PI3K和/或mTOR抑制劑本申請要求申請日為2012年9月12日、申請?zhí)枮?01210334795.0的中國專利申請的優(yōu)先權(quán)，該優(yōu)先權(quán)文本的內(nèi)容在本申請中全部引用作為參考。本申請中所引用的全部文獻(xiàn)的內(nèi)容也全部作為本申請的一部分。技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和/或哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防增殖性疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因子作用下，引起細(xì)胞遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致基因表達(dá)失常，細(xì)胞異常增殖而形成的新生物。腫瘤細(xì)胞失去正常生長調(diào)節(jié)功能，具有自主或相對自主生長能力，即使致瘤因子消失后，腫瘤細(xì)胞仍能繼續(xù)生長，大量消耗人體的營養(yǎng)物質(zhì)。如果發(fā)現(xiàn)和治療不及時，癌細(xì)胞還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長繁殖，并釋放出多種毒素，導(dǎo)致人體消瘦、貧血、臟器功能受損乃至死亡。治療腫瘤的方法主要包含三個方面：藥物治療、手術(shù)治療和放射治療。由于手術(shù)治療、放射治療難以徹底根除腫瘤，而且對中晚期腫瘤病人作用不明顯，因此藥物治療在腫瘤治療中的地位越來越明顯。傳統(tǒng)抗腫瘤藥物無法區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常組織細(xì)胞，常導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。靶向藥物以癌細(xì)胞作為特異性靶點，能準(zhǔn)確地作用于腫瘤，極大地提高了治療水平，并降低了不良反應(yīng)率，例如使晚期大腸癌的中位生存時間增加66.7%，晚期乳腺癌的治療有效率提高71.3%。由于諸多制藥公司對靶向類抗腫瘤藥的研制加速，再加上市場對這一類別的抗腫瘤藥需求強(qiáng)勁，分子靶向藥物已經(jīng)成為了全球抗腫瘤藥物市場中增長最快的單元。PI3K通路是人體癌細(xì)胞中最常發(fā)生變異的地方，可導(dǎo)致細(xì)胞增殖，活化，放大信號。PI3K和mTOR是PI3K信號通路的重要激酶。PI3K是脂激酶家族成員，可通過磷脂酰醇的3位磷酸化產(chǎn)生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)來調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和生長。該脂類的第二信使PIP3可以使P13K與下游的效應(yīng)物(特別是Akt)配對結(jié)合，從而導(dǎo)致膜募集和磷酸化，細(xì)胞增殖，活化。因此抑制磷脂酰肌醇3激酶，可以影響PI3K通路，從而抑制癌細(xì)胞增殖，活化。mTOR是存在于胞漿中的一種絲／蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷酸肌醇激酶相關(guān)蛋白激酶家族，在生物體內(nèi)以兩種復(fù)合物的形式存在，即mTORC1（雷帕霉素的作用靶點）和mTORC2（不被雷帕霉素抑制）。mTOR是一種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，它調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對養(yǎng)分和生長因子的反應(yīng)，并通過對血管內(nèi)皮生長因子的作用控制腫瘤的血液供給。mTOR抑制劑會使癌細(xì)胞饑餓，并且通過抑制mTOR的作用使腫瘤體積縮小。目前已有人對PI3K和/或mTOR抑制劑類藥物進(jìn)行開發(fā)，但是暫無藥品上市?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)JournalofMedicinalChemistry(2011),54(5),1473-1480，“Discoveryof9-(6-Aminopyridin-3-yl)-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one(Torin2)asapotent,selective,andorallyavailablemammaliantargetofrapamycin(mTOR)inhibitorfortreatmentofcancer.中公開了名為Torin2的化合物，并報道了其體內(nèi)藥代動力學(xué)的研究結(jié)果。。對于激酶抑制劑（包括PI3K和/或mTOR抑制劑）的研究，需要特別注意激酶靶點的選擇性，因為激酶的同源性很高，小分子化合物在抑制PI3K和/或mTOR的同時，有可能抑制到其它的激酶靶點，由于這些激酶在生物信號傳導(dǎo)中具有重要作用，一旦將其抑制，將會引起信號通路傳導(dǎo)紊亂，表現(xiàn)出對機(jī)體有害的不良反應(yīng)或毒性，因此臨床急需對于PI3K和/或mTOR激酶具有良好選擇性的激酶抑制劑。在激酶選擇性的同時，對于其它非激酶靶點的選擇性也具有重要的意義。非激酶靶點，例如離子通道、各種受體等，對于信號傳導(dǎo)、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等生理過程具有重要的影響，一旦這些非激酶靶點被抑制，機(jī)體將出現(xiàn)代謝紊亂，生理功能受到損害，對患者的安全造成嚴(yán)重影響。綜上所述，尋求對于PI3K和/或mTOR具有選擇性高、抑制活性好、藥代動力學(xué)性質(zhì)好的化合物，已成為當(dāng)前抗腫瘤藥物研究的熱點。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種PI3K和/或mTOR抑制劑，具體地，本發(fā)明涉及：（I）下述通式（I）所示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物：X、Y分別獨立地為O或S；A和B分別獨立地為CR6，R6為氫、鹵素原子、氰基、羥基、羧基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nS(O)mNR8aR8b、-(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-(CH2)nOC(O)R9、-(CH2)nC(O)(CH2)nOR9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9，或任選被1～3個選自鹵素原子、羥基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；R1為氫，或任選被1～5個R7a取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、6～14元芳基、5～14元雜芳基、3～14元雜環(huán)基、7～12元螺環(huán)基、7～12元橋環(huán)基；R2為氫，或任選被1～5個R7b取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、6～14元芳基、5～14元雜芳基、3～14元雜環(huán)基、7～12元螺環(huán)基、7～12元橋環(huán)基；R3為氫、羧基，或任選被1～3個選自鹵素原子、羥基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基；R4為氫，C3-8環(huán)烷基，或任選被1～3個選自鹵素原子、羥基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基；R7a、R7b分別獨立地為（1）鹵素原子、氰基、羥基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nS(O)mNR8aR8b、-(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-(CH2)nOC(O)R9、-(CH2)nC(O)(CH2)nOR9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9，（2）任選被1～3個選自鹵素原子、羥基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基；（3）任選被1～3個選自鹵素原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nS(O)mNR8aR8b、-(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、-(CH2)nOC(O)R9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9中的取代基取代的C3-8環(huán)烷基、6～14元芳基、5～14元雜芳基、3～14元雜環(huán)基；R8a、R8b分別獨立地為氫，或任選被1～3個羥基、鹵素原子、氰基、羧基、-(CH2)nNR8aR8b、氨基磺?；?、氨基甲?；⒒酋０坊〈腃1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、6～14元芳基、5～14元雜芳基、3～14元雜環(huán)基；R9為氫，或任選被1～3個選自鹵素原子、氰基、羥基、羧基、-(CH2)nNR8aR8b、氨基磺酰基、氨基甲?；械娜〈〈腃1-6烷基、C1-6烷氧基；m為0、1或2；n為0～4。（II）上述（I）中所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物，其中，A和B分別獨立地為CR6，R6為氫、-(CH2)nS(O)mNR8aR8b、-(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b，或任選被1～3個選自鹵素原子、羥基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；R1為任選被1～3個R7a取代的C3-8環(huán)烷基、6～10元芳基、5～10元雜芳基、5～10元雜環(huán)基；R2為任選被1～3個R7b取代的C3-8環(huán)烷基、6～10元芳基、5～10元雜芳基、5～10元雜環(huán)基；R3、R4分別獨立地為氫，或任選被1～3個選自鹵素原子、羥基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基；R7a、R7b分別獨立地為（1）鹵素原子、氰基、羥基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nS(O)mNR8aR8b、-(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-(CH2)nOC(O)R9、-(CH2)nC(O)(CH2)nOR9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9，（2）任選被1～3個選自鹵素原子、羥基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基，或（3）任選被1～3個選自鹵素原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nS(O)mNR8aR8b、-(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、-(CH2)nOC(O)R9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9中的取代基取代的C3-8環(huán)烷基、6～10元芳基、5～10元雜芳基、5～10元雜環(huán)基；R8a、R8b分別獨立地為氫，或任選被1～3個羥基、鹵素原子、氰基、羧基、氨基磺?；?、氨基甲?；?、磺酰胺基取代的C1-6烷基；R9為氫，或任選被1～3個選自鹵素原子、氰基、羥基、羧基、-NR8aR8b、氨基磺?；?、氨基甲?；械娜〈〈腃1-6烷基；m為0、1或2；n為0～4。（III）上述（II）中所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物，其中，X、Y分別為O；A和B分別為CH；R1為任選被1～3個R7a取代的6～10元芳基、5～6元單雜芳基、9～10元稠雜芳基、5～6元單雜環(huán)基、9～10元稠雜環(huán)基；R2為任選被1～3個R7b取代的6～10元芳基、5～6元單雜芳基、9～10元稠雜芳基、5～6元單雜環(huán)基、9～10元稠雜環(huán)基；R3為氫；R4為氫，或任選被1～3個選自鹵素原子、羥基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基；R7a、R7b分別獨立地為（1）鹵素原子、氰基、羥基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nS(O)mNR8aR8b、-(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-(CH2)nOC(O)R9、-(CH2)nC(O)(CH2)nOR9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9，（2）任選被1～3個選自鹵素原子、羥基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基，或（3）任選被1～3個選自鹵素原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nS(O)mNR8aR8b、-(CH2)nN(R8a)S(O)mR9、-(CH2)nOC(O)R9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9中的取代基取代的5～10元雜芳基、5～10元雜環(huán)基；R8a、R8b分別獨立地為氫或C1-6烷基；R9為氫，或任選被1～3個選自鹵素原子、氰基、羥基、-NR8aR8b中的取代基取代的C1-6烷基；m為0、1或2；n為0～3。在本發(fā)明通式（I）化合物的進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中：X、Y分別為O；A和B分別為CH；R1為任選被1～3個R7a取代的6～10元芳基、5～6元單雜芳基；R2為任選被1～3個R7b取代的6～10元芳基、5～6元單雜芳基、9～10元稠雜芳基；R3為氫；R4為氫，或任選被羥基取代的C1-6烷基；R7a、R7b分別獨立地為（1）鹵素原子、氰基、羥基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-C(O)(CH2)nOR9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9，（2）任選被1～3個選自鹵素原子、羥基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基，或（3）任選被1～3個選自鹵素原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-(CH2)nOC(O)R9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9中的取代基取代的5～6元單雜芳基、5～6元單雜環(huán)基；R8a、R8b分別獨立地為氫或C1-6烷基；R9為氫，或任選被1～3個選自鹵素原子、氰基、羥基、-NR8aR8b中的取代基取代的C1-6烷基；m為0、1或2；n為0～3。在本發(fā)明通式（I）化合物的進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中：X、Y分別為O；A和B分別為CH；R1為任選被1～3個R7a取代的苯基、吡啶基、嘧啶基；R2為任選被1～3個R7b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、吲唑基、吲哚基、吡啶并吡咯基、吡唑并吡啶基、喹啉基；R3為氫；R4為氫，甲基，乙基或羥基甲基；R7a、R7b分別獨立地為（1）氰基、羥基、-NR8aR8b、-C(O)R9、-S(O)mR9、-C(O)NR8aR8b、-C(O)(CH2)nOR9、-N(R8a)C(O)R9，（2）任選被1～3個選自鹵素原子、羥基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基，或（3）任選被1～3個選自鹵素原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR8aR8b、-C(O)R9、-C(O)NR8aR8b、-OC(O)R9、-N(R8a)C(O)R9中的取代基取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基；R8a、R8b分別獨立地為氫或C1-6烷基；R9為氫，或任選被1～3個選自鹵素原子、氰基、羥基中的取代基取代的C1-6烷基；m為0、1或2。(IV)上述（III）中所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物，其中，X、Y分別為O；A和B分別為CH；R1為任選被1～3個R7a取代的5～6元單雜環(huán)基；R2為任選被1～3個R7b取代的6～10元芳基、5～6元單雜芳基、9～10元稠雜芳基；R3為氫；R4為氫，甲基，或羥基甲基；R7a、R7b分別獨立地為（1）氰基、羥基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-C(O)(CH2)nOR9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9，（2）任選被1～3個選自鹵素原子、羥基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基，或（3）任選被1～3個選自鹵素原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nNR8aR8b、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)NR8aR8b、-(CH2)nOC(O)R9、-(CH2)nN(R8a)C(O)R9中的取代基取代的5～6元單雜芳基、5～6元單雜環(huán)基；R8a、R8b分別獨立地為氫或C1-6烷基；R9為氫，或任選被1～3個選自鹵素原子、氰基、羥基、-NR10aR10b中的取代基取代的C1-6烷基；m為0、1或2；n為0～3。（V）藥物組合物，該組合物含有上述（I）～（IV）中任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物以及一種或多種藥用載體，該組合物任選進(jìn)一步含有一種或多種抗腫瘤劑和免疫抑制劑，所述的抗腫瘤劑和免疫抑制劑為：（1）抗代謝物，選自卡培他濱、吉西他濱、培美曲塞二鈉；（2）生長因子抑制劑，選自帕唑帕尼、伊馬替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；（3）抗體，選自赫賽汀、貝伐單抗；（4）有絲分裂抑制劑，選自紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽、多柔比星；（5）抗腫瘤激素類，選自來曲唑、他莫西芬、氟維司群、氟他胺、曲普瑞林；（6）烷化劑類，選自環(huán)磷酰胺、氮芥、馬法蘭、瘤可寧、卡莫司汀；（7）金屬鉑類，選自卡鉑、順鉑、奧沙利鉑；（8）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，選自拓?fù)涮乜舷矘鋲A、拓?fù)涮婵怠⒁懒⑻婵?；?）免疫抑制劑類，選自依維莫司、西羅莫司、特癌適；（10）嘌呤類似物，選自6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤；（11）抗生素類，選自菌素D、柔紅霉素、阿霉素、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素；或（12）腎上腺皮質(zhì)抑制劑氨魯米特。（VI）上述（I）～（IV）中任意一項所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物在制備治療和/或預(yù)防增殖性疾病的藥物中的用途，所述增殖性疾病為癌癥或非癌性增殖性疾病，所述癌癥選自腦瘤、肺癌、非小細(xì)胞性肺癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、肝癌、腎癌、食管腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、實體瘤、非霍奇金淋巴瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、組織細(xì)胞淋巴瘤、神經(jīng)纖維瘤病、骨癌、皮膚癌、結(jié)腸癌、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、前列腺腫瘤、肥大細(xì)胞腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肉瘤；所述非癌性增殖性疾病選自皮膚或前列腺的良性增生。（VII）治療和/或預(yù)防增殖性疾病的方法，該方法包括給患者施用治療有效量的上述（I）～（IV）中任意一項所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物。本發(fā)明優(yōu)選以下化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物：表1本發(fā)明優(yōu)選化合物表2本發(fā)明優(yōu)選化合物本發(fā)明所述的“鹵素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。本發(fā)明所述的“C1-6烷基”可以為直鏈或支鏈狀，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”等，具體實例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本發(fā)明所述的“C3-8環(huán)烷基”包括例如“C3-7環(huán)烷基”、“C3-6環(huán)烷基”、“C4-6環(huán)烷基”、“C5-6環(huán)烷基”等，具體實例包括但不限于：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。本發(fā)明所述的“C2-8烯基”可以為直鏈或支鏈或環(huán)狀，包括例如“C2-5烯基”、“C2-4烯基”、“C2-3烯基”、“C3-6環(huán)烯基”等，具體實例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、1,3-丁二烯基、2,4-戊二烯基、1,4-己二烯基、2,4-己二烯基、1,5-庚二烯基、2,5-庚二烯基、2,6-辛二烯基、環(huán)戊烯基、1,3-環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、1,4-環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、1,4-環(huán)庚二烯基、環(huán)辛烯基等。本發(fā)明所述的“C2-8炔基”可以為直鏈或支鏈狀，其中包括例如“C2-5炔基”、“C2-4炔基”、“C2-3炔基”等，具體實例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-甲基-2-己炔基、5-甲基-2-己炔基、2-甲基-3-己炔基、5-甲基-3-己炔基、2-甲基-4-己炔基4-甲基-5-己炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、4-甲基-2-庚炔基、5-甲基-3-庚炔基、6-甲基-3-庚炔基、2-甲基-4-庚炔基、2-甲基-5-庚炔基、3-甲基-6-庚炔基等。本發(fā)明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，其中“C1-6烷基”的定義如前文所述。本發(fā)明所述的“C1-6烷基羰基”是指“C1-6烷基-C(O)-”，其中“C1-6烷基”的定義如前文所述。本發(fā)明所述的“6～14元芳基”包括6～8元單環(huán)芳基和8～14元稠環(huán)芳基。6～8元單環(huán)芳基包括例如苯基、環(huán)辛四烯基等。8～14元稠環(huán)芳基包括萘、菲、2,3-二氫-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基等。本發(fā)明所述的“5～14元雜芳基”包括5～8元單雜芳基、6～14元稠雜芳基，所述的雜原子有氮、氧和硫等，同時包括碳原子、氮原子和硫原子被氧代的情況。5～8元單雜芳基的具體實例包括但不僅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮、4-吡啶酮、嘧啶基、1,4-二氧雜環(huán)己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、噠嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮雜環(huán)庚三烯基、1,3-二氮雜環(huán)庚三烯基、氮雜環(huán)辛四烯基等，優(yōu)選為“5～6元單雜芳基”。6～14元稠雜芳基的具體實例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-異喹啉酮、異喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并噠嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等，優(yōu)選為“9～10元稠雜芳基”。本發(fā)明所述的“3～14元雜環(huán)基”包括3～8元單雜環(huán)基，6～14元稠雜環(huán)基。所述的雜原子有氮、氧和硫等，同時包括碳原子、氮原子和硫原子被氧代的情況。所述的“3～8元單雜環(huán)基”的具體實例包括但不僅限于：氮雜環(huán)丙烷基、2H-氮雜環(huán)丙烷基、二氮雜環(huán)丙烷基、3H-二氮雜環(huán)丙烯基、氮雜環(huán)丁烷基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基、1,3-二氧雜環(huán)己烷基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、1,4-二氧雜環(huán)己二烯基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氫咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氫吡唑基、2,5-二氫噻吩基、四氫噻吩基、4,5-二氫噻唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基基、4,5-二氫噁唑基、4,5-二氫異噁唑基、2,3-二氫異噁唑基、2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氫-2H-吡喃基等，優(yōu)選為“5-6元單雜環(huán)基”。所述的“6～14元稠雜環(huán)基”的具體實例包括但不僅限于：四氫咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氫喹唑啉基、1,2-二氫喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯基、1,3-二氫異苯并呋喃基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、色滿基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d]咪唑基等，優(yōu)選為“9～10元稠雜環(huán)基”。本發(fā)明所述的術(shù)語“7～12元橋環(huán)基”是指任意兩個環(huán)共用兩個不直接相連的原子形成的環(huán)原子全部為碳原子的7～12元橋環(huán)基，或其中含有至少一個雜原子的7～12元橋雜環(huán)基，所述雜原子有氮、氧和硫等。7～12元橋環(huán)基和7～12元橋雜環(huán)基可以是飽和的或部分飽和的。飽和橋環(huán)基是指該橋環(huán)中的所有環(huán)均為飽和的環(huán)狀基團(tuán)，優(yōu)選為7～8元飽和橋環(huán)，具體實例包括但不限于：等。部分飽和橋環(huán)基是指該橋環(huán)中至少有一個環(huán)為不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，優(yōu)選為7～8元部分飽和橋環(huán)，具體實例包括但不限于：、、、等。在本發(fā)明中，術(shù)語“7～12元螺環(huán)基”是指一類至少有兩個環(huán)共享一個原子形成的環(huán)原子全部為碳原子的7～12元螺環(huán)基，或其中含有至少一個雜原子的7～12元螺雜環(huán)基，所述的雜原子有氮、氧和硫等。7～12元螺環(huán)基和7-12元螺雜環(huán)基可以是飽和的或部分飽和的。飽和螺環(huán)基是指該螺環(huán)中的所有環(huán)均為飽和的環(huán)狀基團(tuán)，具體實例包括但不僅限于：等。部分飽和螺環(huán)基是指該螺環(huán)中至少有一個環(huán)為不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，具體實例包括但不僅限于：等。本發(fā)明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它技術(shù)來合成，但不僅限于以下方法。反應(yīng)步驟：(1)中間體2的制備將中間體1（自制）、1.5倍當(dāng)量的R1－NH2，和適量的堿（例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鉀等）溶于醇類溶劑中（例如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等）中，加熱進(jìn)行反應(yīng)。用TLC監(jiān)測確定反應(yīng)完畢后，自然冷卻，旋蒸除去醇類溶劑，通過硅膠柱層析分離或重結(jié)晶得中間體2。(2)中間體3的制備將中間體2溶于能與水互溶的溶劑（例如甲醇、乙醇、四氫呋喃或它們的混合物）中，滴加3倍當(dāng)量的堿（例如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉等）的水溶液。滴加完畢后，在室溫下反應(yīng)2～6小時，旋蒸除去有機(jī)溶劑，加適量水，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至產(chǎn)品完全析出，抽濾或經(jīng)重結(jié)晶或硅膠柱層析純化得中間體3。(3)中間體4的制備將中間體3懸浮于適量有機(jī)溶劑（例如氯化亞砜、甲苯、氯仿、四氯化碳等）中反應(yīng)數(shù)小時，濃縮除去揮發(fā)性物質(zhì)。然后，室溫下將其分散于適量極性溶劑（例如四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、吡啶、丙酮、三乙胺等）中，控制溫度在約0℃，滴加適量的堿性溶劑（例如甲胺、三甲胺、二乙胺，三乙胺、二異丙胺、乙二胺、三乙醇胺等）和連有保護(hù)基的胺類物質(zhì)(PG-NH2)的混合物。將反應(yīng)液在室溫下攪拌至通過TLC監(jiān)測確定反應(yīng)完畢，旋蒸除去溶劑，通過重結(jié)晶或硅膠柱層析獲得中間體4。(4)中間體5的制備將中間體4分散于適量酯類溶劑（例如氯甲酸乙酯、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯等）中，攪拌回流，至通過TLC監(jiān)測確定反應(yīng)完畢，旋蒸除去揮發(fā)性物質(zhì)，通過重結(jié)晶或硅膠柱層析得中間體5。(5)中間體6的制備根據(jù)保護(hù)基PG的不同，選擇相應(yīng)的反應(yīng)條件脫掉氨基保護(hù)基，得中間體6。(6)中間體7的制備將中間體6和1.5倍當(dāng)量的R4-Hal及適量堿（例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鉀等）溶于溶劑中，攪拌，通過TLC監(jiān)測確定反應(yīng)完畢后，旋蒸除去溶劑，通過重結(jié)晶或硅膠柱層析得中間體7。(7)本發(fā)明化合物的制備將或和適量的堿（例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鉀等），及鈀試劑和/或相應(yīng)膦配體（例如四(三苯基膦)鈀等）置于有機(jī)溶劑(如甲苯、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚等)和水的混合溶劑中，在氮氣保護(hù)下，加熱反應(yīng)至TLC監(jiān)測到原料消耗完畢，通過硅膠柱層析分離得本發(fā)明化合物。反應(yīng)方程式中，R1、R2、R3、R4、Y、A和B如前文所定義，Hal代表鹵素，選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。在進(jìn)行上述反應(yīng)時，可以根據(jù)所用保護(hù)試劑的種類選擇合適的堿或酸制造堿性或者酸性環(huán)境，所述的堿包括有機(jī)堿和無機(jī)堿，所述的酸包括有機(jī)酸和無機(jī)酸。所述無機(jī)堿選自例如，但不僅限于，氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。所述有機(jī)堿選自例如，但不僅限于，胺類化合物，如甲胺、三甲胺、二乙胺，三乙胺、二異丙胺、乙二胺、三乙醇胺、二異丙基乙胺、三丁基胺、N,N-二甲基苯胺等；堿性氨基酸類，如賴氨酸、組氨酸等；季銨堿類，如甜菜堿、膽堿等；生物堿類，如普魯卡因、咖啡因、麻黃堿等；醇的堿金屬鹽類，例如甲醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀等；鋰化合物，例如丁基鋰、二異丙基胺基鋰（LDA）、六甲基二硅胺基鋰（LiHMDS）等。所述無機(jī)酸選自例如，但不限于，氫溴酸、鹽酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、磷酸等。所述有機(jī)酸選自例如，但不限于，甲磺酸、2-萘磺酸、苯磺酸、草酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、L-天冬氨酸、馬來酸、乙磺酸、對甲苯磺酸等。本發(fā)明式（I）化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指式（I）化合物中存在的酸性官能團(tuán)（例如-COOH、-OH、SO3H等）與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)或者有機(jī)陽離子（堿）形成的鹽，包括與堿金屬或堿土金屬形成的鹽、銨鹽，以及與含氮有機(jī)堿形成的鹽；以及式（I）化合物中存在的堿性官能團(tuán)（例如-NH2等）與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)或者有機(jī)陰離子（酸）形成的鹽，包括與無機(jī)酸、有機(jī)羧酸等形成的鹽。本發(fā)明式（I）化合物的“立體異構(gòu)體”是指當(dāng)式（I）化合物存在不對稱碳原子時，會產(chǎn)生對映異構(gòu)體，當(dāng)化合物存在碳碳雙鍵或環(huán)狀結(jié)構(gòu)時，會產(chǎn)生順反異構(gòu)體，當(dāng)化合物存在酮或肟時，會產(chǎn)生互變異構(gòu)體，所有式（I）化合物的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、消旋異構(gòu)體、順反異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、差向異構(gòu)體及其混合物，均包括在本發(fā)明范圍中。本發(fā)明式（I）化合物的“溶劑化物”是指其與溶劑締合形成的物質(zhì)。所述溶劑可以是有機(jī)溶劑（例如甲醇、乙醇、丙醇、乙腈等）、水等。例如本發(fā)明式（I）化合物可以與乙醇形成乙醇化物，與水形成水合物。本發(fā)明的式（I）化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或它們的立體異構(gòu)體可以治療和/或預(yù)防增殖性疾病。所述的增殖性疾病包括癌癥和非癌性疾病，所述癌癥選自腦瘤、肺癌、非小細(xì)胞性肺癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、肝癌、腎癌、食管腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、實體瘤、非霍奇金淋巴瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、組織細(xì)胞淋巴瘤、神經(jīng)纖維瘤、骨癌、皮膚癌、腦癌、結(jié)腸癌、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、前列腺腫瘤、肥大細(xì)胞腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肉瘤；非癌性疾病選自皮膚或前列腺的良性增生。本發(fā)明式（I）化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或它們的異構(gòu)體，可以與一種或多種藥用載體制成藥學(xué)上可接受的藥物制劑。所述藥物制劑指臨床上使用的常規(guī)制劑，可以口服或腸胃外給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于口服給藥時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液、注射用混懸劑。用于直腸給藥時，可制成栓劑等。用于經(jīng)肺給藥時，可制成吸入劑或噴霧劑等。用于局部或經(jīng)皮給藥時，可制成軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液或透皮貼劑等。這些制劑可以通過常規(guī)方法，添加藥用載體如賦形劑、黏合劑、增濕劑、崩解劑、增稠劑等制備而成。本發(fā)明化合物的施用量和施用頻率可以根據(jù)臨床醫(yī)生或藥師的判斷考慮例如以下的一些因素而作出調(diào)整：患者的年齡、體重、待治療病征的嚴(yán)重性。一般而言，以單次劑量或分劑量給予患者的本發(fā)明化合物的日劑量可為20mg～500mg，優(yōu)選50～300mg。本發(fā)明的式（I）化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或它們的立體異構(gòu)體還可以與一種或多種抗腫瘤劑和免疫抑制劑并用。所述抗腫瘤劑和免疫抑制劑選自抗代謝物，包括但不僅限于卡培他濱、吉西他濱、培美曲塞二鈉；生長因子抑制劑，包括但不僅限于帕唑帕尼、伊馬替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；抗體，包括但不僅限于赫賽汀、貝伐單抗；有絲分裂抑制劑，包括但不僅限于紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽、多柔比星；抗腫瘤激素類，包括但不僅限于來曲唑、他莫西芬、氟維司群、氟他胺、曲普瑞林；烷化劑類，包括但不僅限于環(huán)磷酰胺、氮芥、馬法蘭、瘤可寧、卡莫司?。唤饘巽K類，包括但不僅限于卡鉑、順鉑、奧沙利鉑；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，包括但不僅限于拓?fù)涮乜稀⑾矘鋲A、拓?fù)涮婵?、依立替康；免疫抑制類，包括但不僅限于依維莫司、西羅莫司、特癌適；嘌呤類似物，包括但不僅限于6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤；抗生素類，包括但不僅限于菌素D、柔紅霉素、阿霉素、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素；腎上腺皮質(zhì)抑制劑類，包括但不僅限于氨魯米特。以下進(jìn)一步闡述本發(fā)明化合物的有益效果，本發(fā)明其它化合物與試驗中所列舉的部分本發(fā)明化合物具有相同的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明化合物僅具有下列有益效果。下述實驗中縮寫所代表的含義如下：HEPES：羥乙基哌嗪乙硫磺酸；Brij-35：十二烷基聚乙二醇醚；EDTA：乙二胺四乙酸；EGTA：乙二醇二乙醚二胺四乙酸；CHAPS：3-[3-(膽酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸內(nèi)鹽DTT：二硫蘇糖醇；PIP2：4,5-二磷酸磷脂酰肌醇；ATP：三磷酸腺苷；DMSO：二甲基亞砜；DMF：二甲基甲酰胺；Tween-20：吐溫20；PEG：聚乙二醇。實驗例1-1本發(fā)明化合物的激酶選擇性目的考察測試物對下表3中所列激酶的抑制活性，從而考察本發(fā)明化合物的選擇性。測試物本發(fā)明化合物5，自制，其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式見制備實施例1。試驗方法表3中除了BRAFV600E激酶外，其他激酶采用Mobilityshiftassay分析法進(jìn)行測定。1.試劑配制1.1不含MnCl2的1倍激酶緩沖液：50mMHEPES，pH7.5，0.0015%Brij-35，10mMMgCl2，2mMDTT。1.2含MnCl2的1倍激酶緩沖液：50mMHEPES，pH7.5，0.0015%Brij-35，10mMMgCl2，10mMMnCl2，2mMDTT。1.3終止液：100mMHEPES，pH7.5，0.0015%Brij-35，0.2%CoatingReagent#3,50mMEDTA。1.42.5倍激酶溶液：將激酶加入1倍激酶緩沖液，形成2.5倍激酶溶液。1.52.5倍底物溶液：將FAM熒光標(biāo)記的多肽和ATP加入1倍激酶緩沖液，形成2.5倍底物溶液。2.5倍化合物配制化合物檢測終濃度最高為10uM。首先用100%DMSO配置成50倍濃度，即500μM。用100%DMSO5倍稀釋該化合物，共5個濃度（依次為500μM，100μM，20μM，4μM，0.8μM）。然后用1倍的激酶緩沖液10倍稀釋后，取5μl到384孔反應(yīng)板，每行設(shè)陰性對照孔和陽性對照孔各2個。96孔板中按照5倍化合物的5個濃度進(jìn)行左右復(fù)孔。陽性對照孔加10%DMSO，陰性對照孔中加5μl250mM的EDTA。3.實驗步驟3.1往384孔反應(yīng)板分別加入5μl/孔的10%DMSO溶解的5倍化合物。3.2在384孔反應(yīng)板中加入10μl/孔的2.5倍激酶溶液，室溫下孵育10分鐘。3.3在384孔反應(yīng)板中加入10μl/孔的2.5倍底物溶液，28℃下孵育一定時間。3.4加25μl終止液終止反應(yīng)，Caliper上讀取轉(zhuǎn)化率數(shù)據(jù)。4.抑制率計算抑制率（%）=(最大值－樣本值)/(最大值－最小值)×100其中“最大值”為DMSO對照孔的轉(zhuǎn)化率，“最小值”為不加激酶的對照孔轉(zhuǎn)化率。BRAFV600E激酶采用Lanthascreen分析法1.試劑配制1.12倍激酶溶液：使用1倍激酶緩沖液配置2倍激酶溶液，終濃度為BRAFV600E0.35nM；1.24倍底物溶液：使用1倍激酶緩沖液配置4倍底物溶液，底物溶液終濃度為Fluorescein-MAP2K10.2uM，ATP1.5uM。2.4倍化合物配制化合物檢測終濃度最高為10uM。首先用100%DMSO配置成100倍濃度，即1000uM。100%DMSO5倍稀釋該化合物，共5個濃度。化合物排列同MobilityShiftAssay分析法。用1倍激酶緩沖液25倍稀釋，在振板機(jī)上振蕩混勻10分鐘。3.實驗步驟3.1384孔反應(yīng)板中加入2.5μl的10%DMSO溶解的4倍化合物；3.2在384孔反應(yīng)板中加入5μl/孔的2倍激酶溶液，陰性對照孔中加入1倍激酶緩沖液，振蕩，混勻，室溫下靜置。3.3在384孔反應(yīng)板中加入2.5μl/孔的4倍底物溶液，反應(yīng)，振蕩，混勻，室溫下孵育1小時；3.4反應(yīng)結(jié)果的檢測：配制2倍檢測溶液，終濃度為Antibody2nM,EDTA10mM。轉(zhuǎn)移10μl檢測溶液到384孔板終止反應(yīng)。在振板機(jī)上輕輕振蕩30分鐘。4.抑制率計算在Victor讀取樣品熒光數(shù)值，340nm激發(fā)，讀取520nm吸收值。抑制率%=（最大值-樣本值）/（最大值-最小值）×100其中“最大值”為不加激酶的對照孔讀數(shù)，“最小值”為DMSO的對照孔讀數(shù)。將數(shù)據(jù)導(dǎo)入MSExcel并使用Graphpad5.0進(jìn)行曲線擬合。實驗結(jié)果表3本發(fā)明化合物5對激酶的抑制活性IC50(nM)實驗結(jié)論由表3可以看出，本發(fā)明化合物5對于所列激酶的IC50均較差，大部分>10000nM，說明本發(fā)明化合物5對于上述激酶沒有抑制活性，而通過下面的實驗，可以證明本發(fā)明化合物5對PI3K酶和mTOR酶具有良好的抑制活性，說明本發(fā)明化合物5對于PI3K酶和mTOR酶具有良好的選擇性并且抑制活性高。實驗例1-2本發(fā)明化合物的體外酶學(xué)抑制活性測試物本發(fā)明化合物，自制，其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式見各化合物的制備實施例。mTOR酶學(xué)實驗方法1.試劑配制1.11倍激酶緩沖液：50mMHEPES，pH7.5，10mMMgCl2，1mMEGTA，3mMMnCl2，0.01%Tween-20，2mMDTT；1.24倍激酶溶液：1倍激酶緩沖液中加入mTOR激酶，配制4倍激酶溶液，終濃度為2.5nM；1.32倍底物和ATP溶液：1倍激酶緩沖液中加入底物4EBP1和ATP，配制2倍底物溶液，4EBP1終濃度為50nM，ATP終濃度為10.8μM；1.44倍測試物溶液：采用100%DMSO配制100倍不同濃度梯度的測試物溶液，用1倍激酶緩沖液稀釋25倍，得到4倍不同濃度梯度的測試物溶液；1.5檢測液的配制：配制含2倍終濃度EDTA和4EBP1磷酸化抗體的檢測液，EDTA終濃度為8mM，4EBP磷酸化抗體終濃度為2nM。2.實驗步驟2.1往384孔板中每孔加入2.5μL系列稀釋的4倍測試物溶液，復(fù)孔；2.2每孔加入2.5μL4倍激酶溶液，孵育10min；2.3然后每孔加入5μL2倍底物和ATP溶液，室溫孵育1小時；2.4最后加入10μL檢測液終止反應(yīng)，60分鐘后，Envision讀取數(shù)據(jù)Lancesignal（665nM）。3.數(shù)據(jù)處理抑制率（%）=(樣本值－最小值)/(最大值－最小值)×100其中“最大值”為DMSO對照孔讀數(shù)，“最小值”為不加激酶的對照孔讀數(shù)。輸入GraphPadPrism5.0作圖，得到曲線及IC50值。PI3Kα酶學(xué)實驗方法1.試劑配制1.11倍激酶緩沖液：50mMHEPES，pH7.5，3mMMgCl2，1mMEGTA，100mMNaCl，0.03%CHAPS，2mMDTT）；1.24倍激酶溶液：1倍激酶緩沖液中加入PI3Kα激酶，配制4倍激酶溶液，終濃度為1.65nM；1.32倍底物和ATP溶液：1倍激酶緩沖液中加入底物PIP2和ATP，配制2倍底物溶液，PIP2終濃度為50μM，ATP終濃度為25μM；1.44倍測試物溶液：采用100%DMSO配制100倍不同濃度梯度的測試物溶液，用1倍激酶緩沖液稀釋25倍，得到4倍不同濃度梯度的測試物溶液；1.5Kinase-Gloreagent試劑盒，將其放至升溫到室溫。2.實驗步驟2.1往384孔板中每孔加入2.5μL系列稀釋的4倍測試物溶液；2.2每孔加入2.5μL4倍激酶溶液，孵育10分鐘；2.3每孔加入5μL2倍底物和ATP溶液，室溫孵育1小時；2.4最后加入10μL檢測溶液終止反應(yīng)，15分鐘后，Envision讀取數(shù)據(jù)Lancesignal（665nM）。3.數(shù)據(jù)處理抑制率（%）=100－(樣本值－最小值)/(最大值－最小值)×100其中“最大值”為不加激酶的對照孔讀數(shù)，“最小值”為DMSO對照孔讀數(shù)。輸入GraphPadPrism5.0作圖，得到曲線及IC50。實驗結(jié)果表4本發(fā)明化合物的體外酶學(xué)活性(IC50)實驗結(jié)論由表4可以看出，本發(fā)明化合物對PI3Kα和mTOR酶均具有很好的抑制活性。實驗例1-3本發(fā)明化合物對藥物靶點放射性配體的競爭結(jié)合性實驗?zāi)康目疾鞙y試物濃度為10μM時，對表5所列主要非激酶藥物靶點放射性配體的競爭結(jié)合性（BroadligandprofilingcompletedLeadProfilingScreen），測試物對于這些靶點的抑制率大于50%，則認(rèn)為測試物對該靶點有抑制活性；測試物對于這些靶點的抑制率小于50%，認(rèn)為測試物對該靶點無抑制活性，說明測試物對這些靶點無選擇性，不存在潛在副作用。測試物本發(fā)明化合物5，自制，其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式見制備實施例1。試驗方法放射性配體結(jié)合實驗（RadioligandBindingassay）實驗方法和條件參見國際藥品檢測解決方案服務(wù)商EurofinsPanlabs官網(wǎng)。測試物濃度10μM，復(fù)孔，用放射標(biāo)記配體的方法，檢測測試物對表5所列靶點配體的抑制率。實驗結(jié)果表5本發(fā)明化合物5的配體競爭結(jié)合抑制率（%）實驗結(jié)論由表5可知，本發(fā)明化合物5對所列的非激酶藥物靶點配體的抑制率均小于50%，無抑制作用，說明本發(fā)明化合物5具有非常好的選擇性，僅對激酶靶點具有良好的抑制作用。實驗例2本發(fā)明化合物的體外細(xì)胞學(xué)抑制活性測試物本發(fā)明化合物，自制，其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)見制備實施例。下述實驗中所用細(xì)胞株代表的含義如下：A549：人肺癌細(xì)胞株；U87MG：人腦星形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株；PC-3：人前列腺癌細(xì)胞株；SKOV-3：人卵巢癌細(xì)胞株；Lovo：人結(jié)腸癌細(xì)胞株；HCT116：人結(jié)腸癌細(xì)胞株；BT474：人乳腺導(dǎo)管瘤細(xì)胞株；786-O：人腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞株；MCF-7：人乳腺癌細(xì)胞株；A498：人腎癌細(xì)胞株。實驗方法1.試劑和化合物配制1.1配制磷酸緩沖液（PBS）：分別稱取8gNaCl，0.2gKCl，1.44gNa2HPO4和0.24gKH2PO4，加入800mL超純水，調(diào)至pH=7.4，加入超純水，定容至1L，高壓滅菌20min。1.2配制XTT檢測工作液：稱取100mg甲基四氮鹽（XTT）粉末，避光溶解于300mL加熱至50℃的不含酚紅的無血清RPMI1640培養(yǎng)液中，過濾，分裝，立即或一周內(nèi)使用，所有過程需避光。1.3配制測試化合物配制測試化合物儲液：將化合物粉末溶解于DMSO中，濃度為10mM。配制測試化合物梯度稀釋溶液：取10mM的測試化合物儲液用DMSO4倍連續(xù)梯度稀釋，共10個濃度。然后分別取2μL的DMSO稀釋的化合物加到998μL含10%胎牛血清（FBS）的培養(yǎng)液中，測試物最高濃度為20μM，DMSO濃度為0.2%，共10個濃度梯度。2.細(xì)胞培養(yǎng)：2.1細(xì)胞復(fù)蘇：從液氮中取出細(xì)胞凍存管，置于37℃～39℃水浴中，快速融化。將凍存液轉(zhuǎn)移至15mL無菌離心管中，加入10倍于凍存液體積的培養(yǎng)液，于1000rpm，4℃離心5min。棄除離心管中培養(yǎng)液，加入含10%FBS的培養(yǎng)液，重懸細(xì)胞，轉(zhuǎn)移到培養(yǎng)瓶中，第二天換液。2.2細(xì)胞傳代取對數(shù)生長期細(xì)胞，棄除培養(yǎng)液，加入適量體積PBS洗一次，再加入適量體積的含0.25%胰酶和0.02%EDTA的消化液。37℃放置2～5min，棄去消化液，PBS洗一次。加入適量體積含10%FBS的培養(yǎng)液終止消化，移液管輕輕吹打，將細(xì)胞消化后制成細(xì)胞懸液供傳代和實驗。2.3細(xì)胞凍存取對數(shù)生長期細(xì)胞，用含0.25%胰酶和0.02%EDTA的消化液消化細(xì)胞，制成細(xì)胞懸液，于1000rpm、4℃離心5min。棄去培養(yǎng)液，加入含10%DMSO和90%FBS的凍存液，重懸細(xì)胞，每管2×106個細(xì)胞分裝于凍存管中。將凍存管置于程序降溫盒中，在－80℃放置24h后，轉(zhuǎn)移到液氮中凍存。3.細(xì)胞鋪板3.1制備細(xì)胞懸液：去除培養(yǎng)瓶中的培養(yǎng)基；用PBS潤洗細(xì)胞兩遍；加胰酶消化離心收集；用含10%FBS胎牛血清的培養(yǎng)基重懸，計數(shù)并調(diào)整到合適濃度(細(xì)胞活力必須大于90%)；細(xì)胞濃度為5×104/mL；3.2將細(xì)胞懸液加入96孔板每孔100μl，置于37℃，5%CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)過夜。4.藥物處理：向細(xì)胞培養(yǎng)板中加入稀釋好的測試化合物，共三個重復(fù)，每孔100μl，終體積200μl，起始濃度為10μM，4倍稀釋，共10個濃度梯度；放入CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72小時。5.XTT法檢測細(xì)胞活力：去除培養(yǎng)基，加入XTT檢測工作液，150μL每孔，在37℃、5%CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱中放置2小時，放入酶標(biāo)儀中讀取450nm吸光。6.數(shù)據(jù)處理1)抑制率（%）=(溶劑對照孔讀數(shù)–測試物孔讀數(shù))/(溶劑對照孔讀數(shù)–空白對照孔讀數(shù))×100%；2)輸入GraphPadPrism5.0作圖，得到曲線及IC50。實驗結(jié)果表6.本發(fā)明化合物的體外細(xì)胞學(xué)活性(IC50，nM)測試物U87MGA549PC-3SKOV-3Lovo化合物529.4863.1633.7351.1750.15表7本發(fā)明化合物的體外細(xì)胞學(xué)活性(IC50，nM)測試物HCT116BT474786-OMCF-7A498化合物5100.233.6665.6528.2283.67表8本發(fā)明化合物的體外細(xì)胞學(xué)活性(IC50，nM)表9本發(fā)明化合物的體外細(xì)胞學(xué)活性(IC50，nM)實驗結(jié)論由表6～9可以看出，本發(fā)明化合物可以有效地抑制U87MG、A549等細(xì)胞的增殖。實驗例3本發(fā)明化合物的大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)實驗受試動物雄性SD大鼠（體重190g～260g），靜脈推注給藥（I.V）和灌胃給藥(P.O)，每種給藥途徑分別采用大鼠3只。測試物本發(fā)明化合物，自制，其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)見各制備實施例?；衔?的I.V和P.O給藥均采用30%DMF+50%PEG400+20%（0.9%氯化鈉注射液)（用鹽酸水溶液（2mol/L）適量調(diào)節(jié)pH）溶解?；衔?的I.V和P.O給藥均采用30%DMF+30%PEG400+5%0.1mol/l鹽酸+45%生理鹽水溶解?；衔?0的I.V給藥采用30%DMF+50%PEG400+20%生理鹽水溶解。P.O給藥采用5%DMSO+30%聚氧乙烯蓖麻油+65%生理鹽水溶解。化合物30鹽酸鹽的I.V給藥采用30%DMF+50%PEG400+20%滅菌注射用水溶解。實驗方法1.給藥測試物給藥方式與劑量見下表10-1,10-2。表10-1測試物給藥方式、劑量及體積表10-22.采血I.V采血時間點：給藥后0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h和24h，P.O采血時間點：給藥后0.17h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h和24h。每個時間點采取100μL左右全血，肝素鈉抗凝。在8000轉(zhuǎn)/分鐘的高速離心機(jī)中離心6分鐘分離血漿，血漿于-80?C冰箱凍存。3.血漿樣品分析采用液液萃取法進(jìn)行血漿樣品處理，取20μL血漿，加入濃度為10ng/mL的BEZ-235(諾華，臨床II期)叔丁基甲醚溶液600μL作為內(nèi)標(biāo)，1500轉(zhuǎn)/分鐘渦旋10分鐘，然后12000轉(zhuǎn)/分鐘離心5分鐘，取上清液400μL于氮氣下吹干，用200μL甲醇:水（7:3，V/V）復(fù)溶；LC-MS/MS分析。實驗結(jié)果見下表11、12-1、12-2。計算公式絕對生物利用度F%=[AUC]last(P.O)*Dose(I.V)/[AUC]last(I.V)*Dose(P.O)。表11本發(fā)明化合物的大鼠PK評價結(jié)果(I.V)表12-1本發(fā)明化合物的大鼠PK評價結(jié)果(P.O)表12-2本發(fā)明化合物的大鼠PK評價結(jié)果(P.O)AUClast代表藥時曲線下面積0→tAUCinf代表藥時曲線下面積0→∞CL代表清除率Vss代表表觀分布容積T1/2代表半衰期Tmax代表血藥達(dá)峰時間Cmax代表血藥峰濃度F%代表絕對生物利用度。實驗結(jié)論由表11、12-1、12-2可看出，無論靜脈注射給藥或口服給藥，本發(fā)明化合物具有良好的藥代動力學(xué)特性。具體實施方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。下文中所用縮寫的名稱如下：EtOAc：乙酸乙酯；EA：乙酸乙酯；PE：石油醚；HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DCM：二氯甲烷；DMF：二甲基甲酰胺。5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，自制，制備方法如下：將2-氨基-5溴吡啶（5.1g,30mmol）、聯(lián)硼酸頻那醇酯（10.7g,45mmol）、碳酸鉀（8.3g,60mmol）、四(三苯基膦)鈀（693mg,0.6mmol）加入到150mL二氧六環(huán)和2mL水中，在氮氣保護(hù)下回流反應(yīng)4小時。冷卻到室溫，過濾，濃縮，粗品溶于300mL二氯甲烷，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮至剩余少量溶劑時，向其中加入石油醚析出黃色固體，過濾，得到產(chǎn)物（1.8g）。5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺，購自南京藥石藥物研發(fā)有限公司；(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸，購自J&KScientificLtd.公司；(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸，購自J&KScientificLtd.公司；5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶，購自南京藥石藥物研發(fā)有限公司。實施例19-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮（化合物5）的制備1）6-氯-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯將4,6-二氯-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(5.4g,20mmol)（其制備方法參見WO2013/2071698說明書第38頁）、間三氟甲基苯胺(4.5g,28mmol)和碳酸鉀(5.5g,40mmol)加入到150mL叔丁醇中，加熱至90℃反應(yīng)18小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫后旋干，加入300mL水，將所得固體過濾，用乙酸乙酯和石油醚(1/20，50mL)洗滌，得到6-氯-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯，為黃色固體(6.0g)。2）6-氯-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-羧酸將6-氯-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(3.95g,10mmol)溶于50mL甲醇和50mL四氫呋喃中，滴加氫氧化鋰(1.26g,30mmol)的水(50mL)溶液。滴加完畢后，在室溫下反應(yīng)4小時。將反應(yīng)液濃縮，加入200mL水，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3，將所得固體過濾，真空干燥得到黃色固體(3.6g)。3）N-(4-甲氧芐基)-6-氯-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺將6-氯-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-1,5-萘啶-3-羧酸(3.6g,9.8mmol)懸浮于50mL氯化亞砜中，攪拌加熱至75℃保持反應(yīng)4小時。自然冷卻至室溫，濃縮，得到黃色固體。將其分散于100mL四氫呋喃中，在0℃下滴入三乙胺(3.03g,30mmol)和對甲氧基芐胺(1.6g,13mmol)的混合物。將反應(yīng)液在室溫下攪拌4小時，旋蒸除去溶劑，向殘余物加入300mL水，抽濾，濾餅用乙酸乙酯和石油醚(體積比1/10,100mL)洗滌，干燥，得到N-(4-甲氧芐基)-6-氯-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺，為淡黃色固體(4.5g)。4）9-氯-3-(4-甲氧基芐基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮的制備N-(4-甲氧芐基)-6-氯-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺(4.5g,9.2mmol)懸浮于氯甲酸乙酯(50mL)中，加熱至90℃，攪拌120小時。旋蒸除去揮發(fā)性物質(zhì)，硅膠柱層析(EtOAc/PE=0~1/4)分離得到9-氯-3-(4-甲氧基芐基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮，為黃色油狀物(700mg)。5）9-氯-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮的制備將9-氯-3-(4-甲氧基芐基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(700mg,1.36mmol)溶于乙腈(40mL)和水(10mL)中，在室溫下分批加入硝酸鈰銨(2.9g,5.65mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌18小時后旋蒸除去溶劑，粗品硅膠柱層析(EtOAc/PE=0~1/4)分離得到黃色固體(400mg)。6）9-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮將9-氯-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(400mg,1mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(440mg,2.0mmol)、碳酸鉀(414mg,3.0mmol)和四(三苯基膦)鈀(58mg,0.05mmol)加入到40mL二氧六環(huán)和2mL水中，在氮氣保護(hù)下回流反應(yīng)18h，冷卻到室溫，用硅藻土過濾，濃縮，通過硅膠柱層析(EtOAc/PE=0~10/1)分離得到粗品，用甲醇洗滌，得9-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮，為黃色固體(56mg)。分子式：C22H13F3N6O2LC-MS(m/e)：451.1(M+H)1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.28(br.s.,1H),9.26(s,1H),8.33(m,1H),8.21-8.26(m,1H),8.16(m,1H),7.93(s,1H),7.81(br.s.,1H),7.70(m,2H),6.76(m,1H),6.46(s,2H),6.24(m,1H)。實施例29-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮（化合物2）的制備將9-氯-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.77mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(118mg,0.77mmol)、碳酸鉀(317mg,2.3mmol)和四(三苯基膦)鈀(58mg,0.05mmol)加入到40mL二氧六環(huán)和2mL水中，在氮氣保護(hù)下回流反應(yīng)18h，冷卻到室溫，用硅藻土過濾，所得濾液加入食鹽，析出固體，抽濾得粗品，依次用水、乙酸乙酯和甲醇洗，得9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(150mg)。分子式：C23H14F3N5O3LC-MS(m/e)：466.1(M+H)1H-NMR(400Mz,DMSO-d6)δ:12.32(br.s.,1H),9.33(s,1H),8.45(d,J=9.2,1H),8.35(m,2H),7.89(m,2H),7.74(m,2H),7.05(m,1H),6.65(m,1H),3.89(s,3H)。實施例39-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮（化合物17）的制備將9-氯-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.77mmol)、(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(119mg,0.77mmol)、碳酸鉀(317mg,2.3mmol)和四(三苯基膦)鈀(45mg,0.04mmol)加入到40mL二氧六環(huán)和2mL水中，在氮氣保護(hù)下回流反應(yīng)18h，冷卻到室溫，用硅藻土過濾，濃縮，加水40mL，過濾得到粗品，依次用乙酸乙酯（30mL）和甲醇（10mL）洗滌，得9-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(150mg)。分子式：C22H13F3N6O3LC-MS(m/e)：467.1(M+H)1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35(br.s.,1H),9.35(s,1H),8.51(d,J=8.81H),8.37(d,J=8.8,1H),8.31(s,2H),7.90(s,1H),7.70~7.83(m,3H),3.96(s,3H)。實施例49-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮（化合物20）的制備將9-氯-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.77mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(170mg,0.77mmol)、碳酸鉀(317mg,2.3mmol)和四(三苯基膦)鈀(45mg,0.04mmol)加入到40mL二氧六環(huán)和2mL水中，在氮氣保護(hù)下回流反應(yīng)18h，冷卻到室溫，濃縮，加入400mL水，過濾得到粗品。將粗品溶于20mL6M濃鹽酸中，用二氯甲烷洗滌（4×50mL），將水相滴加到碳酸鈉水溶液中，過濾，水洗，粗品用甲醇洗滌，得9-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(160mg)。分子式：C21H12F3N7O2LC-MS(m/e)：452.1(M+H)1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.25(br.s.,1H),9.29(s,1H),8.38(d,1H),8.24(d,J=9.2,1H),8.00(s,2H),7.70~7.84(m,4H),7.14(s,2H)。實施例59-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮（化合物30）的制備將9-氯-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.77mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(188mg,0.77mmol)、碳酸鉀(317mg,2.3mmol)和四(三苯基膦)鈀(45mg,0.04mmol)加入到40mL二氧六環(huán)和2mL水中，在氮氣保護(hù)下回流反應(yīng)18h，冷卻到室溫，濃縮，加水40mL，過濾得到粗品。將粗品溶于10mL6N鹽酸中，用DCM洗滌（4×50mL），水相滴加到碳酸鈉水溶液中，過濾，水洗，粗品用甲醇洗滌，得9-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(170mg)。分子式：C24H13F3N6O3LC-MS(m/e)：475.1(M+H)1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.84(br.s.,1H),9.31(s,1H),8.42(s,2H),8.24(m,1H),7.89(s,2H),7.75(s,2H),7.52(s,3H),6.50(s,1H)?；衔?0鹽酸鹽的合成將化合物30（43mg，0.09mmol）分散在10mL甲醇中，加入0.1mL濃鹽酸，攪拌1小時，真空濃縮得到化合物30的鹽酸鹽。實施例62-(4-(9-(氨基吡啶-3-基)-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈(化合物41)的制備1)2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈將2-(4-硝基苯基)乙腈(4.86g,30mmol)溶于50mL二氯甲烷中，向其中滴加30mL氫氧化鈉(3.6g,90mmol)的水溶液，然后向其中滴加碘甲烷(10.65g,75mmol)。滴加完畢后，在室溫下避光反應(yīng)16小時。加入50mL水和100mL二氯甲烷，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品通過硅膠柱層析(EtOAc/PE=0~1/20)得到淡黃色固體2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈(4.5g)。2)2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈將2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈(4.5g,23.6mmol)加到反應(yīng)瓶中，依次加入Pd/C(450mg)和50mL乙酸乙酯，體系抽真空，通入氫氣，在室溫下反應(yīng)15小時，所得反應(yīng)液通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌，所得濾液濃縮得到無色油狀物2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(3.5g)。3)6-氯-4-((4-(2-氰基丙-2-基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯將4,6-二氯-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(5.9g,21.9mmol)和2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(3.5g,21.9mmol)溶于100mL叔丁醇中，加入碳酸鉀(6.0g,43.8mmol)，加熱至回流反應(yīng)15小時。反應(yīng)液冷卻至室溫后減壓濃縮，殘余物加入100mL水和100mLDCM，分液，水相用100mLDCM萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品通過硅膠柱層析(EtOAc/PE=0~1/2)得到淡黃色固體6-氯-4-((4-(2-氰基丙-2-基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(6.9g)。4)6-氯-4-((4-(2-氰基丙-2-基)苯基)氨基)-N-(4-甲氧芐基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺的制備將6-氯-4-((4-(2-氰基丙-2-基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(6.9g,17.5mmol)溶于50mL甲醇和50mL四氫呋喃中，室溫下滴加50mL氫氧化鋰(2.2g,52.4mmol)的水溶液。滴加完畢后，在室溫下反應(yīng)4小時。將反應(yīng)液濃縮，加入200mL水，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2～3，將所得固體過濾，真空干燥得到黃色固體。然后將其分散于100mL二氯甲烷中，加入0.05mLDMF。在冰浴下，向其中滴加草酰氯(4.2g,33.3mmol)，滴加完畢后升至室溫反應(yīng)4小時，減壓蒸除溶劑并用100mL二氯甲烷溶解，冰浴下滴入三乙胺(5.0g,49.8mmol)和對甲氧基芐胺(2.7g,19.9mmol)的混合物。滴加完畢后，反應(yīng)液在室溫下反應(yīng)15小時，加入50mL水和100mLDCM，分液，水相用100mLDCM萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品硅膠柱層析(EtOAc/PE=1/10~3/2)得到淡黃色固體(4.0g)。5)2-(4-(9-氯-3-(4-甲氧芐基)-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈將氫化鈉(1.0g,25mmol)懸浮于25mLDMF中，室溫下往其中慢慢滴入6-氯-4-((4-(2-氰基丙-2-基)苯基)氨基)-N-(4-甲氧芐基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺(2.43g,5mmol)的DMF溶液(25mL)，滴加完畢后升溫至60℃反應(yīng)1小時。冰浴下將氯甲酸乙酯(1.36g,12.5mmol)緩慢滴加至反應(yīng)液中，滴加完畢后升溫至60℃反應(yīng)16小時。冷卻至室溫后緩慢倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3×150mL)，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品通過硅膠柱層析(EtOAc/PE=0～1/5)，得到淡黃色固體(1.2g)。6)2-(4-(9-氯-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈將2-(4-(9-氯-3-(4-甲氧芐基)-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈(1.2g,2.3mmol)溶于乙腈(80mL)和水(20mL)中，在室溫下分批加入硝酸鈰銨(5.1g,9.4mmol)。反應(yīng)液在室溫下反應(yīng)16小時后濃縮，加入100mL水，過濾，固體用EA和PE(1:1)洗滌，真空干燥，得到黃色固體(600mg)。7)2-(4-(9-(6-氨基吡啶-3-基)-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈將2-(4-(9-氯-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈(392mg,1.0mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(440mg,1.0mmol，含量50%)和四(三苯基膦)鈀(46mg,0.04mmol)溶于40mL二氧六環(huán)中，往其中加入碳酸鉀(276mg,2mmol)的1mL水溶液。在氮氣保護(hù)下于100℃反應(yīng)15～18小時，然后冷卻到室溫，濃縮，過濾，水洗，粗品依次用乙酸乙酯、甲醇洗滌，得到淡黃色固體2-(4-(9-(6-氨基吡啶-3-基)-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈(150mg)。分子式：C25H19N7O2LC-MS(m/e)：450.1(M+H)1HNMR(400Mz,DMSO-d6)δ:12.19(br.s,1H),9.24(s,1H),8.30(d,J=8.8,1H),8.17(d,J=8.8,1H),7.97(m,1H),7.59(m,2H),7.42(m,2H),7.20(m,1H),6.32~6.40(m,3H),1.73(s,6H)。實施例79-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物6)的制備1)6-氯-N-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺將6-氯-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(3.95g,10mmol)溶于50mL甲醇和50mL四氫呋喃中，滴加50mL氫氧化鋰(1.26g,30mmol)的水溶液，滴加完畢后，室溫攪拌4小時，將反應(yīng)液濃縮，加入200mL水，用鹽酸調(diào)pH值為2~3，抽濾，干燥。將所得固體和甲胺鹽酸鹽(924mg,13.7mmol)置于40mLDMF中，加入三乙胺(5.99g,58.8mmol)，然后加入HATU(5.6g,14.7mmol)，將反應(yīng)液在室溫下攪拌4小時，加300mL水，抽濾，濾餅經(jīng)水洗，通過硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚=0～1/1)分離得6-氯-N-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基-1,5-萘啶-3-甲酰胺，為淡黃色固體(2.5g)。2)9-氯-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶)-2,4(1H,3H)-二酮將氫化鈉(1.3g,33mmol)懸浮于40mLDMF中，在0℃下，將6-氯-N-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基-1,5-萘啶-3-甲酰胺(2.5g,6.6mmol)的DMF(60mL)溶液緩慢滴入，滴加完畢后升至室溫攪拌1小時，冰水浴下，將氯甲酸乙酯(1.8g,16.5mmol)緩慢滴加至反應(yīng)液中，完畢后升至60℃攪拌16小時，然后冷卻至室溫加水，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相并將其用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，通過硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚=0～1/5)得黃色油狀物(1.2g)。3)9-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮將9-氯-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-嘧啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(609mg,1.5mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(660mg,1.5mmol，含量50%)和四(三苯基膦)鈀(70mg,0.06mmol)加入到40mL二氧六環(huán)中，加入20mL碳酸鉀(621mg,4.5mmol)水溶液，在氮氣保護(hù)下，在105℃反應(yīng)18小時，然后冷卻，用硅藻土過濾，濃縮，通過硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚=0～10/1)得到粗品，將其溶于50mL6M鹽酸，用二氯甲烷洗滌，水相滴加至碳酸鈉水溶液中，抽濾，依次用水、甲醇洗滌，干燥，得9-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶[5,4-c][1,5]萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(500mg)。1HNMR(400Mz,DMSO-d6)δ:9.33(s,1H),8.34(m,1H),8.25(m,1H),8.16(m,1H),7.91(s,1H),7.82(m,1H),7.71(m,2H),6.78(m,1H),6.47(s,2H),6.25(m,1H),3.37(s,3H)。