一種3-磷酸甘油醛脫氫酶的抑制劑及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抑制劑，更具體地，涉及一種3-磷酸甘油醛脫氫酶的抑制劑及其 制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥已取代心血管疾病成為世界死亡人數(shù)最多的疾病，在近幾十年來，癌癥的藥 物治療取得了較為顯著的進(jìn)步，開發(fā)出了一些抗腫瘤藥物，有效地延長了患者的生存期或 提高了患者的生存質(zhì)量。但腫瘤細(xì)胞的耐藥性使得癌癥的藥物治療往往事倍功半。腫瘤細(xì) 胞的無限制惡性增殖能力以及耐藥性依賴于腫瘤組織中具有特殊生物學(xué)特性的腫瘤干細(xì) 胞，且它的存在已在乳腺癌等多種腫瘤中得到證實。在大多數(shù)腫瘤中，即使在有氧條件下， 糖酵解的活性均高于正常細(xì)胞，簡稱Warburg效應(yīng)（Science, 1956, 124, 269 - 270)。3-磷 酸甘油醛脫氫酶（GAPDH)是糖酵解過程中的關(guān)鍵催化酶之一，能催化底物3磷酸甘油醛 轉(zhuǎn)化生成1，3-二磷酸甘油酸。因此，抑制此酶活性從理論上可以切斷腫瘤細(xì)胞能量的供 給，進(jìn)而抑制甚至殺滅腫瘤細(xì)胞。GAPDH的功能是多樣化的，它不僅參與細(xì)胞能量代謝，還 參與了細(xì)胞的多種活動，如膜融合和轉(zhuǎn)運，DNA的復(fù)制與修復(fù)等等，而以GAPDH為靶點，抑 制腫瘤細(xì)胞的糖代謝，從而切斷其能量供應(yīng)的研究并不多見。我們團隊在過去的研究中發(fā) 現(xiàn)，GAPDH在結(jié)腸癌病人樣本中過高表達(dá)，3-溴-2-氧代丙酸可以高效抑制GAPDH的活性 (J. Bioenerg. Biomembr. 2012, 44, 117 - 125)。我們團隊的最新研究進(jìn)一步揭示3-溴-2-氧 代丙酸等化合物作為糖酵解抑制劑，可以有效殺死具有腫瘤干細(xì)胞性質(zhì)的腫瘤細(xì)胞側(cè)群細(xì) 胞，從而提高抗腫瘤療效（Cell Death Differ. 2014, 21，124 - 135)。這些研究結(jié)果對于抗 腫瘤藥物的研發(fā)具有極其深遠(yuǎn)的影響。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型的抗癌藥，為了實現(xiàn)這個目的，本發(fā)明首先提供 一種3-磷酸甘油醛脫氫酶的抑制劑，所述的抑制劑的結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0004]
[0005] 所述的私為H或Br，所述的M為0或N，
[0006] 所述的札為C1-5的烷烴、芐基、苯甲基、苯乙基、二苯甲基、金剛烷基或環(huán)己烷。 [0007] 所述的R2優(yōu)選為Br。
[0008] 所述的M優(yōu)選為0。
[0009] 當(dāng)所述的M優(yōu)選為N，所述的R1優(yōu)選為兩個C1-5的烷烴。
[0010] 所述的抑制劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)選為，
[0012] 更進(jìn)一步，提供一種上述的3-磷酸甘油醛脫氫酶的抑制劑的制備方法，使用以下 反應(yīng)式，
[0014] 所述的質(zhì)子酸為濃硫酸或高氯酸；溶劑為四氫呋喃或二氯甲烷；固體顆粒載體為 硫酸鎂、硫酸鈉、氧化鋁、沸石分子篩或二氧化硅。
[0015] 根據(jù)需求，提供上述的3-磷酸甘油醛脫氫酶的抑制劑在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
[0016] 本發(fā)明的優(yōu)點在于，
[0017] 1.所獲得化合物抗癌活性好。
[0018] 2.本發(fā)明利用采用固體顆粒負(fù)載酸質(zhì)子催化不同的醇與3-溴-2-氧代丙酸來制 備3-溴-2-氧代丙酸酯。
【附圖說明】
[0019] 圖1為化合物4對胃癌細(xì)胞HGC27的抑制曲線。
[0020]圖2為化合物1、3、4對3-磷酸甘油醛脫氫酶（GAPDH)的抑制曲線。由圖看到，三 個化合物都有明顯的抑制作用。
【具體實施方式】
[0021] 下面結(jié)合附圖和具體實施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。除非特別說明，本發(fā)明采用 的試劑、設(shè)備和方法為本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)市購的試劑、設(shè)備和常規(guī)使用的方法。
[0022] 實施例1化合物1，3-溴-2氧代丙酸苯基乙基酯的合成
[0024] 往硫酸鎂（788mg, 6. 55mmol)的無水二氯甲燒（4mL)渾池液中加入濃硫酸 (87 y L, I. 64mmol)，室溫攪拌半小時后，分別加入3-溴丙酮酸（410mg, 2. 46mmol)和 苯乙醇（0.2mL，1.64mmol)。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)進(jìn)程用TLC和IH-NMR監(jiān)測。反 應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，用鋪有硅藻土的漏斗減壓過濾，濾液用飽和的食 鹽水洗滌以除去過量的3-溴丙酮酸，然后用無水硫酸鈉干燥，最后減壓蒸除溶劑，真 空干燥得到 1，為橙色液體，產(chǎn)率為 95 %。1H NMR (400MHz，CDCl3) : S 7. 36-7. 26 (m，5H) ，4.55(t，J = 7.2Hz，2H)，4.30 (s，2H)，3.10 (t，J = 6.8Hz，2H) ;13C 匪R (100MHz，CDCl3 ):S 184. 4, 159. 2, 136. 6, 128. 9, 128. 7, 127. 0, 122. 6, 67. 4, 34. 8, 30. 7。IR(KBr，cm-1) :u 1741，1457, 1240, 1056 ;LC-MALD-T0F for C11H11BrO3:271. 073〇
[0025] 實施例2,化合物2, 3-溴-2氧代丙酸-I-苯基乙基-酯的合成
[0027] 采用合成3-溴-2氧代丙酸苯基乙基酯1的同樣條件成功制備了 2， 為綠色液體，產(chǎn)率為 93 %。1HNMR (400MHz, CDCl3) :57. 41-7. 32 (m，5H), 6.03 (q ,J = 6. 4Hz, 1H), 4. 30 (s, 2H), I. 68 (d, J = 6. 8Hz, 3H) ；13C NMR (100MHz, CDCl3) :8 184. 6, 158. 7, 139. 8, 128. 7, 128. 6, 127. 0, 126. 3, 76. 0, 30. 8, 21. 9 ；IR(KBr, cm-1) :u 1733, 1390, 1274, 1163, 1053。
[0028] 實施例3,化合物3, 3-溴-2氧代丙酸3-戊酯的合成
[0029]
[0030] 采用合成3-溴-2氧代丙酸苯基乙基酯1的同樣條件成功制備了 3,為黃色液體， 產(chǎn)率為 72%。1H NMR (400MHz，CDCl3) : S 4. 97-4. 91 (m，1H)，4. 29 (s，2H)，1. 73-1. 66 (m，4H)， 0? 954-0. 910(m，6H) ;13C NMR(100MHz，CDCl3) : S 185. 1，159. 5, 80. 9, 30. 7, 26. 3, 9. 5 ;IR(KB r，cm-1): u 1736, 1399, 1265, 671。
[0031] 實施例4,化合物4, 3-溴-2氧代丙酸環(huán)己酯的合成
[0033] 采用合成3-溴-2-氧代丙酸苯基乙基酯1的同樣條件成功制備了 4， 為黃色液體，產(chǎn)率為81 %。1H NMR (400MHz, CDCl3) S 5. 17-4. 80 (m，lH), 4.30 (s，l H)，I. 94-1. 86 (m，2H)，I. 80-1. 72 (m，2H)，I. 64-1. 51 (m，4H)，I. 46-1. 34 (m，2H)，13C NMR(100MHz, CDCl3) : 8 185. I, 158. 8, 76. 4, 31. 2, 30. 9, 25. I, 23. 5 ；IR(KBr, cm-1) :u 2939, 2861，1737, 1263, 1050 ;LC-MALD-T0F for C9H13BrO3:249. 978。
[0034] 實施例5,化合物5, 3-溴-2氧代丙酸金剛烷酯的合成
[0036] 采用合成3-溴-2氧代丙酸苯基乙基酯1的同樣條件成功制備了 5,為黃色 液體，產(chǎn)率為 98 %。1H NMR (400MHz，CDCl3) : S 4. 27 (s，2H)，2. 20 (s，9H)，1. 70-1. 63 (m， 6H) ;13C NMR(100MHz，CDCl3) : S 185. 7, 158. 1，85. 5, 45. 2, 41. 0, 35. 9, 31. 0 ;IR(KBr，cm-1) :u 2915, 2857, 1724, 1455, 1278, 1162, 1047 ;LC-MALD-T0F for C13H17BrO3:301. 151。
[0037] 實施例6,化合物6, 3-溴-N，N-二乙基-2-氧代丙酰胺的合成
[0038]
[0039] 冰水浴下，往丙酮酸（662mg，7. 52mmol)的二氯甲烷溶液（25mL)中加HOBt (I. 02g， 7. 52mmol)，EDCI (I. 96g，10. 25mmol)和三乙胺（I. 91mL，13. 67mmol)，攪拌半小時后，滴加 二乙胺（0. 704mL，6. 84mmol)。然后，反應(yīng)液在室溫下攪拌18小時。反應(yīng)終止時，加入乙酸 乙酯（50mL)稀釋和水（6mL)。兩相分離后，水相用乙酸乙酯萃?。?mLX3)。合并有機相， 將有機相用飽和食鹽水洗滌（5mLXl)，無水硫酸鈉干燥，經(jīng)硅膠柱色譜（石油醚/乙酸乙 酯6/1-4/1)分離得到中間體，淺黃色油狀物（410mg,產(chǎn)率42% )。將此中間體（300mg， 2. lmmol)溶于二氯甲烷（5mL)中，緩慢滴加溴素（0. 13mL，2. 51mmol)的二氯甲烷溶液 (ImL)，室溫下攪拌7h。反應(yīng)終止時，加入乙酸乙酯（30mL)稀釋，水（5mL)，分離后，水相用 乙酸乙酯萃?。?mLX3)，合并有機相，將有機相用飽和食鹽水洗滌（5mLXl)，無水硫酸 鈉干燥，經(jīng)硅膠柱色譜（石油醚/乙酸乙酯15/1-10/1)分離得到6 (122mg)，為黃色液體， 產(chǎn)率為 27 %。1HnmrGOOMHz, CDCl3) S 4. 26 (s，2H)，3. 45 (q，J = 7. IHz, 2H)，3. 36 (q，J = 7.1Hz，2H)，L25(t，J = 7.1Hz，3H)，1.19(t，J = 7.1Hz，3H);13CNMR(100MHz，CDCl3)Sl90. 1，164. 3, 42. 6, 40. 0, 32. 0, 14. 5, 12. 6.
[0040] 實施例7,化合物7, 3-溴-N-苯乙基2-氧-苯丙酰胺的合成