線粒體醛脫氫酶-2調(diào)節(jié)劑和其使用方法交叉引用本申請要求2013年3月14日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/782,071的權(quán)益，該申請以引用的方式整體并入本文。關(guān)于聯(lián)邦資助的研究的聲明本發(fā)明在政府支持下根據(jù)由美國國立衛(wèi)生研究院授權(quán)的合同AA011147進行。政府對本發(fā)明享有某些權(quán)利。引言線粒體醛脫氫酶-2(ALDH2)在細胞核基因組中編碼并且轉(zhuǎn)運至線粒體中。ALDH2為由四個同一的亞單位構(gòu)成的四聚體蛋白，各亞單位由500個氨基酸殘基組成。這種四聚體可被視為二聚體的二聚體。形成二聚體的單體之間的界面與形成所述四聚體的兩種二聚體之間的界面不同并且更廣泛。各亞單位由三個主要結(jié)構(gòu)域構(gòu)成：催化結(jié)構(gòu)域、輔酶或NAD+-結(jié)合結(jié)構(gòu)域以及寡聚化結(jié)構(gòu)域。與ALDH2相關(guān)的疾病和病況包括缺血應(yīng)激、慢性自由基相關(guān)疾病、急性自由基相關(guān)疾病、對硝化甘油不敏感(例如，在心絞痛和心力衰竭中)、高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、癌癥、范科尼貧血、阿爾茨海默病、帕金森病、酗酒(alcoholism)、醇不耐受、醇成癮、醇濫用病癥、醇致醉(alcoholintoxication)、醇依賴、醇類中毒(alcoholpoisoning)、醇消耗癥狀以及麻醉藥成癮。本公開的化合物可為ALDH2的調(diào)節(jié)劑，即ALDH2的激動劑或ALDH2的拮抗劑。ALDH2的激動劑還適用于降低受試者中如乙醇、甲醇、乙二醇單甲醚、聚氯乙烯、異源醛以及生源醛的化合物的水平。ALDH2的激動劑還適用于降低受試者中在被攝取、吸收或吸入時產(chǎn)生ALDH2的醛底物的化合物的水平。ALDH2的拮抗劑適用于治療或預(yù)防如癌癥的病癥，其中所述ALDH2拮抗劑用作標(biāo)準(zhǔn)癌癥療法的佐劑。ALDH2的拮抗劑還適用于治療或預(yù)防酗酒和麻醉藥成癮。本公開解決了這些需要。概述本公開提供用作線粒體醛脫氫酶-2(ALDH2)活性的調(diào)節(jié)劑的化合物，和制備本公開的化合物的方法。本公開涉及下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中A選自C和S；X2選自CR2、N以及NO；X3選自CR3、N以及NO；X4選自CR4、N以及NO；Xd選自CRd、N以及NO；Ra、Rb、Rc、Rd以及Re獨立地選自氫、鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、NO2、NHR6、NR6R6、S(O)pR6、C(O)R6、C(O)OR6、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；或者，Rb和Rc一起形成含有一個或多個選自N、O以及S的雜原子的3-14元飽和、部分飽和或不飽和雜環(huán)；其中所述雜環(huán)任選地被一個或多個R8取代；Rf、Rg以及Rh獨立地選自氫和C1-C6烷基；R1、R2、R3、R4以及R5獨立地選自氫、鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OR7、NH2、NO2、NHR7、NR7R7、S(O)qR7、C(O)R7、C(O)OR7、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；R6選自氫和C1-C6烷基；R7選自(a)氫，(b)C1-C6烷基，(c)C2-C6烯基，(d)C2-C6炔基，(e)3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)，以及(f)含有一個或多個選自N、O以及S的雜原子的3-14元飽和、部分飽和或不飽和雜環(huán)；其中(b)-(f)任選地被一個或多個R8取代；R8選自(a)鹵素，(b)OH，(c)NO2，(c)NH2，(d)C(O)OH，(e)NH(C1-C6烷基)，(f)N(C1-C6烷基)2，(g)C(O)O-(C1-C6烷基)，(h)C1-C6烷基，(i)C1-C6烷氧基，(j)3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)，(k)含有一個或多個選自N、O以及S的雜原子的3-14元飽和、部分飽和或不飽和雜環(huán)；以及(l)＝O；其中(e)-(k)任選地被一個或多個R9取代；R9選自鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2以及S(O)q-(C1-C6烷基)；n為1或2；p為1或2；q為0、1或2；條件是不為以及條件是所述化合物不選自：以及在一個實施方案中，本公開涉及式II化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式III化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式IV化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式I、II、III或IV化合物，其中Rb為鹵素、OH或C1-C6烷氧基。在另一實施方案中，Rb為鹵素。在一個實施方案中，本公開涉及式I、II、III或IV化合物，其中Rc為鹵素、OH或C1-C6烷氧基。在另一實施方案中，Rc為C1-C6烷氧基。在另一實施方案中，Rc為甲氧基或乙氧基。在一個實施方案中，本公開涉及式IIa化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式IIIa化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式IVa化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式IIb化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式IIIb化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式IVb化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式I、II、III、IV、IIa、IIIa、IVa、IIb、IIIb或IVb化合物，其中R1為鹵素。在另一實施方案中，R1為F、Cl或Br。在一個實施方案中，本公開涉及式I、II、III、IV、IIa、IIIa、IVa、IIb、IIIb或IVb化合物，其中R7為C1-C6烷基或3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)；其中所述烷基和碳環(huán)任選地被R8取代。在另一實施方案中，R7為任選地被R8取代的C1-C6烷基。在一個實施方案中，本公開涉及式I、II、III、IV、IIa、IIIa、IVa、IIb、IIIb或IVb化合物，其中R8選自(a)3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)，和(b)含有一個或多個選自N、O以及S的雜原子的3-14元飽和、部分飽和或不飽和雜環(huán)；其中所述碳環(huán)和雜環(huán)任選地被R9取代。在一個實施方案中，R9選自鹵素、OH以及C1-C6烷氧基。在一個實施方案中，本公開涉及式IIc化合物：其中R5選自鹵素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，R7選自任選地被R8取代的C1-C6烷基，R8為任選地被R9取代的3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)，以及R9為C1-C6烷基，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式IIIc化合物：其中R5選自鹵素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，R7選自任選地被R8取代的C1-C6烷基，R8為任選地被R9取代的3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)，以及R9為C1-C6烷基，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式IVc化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，R5選自鹵素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，R7選自任選地被R8取代的C1-C6烷基，R8為任選地被R9取代的3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)，以及R9為C1-C6烷基。在一個實施方案中，本公開涉及一種選自表1的化合物，和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式(V)化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中W選自C和S；Y2選自CR2y、N以及NO；Y3選自CR3y、N以及NO；Y4選自CR4yR4y和NR4y；Y5選自CR5yR5y和NR5y；R1y、R2y、R3y、R4y以及R5y獨立地選自(a)氫，(b)鹵素，(c)OH，(d)C1-C6烷基，(e)C1-C6烷氧基，(f)OR9y，(g)NH2，(h)NO2，(i)NHR9y，(j)NR9yR9y，(k)S(O)tR9y，(l)C(O)R9y，(m)C(O)OR9y，(n)CF3，(o)CF2H，(p)CFH2，(q)OCF3，(r)OCF2H，(s)OCFH2，(t)(CH2)u-3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)，以及(u)含有一個或多個選自N、O以及S的雜原子的(CH2)v-3-14元飽和、部分飽和或不飽和雜環(huán)；其中(t)-(u)任選地被R10y取代；或者，兩個R4y或兩個R5y一起形成＝O；R6y選自氫和C1-C6烷基；R7y和R8y獨立地選自鹵素、OH、NO2、NH2、C(O)OH、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C(O)O-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；R9y選自鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2以及S(O)t-(C1-C6烷基)；R10y選自鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2m為1或2；t為0、1或2；u為0、1、2、3、4、5或6；以及v為0、1、2、3、4、5或6。在一個實施方案中，本公開涉及式Va化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式Vb化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式V、Va以及Vc化合物，其中R4y選自氫、(CH2)u-3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)或含有一個或多個選自N、O以及S的雜原子的(CH2)v-3-14元飽和、部分飽和或不飽和雜環(huán)。在另一實施方案中，R4y選自(CH2)u-3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)。在一個實施方案中，本公開涉及式Vc化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式Vd化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式V、Vc以及Vd化合物，其中R5y選自氫、(CH2)u-3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)或含有一個或多個選自N、O以及S的雜原子的(CH2)v-3-14元飽和、部分飽和或不飽和雜環(huán)。在另一實施方案中，R5y選自(CH2)u-3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)。在一個實施方案中，本公開涉及一種藥物組合物，其包含本公開的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一個實施方案中，本公開涉及一種治療或預(yù)防醇不耐受、醇成癮、醇濫用病癥、醇致醉、醇依賴、醇類中毒或醇消耗癥狀的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的本公開的化合物或藥物組合物。在一個實施方案中，所述醇類中毒為甲醇中毒。在一個實施方案中，所述醇類中毒為急性醇類中毒。在一個實施方案中，所述醇致醉為急性醇致醉。在一個實施方案中，所述醇消耗癥狀為宿醉癥狀。在另一實施方案中，所述宿醉癥狀選自由脫水、疲勞、頭痛、身體疼痛、嘔吐、腹瀉、腸胃氣脹、虛弱、升高的體溫和心率、唾液分泌過多、難以集中、發(fā)汗、焦慮、煩躁不安、易怒、對光和噪聲敏感、不正常運動功能、睡眠問題、嚴(yán)重饑餓、口臭以及深度知覺缺乏組成的組。在一個實施方案中，所述治療或預(yù)防醇不耐受、醇成癮、醇濫用病癥、醇致醉、醇依賴、醇類中毒或醇消耗癥狀的方法進一步包括施用阿片受體拮抗劑。在一個實施方案中，所述阿片受體拮抗劑為納曲酮。在一個實施方案中，本公開涉及一種隔絕暴露于醇或醛的受試者中的醛的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本公開的化合物或藥物組合物。在一個實施方案中，本公開涉及一種降低以毒性水平存在于受試者中的醛的水平至低于所述毒性水平的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本公開的化合物或藥物組合物，其中所述醛為生源醛或異源醛。在一個實施方案中，所述生源醛為乙醛、丙二醛(MDA)、3,4-二羥基苯基乙醛(DOPAL)、3,4-二羥基苯基乙醇醛(DOPEGAL)、己醛、丙烯醛、乙二醛、巴豆醛、反式-2-壬烯醛、4-氧代-2-壬烯醛或4-羥基-2-壬烯醛(HNE)。在一個實施方案中，所述異源醛為所攝取或所吸入的環(huán)境醛。在一個實施方案中，本公開涉及一種治療或預(yù)防受試者中的急性或慢性自由基相關(guān)疾病的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本公開的化合物或藥物組合物。在一個實施方案中，所述急性自由基相關(guān)疾病選自癲癇和皮膚的光損傷。在一個實施方案中，本公開涉及一種治療或預(yù)防受試者中的眼睛病癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本公開的化合物或藥物組合物。在一個實施方案中，所述眼睛病癥選自年齡相關(guān)性白內(nèi)障、繼發(fā)性白內(nèi)障、外傷性白內(nèi)障、先天性白內(nèi)障、年齡相關(guān)性黃斑變性以及輻射性白內(nèi)障。在一個實施方案中，本公開涉及一種治療或預(yù)防受試者中輻射誘導(dǎo)的上皮細胞損傷的方法，所述方法包括向所述受試者施用本公開的化合物或藥物組合物。在一個實施方案中，所述輻射誘導(dǎo)的損傷導(dǎo)致輻射性皮炎。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物在所述受試者暴露于電離輻射之前施用。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物在所述受試者暴露于電離輻射之后施用。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物在所述受試者暴露于電離輻射之前和之后施用。在一個實施方案中，所述輻射誘導(dǎo)的損傷導(dǎo)致粘膜炎。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物施用于所述受試者中的粘膜表面。在一個實施方案中，本公開涉及一種降低受試者將發(fā)展頭頸癌的可能性的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本公開的化合物或組合物。在一個實施方案中，所述受試者習(xí)慣性使用檳榔。在一個實施方案中，所述組合物為牙膏、牙齒凝膠、牙粉、漱口劑、口香糖或錠劑。在一個實施方案中，本公開涉及一種治療或預(yù)防受試者中的癌癥的方法，所述方法包括施用：a)本公開的化合物或藥物組合物；和b)癌癥化學(xué)治療劑或電離輻射，其中所述化合物或組合物和所述癌癥化學(xué)治療劑，或化合物或組合物和所述電離輻射以組合有效量施用以治療或預(yù)防所述癌癥。在一個實施方案中，所述化學(xué)治療劑選自烷化劑、亞硝基脲、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、植物(長春花)生物堿以及類固醇激素。在一個實施方案中，所述烷化劑選自氮芥(nitrogenmustards)、亞硝基脲、乙烯亞胺衍生物、烷基磺酸酯以及三氮烯，包括但不限于二氯甲二乙胺、環(huán)磷酰胺、美法侖(L-溶肉瘤素)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、鏈脲霉素、氯脲霉素、尿嘧啶氮芥、甲川氯(chlormethine)、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞乙基三聚氰胺、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、達卡巴嗪以及替莫唑胺。在一個實施方案中，所述電離輻射經(jīng)由外束輻射療法或近距離放射療法施用。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物的施用減少治療或預(yù)防所述癌癥所需的所述化學(xué)治療劑或所述電離輻射的量。在一個實施方案中，本公開涉及一種降低受試者將發(fā)展口腔癌或肺癌的可能性的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本公開的化合物或藥物組合物。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物通過選自肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、口服以及表面的途徑施用。在一個實施方案中，本公開涉及一種合成本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥的方法。在一個實施方案中，本公開涉及如上文所公開的化合物或藥物組合物的用途，其用于制造用于治療或預(yù)防醇不耐受、醇成癮、醇濫用病癥、醇致醉、醇依賴、醇類中毒或醇消耗癥狀的藥劑。在一個實施方案中，所述醇類中毒為甲醇中毒。在一個實施方案中，所述醇類中毒為急性醇類中毒。在一個實施方案中，所述醇致醉為急性醇致醉。在一個實施方案中，所述醇消耗癥狀為宿醉癥狀。在一個實施方案中，所述宿醉癥狀選自由脫水、疲勞、頭痛、身體疼痛、嘔吐、腹瀉、腸胃氣脹、虛弱、升高的體溫和心率、唾液分泌過多、難以集中、發(fā)汗、焦慮、煩躁不安、易怒、對光和噪聲敏感、不正常運動功能、睡眠問題、嚴(yán)重饑餓、口臭以及深度知覺缺乏組成的組。在一個實施方案中，所述用途進一步包括施用阿片受體拮抗劑。在一個實施方案中，所述阿片受體拮抗劑為納曲酮。在一個實施方案中，本公開涉及如上文所公開的化合物或藥物組合物的用途，其用于制造用于隔絕暴露于醇或醛的受試者中的醛的藥劑。在一個實施方案中，本公開涉及如上文所公開的化合物或藥物組合物的用途，其用于制造用于降低以毒性水平存在于受試者中的醛的水平至低于所述毒性水平的藥劑，其中所述醛為生源醛或異源醛。在一個實施方案中，所述生源醛為乙醛、丙二醛(MDA)、3,4-二羥基苯基乙醛(DOPAL)、3,4-二羥基苯基乙醇醛(DOPEGAL)、己醛、丙烯醛、乙二醛、巴豆醛、反式-2-壬烯醛、4-氧代-2-壬烯醛或4-羥基-2-壬烯醛(HNE)。在一個實施方案中，所述異源醛為所攝取或所吸入的環(huán)境醛。在一個實施方案中，本公開涉及如上文所公開的化合物或藥物組合物的用途，其用于制造用于治療或預(yù)防受試者中的急性或慢性自由基相關(guān)疾病的藥劑。在一個實施方案中，所述急性自由基相關(guān)疾病選自癲癇和皮膚的光損傷。在一個實施方案中，本公開涉及如上文所公開的化合物或藥物組合物的用途，其用于制造用于治療或預(yù)防受試者中的眼睛病癥的藥劑。在一個實施方案中，所述眼睛病癥選自年齡相關(guān)性白內(nèi)障、繼發(fā)性白內(nèi)障、外傷性白內(nèi)障、先天性白內(nèi)障、年齡相關(guān)性黃斑變性以及輻射性白內(nèi)障。在一個實施方案中，本公開涉及如上文所公開的化合物或藥物組合物的用途，其用于制造用于治療或預(yù)防受試者中輻射誘導(dǎo)的上皮細胞損傷的藥劑。在一個實施方案中，所述輻射誘導(dǎo)的損傷導(dǎo)致輻射性皮炎。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物在所述受試者暴露于電離輻射之前施用。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物在所述受試者暴露于電離輻射之后施用。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物在所述受試者暴露于電離輻射之前和之后施用。在一個實施方案中，所述輻射誘導(dǎo)的損傷導(dǎo)致粘膜炎。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物施用于所述受試者中的粘膜表面。在一個實施方案中，本公開涉及如上文所公開的化合物或藥物組合物的用途，其用于制造用于降低受試者將發(fā)展頭頸癌的可能性的藥劑。在一個實施方案中，所述受試者習(xí)慣性使用檳榔。在一個實施方案中，所述組合物為牙膏、牙齒凝膠、牙粉、漱口劑、口香糖或錠劑。在一個實施方案中，本公開涉及如上文所公開的化合物或藥物組合物的用途，其用于制造用于治療或預(yù)防受試者中的癌癥的藥劑，所述用途進一步包含癌癥化學(xué)治療劑或電離輻射，其中所述化合物或組合物和所述癌癥化學(xué)治療劑，或化合物或組合物和所述電離輻射以組合有效量施用以治療或預(yù)防所述癌癥。在一個實施方案中，所述化學(xué)治療劑選自烷化劑、亞硝基脲、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、植物(長春花)生物堿以及類固醇激素。在一個實施方案中，所述烷化劑選自氮芥、亞硝基脲、乙烯亞胺衍生物、烷基磺酸酯以及三氮烯，包括但不限于二氯甲二乙胺、環(huán)磷酰胺、美法侖(L-溶肉瘤素)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、鏈脲霉素、氯脲霉素、尿嘧啶氮芥、甲川氯、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞乙基三聚氰胺、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、達卡巴嗪以及替莫唑胺。在一個實施方案中，所述電離輻射經(jīng)由外束輻射療法或近距離放射療法施用。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物的施用減少治療或預(yù)防所述癌癥所需的所述化學(xué)治療劑或所述電離輻射的量。在一個實施方案中，本公開涉及如上文所公開的化合物或藥物組合物的用途，其用于制造用于降低受試者將發(fā)展口腔癌或肺癌的可能性的藥劑。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物通過選自肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、表面以及口服的途徑施用。附圖簡述圖1為示出在10mM乙醛測定中測試的本公開的化合物的酶活性(％)的圖。圖2為示出在1mM乙醛測定中測試的本公開的化合物的酶活性(％)的圖。圖3為示出在0.5mM乙醛測定中測試的化合物的酶活性(％)的圖。圖4為示出針對大鼠的靜脈內(nèi)(IV)或口服(PO)施用隨時間的血漿濃度(ng/mL)的圖。圖5為示出針對IV或PO施用的血漿濃度(ng/mL)和肝濃度(ng/g)的圖。圖6為示出在120min、180min以及300min時小鼠的行為的圖。圖7為示出在75min和180min時的醇濃度(mg/dL)的圖。圖8為示出醇濃度(mg/dL)對時間(h)的圖。圖9為示出針對ALDH2(野生型，W)和ALDH2(突變型，M)的Vmax的圖。圖10為示出光密度(OD)(340nM)對時間的圖。圖11為示出本公開的化合物對未純化的人類肝勻漿(n＝5)的影響的圖。圖12為示出化合物161的ALDH酶活性(NADH，μmol/mg蛋白)對時間的圖。詳述1.本公開的化合物本公開涉及下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中A選自C和S；X2選自CR2、N以及NO；X3選自CR3、N以及NO；X4選自CR4、N以及NO；Xd選自CRd、N以及NO；Ra、Rb、Rc、Rd以及Re獨立地選自氫、鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、NO2、NHR6、NR6R6、S(O)pR6、C(O)R6、C(O)OR6、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；或者，Rb和Rc一起形成含有一個或多個選自N、O以及S的雜原子的3-14元飽和、部分飽和或不飽和雜環(huán)；其中所述雜環(huán)任選地被一個或多個R8取代；Rf、Rg以及Rh獨立地選自氫和C1-C6烷基；R1、R2、R3、R4以及R5獨立地選自氫、鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OR7、NH2、NO2、NHR7、NR7R7、S(O)qR7、C(O)R7、C(O)OR7、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；R6選自氫和C1-C6烷基；R7選自(a)氫，(b)C1-C6烷基，(c)C2-C6烯基，(d)C2-C6炔基，(e)3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)，以及(f)含有一個或多個選自N、O以及S的雜原子的3-14元飽和、部分飽和或不飽和雜環(huán)；其中(b)-(f)任選地被一個或多個R8取代；R8選自(a)鹵素，(b)OH，(c)NO2，(c)NH2，(d)C(O)OH，(e)NH(C1-C6烷基)，(f)N(C1-C6烷基)2，(g)C(O)O-(C1-C6烷基)，(h)C1-C6烷基，(i)C1-C6烷氧基，(j)3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)，(k)含有一個或多個選自N、O以及S的雜原子的3-14元飽和、部分飽和或不飽和雜環(huán)；以及(l)＝O其中(e)-(k)任選地被一個或多個R9取代；R9選自鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2以及S(O)q-(C1-C6烷基)；n為1或2；p為1或2；q為0、1或2；條件是不為以及條件是所述化合物不選自：以及在一個實施方案中，本公開涉及式II化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式III化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式IV化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式I、II、III或IV化合物，其中Rb為鹵素、OH或C1-C6烷氧基。在另一實施方案中，Rb為鹵素。在一個實施方案中，本公開涉及式I、II、III或IV化合物，其中Rc為鹵素、OH或C1-C6烷氧基。在另一實施方案中，Rc為C1-C6烷氧基。在另一實施方案中，Rc為甲氧基或乙氧基。在一個實施方案中，本公開涉及式IIa化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式IIIa化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式IVa化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式IIb化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式IIIb化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式IVb化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式I、II、III、IV、IIa、IIIa、IVa、IIb、IIIb或IVb化合物，其中R1為鹵素。在另一實施方案中，R1為F、Cl或Br。在一個實施方案中，本公開涉及式I、II、III、IV、IIa、IIIa、IVa、IIb、IIIb或IVb化合物，其中R7為C1-C6烷基或3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)；其中所述烷基和碳環(huán)任選地被R8取代。在另一實施方案中，R7為任選地被R8取代的C1-C6烷基。在一個實施方案中，本公開涉及式I、II、III、IV、IIa、IIIa、IVa、IIb、IIIb或IVb化合物，其中R8選自(a)3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)，和(b)含有一個或多個選自N、O以及S的雜原子的3-14元飽和、部分飽和或不飽和雜環(huán)；其中所述碳環(huán)和雜環(huán)任選地被R9取代。在一個實施方案中，R9選自鹵素、OH以及C1-C6烷氧基。在一個實施方案中，本公開涉及式IIc化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中R5選自鹵素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，R7選自任選地被R8取代的C1-C6烷基，R8為任選地被R9取代的3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)，以及R9為C1-C6烷基。在一個實施方案中，本公開涉及式IIIc化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中R5選自鹵素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，R7選自任選地被R8取代的C1-C6烷基，R8為任選地被R9取代的3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)，以及R9為C1-C6烷基。在一個實施方案中，本公開涉及式IVc化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，R5選自鹵素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，R7選自任選地被R8取代的C1-C6烷基，R8為任選地被R9取代的3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)，以及R9為C1-C6烷基。在一個實施方案中，本公開涉及一種選自表1的化合物，和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式(V)化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中W選自C和S；Y2選自CR2y、N以及NO；Y3選自CR3y、N以及NO；Y4選自CR4yR4y和NR4y；Y5選自CR5yR5y和NR5y；R1y、R2y、R3y、R4y以及R5y獨立地選自(a)氫，(b)鹵素，(c)OH，(d)C1-C6烷基，(e)C1-C6烷氧基，(f)OR9y，(g)NH2，(h)NO2，(i)NHR9y，(j)NR9yR9y，(k)S(O)tR9y，(l)C(O)R9y，(m)C(O)OR9y，(n)CF3，(o)CF2H，(p)CFH2，(q)OCF3，(r)OCF2H，(s)OCFH2，(t)(CH2)u-3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)，以及(u)含有一個或多個選自N、O以及S的雜原子的(CH2)v-3-14元飽和、部分飽和或不飽和雜環(huán)；其中(t)-(u)任選地被R10y取代；或者，兩個R4y或兩個R5y一起形成＝O；R6y選自氫和C1-C6烷基；R7y和R8y獨立地選自鹵素、OH、NO2、NH2、C(O)OH、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C(O)O-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；R9y選自鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2以及S(O)t-(C1-C6烷基)；R10y選自鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2m為1或2；t為0、1或2；u為0、1、2、3、4、5或6；以及v為0、1、2、3、4、5或6。在一個實施方案中，本公開涉及式Va化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式Vb化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式V、Va以及Vc化合物，其中R4y選自氫、(CH2)u-3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)或含有一個或多個選自N、O以及S的雜原子的(CH2)v-3-14元飽和、部分飽和或不飽和雜環(huán)。在另一實施方案中，R4y選自(CH2)u-3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)。在一個實施方案中，本公開涉及式Vc化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式Vd化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，本公開涉及式V、Vc以及Vd化合物，其中R5y選自氫、(CH2)u-3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)或含有一個或多個選自N、O以及S的雜原子的(CH2)v-3-14元飽和、部分飽和或不飽和雜環(huán)。在另一實施方案中，R5y選自(CH2)u-3-14元飽和、部分飽和或不飽和碳環(huán)。在一個實施方案中，本公開涉及一種藥物組合物，其包含本公開的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一個實施方案中，本公開涉及一種治療或預(yù)防醇不耐受、醇成癮、醇濫用病癥、醇致醉、醇依賴、醇類中毒或醇消耗癥狀的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的本公開的化合物或藥物組合物。在一個實施方案中，所述醇類中毒為甲醇中毒。在一個實施方案中，所述醇類中毒為急性醇類中毒。在一個實施方案中，所述醇致醉為急性醇致醉。在一個實施方案中，所述醇消耗癥狀為宿醉癥狀。在另一實施方案中，所述宿醉癥狀選自由脫水、疲勞、頭痛、身體疼痛、嘔吐、腹瀉、腸胃氣脹、虛弱、升高的體溫和心率、唾液分泌過多、難以集中、發(fā)汗、焦慮、煩躁不安、易怒、對光和噪聲敏感、不正常運動功能、睡眠問題、嚴(yán)重饑餓、口臭以及深度知覺缺乏組成的組。在一個實施方案中，所述治療或預(yù)防醇不耐受、醇成癮、醇濫用病癥、醇致醉、醇依賴、醇類中毒或醇消耗癥狀的方法進一步包括施用阿片受體拮抗劑。在一個實施方案中，所述阿片受體拮抗劑為納曲酮。在一個實施方案中，本公開涉及一種隔絕暴露于醇或醛的受試者中的醛的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本公開的化合物或藥物組合物。在一個實施方案中，本公開涉及一種降低以毒性水平存在于受試者中的醛的水平至低于所述毒性水平的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本公開的化合物或藥物組合物，其中所述醛為生源醛或異源醛。在一個實施方案中，所述生源醛為乙醛、丙二醛(MDA)、3,4-二羥基苯基乙醛(DOPAL)、3,4-二羥基苯基乙醇醛(DOPEGAL)、己醛、丙烯醛、乙二醛、巴豆醛、反式-2-壬烯醛、4-氧代-2-壬烯醛或4-羥基-2-壬烯醛(HNE)。在一個實施方案中，所述異源醛為所攝取或所吸入的環(huán)境醛。在一個實施方案中，本公開涉及一種治療或預(yù)防受試者中的急性或慢性自由基相關(guān)疾病的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本公開的化合物或藥物組合物。在一個實施方案中，所述急性自由基相關(guān)疾病選自癲癇和皮膚的光損傷。在一個實施方案中，本公開涉及一種治療或預(yù)防受試者中的眼睛病癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本公開的化合物或藥物組合物。在一個實施方案中，所述眼睛病癥選自年齡相關(guān)性白內(nèi)障、繼發(fā)性白內(nèi)障、外傷性白內(nèi)障、先天性白內(nèi)障、年齡相關(guān)性黃斑變性以及輻射性白內(nèi)障。在一個實施方案中，本公開涉及一種治療或預(yù)防受試者中輻射誘導(dǎo)的上皮細胞損傷的方法，所述方法包括向所述受試者施用本公開的化合物或藥物組合物。在一個實施方案中，所述輻射誘導(dǎo)的損傷導(dǎo)致輻射性皮炎。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物在所述受試者暴露于電離輻射之前施用。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物在所述受試者暴露于電離輻射之后施用。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物在所述受試者暴露于電離輻射之前和之后施用。在一個實施方案中，所述輻射誘導(dǎo)的損傷導(dǎo)致粘膜炎。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物施用于所述受試者中的粘膜表面。在一個實施方案中，本公開涉及一種降低受試者將發(fā)展頭頸癌的可能性的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本公開的化合物或組合物。在一個實施方案中，所述受試者習(xí)慣性使用檳榔。在一個實施方案中，所述組合物為牙膏、牙齒凝膠、牙粉、漱口劑、口香糖或錠劑。在一個實施方案中，本公開涉及一種治療或預(yù)防受試者中的癌癥的方法，所述方法包括施用：a)本公開的化合物或藥物組合物；和b)癌癥化學(xué)治療劑或電離輻射，其中所述化合物或組合物和所述癌癥化學(xué)治療劑，或化合物或組合物和所述電離輻射以組合有效量施用以治療或預(yù)防所述癌癥。在一個實施方案中，所述化學(xué)治療劑選自烷化劑、亞硝基脲、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、植物(長春花)生物堿以及類固醇激素。在一個實施方案中，所述電離輻射經(jīng)由外束輻射療法或近距離放射療法施用。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物的施用減少治療或預(yù)防所述癌癥所需的所述化學(xué)治療劑或所述電離輻射的量。在一個實施方案中，本公開涉及一種降低受試者將發(fā)展口腔癌或肺癌的可能性的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本公開的化合物或藥物組合物。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物通過選自肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、口服以及表面的途徑施用。在一個實施方案中，本公開涉及一種合成本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥的方法。在一個實施方案中，本公開涉及如上文所公開的化合物或藥物組合物的用途，其用于制造用于治療或預(yù)防醇不耐受、醇成癮、醇濫用病癥、醇致醉、醇依賴、醇類中毒或醇消耗癥狀的藥劑。在一個實施方案中，所述醇類中毒為甲醇中毒。在一個實施方案中，所述醇類中毒為急性醇類中毒。在一個實施方案中，所述醇致醉為急性醇致醉。在一個實施方案中，所述醇消耗癥狀為宿醉癥狀。在一個實施方案中，所述宿醉癥狀選自由脫水、疲勞、頭痛、身體疼痛、嘔吐、腹瀉、腸胃氣脹、虛弱、升高的體溫和心率、唾液分泌過多、難以集中、發(fā)汗、焦慮、煩躁不安、易怒、對光和噪聲敏感、不正常運動功能、睡眠問題、嚴(yán)重饑餓、口臭以及深度知覺缺乏組成的組。在一個實施方案中，所述用途進一步包括施用阿片受體拮抗劑。在一個實施方案中，所述阿片受體拮抗劑為納曲酮。在一個實施方案中，本公開涉及如上文所公開的化合物或藥物組合物的用途，其用于制造用于隔絕暴露于醇或醛的受試者中的醛的藥劑。在一個實施方案中，本公開涉及如上文所公開的化合物或藥物組合物的用途，其用于制造用于降低以毒性水平存在于受試者中的醛的水平至低于所述毒性水平的藥劑，其中所述醛為生源醛或異源醛。在一個實施方案中，所述生源醛為乙醛、丙二醛(MDA)、3,4-二羥基苯基乙醛(DOPAL)、3,4-二羥基苯基乙醇醛(DOPEGAL)、己醛、丙烯醛、乙二醛、巴豆醛、反式-2-壬烯醛、4-氧代-2-壬烯醛或4-羥基-2-壬烯醛(HNE)。在一個實施方案中，所述異源醛為所攝取或所吸入的環(huán)境醛。在一個實施方案中，本公開涉及如上文所公開的化合物或藥物組合物的用途，其用于制造用于治療或預(yù)防受試者中的急性或慢性自由基相關(guān)疾病的藥劑。在一個實施方案中，所述急性自由基相關(guān)疾病選自癲癇和皮膚的光損傷。在一個實施方案中，本公開涉及如上文所公開的化合物或藥物組合物的用途，其用于制造用于治療或預(yù)防受試者中的眼睛病癥的藥劑。在一個實施方案中，所述眼睛病癥選自年齡相關(guān)性白內(nèi)障、繼發(fā)性白內(nèi)障、外傷性白內(nèi)障、先天性白內(nèi)障、年齡相關(guān)性黃斑變性以及輻射性白內(nèi)障。在一個實施方案中，本公開涉及如上文所公開的化合物或藥物組合物的用途，其用于制造用于治療或預(yù)防受試者中輻射誘導(dǎo)的上皮細胞損傷的藥劑。在一個實施方案中，所述輻射誘導(dǎo)的損傷導(dǎo)致輻射性皮炎。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物在所述受試者暴露于電離輻射之前施用。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物在所述受試者暴露于電離輻射之后施用。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物在所述受試者暴露于電離輻射之前和之后施用。在一個實施方案中，所述輻射誘導(dǎo)的損傷導(dǎo)致粘膜炎。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物施用于所述受試者中的粘膜表面。在一個實施方案中，本公開涉及如上文所公開的化合物或藥物組合物的用途，其用于制造用于降低受試者將發(fā)展頭頸癌的可能性的藥劑。在一個實施方案中，所述受試者習(xí)慣性使用檳榔。在一個實施方案中，所述組合物為牙膏、牙齒凝膠、牙粉、漱口劑、口香糖或錠劑。在一個實施方案中，本公開涉及如上文所公開的化合物或藥物組合物的用途，其用于制造用于治療或預(yù)防受試者中的癌癥的藥劑，所述用途進一步包含癌癥化學(xué)治療劑或電離輻射，其中所述化合物或組合物和所述癌癥化學(xué)治療劑，或化合物或組合物和所述電離輻射以組合有效量施用以治療或預(yù)防所述癌癥。在一個實施方案中，所述化學(xué)治療劑選自烷化劑、亞硝基脲、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、植物(長春花)生物堿以及類固醇激素。在一個實施方案中，所述烷化劑選自氮芥、亞硝基脲、乙烯亞胺衍生物、烷基磺酸酯以及三氮烯，包括但不限于二氯甲二乙胺、環(huán)磷酰胺、美法侖(L-溶肉瘤素)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、鏈脲霉素、氯脲霉素、尿嘧啶氮芥、甲川氯、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞乙基三聚氰胺、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、達卡巴嗪以及替莫唑胺。在一個實施方案中，所述電離輻射經(jīng)由外束輻射療法或近距離放射療法施用。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物的施用減少治療或預(yù)防所述癌癥所需的所述化學(xué)治療劑或所述電離輻射的量。在一個實施方案中，本公開涉及如上文所公開的化合物或藥物組合物的用途，其用于制造用于降低受試者將發(fā)展口腔癌或肺癌的可能性的藥劑。在一個實施方案中，所述化合物或藥物組合物通過選自肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、表面以及口服的途徑施用。本公開的代表性化合物包括表1中所列出的化合物。表1表1，續(xù)。表1，續(xù)。本公開的化合物可用作線粒體醛脫氫酶-2(ALDH2)活性的調(diào)節(jié)劑；和包含所述化合物的藥物組合物。ALDH2的激動劑適用于治療或預(yù)防多種病癥，包括例如涉及缺血應(yīng)激、慢性自由基相關(guān)疾病、急性自由基相關(guān)疾病、對硝化甘油不敏感(例如，在心絞痛和心力衰竭中)、高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、范科尼貧血、阿爾茨海默病以及帕金森病的病況。ALDH2的激動劑還適用于降低受試者中如乙醇、甲醇、乙二醇單甲醚、聚氯乙烯、異源醛以及生源醛的化合物的水平。ALDH2的激動劑還適用于降低受試者中在被攝取、吸收或吸入時產(chǎn)生ALDH2的醛底物的化合物的水平。ALDH2的拮抗劑適用于治療或預(yù)防如癌癥的病癥，其中所述ALDH2拮抗劑用作標(biāo)準(zhǔn)癌癥療法的佐劑。ALDH2的拮抗劑還適用于治療或預(yù)防醇類中毒。ALDH2的拮抗劑還適用于治療或預(yù)防麻醉藥成癮。本公開提供涉及施用本發(fā)明化合物或本發(fā)明藥物組合物的治療方法。本公開進一步提供用于鑒定ALDH2的激動劑的測定。在一些實施方案中，欲治療的受試者為人類。在一些實施方案中，欲根據(jù)本發(fā)明方法治療的人類為具有兩種“野生型”ALDH2等位基因的人類，例如，由所述兩種野生型ALDH2等位基因編碼的ALDH2在位置487處具有谷氨酸。在其它實施方案中，欲根據(jù)本發(fā)明方法治療的人類為具有一種或兩種“ALDH2*2”等位基因的人類，例如，由一種或兩種ALDH2等位基因編碼的ALDH2包含在位置487處的氨基酸賴氨酸。關(guān)于氨基酸序列的詳情，參見US2011/0105602。E487K多態(tài)現(xiàn)象為半顯性多態(tài)現(xiàn)象，并且產(chǎn)生具有顯著低于“野生型”ALDH2的酶活性的ALDH2四聚體。因此，關(guān)于ALDH2*2等位基因雜合或純合的受試者具有比關(guān)于“野生型”ALDH2等位基因純合的受試者低得多的體內(nèi)ALDH2活性水平。預(yù)期關(guān)于ALDH2*2等位基因雜合或純合的受試者受益于使用本公開的化合物的治療，因為在所述受試者中ALDH2活性的水平特別低，并且將預(yù)期ALDH2活性水平的任何增加均提供治療效果。ALDH2活性的任何增加均將有益于治療如缺血病癥的病況、增加所述受試者對硝化甘油的反應(yīng)性等。還提供如E487KALDH2變體的ALDH2變體在篩檢鑒定ALDH2激活劑(激動劑)的方法中的用途。因為所述E487KALDH2變體具有低于“野生型”ALDH2的酶活性，所以關(guān)于測試化合物的激動劑活性的讀數(shù)更為靈敏。在一些實施方案中，調(diào)節(jié)ALDH2活性的化合物調(diào)節(jié)ALDH2的脫氫酶活性，例如所述化合物調(diào)節(jié)將醛(例如異源醛、生源醛或由被攝取、吸入或吸收的化合物產(chǎn)生的醛)氧化為相應(yīng)的酸的脫氫酶活性。在其它實施方案中，調(diào)節(jié)ALDH2活性的化合物調(diào)節(jié)ALDH2的酯酶活性。在其它實施方案中，調(diào)節(jié)ALDH2活性的化合物調(diào)節(jié)ALDH2的還原酶活性。例如，ALDH2可經(jīng)由其還原酶活性將硝化甘油轉(zhuǎn)化為一氧化氮(NO)。在一些實施方案中，調(diào)節(jié)ALDH2活性的化合物調(diào)節(jié)ALDH2的脫氫酶活性，例如將醛(例如異源醛、生源醛或由被攝取、吸入或吸收的化合物產(chǎn)生的醛)氧化為相應(yīng)的酸的脫氫酶活性。多種化合物可產(chǎn)生ALDH2的醛底物?？僧a(chǎn)生ALDH2的醛底物的化合物的非限制性實例包括乙醇；多種殺蟲劑；工業(yè)毒素，如乙烯基氯化物(例如聚氯乙烯)；以及丙酮酸鹽。例如，化合物由哺乳動物攝取、吸收(例如通過皮膚)或吸入并且隨后在所述哺乳動物中轉(zhuǎn)化為ALDH2的醛底物。生源醛包括由哺乳動物產(chǎn)生的醛，例如由哺乳動物以代謝方式產(chǎn)生。生源醛的非限制性實例包括.ω.-6多不飽和脂肪酸，如丙二醛(MDA)；己醛；丙烯醛；乙二醛；巴豆醛；反式-2-壬烯醛；4-氧代-2-壬烯醛；以及4-羥基-2-壬烯醛(HNE)(參見例如Ellis,Pharmacology&Therapeutics(2007)115:13,Picklo和Montine(2007)JAlzheimersDis.12:185)；3-氨基丙醛(3-AP)，聚胺氧化酶的產(chǎn)物；以及酪氨酸、絲氨酸以及蘇氨酸的醛產(chǎn)物(參見Wood等人,BrainRes(2006)1095；190)。異源醛包括由哺乳動物從所述哺乳動物外部的來源攝取、吸收或吸入的醛。異源醛包括例如甲醛和戊二醛(例如McGregor等人,Crit.RevToxicol(2006)36:821和Pandey等人HumExp.Toxicol.(2000)19:360)；氯乙醛(參見例如Richardson等人,Mutat.Research(2007)636:178)；以及存在于香煙煙氣中的反應(yīng)性醛(參見Smith等人,Inhal.Toxicol.(2006)18:667)。作為線粒體ALDH2的底物的化合物的非限制性實例包括3,4-二羥基苯基乙醛(DOPAL)；甲醛；乙醛；丙醛；正丁醛；己醛；庚醛；戊醛；辛醛；癸醛；視黃醛；3-羥基苯甲醛；2,5-二羥基苯甲醛；苯基乙醛；3-苯基丙醛(參見例如Want等人(2002)DrugMetabolismandDisposition30:69)；肉桂?；蜌浠夤瘐；┮约捌溲苌锶?例如對硝基肉桂醛、對(二甲基氨基)肉桂醛、氫化肉桂醛、.α.-苯基丙醛)；苯甲醛和其衍生物醛(例如2,4-二硝基-苯甲醛、鄰硝基-苯甲醛、對硝基-苯甲醛、對甲基-苯甲醛、間甲基-苯甲醛、對甲氧基-苯甲醛、對(二甲基氨基)-苯甲醛、間甲氧基-苯甲醛、間羥基-苯甲醛、3,4-二甲氧基-苯甲醛、鄰甲氧基-苯甲醛)；萘甲醛和其衍生物醛(例如5-溴-1-萘甲醛、5-硝基-1-萘甲醛、6-[O--(CH2)5--COOH]-2-萘甲醛、6-(二甲基氨基)-2-萘甲醛)；香豆素-4-甲醛和其衍生物醛(例如7-乙酰氧基-香豆素-4-甲醛、7-(二甲基氨基)-香豆素-4-甲醛、7-甲氧基-香豆素-4-甲醛、6,7-二甲氧基-香豆素-4-甲醛)；喹啉、喹啉酮甲醛和其衍生物醛(例如喹啉-3-甲醛、7-(二甲基氨基)-2-喹啉酮-4-甲醛、喹啉-4-甲醛、6-甲氧基-2-喹啉酮-4-甲醛)；菲-9-甲醛；吲哚-3-醛、吲哚-3-乙醛；5-甲氧基吲哚-3-甲醛；3-吡啶甲醛；芴-2-甲醛(參見例如Klyosov,(1996)Biochemstry35:4457)；4-羥基壬烯醛；丙二醛；3,4-二羥基苯基乙醛；以及5-羥基吲哚-3-乙醛。還參見例如Williams等人(2005)Anal.Chem.77:3383；Marchitti等人(2007)Pharmacol.Rev.59:125；以及Hoffman和Maser(2007)DrugMetab.Rev.39:87。本公開提供ALDH2激動劑(還稱為“激活劑”)；和包含ALDH2激動劑的藥物組合物。ALDH2的激動劑適用于治療或預(yù)防多種病癥，包括例如涉及缺血應(yīng)激、慢性自由基相關(guān)疾病、急性自由基相關(guān)疾病、對硝化甘油不敏感(例如，在心絞痛和心力衰竭中)、高血壓、糖尿病以及骨質(zhì)疏松癥的病況。激動劑還適用于醇濫用、甲醇中毒、乙二醇甲基醚中毒以及由于其它異源或生源醛化合物所致的中毒的解毒。化合物是否為ALDH2激動劑可容易確定。用于ALDH2的脫氫酶活性的測定為本領(lǐng)域中已知的，并且可使用任何已知的測定。脫氫酶測定的實例發(fā)現(xiàn)于多個出版物中，包括例如Sheikh等人((1997)J.Biol.Chem.272:18817-18822)；Vallari和Pietruszko(1984)J.Biol.Chem.259:4922；以及Farres等人((1994)J.Biol.Chem.269:13854-13860)。作為用于脫氫酶活性的測定的實例，ALDH2在25℃下在50mM焦磷酸鈉HCl緩沖液(pH9.0)、100mM磷酸鈉緩沖液(pH7.4)或50mM磷酸鈉緩沖液(pH7.4)中測定，其中所述緩沖液包括NAD+(例如0.8mMNAD+，或更高，例如1mM、2mM或5mMNAD+)和醛底物(如14μM丙醛)。NAD+的還原在340nm下使用分光光度計監(jiān)測，或使用熒光顯微光度計通過熒光增加來監(jiān)測。酶活性可使用標(biāo)準(zhǔn)分光光度方法，例如通過在340nm下測量煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化形式(NAD+)至其還原形式NADH的還原性反應(yīng)來測定，如US2005/0171043和WO2005/057213中所述。在示例性測定中，所述反應(yīng)在25℃下在0.1NaPPi緩沖液(pH9.5)、2.4mMNAD+以及作為底物的10mM乙醛中進行。酶活性通過在340nm下NAD+至NADH的還原性反應(yīng)來測量，如US2005/0171043和WO2005/057213中所述?；蛘?，NADH的產(chǎn)生可與消耗NADH并且提供可檢測信號的另一酶促反應(yīng)結(jié)合。所述酶促反應(yīng)的實例為基于心肌黃酶的反應(yīng)，其將刃天青還原為其氧化的熒光化合物試鹵靈，如US2005/0171043和WO2005/057213中所述。在590nm下熒光試鹵靈的檢測提供了針對ALDH2酶活性的任何改變的放大且更靈敏的信號?；衔锸欠裨黾覣LDH2的酯酶活性可使用關(guān)于酯酶活性的任何已知的測定來確定。例如，ALDH2的酯酶活性可通過在室溫下在添加的NAD+不存在或存在下在400nm下在具有作為底物的800μM乙酸對硝基苯酯的25mMN,N-雙(2-羥基乙基)-2-氨基乙烷磺酸(BES)(pH7.5)中監(jiān)測對硝基苯酚形成速率來確定?？墒褂迷?00nm下硝基苯酚為16mM-1cm-1的pH依賴性摩爾消光系數(shù)。參見例如Larson等人(2007)J.Biol.Chem.282:12940)。ALDH2的酯酶活性可通過在400nm下在具有作為底物的1mM乙酸對硝基苯酯的50mMPipes(pH7.4)中測量對硝基苯酚形成速率來確定。在400nm下對硝基酚鹽為18.3x103M-1cm-1的摩爾消光系數(shù)可用于計算其形成速率。參見例如Ho等人(2005)Biochemistry44:8022)?；衔锸欠裨黾覣LDH2的還原酶活性可使用關(guān)于還原酶活性的任何已知的測定來確定。ALDH2的還原酶活性可通過使用薄層色譜法(TLC)或液體閃爍光譜法，使用放射性標(biāo)記的底物測量二硝酸1,2-甘油酯和二硝酸1,3-甘油酯形成速率來確定。例如，0.1mM或1mMGTN(三硝酸甘油酯)在ALDH2存在下用含有100mMKPi(pH7.5)、0.5mMEDTA、1mMNADH、1mMNADPH的測定混合物(1ml)孵育。在37℃下孵育約10分鐘至約30分鐘后，停止所述反應(yīng)并且用3x4ml乙醚萃取GTN和其代謝物并且匯集，并且通過氮氣流使溶劑蒸發(fā)。最終體積保持為乙醇中小于100ml以用于后續(xù)TLC分離和閃爍計數(shù)。參見例如Zhang和Stamler(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:8306。本公開提供ALDH2拮抗劑(還稱為“ALDH2抑制劑”)；和包含ALDH2拮抗劑的藥物組合物。在一些實施方案中，ALDH2拮抗劑適用于治療或預(yù)防醇成癮。在其它實施方案中，ALDH2拮抗劑增加癌細胞對癌癥化學(xué)治療劑的敏感性。因此，在一些實施方案中，ALDH2拮抗劑在癌癥的治療或預(yù)防中適用作標(biāo)準(zhǔn)癌癥療法的佐劑。化合物是否為ALDH2拮抗劑可容易確定。用于ALDH2的測定為本領(lǐng)域中已知的，并且可使用任何已知的測定。測定的實例發(fā)現(xiàn)于多個出版物中，包括例如Sheikh等人((1997)J.Biol.Chem.272:18817-18822)和Farres等人((1994)J.Biol.Chem.269:13854-13860)。例如，ALDH2在25℃下在50mM焦磷酸鈉HCl緩沖液(pH9.0)、100mM磷酸鈉緩沖液(pH7.4)或50mM磷酸鈉緩沖液(pH7.4)中測定，其中所述緩沖液包括NAD+(例如0.8mMNAD+，或更高，例如1mM、2mM或5mMNAD+)和底物(如14μM丙醛)。NAD+的還原在340nm下使用分光光度計監(jiān)測，或使用熒光顯微光度計通過熒光增加來監(jiān)測。酶活性可使用標(biāo)準(zhǔn)分光光度方法，例如通過在340nm下測量煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化形式(NAD+)至其還原形式NADH的還原性反應(yīng)來測定，如US2005/0171043和WO2005/057213中所述。在示例性測定中，所述反應(yīng)在25℃下在0.1NaPPi緩沖液(pH9.5)、2.4mMNAD+以及作為底物的10mM乙醛中進行。酶活性通過在340nm下NAD+至NADH的還原性反應(yīng)來測量，如US2005/0171043和WO2005/057213中所述?；蛘?，NADH的產(chǎn)生可與消耗NADH并且提供可檢測信號的另一酶促反應(yīng)結(jié)合。所述酶促反應(yīng)的實例為基于心肌黃酶的反應(yīng)，其將刃天青還原為其氧化的熒光化合物試鹵靈，如US2005/0171043和WO2005/057213中所述。在590nm下熒光試鹵靈的檢測提供了針對ALDH2酶活性的任何改變的放大并且更靈敏的信號。術(shù)語“本公開的化合物”是指根據(jù)式I、II、III、IV、IIa、IIIa、IVa、IIb、IIIb、IVb、IIc、IIIc、IVc、V、Va、Vb、Vc或Vc的化合物。關(guān)于適用于本公開的化合物，以下術(shù)語可適用：如本文所用的術(shù)語“被取代的”意指在指定原子上的任何一個或多個氫由來自所指示的組的選擇置換，其條件是不超過指定原子的正常價態(tài)，且所述取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。當(dāng)取代基為酮基(即，＝O)時，則所述原子上的2個氫被置換。酮基取代基不存在于芳香族部分上。如本文所用的環(huán)雙鍵為兩個相鄰環(huán)原子之間形成的雙鍵(例如C＝C、C＝N或N＝N)。本公開意圖包括存在于本發(fā)明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數(shù)但具有不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。作為一般實例并且無限制，氫的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括C-13和C-14。當(dāng)任何變量(例如R1)在化合物的任何組成或式中出現(xiàn)超過一次時，其在每次出現(xiàn)時的定義獨立于其在所有其它出現(xiàn)時的定義。因此，例如，如果基團顯示為被0-2個R1部分取代，那么所述基團可任選地被多達兩個R1部分取代并且在每次出現(xiàn)時的R1獨立地從R1的定義進行選擇。另外，取代基和/或變量的組合為可允許的，但只有當(dāng)所述組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時才為可允許的。當(dāng)連接至取代基的鍵顯示為與連接環(huán)中的兩個原子的鍵相交時，則所述取代基可鍵結(jié)至所述環(huán)中的任何原子。當(dāng)列出取代基但未指示使所述取代基鍵結(jié)至所給出的式的化合物的剩余部分的原子時，則所述取代基可經(jīng)由所述取代基中的任何原子鍵結(jié)。取代基和/或變量的組合為可允許的，但只有當(dāng)所述組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時才為可允許的。含氮的本公開化合物可通過用氧化劑(例如，3-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)和/或過氧化氫)處理而轉(zhuǎn)化為N-氧化物以提供本公開的其它化合物。因此，當(dāng)價態(tài)和結(jié)構(gòu)允許時，所有所顯示并且要求保護的含氮化合物均被視為包括所顯示的所述化合物和其N-氧化物衍生物(其可被指定為N→O或N+-O-)。此外，在其它情況下，本公開化合物中的氮可轉(zhuǎn)化為N-羥基或N-烷氧基化合物。例如，N-羥基化合物可通過由如m-CPBA的氧化劑氧化母體胺來制備。當(dāng)價態(tài)和結(jié)構(gòu)允許時，所有所顯示并且要求保護的含氮化合物也均被視為涵蓋所顯示的所述化合物和其N-羥基(即N-OH)和N-烷氧基(即N-OR，其中R為被取代或未被取代的C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-14碳環(huán)或3-14元雜環(huán))衍生物。當(dāng)原子或化學(xué)部分之后為下標(biāo)數(shù)值范圍時(例如C1-6)，本公開意圖涵蓋所述范圍內(nèi)的每一個數(shù)字以及所有中間范圍。例如，“C1-6烷基”意圖包括具有1、2、3、4、5、6、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-6、2-5、2-4、2-3、3-6、3-5、3-4、4-6、4-5以及5-6個碳的烷基。如本文所用，“烷基”意圖包括具有指定數(shù)目的碳原子的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。例如，C1-6烷基意圖包括C1、C2、C3、C4、C5以及C6烷基。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基以及正己基?！巴榛绷硗獍ň哂兄脫Q一個或多個烴骨架碳原子的氧、氮、硫或磷原子的烷基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架中具有六個或更少碳原子(例如，關(guān)于直鏈為C1-C6，關(guān)于支鏈為C3-C6)，并且在另一實施方案中，直鏈或支鏈烷基具有四個或更少碳原子。同樣，環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有三個至八個碳原子，并且在另一實施方案中，環(huán)烷基在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有五個或六個碳。“被取代的烷基”是指具有置換烴骨架的一個或多個碳上的一個或多個氫的取代基的烷基部分。所述取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根、亞膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基以及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲?；约半寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞硫?；⒒撬岣?、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族部分。環(huán)烷基可進一步例如被上述取代基取代?！巴榛蓟被颉胺纪榛辈糠譃楸环蓟〈耐榛?例如苯基甲基(苯甲基))?！跋┗卑ㄔ陂L度和可能取代方面類似于上述烷基但含有至少一個雙鍵的不飽和脂肪族基團。例如，術(shù)語“烯基”包括直鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、支鏈烯基、環(huán)烯基(例如脂環(huán)族)(例如環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)、烷基或烯基取代的環(huán)烯基以及環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的烯基。術(shù)語“烯基”另外包括包括置換一個或多個烴骨架碳的氧、氮、硫或磷原子的烯基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烯基在其骨架中具有六個或更少碳原子(例如，關(guān)于直鏈為C2-C6，關(guān)于支鏈為C3-C6)。同樣，環(huán)烯基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中可具有三個至八個碳原子，并且在一個實施方案中，環(huán)烯基在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有五個或六個碳。術(shù)語“C2-C6”包括含有兩個至六個碳原子的烯基。術(shù)語“C3-C6”包括含有三個至六個碳原子的烯基。“被取代的烯基”是指具有置換一個或多個烴骨架碳原子上的一個或多個氫的取代基的烯基部分。所述取代基可包括例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根、亞膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基以及烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲?；约半寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞硫酰基、磺酸根、氨磺?；?、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族部分。“炔基”包括在長度和可能取代方面類似于上述烷基但含有至少一個三鍵的不飽和脂肪族基團。例如，“炔基”包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、支鏈炔基以及環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的炔基。術(shù)語“炔基”另外包括具有置換一個或多個烴骨架碳的氧、氮、硫或磷原子的炔基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈炔基在其骨架中具有六個或更少碳原子(例如，關(guān)于直鏈為C2-C6，關(guān)于支鏈為C3-C6)。術(shù)語“C2-C6”包括含有兩個至六個碳原子的炔基。術(shù)語“C3-C6”包括含有三個至六個碳原子的炔基?！氨蝗〈娜不笔侵妇哂兄脫Q一個或多個烴骨架碳原子上的氫的取代基的炔基部分。所述取代基可包括例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根、亞膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基以及烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基以及脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞硫酰基、磺酸根、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族部分?！胺蓟卑ň哂蟹枷阈缘幕鶊F，包括可包括零至四個雜原子的5元和6元“未共軛”或單環(huán)芳族基團以及具有至少一個芳環(huán)的“結(jié)合”或多環(huán)系統(tǒng)。芳基的實例包括苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、噠嗪以及嘧啶等。此外，術(shù)語“芳基”包括多環(huán)芳基，例如三環(huán)、雙環(huán)，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲基二氧基苯基、喹啉、異喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脫氮嘌呤或吲嗪。在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的那些芳基也可被稱作“芳基雜環(huán)”、“雜環(huán)”、“雜芳基”或“雜芳香族物”。所述芳環(huán)可在一個或多個環(huán)位置處被如上文所述的所述取代基取代，所述取代基例如鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫基羰基、磷酸酯基、膦酸根、亞膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基以及烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基以及脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亞硫?；?、磺酸根、氨磺?；?、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳香族或雜芳香族部分。芳基也可與脂環(huán)或雜環(huán)稠合或橋接，所述脂環(huán)或雜環(huán)不為芳香族的以便形成多環(huán)系統(tǒng)(例如四氫萘、亞甲基二氧基苯基)。如本文所用，“鹵基”或“鹵素”是指氟、氯、溴以及碘。術(shù)語“全鹵化”一般是指其中所有氫均由鹵素原子置換的部分。術(shù)語“鹵烷基”是指具有指定數(shù)目的碳原子、被1個或多個鹵素取代的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基(例如–CvFw，其中v＝1至3并且w＝1至(2v+1))。鹵烷基的實例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基以及五氯乙基。術(shù)語“非氫取代基”是指除氫以外的取代基。非限制性實例包括烷基、烷氧基、鹵素基團、羥基、芳基等。如本文所用，“碳環(huán)(carbocycle)”或“碳環(huán)(carbocyclicring)”意圖意指具有指定數(shù)目的碳的任何穩(wěn)定單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中任一種均可為飽和、不飽和或芳香族的。例如，C3-14碳環(huán)意圖意指具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)。碳環(huán)的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、金剛烷基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基、芴基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基以及四氫萘基。橋環(huán)也包括于碳環(huán)的定義中，包括例如[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷以及[2.2.2]雙環(huán)辛烷。當(dāng)共價鍵或一個或多個碳原子連接環(huán)中的兩個非相鄰碳原子時，橋環(huán)出現(xiàn)。在一個實施方案中，橋環(huán)為一個或兩個碳原子。應(yīng)注意，橋總是將單環(huán)轉(zhuǎn)化為雙環(huán)。當(dāng)環(huán)被橋接時，關(guān)于所述環(huán)所陳述的取代基也可存在于橋上。還包括稠環(huán)(例如，萘基和四氫萘基)和螺環(huán)。如本文所用，術(shù)語“雜環(huán)(heterocycle)”或“雜環(huán)(heterocyclic)”意圖意指任何穩(wěn)定單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其為飽和、不飽和或芳香族并且包含碳原子和一個或多個獨立地選自由氮、氧以及硫組成的組的環(huán)雜原子，例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6個雜原子。雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)可具有一個或多個位于一個環(huán)中的雜原子，或所述雜原子可位于超過一個環(huán)中。氮和硫雜原子可任選地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。當(dāng)?shù)影ㄓ谒霏h(huán)中時，其為N或NH，取決于其是否連接于所述環(huán)中的雙鍵(即，如果需要維持所述氮原子的三價，那么氫存在)。所述氮原子可為被取代或未被取代的(即N或NR，其中R為H或所定義的另一取代基)。所述雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子處連接于其側(cè)基，從而產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。如果所得化合物為穩(wěn)定的，則本文所述的雜環(huán)可在碳上或在氮原子上被取代。所述雜環(huán)中的氮可任選地季銨化。在一個實施方案中，當(dāng)所述雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)超過1時，則這些雜原子彼此不相鄰。橋環(huán)也包括于雜環(huán)的定義中。當(dāng)共價鍵或一個或多個原子(即C、O、N或S)連接環(huán)中的兩個非相鄰碳或氮原子時，橋環(huán)出現(xiàn)。橋包括但不限于一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子以及碳-氮基團。應(yīng)注意，橋總是將單環(huán)轉(zhuǎn)化為雙環(huán)。當(dāng)環(huán)被橋接時，關(guān)于所述環(huán)所陳述的取代基也可存在于橋上。還包括螺環(huán)和稠環(huán)。如本文所用，術(shù)語“芳香族雜環(huán)”或“雜芳基”意圖意指穩(wěn)定的5、6或7元單環(huán)或雙環(huán)芳香族雜環(huán)或7、8、9、10、11或12元雙環(huán)芳香族雜環(huán)，其由碳原子和一個或多個獨立地選自由氮、氧以及硫組成的組的雜原子，例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6個雜原子組成。在雙環(huán)雜環(huán)芳環(huán)的情形中，兩個環(huán)中僅有一個環(huán)需要為芳香族(例如2,3-二氫吲哚)，不過兩個環(huán)可均為芳香族(例如喹啉)。第二個環(huán)也可如上文關(guān)于雜環(huán)所定義為稠合或橋接的。所述氮原子可為被取代或未被取代的(即N或NR，其中R為H或所定義的另一取代基)。氮和硫雜原子可任選地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。應(yīng)注意，所述芳香族雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)不超過1。雜環(huán)的實例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅?；?、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑烷基、噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基以及呫噸基。術(shù)語“羥基(hydroxy)”或“羥基(hydroxyl)”包括具有-OH或-O-的基團。另外，本公開的化合物(例如，所述化合物的鹽)可以水合或未水合(無水)形式或作為與其它溶劑分子的溶劑化物存在。水合物的非限制性實例包括單水合物、二水合物等。溶劑化物的非限制性實例包括乙醇溶劑化物、丙酮溶劑化物等。“溶劑化物”意指含有化學(xué)計量或非化學(xué)計量的量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在結(jié)晶固態(tài)中誘捕固定摩爾比率的溶劑分子，因此形成溶劑化物的傾向。如果溶劑為水，那么所形成的溶劑化物為水合物，當(dāng)溶劑為醇時，所形成的溶劑化物為醇化物。水合物通過一個或多個水分子與其中水保持其分子狀態(tài)H2O的一種物質(zhì)的組合形成，所述組合能夠形成一種或多種水合物?！盎プ儺悩?gòu)體”是指在原子排列方面結(jié)構(gòu)顯著不同，但以容易并且快速的平衡存在的化合物。應(yīng)了解，本公開的化合物可描繪為不同的互變異構(gòu)體。還應(yīng)了解，當(dāng)化合物具有互變異構(gòu)體形式時，所有互變異構(gòu)體形式均意圖在本公開的范圍內(nèi)，并且所述化合物的命名不排除任何互變異構(gòu)體形式。本公開的一些化合物可以互變異構(gòu)體形式存在，所述形式也意圖涵蓋于本公開的范圍內(nèi)。本公開的化合物、鹽以及前藥可以數(shù)種互變異構(gòu)體形式存在，包括烯醇和亞胺形式以及酮和烯胺形式和幾何異構(gòu)體以及其混合物。所有所述互變異構(gòu)體形式均包括于本公開的范圍內(nèi)?；プ儺悩?gòu)體在溶液中以互變異構(gòu)體集合的混合物形式存在。在固體形式中，通常以一種互變異構(gòu)體為主。盡管可描述一種互變異構(gòu)體，但本公開包括本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體?；プ儺悩?gòu)體為以平衡狀態(tài)存在并且容易從一種異構(gòu)體形式轉(zhuǎn)化為另一種形式的兩種或更多種結(jié)構(gòu)異構(gòu)體之一。這種反應(yīng)導(dǎo)致氫原子的形式遷移，伴有相鄰的共軛雙鍵的轉(zhuǎn)換。在其中可能發(fā)生互變異構(gòu)化的溶液中，將實現(xiàn)互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡?；プ儺悩?gòu)體的精確比率取決于數(shù)種因素，包括溫度、溶劑以及pH?？赏ㄟ^互變異構(gòu)化互相轉(zhuǎn)換的互變異構(gòu)體的概念被稱為互變異構(gòu)現(xiàn)象?！八幬锝M合物”為呈適合施用于受試者的形式的含有所公開化合物的制劑。在一個實施方案中，藥物組合物為散裝的或呈單位劑型。所述單位劑型為多種形式中的任一種，包括例如膠囊、IV袋、片劑、在氣霧劑吸入器上的單一泵、或小瓶。在單位劑量的組合物中的活性成分(例如所公開的化合物或其鹽、水合物、溶劑化物或異構(gòu)體的制劑)的量為有效量并且根據(jù)所涉及的特定治療而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，有時有必要對劑量安排常規(guī)變化，視患者的年齡和病況而定。劑量還將取決于施用途徑。涵蓋多種途徑，包括表面、口服、肺、直腸、腸胃外、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、吸入、頰、舌下、胸膜內(nèi)、鞘內(nèi)、鼻內(nèi)等。用于本公開的化合物的表面或經(jīng)皮施用的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片以及吸入劑。在一個實施方案中，所述活性化合物在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體并且與所需要的任何防腐劑、緩沖劑或推進劑混合?！笆茉囌摺卑ú溉閯游?，例如人類、伴侶動物(例如狗、貓、鳥等)、農(nóng)場動物(例如牛、綿羊、豬、馬、禽等)以及實驗動物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、鳥等)。在一個實施方案中，所述受試者為人類。如本文所用，措辭“藥學(xué)上可接受的”是指在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適合與人類和動物的組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的效益/風(fēng)險比相稱的那些化合物、材料、組合物、載劑和/或劑型?！八帉W(xué)上可接受的賦形劑”意指適用于制備一般為安全、無毒并且在生物學(xué)上或在其它方面均合乎需要的藥物組合物的賦形劑，并且包括獸醫(yī)用途以及人類醫(yī)藥用途可接受的賦形劑。如本說明書和權(quán)利要求書中所用的“藥學(xué)上可接受的賦形劑”包括一種和超過一種所述賦形劑。本公開的化合物能夠進一步形成鹽。所有這些形式也涵蓋于本公開的范圍內(nèi)?；衔锏摹八帉W(xué)上可接受的鹽”意指藥學(xué)上可接受并且具有母體化合物的所需藥理學(xué)活性的鹽。如本文所用，“藥學(xué)上可接受的鹽”是指所公開的化合物的衍生物，其中所述母體化合物通過制備其酸式或堿式鹽來進行修飾。藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括但不限于堿性殘基(如胺)的無機或有機酸式鹽、酸性殘基(如羧酸)的堿金屬或有機鹽等。藥學(xué)上可接受的鹽包括例如由無毒無機或有機酸形成的所述母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。例如，所述常規(guī)無毒鹽包括但不限于由無機和有機酸衍生的那些鹽，所述酸選自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰對氨基苯基胂酸(glycollyarsanilicacid)、己基間苯二酸、氫化氨基甲酸(hydrabamicacid)、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸(napsylicacid)、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、堿式乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸，以及通常存在的胺酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。其它實例包括己酸、環(huán)戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本公開還涵蓋當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子由例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子的金屬離子置換時；或與如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等有機堿配位時所形成的鹽。應(yīng)了解，對于藥學(xué)上可接受的鹽的所有提及均包括同一種鹽的如本文所定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或晶形(多晶型物)。本公開的藥學(xué)上可接受的鹽可通過常規(guī)化學(xué)方法由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。一般說來，所述鹽可通過這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計量的量的適當(dāng)堿或酸在水中或在有機溶劑中，或在二者的混合物中反應(yīng)而制備；可使用非水性介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。合適鹽的清單發(fā)現(xiàn)于Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版(MackPublishingCompany,1990)中。例如，鹽可包括但不限于本公開的含脂肪族胺、含羥基胺以及含亞胺的化合物的鹽酸鹽和乙酸鹽。本公開的化合物也可制備為酯，例如藥學(xué)上可接受的酯。例如，化合物中的羧酸官能團可轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的酯，例如甲酯、乙酯或其它酯。另外，化合物中的醇基團可轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其它酯。本公開的化合物也可制備為前藥，例如藥學(xué)上可接受的前藥。術(shù)語“前藥(pro-drug)”和“前藥(prodrug)”在本文中可互換使用并且是指體內(nèi)釋放活性母體藥物的任何化合物。由于已知前藥增強醫(yī)藥品的多種所需性質(zhì)(例如溶解性、生物利用度、制造等)，本公開的化合物可以前藥形式遞送。因此，本公開意圖涵蓋目前所要求保護的化合物的前藥、遞送所述前藥和含有所述前藥的組合物的方法。“前藥”意圖包括在將所述前藥施用于受試者時體內(nèi)釋放本公開的活性母體藥物的任何共價鍵結(jié)的載體。本公開的前藥通過以一定方式修飾存在于所述化合物中的官能團使得所述修飾以常規(guī)操作或體內(nèi)裂解為所述母體化合物來制備。前藥包括本公開的化合物，其中羥基、氨基、巰基、羧基或羰基分別鍵結(jié)至可體內(nèi)裂解形成游離羥基、游離氨基、游離巰基、游離羧基或游離羰基的任何基團。前藥的實例包括但不限于式I化合物中的羥基官能團的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯以及苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)、羧基官能團的酯基(例如乙酯、嗎啉基乙醇酯)、氨基官能團的N-?；苌?例如N-乙?；?N-曼尼希堿、席夫堿以及烯胺酮、酮和醛官能團的肟、縮醛、縮酮以及烯醇酯等，參見Bundegaard,H.“DesignofProdrugs”第1-92頁,Elesevier,NewYork-Oxford(1985)。如本文所用，術(shù)語“線粒體醛脫氫酶-2”或“ALDH2”是指在NAD+依賴性反應(yīng)中將醛(例如異源醛、生源醛或由被攝取、吸入或吸收的化合物產(chǎn)生的醛)氧化為其相應(yīng)的酸的酶。例如，ALDH2氧化由被攝取、被吸收、被吸入或在正常代謝期間產(chǎn)生的化合物(例如毒性化合物)的分解產(chǎn)生的醛?！爸委煛卑ㄒ鹚霾r、疾病、病癥等的改進的任何效應(yīng)，例如減輕、降低、調(diào)節(jié)或消除。疾病狀態(tài)的“治療(Treating)”或“治療(treatment)”包括：(1)抑制所述疾病狀態(tài)，即阻止所述疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展；(2)緩解所述疾病狀態(tài)，即引起所述疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的暫時或永久衰退；或(3)降低或減輕所述疾病狀態(tài)的癥狀?！邦A(yù)防”包括例如使所述疾病狀態(tài)的臨床癥狀不在可暴露于或易感染所述疾病狀態(tài)但尚未經(jīng)歷或呈現(xiàn)所述疾病狀態(tài)的癥狀的受試者中發(fā)展的任何效應(yīng)。術(shù)語“ALDH2”涵蓋來自多種物種的ALDH2。來自多種物種的ALDH2的氨基酸序列公開可得。例如，人類ALDH2氨基酸序列以GenBank登錄號AAH02967和NP_000681找到；小鼠ALDH2氨基酸序列以GenBank登錄號NP_033786找到；以及大鼠ALDH2氨基酸序列以GenBank登錄號NP_115792找到。如本文所用的術(shù)語“ALDH2”還涵蓋保留ALDH2酶活性的片段、融合蛋白以及變體(例如具有一種或多種氨基酸取代、添加、缺失和/或插入的變體)。特異性酶活性ALDH2變體、片段、融合蛋白等可通過修改本文所述的方法來驗證。ALDH2變體的實例為在人類ALDH2的氨基酸位置487處或在對應(yīng)于人類ALDH2的氨基酸487的位置處包含Glu→Lys取代的ALDH2多肽。這種突變被稱為“E487K突變”；“E487K變體”；或“Glu504Lys多態(tài)現(xiàn)象”。參見例如Larson等人(2005)J.Biol.Chem.280:30550；和Li等人(2006)J.Clin.Invest.116:506。ALDH2變體保留相應(yīng)的野生型ALDH2酶的酶活性的至少約1％。在本說明書中，除非本文清楚地另外指示，否則單數(shù)形式還包括復(fù)數(shù)。除非另外定義，否則本文所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都具有與本公開所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所理解相同的含義。在有抵觸的情況下，將以本說明書為準(zhǔn)。除非另外指示，否則本文所用的所有百分比和比率均以重量計。2.合成化合物一般程序：羧酸A與SOCl2反應(yīng)形成相應(yīng)的酰基氯，接著與苯甲基胺B反應(yīng)形成相應(yīng)的中間體酰胺C，隨后通過添加醇、胺或硫醇和堿進行親核芳香族取代以提供產(chǎn)物D。3.治療和預(yù)防方法本公開提供多種治療和預(yù)防方法，一般來說涉及向受試者施用有效量的本公開的化合物。與ALDH2相關(guān)的疾病和病況包括缺血應(yīng)激、慢性自由基相關(guān)疾病、急性自由基相關(guān)疾病、對硝化甘油不敏感(例如，在心絞痛和心力衰竭中)、高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、癌癥、醇類中毒、醇不耐受、醇成癮、醇濫用病癥、醇致醉、醇依賴、醇類中毒、醇消耗癥狀以及麻醉藥成癮。治療或預(yù)防醇相關(guān)疾病或病況的方法本公開提供一種治療或預(yù)防醇不耐受、醇成癮、醇濫用病癥、醇致醉、醇依賴、醇類中毒或醇消耗癥狀的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的本公開的化合物或藥物組合物。本公開的化合物可定期地施用于受試者以治療或預(yù)防醇成癮。例如，在一些實施方案中，本公開的化合物每天兩次、每天、每隔一天、每周兩次、每周一次或每個月兩次施用于受試者。本公開的化合物可以經(jīng)皮“貼片”形式施用以治療或預(yù)防醇成癮。如本文所用的“治療醇成癮”包括實現(xiàn)以下一者或多者：所消耗的醇的量的降低；醇消耗的頻率的降低；對醇的欲望的降低；以及過度醇消耗的一種或多種癥狀的降低。如本文在醇成癮的背景下所用的“醇”是指乙醇，例如含有以體積計2％、3％、4％、5％或更多乙醇的飲料，例如葡萄酒、啤酒、伏特加酒、威士忌酒等。適合用本公開的化合物治療的受試者包括具有醇成癮的受試者，包括被視為嗜酒者的受試者(例如具有特征在于以下一者或多者的原發(fā)慢性疾病的受試者：對于醇消耗的控制受損、專注于藥物醇、不顧不利后果使用醇以及在醇消耗后思維扭曲)；罹患在停止醇消耗后的戒斷癥狀的受試者；經(jīng)歷醇依賴的受試者(例如與對于醇消耗的耐受性、戒斷以及難以抑制的沖動組合的醇濫用)；等。醇致醉(還稱為醉態(tài)或酒醉)是指通過醇消耗所誘發(fā)的受試者的生理狀態(tài)，此時醇在血流中的聚集比其可由肝代謝要快。常見效應(yīng)為精神愉快和降低的社會抑制。醇致醉的常見癥狀包括語言不清、精神愉快、平衡受損、肌肉協(xié)調(diào)性喪失(運動失調(diào))、面紅、脫水、嘔吐、眼睛變紅、降低的抑制以及不正常行為。足夠高水平的血源性醇將由于醇對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制效應(yīng)而引起昏迷和死亡。本公開的化合物也可治療或預(yù)防醇類中毒，如急性醇類中毒，其是指血液中高濃度的醇，例如高到足以誘發(fā)昏迷或呼吸抑制。急性醇類中毒被視為醫(yī)學(xué)緊急情況。急性醇類中毒的癥狀包括例如嚴(yán)重混亂、不可預(yù)測行為、昏迷、突然陷入和脫離無意識或半意識(具有稍后的醇性失憶)、在無意識或半意識發(fā)作時嘔吐、呼吸抑制(少于一分鐘八次呼吸)以及歸因于氧不足的蒼白、淺藍色、又冷又濕粘的皮膚。在一個實施方案中，醇致醉或醇類中毒的治療或預(yù)防包括在急診室中向受試者施用本公開的化合物。在另一實施方案中，本公開的化合物可用于治療或預(yù)防受試者中的醇致醉、醇類中毒或醇消耗癥狀。上文列出醇致醉和醇類中毒的癥狀的一些實例。由醇消耗所致的癥狀包括例如宿醉。宿醉(還稱為宿醉(veisalgia))為在醇消耗后經(jīng)歷多種使人不愉快的生理效應(yīng)。宿醉的特征包括例如頭痛、惡心、對光和噪聲敏感、嗜睡、煩躁不安、腹瀉以及口渴，典型地在醇的致醉效應(yīng)開始逐漸減弱后。雖然宿醉可在任何時候經(jīng)歷，但一般來說，宿醉是在一晚上的大量醇消耗后的早晨經(jīng)歷。除了身體癥狀以外，宿醉還可誘發(fā)生理癥狀，包括加劇的抑郁和焦慮情緒。宿醉癥狀可在最后一次醇消耗后持續(xù)數(shù)天。宿醉的一些方面被視為急性乙醇戒斷的癥狀。醇宿醉與多種癥狀有關(guān)，所述癥狀可包括脫水、疲勞、頭痛、身體疼痛、嘔吐、腹瀉、腸胃氣脹、虛弱、升高的體溫和心率、唾液分泌過多、難以集中、發(fā)汗、焦慮、煩躁不安、易怒、對光和噪聲敏感、不正常運動功能(包括震顫)、睡眠問題、嚴(yán)重饑餓、口臭以及深度知覺缺乏。一些受試者也可能在宿醉期間厭惡想到醇、其味道或氣味。癥狀在受試者與受試者之間顯著不同。本公開提供使受試者維持ALDH2缺乏基因以去除受試者中的乙醛的方法，其包括在醇消耗之前、之后或同時向所述受試者施用有效量的本公開的化合物。在一些實施方案中，受試者具有兩種“野生型”ALDH2等位基因，例如，由所述兩種野生型ALDH2等位基因編碼的ALDH2具有在位置487處的谷氨酸。在其它實施方案中，受試者具有一種或兩種“ALDH2*2”等位基因，例如，由一種或兩種ALDH2等位基因編碼的ALDH2包含在位置487處的氨基酸賴氨酸。E487K多態(tài)現(xiàn)象為半顯性多態(tài)現(xiàn)象，并且產(chǎn)生具有顯著低于“野生型”ALDH2的酶活性的ALDH2四聚體。因此，關(guān)于ALDH2*2等位基因雜合或純合的受試者具有比關(guān)于“野生型”ALDH2等位基因純合的受試者低得多的體內(nèi)ALDH2活性水平。預(yù)期具有所述ALDH2缺乏基因，例如關(guān)于ALDH2*2等位基因雜合或純合的受試者受益于使用本公開的化合物的治療，因為在所述受試者中ALDH2活性的水平特別低，并且將預(yù)期ALDH2活性水平的任何增加均提供治療效果。約40％的東亞人群攜帶半顯性ALDH2*2等位基因。所述受試者的特征可在于對乙醇消耗的反應(yīng)，所述反應(yīng)包括面部潮紅、惡心以及心動過速中的一者或多者。關(guān)于ALDH2*2等位基因雜合或純合的受試者適合用涉及施用本公開的化合物的本發(fā)明方法治療。本公開的化合物可用于隔絕暴露于醇或醛的受試者中的醛。本公開的化合物可用作醛隔絕劑。所述隔絕劑可在醇消耗和/醛暴露之前、之后或同時施用。本公開的化合物可通過例如與所述醛結(jié)合或反應(yīng)以形成穩(wěn)定且無毒的形式，并且因此防止所述醛在受試者中引起損傷效應(yīng)來隔絕所述受試者中的所述醛。在一些實施方案中，本公開的化合物可與阿片受體拮抗劑組合施用以治療或預(yù)防醇相關(guān)疾病和/或病況。所述阿片拮抗劑包括例如納曲酮，其為以高于激動劑的親和力結(jié)合于阿片受體但不激活所述受體的競爭性拮抗劑。這種拮抗劑有效地阻斷所述受體，從而防止身體對鴉片劑和內(nèi)啡肽起反應(yīng)。納曲酮還為部分反向激動劑，其可用于治療或預(yù)防阿片成癮。解毒方法本公開提供降低受試者中的毒性化合物的水平的方法，所述方法一般來說涉及向受試者施用有效量的本公開的化合物。本公開提供治療或預(yù)防與化合物(例如異源醛；生源醛；或在被攝取、吸收或吸入時產(chǎn)生ALDH2的醛底物的化合物)的毒性水平有關(guān)或由所述毒性水平引起的病癥的方法，所述方法一般來說涉及向受試者施用有效量的本公開的化合物，其中所述受試者中所述化合物的水平降低至非毒性水平。在受試者中的水平可使用本發(fā)明方法來降低的毒性化合物包括但不限于乙醇、甲醇、乙二醇單甲醚、異源醛、生源醛以及通過所攝取、吸收或吸入的化合物的體內(nèi)代謝所產(chǎn)生的醛。本公開的化合物以在以一種或多種劑量施用時有效降低如乙醇、甲醇、乙二醇單甲醚、異源醛、生源醛或通過所攝取、吸收或吸入的化合物的體內(nèi)代謝所產(chǎn)生的醛的化合物的毒性水平的量施用。在一些實施方案中，所述醛為乙醛。本公開提供降低醛毒性的方法，所述方法一般來說涉及施用有效量的本公開的化合物。在一些實施方案中，本公開的化合物的有效量為有效降低醛毒性的一種或多種癥狀的量。例如，在一些實施方案中，本公開的化合物的有效量為有效降低過量乙醇消耗的一種或多種癥狀的量，其中所述癥狀包括例如頭痛、脫水、疲勞、惡心、嘔吐、腹瀉、虛弱、焦慮、易怒、畏光、畏聲等。適合用本公開的化合物治療的受試者包括例如經(jīng)由攝取毒性化合物、經(jīng)由吸入毒性化合物、經(jīng)由攝取或吸入毒性水平的化合物或經(jīng)由在正常代謝期間產(chǎn)生醛而具有所述醛的毒性水平的受試者。所述受試者包括但不限于已經(jīng)攝取或吸入乙醇、甲醇、乙二醇單甲醚或其它異源或生源醛化合物的受試者。例如，所述受試者包括已經(jīng)攝取或吸入農(nóng)藥、殺真菌劑或其它所述化合物的受試者；已經(jīng)消耗過量水平的乙醇的受試者；等。治療或預(yù)防涉及缺血應(yīng)激的病況的方法本公開提供用于治療或預(yù)防受試者中涉及缺血應(yīng)激的病況的方法，包括預(yù)防方法，所述方法一般來說涉及向受試者施用有效量的本公開的化合物。涉及缺血應(yīng)激的病況包括缺血病況、缺血事件、可引起缺血的病況以及由缺血事件引起的病況?？捎帽景l(fā)明方法治療的涉及缺血應(yīng)激的病況包括由任何病況或事件引起的缺血，所述病況或事件包括但不限于心肌梗塞(例如急性心肌梗塞)、心臟手術(shù)、腦外傷、腦血管疾病、中風(fēng)、脊髓損傷、蛛網(wǎng)膜下出血、其中多個器官出現(xiàn)缺血的重大手術(shù)、器官移植、外周動脈疾病、肢體缺血(例如由1型或2型糖尿病引起)等。在一些實施方案中，所述試劑在預(yù)測或預(yù)期的缺血事件之前，例如在所述缺血事件之前約1小時至約1周施用。在某些情況下可需要用活性劑預(yù)處理，例如，當(dāng)受試者已經(jīng)經(jīng)歷中風(fēng)時、當(dāng)受試者將要經(jīng)歷心臟手術(shù)時等。例如，已經(jīng)經(jīng)歷中風(fēng)的患者將具有增加的經(jīng)歷第二次中風(fēng)的概率。易患短暫性缺血發(fā)作的受試者還具有增加的中風(fēng)風(fēng)險。經(jīng)歷蛛網(wǎng)膜下出血的受試者可進一步經(jīng)歷通過使血管收縮的血管痙攣所誘發(fā)的缺血事件。經(jīng)歷器官(如腦)外傷的受試者也易患缺血事件。在一段較長時間內(nèi)經(jīng)歷手術(shù)的受試者也易患缺血事件。以上情形例示了受試者將受益于用本公開的化合物進行的預(yù)處理的情況。在一些實施方案中，本公開的化合物在缺血事件后施用。例如，本公開的化合物有效降低如心臟缺血、再灌注損失、腦血管疾病、急性心肌梗塞、蛛網(wǎng)膜下出血以及外傷的缺血事件的不利影響。在一些實施方案中，本公開的化合物在1分鐘內(nèi)至15小時內(nèi)施用。在一些實施方案中，增加的濃度的本公開的化合物在所述缺血事件后在血漿中維持至少數(shù)小時至數(shù)天。例如，在一些實施方案中，本公開的化合物在1分鐘內(nèi)至15小時內(nèi)施用于已經(jīng)經(jīng)歷急性心肌梗塞(AMI)的受試者。治療或預(yù)防慢性和急性自由基相關(guān)疾病的方法本公開提供用于治療或預(yù)防受試者中的急性和慢性自由基相關(guān)疾病的方法，所述方法一般來說涉及向受試者施用有效量的本公開的化合物?？捎帽景l(fā)明方法治療的急性自由基相關(guān)病癥包括癲癇(Patel等人(2001)JournalofNeurochemistry79:1065-1069)；由UV暴露引起的皮膚損傷，和皮膚的光損傷(例如“日灼”)(Aldini等人(2007)ChemResToxicol.20(3):416-23)；急性熱皮膚燒傷(Pintaudi等人(2000)FreeRadicRes.33(2):139-46)；以及組織氧過多(例如氧過多誘發(fā)的慢性肺?。缓椭夤芊伟l(fā)育不良)(Xu等人(2006)AmJPhysiolLungCellMol.Physiol.291(5):L966-75)。本公開提供用于治療或預(yù)防受試者中的日灼的方法，所述方法一般來說涉及向受試者施用有效量的本公開的化合物。在一些實施方案中，用于治療或預(yù)防日灼的本發(fā)明方法典型地包括向日灼所影響的皮膚區(qū)域應(yīng)用包含本公開的化合物的制劑。本公開提供用于治療或預(yù)防受試者中的癲癇發(fā)作的方法，所述方法一般來說涉及向受試者施用有效量的本公開的化合物。在一些實施方案中，本公開的化合物在癲癇發(fā)作已經(jīng)出現(xiàn)后，例如在癲癇發(fā)作后約1分鐘至約5分鐘施用。在其它實施方案中，本公開的化合物預(yù)防性施用，例如本公開的化合物施用于過去已經(jīng)經(jīng)歷癲癇發(fā)作的受試者，以降低另一次癲癇發(fā)作將發(fā)生的可能性。在一些實施方案中，本公開的化合物的有效量為有效降低癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度、癲癇發(fā)作的頻率以及癲癇發(fā)作的持續(xù)時間中的至少一者的量。本公開提供用于治療或預(yù)防受試者中的慢性自由基相關(guān)疾病的方法，所述方法一般來說涉及向受試者施用有效量的本公開的化合物。可用本發(fā)明方法治療的慢性自由基相關(guān)病癥包括神經(jīng)退行性疾病，如帕金森氏病和阿爾茨海默氏病(Burke等人(2003)Neurol.Dis.2(2):143；和Ohta和Ohsawa(2006)J.Alzheimer'sDisease9(2):155)；肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)；癌癥，如食道癌(Chen等人(2006)IntJCancer2119(12):2827-31)；上呼吸消化道癌(Hashibe等人(2006)CancerEpidemiolBiomarkersPrev.15(4):696-703)；頭頸部鱗狀細胞癌(Hashimoto等人(2006)TumourBiol.27(6):334-8；Yokoyama等人(2005)Alcohol.35(3):175-85)；范科尼貧血(Langevin等人(2011)Nature.475(7354):53；和Garaycoechea等人(2012)Nature.489(7417):571)；心血管疾病，如動脈粥樣硬化(Narita等人(2003)UltrasoundinMedicineandBiology29(10):1415-1419)；等。在一些實施方案中，慢性自由基相關(guān)疾病通過用本公開的化合物長期(例如每天)治療來治療或預(yù)防。本公開提供一種用于治療或預(yù)防罹患AD的受試者中的阿爾茨海默氏病(AD)的方法，所述方法一般來說涉及向所述受試者施用有效量的本公開的化合物。在一些實施方案中，本公開的化合物的“有效量”為有效地至少減慢所述受試者中的認知功能衰退的量。本公開提供一種用于治療或預(yù)防受試者中的帕金森氏病的方法，所述方法一般來說涉及向所述受試者施用有效量的本公開的化合物。治療或預(yù)防心臟病況的方法本公開提供治療或預(yù)防如心絞痛、心力衰竭、在心絞痛和心力衰竭中對硝化甘油不敏感(Li等人(2006)J.Clin.Invest.116:506-511)、高血壓(Asselin等人(2006)FreeRadicalBiol.andMed.41:97)以及心臟病的病癥的方法。所述方法一般來說涉及向受試者施用有效量的本公開的化合物。在一些實施方案中，本公開的化合物與硝化甘油治療結(jié)合施用于受試者。本公開的化合物和所述硝化甘油可通過相同施用途徑(例如口服、舌下、經(jīng)皮、經(jīng)舌等)施用。在替代情形中，本公開的化合物和所述硝化甘油可通過不同施用途徑施用。例如，在一些實施方案中，硝化甘油舌下、經(jīng)舌、經(jīng)皮或口服施用；并且本公開的化合物經(jīng)由不同施用途徑(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)等)施用。本公開的化合物可在所述硝化甘油的施用之前、期間或之后施用。在一些實施方案中，本公開的化合物的有效量為有效治療或預(yù)防受試者中的高血壓，例如有效減少高血壓的一種或多種癥狀或適應(yīng)癥的量。例如，在一些實施方案中，本公開的化合物的有效量為有效地使受試者中的血壓降低至少約5％、至少約10％、至少約15％、至少約20％或至少約25％或使受試者的血壓在正常范圍內(nèi)的量。在一些實施方案中，本公開的化合物的有效量為有效治療或預(yù)防受試者中的心臟病，例如有效減少心臟病的一種或多種癥狀或適應(yīng)癥的量。本公開的給定化合物是否有效治療或預(yù)防心臟病可使用評估心臟功能的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如心電圖、血管造影照片等來確定。降低去甲豬毛菜堿水平的方法本公開提供降低受試者中的去甲豬毛菜堿水平的方法，所述方法一般來說涉及向所述受試者施用有效量的本公開的化合物。去甲豬毛菜堿(1-甲基-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉)為多巴胺與乙醛的縮合產(chǎn)物。乙醛為乙醇的代謝產(chǎn)物。與非嗜酒者相比，嗜酒者中的血漿去甲豬毛菜堿水平較高。去甲豬毛菜堿水平的降低適用于降低醇成癮。在一些實施方案中，有效量的本公開的化合物在過量醇(例如乙醇)消耗后施用于受試者；其中與用本公開的化合物治療之前在所述受試者中的去甲豬毛菜堿水平相比，所述有效量提供所述受試者中的去甲豬毛菜堿水平的降低。在一些實施方案中，有效量的本公開的化合物在任何時候(例如，不一定在過量醇消耗之后)施用于受試者。在這些實施方案中的一些中，所述受試者為已經(jīng)被診斷患有醇類中毒的受試者。醇類中毒的癥狀和診斷描述于例如Enoch和Goldman(2002)AmericanFamilyPhysician65:441中。治療或預(yù)防癌癥的方法本公開提供治療或預(yù)防受試者中的癌癥的方法。所述方法一般來說涉及結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)癌癥療法向受試者施用有效量的本公開的化合物。標(biāo)準(zhǔn)癌癥療法包括手術(shù)(例如癌組織的手術(shù)去除)、輻射療法、骨髓移植、化學(xué)治療劑治療、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療以及前述療法的某些組合。本公開提供通過降低ALDH2的水平和/或活性來增加實體腫瘤對缺血損傷的易感性的方法。所述方法一般來說涉及向具有實體腫瘤的受試者施用有效量的降低ALDH2的水平和/或活性的試劑。在一些實施方案中，降低ALDH2的水平和/或活性的試劑作為標(biāo)準(zhǔn)癌癥療法的輔助療法施用。標(biāo)準(zhǔn)癌癥療法包括手術(shù)(例如癌組織的手術(shù)去除)、輻射療法、骨髓移植、化學(xué)治療劑治療、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療以及前述療法的某些組合。輻射療法包括但不限于從外部應(yīng)用的來源(如光束)或通過植入小的放射性來源遞送的x射線或γ射線?；瘜W(xué)治療劑為降低癌細胞的增殖的非肽(即，非蛋白)化合物，并且涵蓋細胞毒性劑和細胞抑制劑。化學(xué)治療劑的非限制性實例包括烷化劑、亞硝基脲、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、植物(長春花)生物堿以及類固醇激素。用于降低細胞增殖的試劑為本領(lǐng)域中已知的并且廣泛使用。所述試劑包括烷化劑，如氮芥、亞硝基脲、乙烯亞胺衍生物、烷基磺酸酯以及三氮烯，包括但不限于二氯甲二乙胺、環(huán)磷酰胺美法侖(L-溶肉瘤素)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、鏈脲霉素、氯脲霉素、尿嘧啶氮芥、甲川氯、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞乙基三聚氰胺、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、達卡巴嗪以及替莫唑胺?？勾x物試劑包括葉酸類似物、嘧啶類似物、嘌呤類似物以及腺苷脫氨酶抑制劑，包括但不限于阿糖胞苷(CYTOSAR-U)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(FudR)、6-硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)、噴司他汀、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、10-炔丙基-5,8-二脫氮葉酸鹽(PDDF，CB3717)、5,8-二脫氮四氫葉酸(DDATHF)、甲酰四氫葉酸、磷酸氟達拉濱、噴司他汀以及吉西他濱。合適的天然產(chǎn)品和其衍生物(例如長春花生物堿、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子以及表鬼臼毒素)包括但不限于Ara-C、紫杉醇多西紫杉醇脫氧柯福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤；布喹那；生物堿，例如長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛等；鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷等；抗生素，例如蒽環(huán)霉素、鹽酸佐柔比星(道諾霉素、柔紅霉素、鹽酸柔紅霉素)、伊達比星、阿霉素、表柔比星以及嗎啉基衍生物等；吩噁嗪酮(phenoxizone)雙環(huán)肽，例如放線菌素D；堿性糖肽，例如博萊霉素；蒽醌糖苷，例如普卡霉素(光神霉素)；蒽二酮，例如米托蒽醌；吖丙啶并吡咯并吲哚二酮，例如絲裂霉素；大環(huán)免疫抑制劑，例如環(huán)孢霉素、FK-506(他克莫司，普樂可復(fù))、雷帕霉素等；等。其它抗增殖細胞毒性劑為諾維本、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺以及屈洛昔芬。具有抗增殖活性的微管影響劑也適合使用并且包括但不限于別秋水仙堿(NSC406042)、軟海綿素B(NSC609395)、秋水仙堿(NSC757)、秋水仙堿衍生物(例如NSC33410)、海兔毒素10(NSC376128)、美登素(NSC153858)、根瘤菌素(NSC332598)、紫杉醇衍生物、多西紫杉醇硫代秋水仙堿(NSC361792)、三苯甲基半胱氨酸、長春花堿硫酸鹽、長春新堿硫酸鹽、天然和合成埃博霉素(包括但不限于埃博霉素A、埃博霉素B)、蒂克霉素；雌莫司汀、諾考達唑等。適合使用的激素調(diào)節(jié)劑和類固醇(包括合成類似物)包括但不限于腎上腺皮質(zhì)激素，例如潑尼松、地塞米松等；雌激素和孕激素，例如己酸羥孕酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、雌二醇、氯米芬、他莫昔芬；等；和腎上腺皮質(zhì)抑制劑，例如氨魯米特；17α-乙炔雌二醇；二乙基己烯雌酚、睪酮、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、甲潑尼龍、甲基-睪酮、潑尼龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺(Drogenil)、托瑞米芬(Fareston)以及雌激素刺激增殖和分化，因此結(jié)合于雌激素受體的化合物用于阻斷這種活性。糖皮質(zhì)激素可抑制T細胞增殖。其它化學(xué)治療劑包括金屬絡(luò)合物，例如順鉑(順式-DDP)、碳鉑等；尿素，例如羥基脲；以及肼，例如N-甲基肼；表鬼臼毒素；拓撲異構(gòu)酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌；甲酰四氫葉酸；替加氟；等。所關(guān)注的其它抗增殖劑包括免疫抑制劑，例如麥考酚酸、沙利度胺、脫氧司加林(desoxyspergualin)、氮雜孢霉素、來氟米特、咪唑立賓、氮雜螺烷(SKF105685)；(ZD1839，4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)喹唑啉)；等。“紫杉烷”包括紫杉醇，以及任何活性紫杉烷衍生物或前藥。“紫杉醇”(其在本文中應(yīng)理解為包括類似物、制劑以及衍生物，如多西紫杉醇、(多西紫杉醇制劑)、紫杉醇的10-去乙?；愃莆镆约白仙即嫉?N-去苯甲?；?3′N-叔丁氧基羰基類似物)可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)容易地制備(也參見WO94/07882、WO94/07881、WO94/07880、WO94/07876、WO93/23555、WO93/10076；美國專利號5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；以及EP590,267)，或從多種商業(yè)來源獲得，包括例如SigmaChemicalCo.、St.Louis,Mo.(來自短葉紅豆杉(Taxusbrevifolia)的T7402；或來自云南紅豆杉(Taxusyannanensis)的T-1912)。紫杉醇應(yīng)理解為不僅指常見的化學(xué)上可獲得的紫杉醇形式，也指類似物和衍生物(例如多西紫杉醇，如上文所指出)以及紫杉醇綴合物(例如紫杉醇-PEG、紫杉醇-葡聚糖或紫杉醇-木糖)。術(shù)語“紫杉烷”內(nèi)還包括多種已知衍生物，包括親水性衍生物和疏水性衍生物。紫杉烷衍生物包括但不限于描述于國際專利申請?zhí)朩O99/18113中的半乳糖和甘露糖衍生物；描述于WO99/14209中的哌嗪并和其它衍生物；描述于WO99/09021、WO98/22451以及美國專利號5,869,680中的紫杉烷衍生物；描述于WO98/28288中的6-硫代衍生物；描述于美國專利號5,821,263中的亞磺酰胺衍生物；以及描述于美國專利號5,415,869中的紫杉酚衍生物。其進一步包括紫杉醇的前藥，包括但不限于描述于WO98/58927；WO98/13059；以及美國專利號5,824,701中的那些。適合與本公開的方法一起使用的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑包括但不限于(1)酪氨酸激酶(RTK)活性的抑制劑；(2)絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的抑制劑；(3)腫瘤相關(guān)抗原拮抗劑，如特異性結(jié)合于腫瘤抗原的抗體；(4)細胞凋亡受體激動劑；(5)白細胞介素-2；(6)IFN-.α.；(7)IFN-.γ.；(8)集落刺激因子；(9)血管生成抑制劑；以及(10)腫瘤壞死因子拮抗劑。與合適的對照相比，本發(fā)明方法有效地使腫瘤負荷降低至少約5％、至少約10％、至少約20％、至少約25％、至少約50％、至少約75％、至少約85％或至少約90％，直至腫瘤的全部根除。因此，在這些實施方案中，與合適的對照相比，降低ALDH2的水平和/或活性的試劑的“有效量”為足以使腫瘤負荷降低至少約5％、至少約10％、至少約20％、至少約25％、至少約50％、至少約75％、至少約85％或至少約90％，直至腫瘤的全部根除的量。在實驗性動物系統(tǒng)中，合適的對照可為未用所述試劑治療的基因同一的動物。在非實驗性系統(tǒng)中，合適的對照可為在施用所述試劑之前存在的腫瘤負荷。其它合適的對照可為安慰劑對照。腫瘤負荷是否已經(jīng)降低可使用任何已知的方法來確定，所述方法包括但不限于測量實體腫瘤質(zhì)量；使用細胞學(xué)測定對腫瘤細胞數(shù)目計數(shù)；熒光激活細胞分選(例如使用對腫瘤相關(guān)抗原具有特異性的抗體)；對腫瘤進行計算機斷層掃描、磁共振成像和/或x-射線成像，以評估和/或監(jiān)測腫瘤大??；測量例如血液的生物樣品中腫瘤相關(guān)抗原的量；等。適合用本發(fā)明試劑和/或本發(fā)明方法治療的受試者(其中所述試劑增加ALDH2的水平和/或活性)包括確定時間進行心臟手術(shù)或已經(jīng)進行心臟手術(shù)的受試者；已經(jīng)經(jīng)歷中風(fēng)的受試者；已經(jīng)患有腦外傷的受試者；已經(jīng)拖延手術(shù)的受試者；以及將經(jīng)受器官移植的受試者。適合用本發(fā)明試劑和/或本發(fā)明方法治療的受試者(其中所述試劑降低ALDH2的水平和/或活性)包括具有實體腫瘤的受試者。實體腫瘤包括但不限于組織細胞性淋巴瘤、腦癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統(tǒng)癌、胃癌、喉癌以及肺癌，包括肺腺癌和小細胞肺癌。糖尿病本公開提供治療或預(yù)防糖尿病的方法，所述方法一般來說涉及向受試者施用有效量的本公開的化合物。在一些實施方案中，本發(fā)明的治療或預(yù)防糖尿病的方法提供糖尿病所致的病癥(例如糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病等)的治療或預(yù)防。在一些實施方案中，本公開的化合物以與不用本公開的化合物治療的情況下的血糖水平相比有效降低受試者中的血糖水平的量施用。在一些實施方案中，本公開的化合物的有效量為有效降低血糖水平至正常范圍的量。在一些實施方案中，本發(fā)明治療方法包括施用本公開的化合物，并且共同施用用于治療或預(yù)防糖尿病的至少第二治療劑(例如胰島素)。適合用于本文中的胰島素包括但不限于普通胰島素、半慢胰島素、NPH胰島素、慢胰島素、魚精蛋白鋅胰島素(PZI)、特慢胰島素、甘精胰島素、門冬胰島素、?；葝u素、單體胰島素、超活性胰島素、肝選擇性胰島素以及任何其它胰島素類似物或衍生物，以及前述胰島素中任一者的混合物。適合用于本文中的胰島素包括但不限于美國專利號4,992,417；4,992,418；5,474,978；5,514,646；5,504,188；5,547,929；5,650,486；5,693,609；5,700,662；5,747,642；5,922,675；5,952,297；以及6,034,054；以及公布PCT申請WO00/121197；WO09/010,645；以及WO90/12814中公開的胰島素形式。胰島素類似物包括但不限于超活性胰島素類似物、單體胰島素以及肝選擇性胰島素類似物。骨質(zhì)疏松癥本公開提供治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法一般來說涉及向受試者施用有效量的本公開的化合物。在一些實施方案中，本公開的化合物的“有效量”為有效增加受試者中的骨密度的量。在其它實施方案中，本公開的化合物的“有效量”為有效降低骨密度損失速率的量。4.藥物組合物本公開提供包含本公開的化合物的藥物組合物。本公開的化合物可與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑一起配制。多種藥學(xué)上可接受的賦形劑為本領(lǐng)域中已知的并且無需在本文中詳細討論。藥學(xué)上可接受的賦形劑已經(jīng)詳細地描述于多種出版物中，所述出版物包括例如A.Gennaro(2000)“Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,”第20版,Lippincott,Williams,&Wilkins；PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(1999)H.C.Ansel等人編,第7版,Lippincott,Williams,&Wilkins；以及HandbookofPharmaceuticalExcipients(2000)A.H.Kibbe等人編,第3版Amer.PharmaceuticalAssoc。藥學(xué)上可接受的賦形劑，如媒介物、佐劑、載體或稀釋劑容易由公眾獲得。此外，藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)，如pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑等容易由公眾獲得。在本發(fā)明方法中，本發(fā)明ALDH2活性調(diào)節(jié)劑(下文中還稱為“活性劑”)可使用能夠引起自身免疫疾病的所需降低的任何便利方式施用于宿主。因此，本發(fā)明ALDH2活性調(diào)節(jié)劑可并入至多種用于治療性施用的制劑中。更具體說來，本發(fā)明ALDH2活性調(diào)節(jié)劑可通過與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的載體或稀釋劑組合而配制成藥物組合物，并且可配制成呈固體、半固體、液體或氣態(tài)形式的制劑，如片劑、膠囊、粉末、顆粒、軟膏、溶液、栓劑、注射液、吸入劑以及氣霧劑。在藥物劑型中，本發(fā)明活性劑可呈其藥學(xué)上可接受的鹽形式施用，或本發(fā)明活性劑可單獨或與其它藥學(xué)活性化合物適當(dāng)聯(lián)合以及組合使用。以下方法和賦形劑僅為示例性的并且決不具限制性。關(guān)于口服制劑，本發(fā)明活性劑可單獨或與適當(dāng)添加劑組合使用以制造片劑、粉末、顆粒或膠囊，例如與常規(guī)添加劑，如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；與粘合劑，如結(jié)晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；與崩解劑，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或羧甲基纖維素鈉；與潤滑劑，如滑石或硬脂酸鎂；以及必要時，與稀釋劑、緩沖劑、潤濕劑、防腐劑以及調(diào)味劑組合。本發(fā)明活性劑可通過將其溶解、懸浮或乳化于水性或非水性溶劑(如植物油或其它類似油、合成脂肪酸甘油酯、高碳脂肪酸酯或丙二醇)中；并且必要時，使用常規(guī)添加劑，如增溶劑、等張劑、懸浮劑、乳化劑、穩(wěn)定劑以及防腐劑而配制成用于注射的制劑。本發(fā)明活性劑可用于氣霧劑制劑中以經(jīng)由吸入施用。本發(fā)明活性劑可配制于加壓可接受的推進劑，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮氣等中。此外，本發(fā)明活性劑可通過與多種基質(zhì)(如乳化基質(zhì)或水溶性基質(zhì))混合而制成栓劑?；钚詣┛山?jīng)由栓劑經(jīng)直腸施用。所述栓劑可包括在體溫下熔化但在室溫下凝固的媒介物，如可可油、碳蠟以及聚乙二醇單甲醚?？商峁┯糜诳诜蛑蹦c施用的單位劑型，如糖漿、酏劑以及混懸液，其中每個劑量單位，例如一茶匙、一大湯匙、片劑或栓劑含有預(yù)定量的本發(fā)明活性劑。同樣，用于注射或靜脈內(nèi)施用的單位劑型可包含在組合物中的本發(fā)明活性劑，呈無菌水、生理鹽水或另一種藥學(xué)上可接受的載體中的溶液。如本文所用的術(shù)語“單位劑型”是指適合作為人類和動物受試者的單位劑量的物理上的個別單位，每個單位含有預(yù)定量的本發(fā)明活性劑，其量經(jīng)過計算足以使其與藥學(xué)上可接受的稀釋劑、載體或媒介物聯(lián)合以產(chǎn)生所需效應(yīng)。關(guān)于本發(fā)明活性劑的規(guī)格依賴于所用的特定化合物和欲實現(xiàn)的效應(yīng)以及在宿主中與每一種化合物有關(guān)的藥效學(xué)。本發(fā)明活性劑可配制成通過注射施用。典型地，可注射組合物是制備成液體溶液或懸浮液；也可制備適合在注射之前溶解于或懸浮于液體媒介物中的固體形式。所述制劑也可乳化或可將所述活性成分封裝于脂質(zhì)體媒介物中。在一些實施方案中，本發(fā)明活性劑通過持續(xù)遞送系統(tǒng)遞送。術(shù)語“持續(xù)遞送系統(tǒng)”在本文中可與“控制遞送系統(tǒng)”互換使用并且涵蓋與導(dǎo)管、注射器件等組合的持續(xù)(例如控制)遞送器件(例如泵)，其中多種為本領(lǐng)域中已知的。合適的賦形劑媒介物為例如水、生理鹽水、右旋糖、甘油、乙醇等，以及其組合。另外，必要時，所述媒介物可含有少量輔助物質(zhì)，如濕潤劑或乳化劑或pH緩沖劑。制備所述劑型的實際方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或?qū)@而易知的。參見例如Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,第17版,1985。欲施用的組合物或制劑無論如何將含有足以在所治療的受試者中實現(xiàn)所需狀態(tài)的量的所述試劑。視所治療的受試者和病況以及施用途徑而定，本發(fā)明化合物可以例如每天0.1μg至10mg/kg體重的劑量施用。所述范圍較寬，因為一般來說針對不同哺乳動物的治療效應(yīng)的效力隨劑量廣泛地變化，典型地在人類中比在大鼠中小20、30或甚至40倍(每單位體重)。同樣，施用模式可對劑量具有巨大影響。因此，例如，口服劑量可為注射劑量的約十倍。較高劑量可用于局部遞送途徑。例如，本發(fā)明ALDH2活性調(diào)節(jié)劑可以每劑約1mg至約1000mg，例如每劑約1mg至約5mg、約5mg至約10mg、約10mg至約20mg、約20mg至約25mg、約25mg至約50mg、約50mg至約75mg、約75mg至約100mg、約100mg至約125mg、約125mg至約150mg、約150mg至約175mg、約175mg至約200mg、約200mg至約225mg、約225mg至約250mg、約250mg至約300mg、約300mg至約350mg、約350mg至約400mg、約400mg至約450mg、約450mg至約500mg、約500mg至約750mg或約750mg至約1000mg的量施用。示例性劑量可為適合用于靜脈內(nèi)施用的溶液；每天服用兩次至六次的片劑，或一天服用一次并且含有較高比例的活性成分含量的一種時間釋放膠囊或片劑等。所述時間釋放效應(yīng)可通過在不同pH值下溶解的膠囊材料、通過利用滲透壓緩慢釋放的膠囊或通過控制釋放的任何其它已知方式來獲得。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)容易了解，劑量水平可隨特定化合物、癥狀的嚴(yán)重程度以及受試者對副作用的易感性而變化。針對給定化合物的優(yōu)選劑量可容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過多種方式確定。可提供用于口服或直腸施用的單位劑型，如糖漿、酏劑以及混懸液，其中每個劑量單位，例如一茶匙、一大湯匙、片劑或栓劑含有預(yù)定量的含有一種或多種本公開的化合物的組合物。同樣，用于注射或靜脈內(nèi)施用的單位劑型可包含在組合物中的所述化合物，呈無菌水、生理鹽水或另一種藥學(xué)上可接受的載體中的溶液。在一些實施方案中，施用本發(fā)明化合物的多種劑量。本發(fā)明化合物的施用頻率可視多種因素中的任一種而變化，所述因素例如癥狀的嚴(yán)重程度等。例如，在一些實施方案中，本發(fā)明化合物每月一次、每月兩次、每月三次、每隔一周(qow)、每周一次(qw)、每周兩次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天(qod)、每天(qd)、一天兩次(qid)或一天三次(tid)施用。如上文所討論，在一些實施方案中，本發(fā)明化合物持續(xù)施用。本發(fā)明化合物的施用持續(xù)時間(例如施用本發(fā)明化合物的時間段)可視多種因素中的任一種而變化，所述因素例如患者反應(yīng)等。例如，本發(fā)明化合物可在介于約一天至約一周、約兩周至約四周、約一個月至約兩個月、約兩個月至約四個月、約四個月至約六個月、約六個月至約八個月、約八個月至約1年、約1年至約2年、或約2年至約4年或更長范圍內(nèi)的一段時間內(nèi)施用。在一些實施方案中，本發(fā)明化合物的施用持續(xù)受試者的一生。本發(fā)明ALDH2活性調(diào)節(jié)劑使用適合用于藥物遞送的任何便利方法和途徑施用于受試者，包括體內(nèi)和離體方法，以及全身和局部施用途徑。施用可為短期的(例如具有短持續(xù)時間，例如單次施用、施用持續(xù)一天至一周)，或長期的(例如具有長持續(xù)時間，例如施用持續(xù)超過一周，例如在約2周至約一個月、約一個月至約3個月、約3個月至約6個月、約6個月至約1年或超過一年的一段時間內(nèi)施用)。常規(guī)和藥學(xué)上可接受的施用途徑包括鼻內(nèi)、肌肉內(nèi)、氣管內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮、舌下、表面應(yīng)用、靜脈內(nèi)、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、口服以及其它腸和腸胃外施用途徑。施用途徑必要時可組合或視所述試劑和/或所需效應(yīng)加以調(diào)節(jié)。所述化合物可以單一劑量或以多個劑量施用?；钚詣┛墒褂眠m合用于遞送常規(guī)藥物的任何便利的常規(guī)方法和途徑施用于宿主，所述途徑包括全身或局部途徑。一般來說，本公開所涵蓋的施用途徑包括但不必限于腸、腸胃外或吸入途徑。除吸入施用以外的腸胃外施用途徑包括但不必限于表面、經(jīng)皮、皮下、肌肉內(nèi)、眶內(nèi)、囊內(nèi)、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)以及靜脈內(nèi)途徑，即除通過消化道以外的任何施用途徑?？蛇M行腸胃外施用以實現(xiàn)所述試劑的全身或局部遞送。在需要全身遞送時，施用典型地涉及藥物制劑的侵入性或全身吸收的表面或粘膜施用。所述試劑也可通過腸施用遞送至受試者。腸施用途徑包括但不必限于口服和直腸(例如使用栓劑)遞送。通過皮膚或粘膜施用所述試劑的方法包括但不必限于表面應(yīng)用合適的藥物制劑、經(jīng)皮傳遞、注射以及表皮施用。關(guān)于經(jīng)皮傳遞，吸收促進劑或離子導(dǎo)入為合適的方法。離子導(dǎo)入傳遞可使用市面上有售的“貼片”實現(xiàn)，所述“貼片”經(jīng)由電脈沖持續(xù)地遞送其產(chǎn)品通過未破損的皮膚持續(xù)數(shù)天或更久的時期。5.一般測定用于研究本公開的化合物的效力的測定可使用本領(lǐng)域中已知的方法來進行。酶學(xué)測定ALDH2使用NAD+作為輔因子催化底物乙醛至乙酸的氧化反應(yīng)。醛脫氫酶(ALDH2)的酶活性或催化速率可通過源于NAD+的還原產(chǎn)物NADH的積聚在UV波長λ340nm下以分光光度法測量。在λ340nm下的吸光度在數(shù)量上與隨時間產(chǎn)生的NADH的量成比例(6.22O.D.單位＝1mmolNADH，在1-cm寬度標(biāo)準(zhǔn)比色皿中測量)。這種方法在文獻中得到確認[例如D.K.Rex,W.F.Bosron,J.E.Smialek,T.K.Li,AlcoholClinExpRes9,147(1985)]。人類ALDH2野生型和ALDH2*2重組突變酶的克隆、表達以及純化全長野生型人類ALDH2cDNA可購自ATCC(編號MGC-1806.GenBankID:BC002967)。所述18個氨基酸的線粒體轉(zhuǎn)運信號序列可通過PCR取出并且使用標(biāo)準(zhǔn)分子克隆技術(shù)克隆至His標(biāo)簽載體pTrcHis的NheI/HindIII位點中。含有亞洲E487K突變的人類ALDH2*cDNA構(gòu)建體可通過定點誘變以產(chǎn)生野生型ALDH2的E487K取代而獲得。兩種人類克隆均可設(shè)計成表達在蛋白的N端具有His標(biāo)簽的重組蛋白。關(guān)于人類ALDH2野生型和ALDH2*2異四聚體的共表達實驗，野生型ALDH2基因和ALDH2E487K基因可單獨地插入至pETDuet-1載體的兩個多克隆位點中。(Novagen,CA,USA)。所有載體均可轉(zhuǎn)化至BL21大腸桿菌宿主細胞中并且在30℃下經(jīng)受0.5mMIPTG誘導(dǎo)以用于蛋白表達。通過親和鎳柱(HisTrap,GEHealthyScience,USA)純化所述重組蛋白可使用標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議根據(jù)制造商的說明書(Novagen,USA)進行。6.實施例實施例1：合成化合物制備中間體3將化合物1(13.6g，70mmol)于SOCl2中的溶液回流2小時。接著濃縮并且再溶解于二氯甲烷(20mL)中，在0℃下添加至胺2(8.5g，55mmol)和TEA(7.0g，70mmol)于二氯甲烷(150mL)中的另一溶液中。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物接著倒入水中并且用二氯甲烷萃取。組合的有機萃取物用鹽水、水洗滌并且經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且在真空中蒸發(fā)。所得黃色固體通過急驟柱色譜法純化以提供呈淺白色固體狀的標(biāo)題化合物3(17g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.26(t,J＝5.6Hz,1H),8.42(d,J＝5.6Hz,1H),7.68(d,J＝5.2Hz,1H),7.20-7.13(m,3H),4.41(d,J＝6.0Hz,2H),3.81(s,3H)；m/z(ESI)(M+H)+＝329.10。制備醚取代的化合物將化合物3和醇溶解于DMF中，并且接著將60％NaH添加至所述溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。接著混合物用EtOAc稀釋，并且用H2O和鹽水洗滌。分離有機相并且經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮并且殘留物用薄層色譜法(乙醚:EtOAc＝3:2)純化以提供化合物4。以下為根據(jù)上述方法制備的化合物4的說明性實例。制備胺取代的化合物將化合物3和胺溶解于DMF或乙腈中，并且接著將K2CO3添加至溶液中，所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。TLC或HPLC監(jiān)測反應(yīng)完成，混合物用EtOAc和H2O稀釋，分離，干燥，濃縮。粗固體用EtOAc/乙醚結(jié)晶以生成所需產(chǎn)物5。以下為根據(jù)上述方法制備的化合物5的說明性實例。制備硫醚取代的化合物將化合物3和硫醇溶解于DMF中，并且接著將K2CO3添加至溶液中，所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。TLC或HPLC監(jiān)測反應(yīng)完成，混合物用EtOAc和H2O稀釋，分離，干燥，濃縮。粗固體用EtOAc/乙醚結(jié)晶以生成所需產(chǎn)物6。以下為根據(jù)上述方法制備的化合物6的說明性實例。制備磺?；〈幕衔飳⒒衔?分散于二氯甲烷中，接著將mCPBA在0℃下分數(shù)份添加至懸浮液中，去除冰浴并且逐漸地將混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌過夜，TLC監(jiān)測反應(yīng)完成，混合物用二氯甲烷稀釋并且用NaOH水溶液洗滌，干燥有機相并且濃縮，殘留物在乙醚/EtOAc＝2:1中研磨以生成呈白色晶體狀的產(chǎn)物化合物7。以下為根據(jù)上述方法制備的化合物7的說明性實例。制備中間體9將化合物8(2.0g，9.6mmol)于SOCl2中的溶液回流2小時。接著濃縮并且再溶解于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下添加至胺2(1.2g，7.5mmol)和TEA(0.96g，70mmol)于二氯甲烷(15mL)中的另一溶液中。在室溫下攪拌過夜后，反應(yīng)混合物接著倒入水中并且用二氯甲烷萃取。組合的有機萃取物用鹽水、水洗滌并且經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且在真空中蒸發(fā)。所得黃色固體通過急驟柱色譜法純化以提供呈淺白色固體狀的標(biāo)題化合物9(450mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(t,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝5.2Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),6.92(dd,J1＝11.2Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),3.89(s,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝347.05。制備醚取代的化合物將化合物9和醇溶解于DMF中，并且接著將60％NaH添加至所述溶液中。混合物在室溫下攪拌過夜。接著混合物用EtOAc稀釋，并且用H2O和鹽水洗滌。分離有機相并且經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮并且殘留物用薄層色譜法(乙醚:EtOAc＝3:2)純化以提供化合物10。以下為根據(jù)上述方法制備的化合物10的說明性實例。制備中間體16在-78℃下向化合物11(5.70g，23.7mmol)于THF(56mL)中的溶液中逐滴添加LDA(28.4mmol于45mLTHF中)。反應(yīng)攪拌60分鐘。將所得反應(yīng)混合物添加至干冰(30g)于THF中的溶液中。在N2下攪拌1小時后，反應(yīng)通過水淬滅并且分配于EA(50mL)與Na2CO3(水溶液)之間。用EA(保持pH>12)萃取水相。在減壓下濃縮水相以生成產(chǎn)物12(8.6g，含有i-Pr2NH)。直接用于下一步驟。向化合物12(8.60g,)于DMF(56mL)中的溶液中相繼添加K2CO3(6.54g，47.4mmol)、MeI(18.0g，118.5mmol)。反應(yīng)攪拌過夜。將水(100mL)添加至混合物中。添加Et2O以萃取產(chǎn)物，用水洗滌并且經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮并且通過FCC(PE/EA＝50:1)純化以提供4.0g產(chǎn)物13(57％，2個步驟)。在N2下向化合物13(5.5g，18.5mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加含K2CO3(10.2g，74mmol)、三甲基環(huán)硼氧烷(4.64g，3.70mmol)以及Pd(PPh3)4(2.1g，1.85mmol)的DMF。反應(yīng)混合物在N2下在110℃下攪拌120分鐘。冷卻后，將水(100mL)添加至混合物中。添加Et2O以萃取產(chǎn)物，用水洗滌并且經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮并且通過FCC(PE/EA＝40:1)純化以提供2.7g產(chǎn)物14(79％)。向化合物14(2.7g，14.5mmol)于THF-MeOH-H2O(4:4:1，36mL)中的溶液中添加NaOH(1.74g，43.5mmol)。反應(yīng)混合物在35℃下攪拌12小時。濃縮混合物以去除有機溶液。添加EtOAc-HCl以調(diào)節(jié)pH值至約3.0，并且接著濃縮以提供固體。將所述固體溶解于DCM-MeOH(10:1，50mL)中。過濾并且濃縮以提供產(chǎn)物15(2.3g，92.7％產(chǎn)率)。將化合物15(2.3g，13.5mmol)于SOCl2(20mL)中的溶液回流4小時。所述混合物濃縮并且接著再溶解于DCM(5mL)中并且轉(zhuǎn)移至胺2(2.7g，17.6mmol)和TEA(4.0g，40.5mmol)的溶液中?；旌衔镌趓t下攪拌3小時。所得混合物通過FCC(PE/EA＝3:1)純化以提供產(chǎn)物16(3.1g，75.3％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(d,J＝4.8Hz,1H),7.11-7.06(m,3H),6.92(t,J＝8.8Hz,1H),6.32-6.28(m,1H),4.55(d,J＝6.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.34(s,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝309.00。制備醚取代的化合物將化合物16和醇溶解于DMF中，并且接著將60％NaH添加至所述溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。接著混合物用EtOAc稀釋，并且用H2O和鹽水洗滌。分離有機相并且經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮并且殘留物用薄層色譜法(乙醚:EtOAc＝3:2)純化以提供化合物17。以下為根據(jù)上述方法制備的化合物17的說明性實例。制備中間體20在-78℃下在N2氣體下向化合物18(2g)于THF(20mL)中的溶液中緩慢地添加n-BuLi(7ml)。反應(yīng)攪拌60分鐘。所得反應(yīng)混合物添加至干冰的溶液中。在N2下攪拌過夜后，反應(yīng)通過1NHCl淬滅，直至pH值調(diào)節(jié)至1?；旌衔镉肊A萃取。有機相經(jīng)Na2SO4干燥并且在減壓下濃縮以生成產(chǎn)物19。在rt下向化合物2的溶液中添加含19和Et3N的DMF，接著在rt下添加HATU。在rt下攪拌1小時后，反應(yīng)用水稀釋并且用EA萃取，通過K2CO3和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且濃縮并且通過FCC純化以提供化合物20。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(s,1H),8.42(s,1H),7.10-7.06(m,2H),6.94-6.90(m,1H),6.47-6.44(m,1H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),3.87(s,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝313.05。制備醚取代的化合物將化合物20和醇溶解于DMF中，并且接著將60％NaH添加至所述溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。接著混合物用EtOAc稀釋，并且用H2O和鹽水洗滌。分離有機相并且經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮并且殘留物用薄層色譜法(乙醚:EtOAc＝3:2)純化以提供化合物21。以下為根據(jù)上述方法制備的化合物21的說明性實例。實施例2酶學(xué)測定：ALDH2使用NAD+作為輔因子催化底物乙醛至乙酸的氧化反應(yīng)。醛脫氫酶(ALDH2)的酶活性或催化速率可通過源于NAD+的還原產(chǎn)物NADH的積聚在UV波長λ340nm下以分光光度法測量。在λ340nm下的吸光度在數(shù)量上與隨時間產(chǎn)生的NADH的量成比例(6.22O.D.單位＝1mmolNADH，在1-cm寬度標(biāo)準(zhǔn)比色皿中測量)。這種方法在文獻中得到確認[例如D.K.Rex,W.F.Bosron,J.E.Smialek,T.K.Li,AlcoholClinExpRes9,147(1985)]。人類ALDH2野生型和ALDH2*2重組突變酶的克隆、表達以及純化：全長野生型人類ALDH2cDNA購自ATCC(編號MGC-1806.GenBankID:BC002967)。所述18個氨基酸的線粒體轉(zhuǎn)運信號序列通過PCR取出并且使用標(biāo)準(zhǔn)分子克隆技術(shù)克隆至His標(biāo)簽載體pTrcHis的NheI/HindIII位點中。含有亞洲E487K突變的人類ALDH2*cDNA構(gòu)建體通過定點誘變以產(chǎn)生野生型ALDH2的E487K取代而獲得。兩種人類克隆均設(shè)計成表達在蛋白的N端具有His標(biāo)簽的重組蛋白。關(guān)于人類ALDH2野生型和ALDH2*2異四聚體的共表達實驗，野生型ALDH2基因和ALDH2E487K基因單獨地插入至pETDuet-1載體的兩個多克隆位點中。(Novagen,CA,USA)。所有載體均轉(zhuǎn)化至BL21大腸桿菌宿主細胞中并且在30℃下經(jīng)受0.5mMIPTG誘導(dǎo)以用于蛋白表達。通過親和鎳柱(HisTrap,GEHealthyScience,USA)純化所述重組蛋白是使用標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議根據(jù)制造商的說明書(Novagen,USA)進行。對照1為對照1和化合物161用作基準(zhǔn)并且符號具有以下表示：-：無激活或抑制+：激活小于對照1++：激活類似于對照1，在10％內(nèi)+++：激活超過對照1并且小于對照(化合物161)++++：激活類似于化合物161，在10％內(nèi)表2表2，續(xù)。實施例3：底物(乙醛)濃度對小鼠肝萃取物的影響(二次測定)測試本公開的化合物以確定其對生理學(xué)乙醛底物濃度的影響。先前測試了10mM乙醛濃度，但這種濃度大大高于生理學(xué)濃度。選擇1mM乙醛濃度，因為其反映了較接近乙醇消耗后的人類的濃度。分離新鮮野生型小鼠肝樣品的線粒體部分。嚙齒動物肝線粒體部分基于如Hoppel等人(1979)JBiolChem.254(10):4164中所述的公布方法分離。將最終線粒體小球再懸浮于含有0.1MTrisHCl8.0、10mM二硫蘇糖醇、20％甘油以及0.5％Triton-X的緩沖液中。10mM、1mM或0.5mM乙醛在250μg總蛋白中測定。20μM本公開的化合物連同對照1一起測試。對照1為：結(jié)果在圖1-3中示出。圖1為示出在10mM乙醛測定中測試的本公開的化合物的酶活性(％)的圖。圖2為示出在1mM乙醛測定中測試的本公開的化合物的酶活性(％)的圖。圖3為示出在0.5mM乙醛測定中測試的化合物的酶活性(％)的圖。所述數(shù)據(jù)顯示本公開的化合物在生理學(xué)相關(guān)乙醛濃度下有效。實施例4：ADMET(吸收、分配、代謝以及排泄毒性)根據(jù)本領(lǐng)域中的已知方法進行本公開的化合物的體外ADMET。以下為本公開的某些化合物的數(shù)據(jù)?；衔?61的體外ADMET如下：吸收(Caco-2,Papp,A-B)為15.7X10-6cm/s并且B-A/A-B比率為0.68；代謝(HLM,t1/2)為12.4min；Cyp抑制(10mM)為3A4(15％)、2C9(6％)、2C19(16％)、2D6(6％)以及1A2(35％)；hERG通道(膜片鉗)IC50大于30μM；蛋白結(jié)合為99.3％；以及血漿穩(wěn)定性(人類，5小時)為100％。實施例5：化合物161的小鼠藥效學(xué)(PD)研究的行為觀察小鼠(雄性C57BL6(8至9周，20-22g))用PO5/kgEtOH處理。接著向所述小鼠施用PO40mg/kg或60mg/kg化合物161。用化合物161處理的小鼠證實顯著PD反應(yīng)。化合物161降低用PO5g/kgEtOH處理的小鼠中的血醇水平。圖6為示出在120min、180min以及300min時小鼠的行為的圖。圖7為示出在75min和180min時的醇濃度(mg/dL)的圖。還進行化合物161的IV施用的PD研究。所述小鼠用PO5g/kg醇處理并且接著用通過IV施用的10mg/kg化合物161處理。結(jié)果示出化合物161處理降低小鼠中的血醇水平。圖8為示出血醇濃度(mg/dL)對時間(h)的圖。實施例6：化合物161對通過ALDH-2實現(xiàn)的4-HNE氧化的速率的影響化合物161對通過ALDH-2實現(xiàn)的4-HNE氧化的速率的影響通過本領(lǐng)域中已知的方法進行。通過移液操作依序向96孔平底UV板的各孔中添加以下試劑：50μl100mM焦磷酸鈉十水合物(NaPPi，pH8.4)25μl10mM煙酰胺腺嘌呤二核苷酸水合物(NAD)22μl水1μl20mM測試化合物DMSO溶液所述板接著放在振動器上以混合各孔中的混合液?；旌?分鐘后，1ulALDH-2(或突變)酶添加至具有試劑混合液的各孔中。DMSO用作所述板中的空白對照。所述板再次放在振動器上再進行5分鐘振動以增強測試化合物與所述酶之間的鍵結(jié)。1ul含30mM4-HNE的水接著添加至含有以上反應(yīng)混合物的各孔中。在短暫的劇烈混合后，將所述UV板送到板式讀取器中以在25℃下在波長340nm下經(jīng)4分鐘測量動力學(xué)光密度(O.D.)。各測量點以40秒的時間間隔獲取。結(jié)果顯示化合物161加速通過ALDH-2實現(xiàn)的4-HNE氧化的速率。圖9為示出針對ALDH2(野生型，W)和ALDH2(突變型，M)的Vmax的圖。圖10為示出光密度(340nM)對時間的圖。實施例7：人類肝活組織檢查樣品中的ALDH活性根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法進行本公開的化合物對未純化的人類肝勻漿的研究。簡單地說，來自肝線粒體部分的750μg總的未純化蛋白用于這種測定中。針對NADH監(jiān)測在λ340nm下的吸光度的動力學(xué)增加持續(xù)15分鐘。關(guān)于最初的3分鐘，在所述底物或AD-363不存在下進行所述測定以確立基線。如所預(yù)期，未檢測到NADH產(chǎn)生。接著在3分鐘時間點添加底物乙醛并且監(jiān)測反應(yīng)持續(xù)接下來的6分鐘以記錄在激活劑不存在下的催化速率。接著在9分鐘時間點添加化合物161(20μM)并且監(jiān)測反應(yīng)持續(xù)接下來的6分鐘以記錄催化速率的增加。結(jié)果顯示本公開的化合物增加人類肝樣品中的ALDH活性。化合物161增加人類肝酶的催化速率，增加2.38倍。圖11為示出本公開的化合物對未純化的人類肝勻漿(n＝5)的影響的圖。對照為無任何處理的所述樣品。圖12為示出化合物161的ALDH酶活性(NADH，μmol/mg蛋白)對時間的圖。