一種聚n-乙烯基吡咯烷酮微凝膠及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠的制備方法，將N-乙烯基吡咯烷酮、乙二醇二甲基丙烯酸酯和水溶性引發(fā)劑分散于水溶液，在無氧條件下進(jìn)行共聚反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行提純處理即得到聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠。該制備方法簡單、成本低廉。本發(fā)明還公開了由該制備方法制備得到的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠，該聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠具有優(yōu)異的生物相容性和水溶液穩(wěn)定性。將聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠作為藥物載體，應(yīng)用于裝載藥物（尤其是異煙肼）并將其緩慢釋放，提高了生物體對(duì)藥物的利用率。
【專利說明】一種聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物相容性的高分子材料領(lǐng)域，具體涉及一種具有生物相容性和水溶液穩(wěn)定性的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]微凝膠(microgel)是一種具有分子內(nèi)交聯(lián)結(jié)構(gòu)的聚合物粒子,尺寸在I~1000nm之間，具有水凝膠和膠束粒子的雙重性能，在良溶劑中溶脹而不溶解，具有強(qiáng)膨脹-收縮性。
[0003]最早開始研究的是聚N-異丙基丙烯酰胺微凝膠，在低臨界共溶溫度(LCST)以上，通過無皂乳液聚合的方法可以獲得單分散的溫敏性聚N-異丙基丙烯酰胺微凝膠(參見文獻(xiàn):Pelton R H, Chibante P.Colloids and Surfaces, 1986，20:247-256)。此后，很多研究報(bào)道了具有環(huán)境響應(yīng)性(如溫度、pH、外應(yīng)力、離子強(qiáng)度響應(yīng)性)的微凝膠，研究了其結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及在生物領(lǐng)域的潛在應(yīng)用。例如，Gu等發(fā)明的一種具有pH響應(yīng)性的可注射微凝膠，由基體pH響應(yīng)殼聚糖、酶納米膠囊和重組人胰島素組成，具有糖響應(yīng)性。這種微凝膠在血糖濃度正常時(shí)緩慢釋放胰島素，而在血糖濃度過高時(shí)則快速釋放胰島素。因而這種裝載有胰島素的微凝膠可用于治療I型糖尿病多汗癥(參見文獻(xiàn):Gu Z, Dang T T, Ma M L, et al.ACSNano, 2013，7，(8):6758_6766)。
[0004]聚N-乙烯基吡咯烷酮(簡稱PVP)是一種十分重要的水溶性高分子聚合物，由N-乙烯基吡咯烷酮(簡稱NVP)在一定條件下聚合而成。聚N-乙烯基吡咯烷酮分子鏈中含有大量的己內(nèi)酰胺鍵，具有良好的水溶性、生物相容性和生理惰性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)。一些改性的聚N-乙烯基吡咯烷酮納米粒子還具備可降解性，已經(jīng)被用于藥物釋放。例如，N-乙烯基吡咯烷酮和6-己內(nèi)`酯的嵌段聚合物納米粒子可以裝載和釋放藥物紫杉醇，用于癌癥的治療(參見文獻(xiàn):Zhu Z S，Li Y, Li X L, et al.ControlRelease, 2010，142，(3):438-446)。
[0005]結(jié)合微凝膠的環(huán)境響應(yīng)性與聚N-乙烯基吡咯烷酮良好的水溶性、生物相容性、生理惰性，如果能制備聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠，將作為藥物載體，裝載上藥物，在需要控制釋放的位置進(jìn)行注射，有助于延長藥物的循環(huán)時(shí)間。
[0006]但是由于N-乙烯基吡咯烷酮的親水性較強(qiáng)，難以制備在水溶液中穩(wěn)定存在的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠。到目前為止，還沒有現(xiàn)有技術(shù)公開聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠及其制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明提供了一種制備聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠的制備方法，方法簡單、成本低廉；由該制備方法制備的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠，具有優(yōu)異的生物相容性和水溶液穩(wěn)定性；所述聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠可作為裝載藥物(尤其是異煙肼)并將其緩慢釋放的載體的應(yīng)用，提高生物體對(duì)藥物的利用率。[0008]一種聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠的制備方法，包括:
[0009](I)將單體N-乙烯基吡咯烷酮(記為Ml)、交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯(記為M2)和水溶性引發(fā)劑分散于水溶液，得到混合溶液；
[0010](2)在無氧條件下，將上述混合溶液加熱到一定溫度下進(jìn)行共聚反應(yīng)，得到共聚產(chǎn)物；
[0011](3)對(duì)上述共聚產(chǎn)物進(jìn)行提純處理，即可得到聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠。
[0012]本發(fā)明提供的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠制備方法的原理是:單體Ml和交聯(lián)劑M2的反應(yīng)速率不同，疏水性的交聯(lián)劑M2的聚合速率遠(yuǎn)大于親水性的單體Ml，交聯(lián)劑M2比單體Ml先進(jìn)行聚合，并在局部區(qū)域內(nèi)富集形成交聯(lián)劑微核；而單體Ml聚合形成的長鏈被交聯(lián)劑聯(lián)接起來，或者是單體Ml在交聯(lián)劑微核外部進(jìn)行聚合，結(jié)果形成了結(jié)構(gòu)不均一、表面粗糙的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠。
[0013]所述的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠是由單體Ml結(jié)構(gòu)單元和交聯(lián)劑M2組成的具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的納米微球。
[0014]所述單體N-乙烯基吡咯烷酮(Ml)結(jié)構(gòu)式為:
【權(quán)利要求】
1.一種聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠的制備方法，包括: (1)將單體N-乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯和水溶性引發(fā)劑分散于水溶液中，形成混合溶液； (2)在無氧條件下，將步驟(1)得到的混合溶液加熱后，進(jìn)行共聚反應(yīng)得到共聚產(chǎn)物； (3)將步驟(2)得到的共聚產(chǎn)物進(jìn)行提純處理，得到聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述水溶性引發(fā)劑為2，2’ -偶氮二異丁基脒二鹽酸鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述單體N-乙烯基吡咯烷酮與交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯的摩爾比為100:3~14。
4.如權(quán)利要求1或3所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述水溶性引發(fā)劑占單體N-乙烯基吡咯烷酮和交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯總重量的5~6%。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述混合溶液加熱到60~90。。。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述共聚反應(yīng)的時(shí)間為6 ~IOh0
7.如權(quán)利要求1-6任一權(quán)利要求所述的制備方法制備的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠。
8.如權(quán)利要求7所述的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠作為裝載藥物并緩慢釋放藥物的載體的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其`特征在于，所述藥物為親水性藥物。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為異煙肼。
【文檔編號(hào)】C08F226/10GK103881026SQ201410101812
【公開日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2014年3月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月19日
【發(fā)明者】杜濱陽, 楊清, 聶晶晶 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)