-fluorophenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide將4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(15F)(500mg，1.16mmol)溶于甲醇(15mL)中，冷卻反應液至0℃，加入乙酰氯(30mL)，室溫反應2小時，濃縮除去溶劑，加入無水甲醇(15mL)和二甲胺(15mL)，升溫至70℃反應1小時。將反應液冷卻至室溫，濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷(30mL)，依次用10％氫氧化鈉(20mL×2)、飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝50∶1～10∶1)得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物15)，類白色固體(140mg，產率25％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.34(m，4H)，7.29(m，2H)，6.99(t，1H)，6.90(s，1H)，5.72(s，1H)，3.90(s，3H)，3.86(s，2H)，3.04(s，6H)，1.93(dd，2H)，0.91(dd，2H)。LCMSm/z＝477.4[M+1]。實施例164-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物16)4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide第一步：4-甲氧基-2-氟苯胺(16B)4-methoxy-2-fluoroaniline將4-甲氧基-2-氟硝基苯(16A)(20g，0.11mol)溶于乙酸乙酯(40mL)中，加入鈀碳(30％wt，0.3g)，在氫氣氛圍下，常溫攪拌反應過夜。將反應液墊硅藻土過濾，濃縮濾液，得標題化合物4-甲氧基-3-氟苯胺(16B)，深紅色固體(15g，產率92％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.77-6.65(m，1H)，6.65-6.59(m，1H)，6.53(ddd，1H)，3.72(s，3H)，3.44-3.28(m，2H)。第二步：2-氯-2-[2-(4-甲氧基-2-氟苯基)腙基)]乙酸乙酯(16C)ethyl2-chloro-2-[2-(4-methoxy-2-fluorophenyl)hydrazono]acetate將4-甲氧基-2-氟苯胺(16B)(15g，0.1mol)溶于濃鹽酸(24.2mL，0.3mol)的稀釋水(15mL)溶液中，冷卻反應液至-5～0℃，滴加亞硝酸鈉(7.6g，0.11mol)的水(40mL)溶液，維持0℃反應半小時得到重氮鹽溶液，將2-氯乙酰乙酸乙酯(16.4g，0.1mol)的乙酸乙酯(150mL)溶液和乙酸鈉(18.8g，0.23mol)的水(40mL)溶液的混合溶液滴加到前述的重氮鹽溶液中，0℃～常溫反應1小時。將反應液分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至有大量固體析出，加入乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1∶10)結晶得到標題化合物2-氯-2-[2-(4-甲氧基-2-氟苯基)腙基)]乙酸乙酯(16C)，黃色固體(17g，產率62％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.51(m，1H)，6.74-6.64(m，2H)，4.39(q，2H)，3.79(s，3H)，1.40(t，3H)。第三步：4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-乙氧基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(16D)4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile將5-(4-氰基苯基)-7-嗎啉-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(中間體1)(2g，6.46mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入2-氯-2-[2-(4-甲氧基-2-氟苯基)腙基)]乙酸乙酯(16C)(2.66g，9.7mmol)、三乙胺(1.96g，19.4mmol)和碘化鉀(65mg，0.646mmol)，升溫至回流反應過夜，冷卻反應液至0℃，加入鹽酸(4N，8mL，32.3mmol)，升溫至50℃，反應2小時。將反應液冷卻至常溫，加入乙酸乙酯(50mL)和飽和食鹽水(50mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝0∶1～1∶5)，再用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1∶9)重結晶得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-乙氧基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(16D)，白色固體(1.8g，產率60％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.60(m，2H)，7.47-7.37(m，3H)，6.79-6.74(m，1H)，6.74-6.67(m，1H)，4.42(q，2H)，3.86(s，2H)，3.81(s，3H)，1.55(m，2H)，1.41(t，3H)，0.97(m，2H)。LCMSm/z＝461.3[M+1]。第四步：4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-羧基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(16E)4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-carboxyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile將4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-乙氧基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(16D)(1.8g，3.9mmol)溶于四氫呋喃(30mL)中，加入一水氫氧化鋰(328mg，7.8mmol)的水溶液(10mL)，常溫攪拌反應過夜。向反應液中加入水(30mL)，濃縮除去四氫呋喃，殘留物中加入乙酸乙酯(30mL)，分液，水層冷卻至0℃，調節(jié)PH至1～2，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有機層，有機層用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-羧基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(16E)，淺褐色固體(1.6g，產率95％)。LCMSm/z＝433.2[M+1]。第五步：4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(16F)4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile將4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-羧基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(16E)(1.6g，3.7mmol)溶于四氫呋喃(25mL)中，加入氨水(95mg，5.6mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(2.8g，2.4mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.4g，18.5mmol)，室溫攪拌反應2小時。向反應液中加入乙酸乙酯(80mL)，依次用水(50mL×2)和飽和食鹽水(50m)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶10～1∶1)得標題化合物4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(16F)，黃色固體(1.4g，產率88％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，2H)，7.43(d，2H)，7.38(t，1H)，6.90(s，1H)，6.79-6.76(m，1H)，6.74(dd，1H)，5.53(s，1H)，3.86(s，2H)，3.82(s，3H)，2.00(m，2H)，0.94(m，2H)。LCMSm/z＝432.3[M+1]。第六步：4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物16)4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide將4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(16F)(1.4g，3.2mmol)溶于甲醇(20mL)中，冷卻反應液至0℃，加入乙酰氯(40mL)，室溫反應2小時，濃縮除去溶劑，加入甲醇(40mL)和3，3-二氟二甲胺(8mL，16mmol)，升溫至70℃反應1小時。將反應液冷卻至室溫，濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷(30mL)，依次用10％氫氧化鈉(20mL×2)、飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝50∶1～10∶1)得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物16)，類白色固體(300mg，產率20％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(t，1H)，7.33(s，4H)，6.90(s，1H)，6.81-6.67(m，2H)，5.46(s，1H)，3.85(s，2H)，3.82(s，3H)，2.91(s，6H)，1.99(m，2H)，0.94(m，2H)。LCMSm/z＝476.9[M+1]。實施例174-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(四氫吡咯-1-基)甲脒(化合物17)4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methanimine第一步：4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(四氫吡咯-1-基)甲脒(化合物17)4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methanimine將4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(16F)(1.4g，3.2mmol)溶于甲醇(20mL)中，冷卻反應液至0℃，加入乙酰氯(40mL)，室溫反應2小時，濃縮除去溶劑，加入甲醇(20mL)和吡咯烷(690mg，9.7mmol)，升溫至70℃反應1小時。將反應液冷卻至室溫，濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷(30mL)，依次用10％氫氧化鈉(20mL×2)、飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝50∶1～10∶1)得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(四氫吡咯-1-基)甲脒(化合物17)，類白色固體(200mg，產率13％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.76(s，1H)，7.52(t，1H)，7.44(s，1H)，7.40-7.30(m，4H)，7.01(dd，1H)，6.92-6.85(m，1H)，6.45(s，1H)，3.89(s，2H)，3.83(s，3H)，3.22(m，4H)，1.82(m，4H)，1.70(m，2H)，0.98(m，2H)。LCMSm/z＝503.3[M+1]。實施例184-(1-(4-甲氧-3-氟苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒馬來酸鹽(化合物18)4-(1-(4-methoxy-3-fluorophenyl)-3-aminocarboxyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamidemaleate第一步：4-(1-(4-甲氧-3-氟苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒馬來酸鹽(化合物18)4-(1-(4-methoxy-3-fluorophenyl)-3-aminocarboxyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamidemaleate4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物15)(100mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入馬來酸(24.4mg，0.21mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液，室溫攪拌反應2小時。將反應液過濾，干燥濾餅得到標題化合物4-(1-(4-甲氧-3-氟苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒馬來酸鹽(化合物18)，土黃色固體(15mg，產率12％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.28(s，1H)，8.88(s，1H)，7.79(s，1H)，7.71-7.55(m，5H)，7.51-7.38(m，2H)，7.25(t，1H)，6.02(s，2H)，3.93(s，2H)，3.90(s，3H)，3.21(s，3H)，3.00(s，3H)，1.72(m，2H)，0.99(m，2H)。LCMSm/z＝476.9[M+1]。實施例194-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒馬來酸鹽(化合物19)4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamidemaleate第一步：4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒馬來酸鹽(化合物19)4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamidemaleate將4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物16)(120mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入馬來酸(29.7mg，0.25mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液，室溫攪拌反應2小時。將反應液過濾，干燥濾餅得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒馬來酸鹽(化合物19)，白色固體(60mg，產率25％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.27(s，1H)，8.87(s，1H)，7.79(s，1H)，7.61-7.57(m，4H)，7.53(t，1H)，7.47(s，1H)，7.02(dd，1H)，6.89(dd，1H)，6.01(s，2H)，3.94(s，2H)，3.83(s，3H)，3.20(s，3H)，2.99(s，3H)，1.73(m，2H)，0.99(m，2H)。LCMSm/z＝477.3[M+1]。實施例204-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(四氫吡咯-1-基)甲脒馬來酸鹽(化合物20)4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methaniminemaleate第一步：4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(四氫吡咯-1-基)甲脒馬來酸鹽(化合物20)4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methaniminemaleate將4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(四氫吡咯-1-基)甲脒(化合物17)(100mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入馬來酸(23.5mg，0.2mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液，室溫攪拌反應2小時。將反應液過濾，干燥濾餅得到標題化合物4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(四氫吡咯-1-基)甲脒馬來酸鹽(化合物20)，白色固體(60mg，產率49％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.23(s，1H)，8.73(s，1H)，7.79(s，1H)，7.64(d，2H)，7.57(d，2H)，7.52(m，1H)，7.47(s，1H)，7.02(dd，1H)，6.89(dd，1H)，6.01(s，2H)，3.94(s，2H)，3.83(s，3H)，3.53(t，2H)，3.40(t，2H)，2.11-2.01(m，2H)，1.91-1.79(m，2H)，1.73(m，2H)，0.99(m，2H)。LCMSm/z＝502.8[M+1]。實施例214-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物21)4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide第一步：2-氯-2-(2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯(21B)ethyl2-chloro-2-(2-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)hydrazono)acetate將2，3-二氫苯并呋喃-5-胺(21A)(2.0g，14.80mmol)加入到鹽酸(14.6mL，3N)中，冷卻至-5℃，滴加亞硝酸鈉(1.2g，17.80mmol)水(8mL)溶液，滴加完畢后，在0℃反應30分鐘，緩慢加入乙酸鈉(2.1g，25.6mmol)，調節(jié)反應液至pH＝5～6，在0～5℃下，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯(2.4g，14.80mmol)的甲醇(5mL)溶液，升至室溫反應2小時，向反應液中加入乙酸乙酯(20mL)，分液，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1∶99～1∶9)得標題化合物2-氯-2-(2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯(21B)，黃色固體(200mg，產率5％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.18(s，1H)，6.91(d，1H)，6.73(d，1H)，4.65-4.54(m，2H)，4.38(q，2H)，3.22(t，2H)，1.40(t，3H)。第二步：4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-乙氧基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(21C)4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-ethoxycarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile將5-(4-氰基苯基)-7-嗎啉-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(中間體1)(1.9g，6.1mmol)溶于乙酸乙酯(60mL)中，加入2-氯-2-(2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯(21B)(2.4g，9.2mmol)、三乙胺(1.7g，12.2mmol)和碘化鉀(101mg，0.61mmol)，升溫至80℃反應16小時，加入鹽酸(4N，31mL，122mmol)，45℃下反應2小時。將反應液冷卻至常溫，加入乙酸乙酯(100mL)和飽和食鹽水(50mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶20)得到標題化合物4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-乙氧基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(21C)，黃色固體(2.2g，產率79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.59(m，2H)，7.51-7.40(m，2H)，7.36-7.28(m，1H)，7.21(dd，1H)，6.79(d，1H)，4.61(t，2H)，4.41(q，2H)，3.86(s，2H)，3.23(t，2H)，1.91(dd，2H)，1.41(t，3H)，0.96(dd，2H)。LCMSm/z＝455.1[M+1]。第三步：4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(21D)4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile將4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-乙氧基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(21C)(1.0g，2.2mmol)加入到氨水甲醇溶液(4N，20mL)中，升溫至60℃于封管中反應17小時。將反應液濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1)得到標題化合物4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(21D)，黃色固體(0.7g，產率74.4％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.67-7.44(m，2H)，7.44-7.31(m，2H)，7.33-7.05(m，2H)，6.85(s，1H)，6.75(d，1H)，5.36(s，1H)，4.56(t，2H)，3.79(s，2H)，3.19(t，2H)，2.03-1.86(m，2H)，0.88(m，2H)。第四步：4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物21)4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide將4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(21D)(900mg，2.1mmol)溶于甲醇(20mL)中，冷卻反應液至0℃，加入乙酰氯(40mL)，室溫反應2小時，濃縮除去溶劑，加入無水甲醇(20mL)和二甲胺(5.3mL)，升溫至70℃反應1小時。將反應液冷卻至室溫，濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷(60mL)，依次用10％氫氧化鈉(50mL×2)、飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1～10∶1)得到標題化合物4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物21)，白色固體(600mg，產率61％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.70(s，1H)，7.45-7.32(m，6H)，7.27(dd，1H)，6.80(d，1H)，4.59(t，2H)，3.88(s，2H)，3.21(t，2H)，2.82(s，6H)，1.70(dd，2H)，0.96(dd，2H)。LCMSm/z＝470.8[M+1]。實施例224-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒馬來酸鹽(化合物22)4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamidemaleate第一步：4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒馬來酸鹽(化合物22)4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamidemaleate將4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物21)(200mg，0.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入馬來酸(49.3mg，0.4mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液，室溫攪拌反應2小時。將反應液過濾，干燥濾餅得到標題化合物4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒馬來酸鹽(化合物22)，白色固體(200mg，產率86％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.28(s，1H)，8.88(s，1H)，7.73(s，1H)，7.59(m，4H)，7.43(m，2H)，7.29(dd，1H)，6.81(d，1H)，6.02(s，2H)，4.60(t，2H)，3.93(s，2H)，3.22(m，5H)，3.00(s，3H)，1.73(m，2H)，0.97(m，2H)。LCMSm/z＝470.9[M+1]。實施例231-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-3-甲酰胺(化合物23)1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(piperidine-1-carbonyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1′-cyclopropane]-3-carboxamide第一步：5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(23B)5-(4-(piperidine-1-carbonyl)phenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one將5-(4-羧基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(23A)(3.5g，14.2mmol)、哌啶(2.3g，28.5mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(10.8g，28.5mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3.6g，28.5mmol)加入四氫呋喃(60mL)中，室溫反應2小時。將反應液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到標題化合物5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(23B)，黃色油狀物(8g，產率100％)。LCMSm/z＝313.1[M+1]。第二步：7，7-二氯-5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(23C)7，7-dichloro-5-(4-(piperidine-1-carbonyl)phenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one將5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(23B)(4g，12.8mmol)溶于氯仿(50mL)中，加入五氯化磷(7.9g，38.4mmol)，升溫至80℃反應5小時。將反應液倒入冰水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1)得到標題化合物7，7-二氯-5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(23C)，紅色油狀物(2.2g，產率45％)。LCMSm/z＝381.3[M+1]。第三步：5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-7-嗎啉-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(23D)5-(4-(piperidine-1-carbonyl)phenyl)-7-morpholino-5-azaspiro[2.5]oct-7-en-6-one將7，7-二氯-5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(23C)(2g，5.2mmol)溶于嗎啉(20mL)中，升溫至120℃反應5小時。將反應液倒入冰水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1)得到標題化合物5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-7-嗎啉-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(23D)，黃色油狀物(2.2g，產率45％)。LCMSm/z＝396.1[M+1]。第四步：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-3-甲酸乙酯(23E)Ethyl1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(piperidine-1-carbonyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1′-cyclopropane]-3-carbonate將5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-7-嗎啉-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(23D)(2g，5mmol)、2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯(1.9g，7.5mmol)、三乙胺(1.68g，16.7mmol)和碘化鉀(0.2g)加入乙酸乙酯(50mL)中，升溫至74℃反應過夜，加入鹽酸(4N，20mL)，50℃下反應5小時。將反應液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有機層，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1)得到標題化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-3-甲酸乙酯(23E)，黑色固體(0.4g，產率15％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.48(d，2H)，7.42-7.34(m，4H)，7.00(d，2H)，4.30(q，2H)，3.92(s，2H)，3.81(s，3H)，3.44(m，2H)，3.32(m，2H)，1.64(dd，2H)，1.61-1.47(m，6H)，1.30(t，3H)，1.04(dd，2H)。LCMSm/z＝529.1[M+1]。第五步：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-3-甲酰胺(化合物23)1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(piperidine-1-carbonyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1′-cyclopropane]-3-carboxamide將1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-3-甲酸乙酯(23E)(0.4g，0.75mmol)、甲酰胺(0.34g，7.5mmol)和甲醇鈉(0.16g，3mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升溫至80℃反應5小時，將反應液濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1)得到標題化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-3-甲酰胺(化合物23)，黃色固體(20mg，產率54％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，2H)，7.38(d，2H)，7.33(d，2H)，6.97-6.93(m，3H)，538(s，1H)，3.84(s，2H)，3.83(s，3H)，3.68(m，2H)，3.32(m，2H)，2.00(dd，2H)，1.66(m，6H)，0.93(dd，2H)。LCMSm/z＝500.3[M+1]。實施例244-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(四氫吡咯-1-基)甲脒(化合物24)4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methanimine第一步：4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(四氫吡咯-1-基)甲脒(化合物24)4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methanimine將4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(21D)(800mg，1.88mmol)溶于甲醇(20mL)中，冷卻反應液至0℃，加入乙酰氯(35mL)，室溫反應2小時，濃縮除去溶劑，加入甲醇(20mL)和吡咯烷(267mg，3.76mmol)，升溫至70℃反應半小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷(60mL)，依次用10％氫氧化鈉(30mL×2)、水(30mL)和飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝50∶1～20∶1)得到標題化合物4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(四氫吡咯-1-基)甲脒(化合物24)，白色固體(250mg，產率27％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，2H)，7.33-7.31(m，3H)，7.22(dd，1H)，6.91(s，1H)，6.80(d，1H)，5.44(s，1H)，4.61(t，2H)，3.84(s，2H)，3.33(m，4H)，3.22(t，2H)，2.00(dd，2H)，1.89(m，4H)，0.93(dd，2H)。LCMSm/z＝496.9[M+1]。實施例254-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氫吡咯-1-基)甲脒(化合物25)4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(3，3-difluoropyrrolidin-1-yl)methanimine第一步：4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氫吡咯-1-基)甲脒(化合物25)4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(3，3-difluoropyrrolidin-1-yl)methanimine將4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯甲腈(21D)(800mg，1.88mmol)溶于甲醇(20mL)中，冷卻反應液至0℃，加入乙酰氯(35mL)，室溫反應2小時，濃縮除去溶劑，加入甲醇(20mL)和3，3-二氟吡咯烷鹽酸鹽(540mg，3.76mmol)，升溫至70℃反應半小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷(60mL)，依次用10％氫氧化鈉(30mL×2)、水(30mL)和飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝50∶1～20∶1)得到標題化合物4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氫吡咯-1-基)甲脒(化合物25)，類白色固體(180mg，產率18％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.69(s，1H)，7.42-7.38(m，6H)，7.27(dd，1H)，7.20(s，1H)，6.80(d，1H)，4.59(t，2H)，3.88(s，2H)，3.69(t，2H)，3.45(t，2H)，3.21(t，2H)，2.46-2.34(m，2H)，1.74-1.67(dd，2H)，0.99-0.93(dd，2H)。LCMSm/z＝532.8[M+1]。實施例261-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[2-氟-4-氨基甲?；交鵠螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-3-甲酰胺(化合物26)1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[2-fluoro-4-carbamoylphenyl]spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1′-cyclopropane]-3-carboxamide第一步：3-(1-(((2-氟-4-氰基苯基)氨基)甲基)環(huán)丙基)丙酸乙酯(26B)ethyl3-(1-(((2-fluoro-4-cyanophenyl)amino)methyl)cyclopropyl)propanoate向2-氟-4-氰基苯胺(13.6g，10mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入3-(1-甲酰環(huán)丙基)丙酸乙酯(17.9g，10.5mmol)和三氟乙酸(13.7g，12mmol)，升溫至50℃反應1小時，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(32g，15mmol)，升溫至55℃反應16小時。將反應液冷卻至室溫，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機相，有機相用水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝10∶1)得到標題化合物3-(1-(((2-氟-4-氰基苯基)氨基)甲基)環(huán)丙基)丙酸乙酯(26B)，黃色液體(8.9g，產率31％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.28(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，6.60(t，1H)，4.12(q，2H)，3.65(s，1H)，3.05(s，2H)，2.40(t，2H)，1.76(t，2H)，1.26(t，3H)，0.50(dd，4H)。第二步：3-(1-(((2-氟-4-氰基苯基)氨基)甲基)環(huán)丙基)丙酸(26C)3-(1-(((2-fluoro-4-cyanophenyl)amino)methyl)cyclopropyl)propionicacid在3-(1-(((2-氟-4-氰基苯基)氨基)甲基)環(huán)丙基)丙酸乙酯(26B)(8.5g，0.029mol)的四氫呋喃(50mL)溶液中加入一水氫氧化鋰(3.1g，0.07mol)的四氫呋喃(20mL)溶液，室溫反應15小時。向反應液中加入水(100mL)，加入4N鹽酸調節(jié)溶液PH至2，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到標題化合物3-(1-(((2-氟-4-氰基苯基)氨基)甲基)環(huán)丙基)丙酸(26C)，黃色液體(8.0g，產率100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.28(m，1H)，7.22-7.19(dd，1H)，6.60(t，1H)，3.05(s，2H)，2.44(t，2H)，1.77(t，2H)，0.52(m，4H)。LCMSm/z＝263.0[M+1]。第三步：5-(2-氟-4-氰基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(26D)5-(2-fluoro-4-cyanophenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one向3-(1-(((2-氟-4-氰基苯基)氨基)甲基)環(huán)丙基)丙酸(26C)(7.0g，0.0267mol)的二氯甲烷(130mL)溶液中，加入亞硫酰氯(3.9mL，0.053mmol)，室溫反應2小時。將反應液濃縮得到標題化合物5-(2-氟-4-氰基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(26D)，黃色固體(6.3g，產率90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.31(m，3H)，3.32(s，2H)，2.62(m，2H)，1.75(m，2H)，0.56(m，4H)。LCMSm/z＝245.0[M+1]。第四步：7，7-二氯-5-(2-氟-4-氰基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(26E)7，7-dichloro-5-(2-fluoro-4-cyanophenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one向5-(2-氟-4-氰基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(26D)(6.0g，0.0246mmol)的氯仿(150mL)溶液中加入五氯化磷(15g，0.0737mol)，升溫至80℃反應3小時。將反應液濃縮，殘留物中加入二氯甲烷(150mL)，濃縮得到標題化合物7，7-二氯-5-(2-氟-4-氰基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(26E)，黃色固體(6.0g，產率78％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.41(m，3H)，3.52(s，2H)，2.87(s，2H)，0.92(m，2H)，0.73(m，2H)。LCMSm/z＝312.8[M+1]。第五步：5-(2-氟-4-氰基苯基)-7-嗎啉-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(26F)5-(2-fluoro-4-cyanophenyl)-7-morpholino-5-azaspiro[2.5]oct-7-en-6-one將7，7-二氯-5-(2-氟-4-氰基苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-6-酮(26E)(6.0g，0.019mmol)加入到嗎啉(50mL)中，升溫至140℃反應3小時。向反應液中加入水(120mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提(二氯甲烷∶乙酸乙酯(v/v)＝10∶1)純得到標題化合物5-(2-氟-4-氰基苯基)-7-嗎啉-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(26F)，黃色固體(3.0g，產率48％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.42(m，3H)，5.21(s，1H)，3.81(t，4H)，3.56(s，2H)，2.88(t，4H)，0.91-0.83(m，4H)。LCMSm/z＝327.9[M+1]。第六步：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[2-氟-4-氰基苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-3-甲酰胺(26G)1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[2-fluoro-4-cyanophenyl]spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1′-cyclopropane]-3-carboxamide將5-(2-氟-4-氰基苯基)-7-嗎啉-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(26F)(3.0g，9.1mmol)和2-氯-2-((4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯(3.5g，13.6mmol)溶于乙酸乙酯(60mL)中，加入三乙胺(3.8mL，27.3mmol)和碘化鉀(149.4mg，0.9mmol)，升溫至90℃反應過夜，冷卻反應液至0℃，加入鹽酸(4N，11.4mL，45.5mmol)，升溫至60℃反應2小時。將反應液冷卻至室溫，分液水相用乙酸乙酯(60mL)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶10～1∶2)得到標題化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[2-氟-4-氰基苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-3-甲酰胺(26G)，黃色固體(3.4g，產率81％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.42(m，5H)，6.93(d，2H)，4.41(q，2H)，3.82(s，3H)，3.78(s，2H)，1.91(dd，2H)，1.41(t，3H)，0.97(dd，2H)。LCMSm/z＝460.9[M+1]。第七步：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[2-氟-4-氨基甲?；交鵠螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-3-甲酰胺(化合物26)1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[2-fluoro-4-carbamoylphenyl]spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1′-cyclopropane]-3-carboxamide將1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[2-氟-4-氰基苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-3-甲酰胺(26G)(3.4g，7.4mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入氨水(1.25g，74mmol)，密閉體系中，90℃反應24小時。向反應液中加入二氯甲烷(150mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶10～1∶1)得到標題化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[2-氟-4-氨基甲?；交鵠螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-3-甲酰胺(化合物26)，黃色固體(50mg，產率16％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.06(s，1H)，7.76(s，1H)，7.74(m，2H)，7.54-7.49(m，4H)，7.41(s，1H)，7.01(d，2H)，3.83(s，2H)，3.80(s，3H)，1.71(m，2H)，0.96(m，2H)。LCMSm/z＝449.9[M+1]。實施例274-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(四氫吡咯-1-基)甲脒馬來酸鹽(化合物27)4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methaniminemaleate第一步：4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲?；?7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(四氫吡咯-1-基)甲脒馬來酸鹽(化合物27)4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methaniminemaleate將4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(四氫吡咯-1-基)甲脒(化合物24)(80mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入馬來酸(18.6mg，0.16mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液，室溫攪拌反應2小時。將反應液過濾，干燥濾餅得到標題化合物4-(1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-環(huán)丙烷]-6-基)苯基(四氫吡咯-1-基)甲脒馬來酸鹽(化合物27)，白色固體(30mg，產率31％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.22(s，1H)，8.73(s，1H)，7.71(s，1H)，7.63(d，2H)，7.58(d，2H)，7.42(m，2H)，7.29(d，1H)，6.81(d，1H)，6.01(s，2H)，4.60(t，2H)，3.92(s，2H)，3.54(m，2H)，3.42(m，2H)，3.21(t，2H)，2.06(m，2H)，1.87(m，2H)，1.73(m，2H)，0.98(m，2H)。LCMSm/z＝496.9[M+1]。測試例：測試例1、本發(fā)明化合物對凝血因子Xa體外酶活性抑制作用以下方法可用來測定本發(fā)明化合物體外對人源凝血因子Xa活性的抑制作用，用抑制常數Ki表示。在含有0.05MTris，0.15MNaCl，0.1％PEG-8000的反應緩沖液(pH＝7.5)中制備人源凝血因子Xa(Enzolifescience)工作液和顯色底物(sekisui，貨號：222)工作液。測試化合物加二甲亞砜(DMSO)配制成10mM的儲備液，再用含1％DMSO的反應緩沖液稀釋成0.1-1000nM的工作液。在96孔板中加入30μL測試化合物工作液(對照組加入30μL反應緩沖液)和150μL凝血因子Xa工作液，凝血因子Xa終濃度為1nM，室溫孵育30分鐘。然后加入顯色底物工作液120μL，終濃度為0.2mM，啟動反應。用酶標儀(PerkinElmer，Envision)在405nm處連續(xù)測定30分鐘，每分鐘測定一次。按以下公式計算測試化合物Ki，結果如表1所示；Ki＝IC50/(1+[S]/Km)式中：IC50-通過SPSS16.0軟件線性回歸計算導致底物水解速率降低50％的測試化合物濃度。[S]-底物濃度Km-米氏常數，0.35mM表1：體外凝血因子Xa酶活性測定實驗結果本發(fā)明化合物在緩沖液中對人源FXa具有明顯的抑制作用。測試例2、體外對人血漿凝血功能作用測定20名25-35周歲健康志愿者(一周內未服用過藥物)，手肘靜脈穿刺采血20mL于3.8％枸櫞酸鈉抗凝管中，抗凝劑與血的比例為1∶9，2500轉/分鐘4℃離心(Beckman，Allegrax-30R)10分鐘，取上層富含血小板血漿15000轉/分鐘4℃離心10分鐘，收集上層貧血小板血漿用于凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(aPTT)檢測。試劑配制和測試參照試劑盒(均購于Instrumentationlaboratory公司，批號分別為N0821168和N0820966)說明書。將不同濃度的本發(fā)明化合物及阿哌沙班與貧血小板血漿混合(體積比例為1∶9)，化合物終濃度為0-20μM，全自動凝血儀(Instrumentationlaboratory，ACLELITE)測試PT、aPTT。Origin擬合二項式計算凝血時間延長一倍所需化合物濃度EC2×，結果如表2所示。表2：本發(fā)明化合物對人血漿的抗凝血作用(以PTEC2×和aPTTEC2×表示)結論：本發(fā)明化合物體外對人血漿有明顯的抗凝血作用。