本發(fā)明屬于抗腫瘤相關(guān)的醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地講是涉及5-〔〔4-〔(2,3-二甲基-2H-吲哚-6-基)甲胺基〕嘧啶-2-基〕氨基〕-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽(帕唑帕尼鹽酸鹽)的晶型的制備方法。

背景技術(shù)：
鹽酸帕唑帕尼，化學(xué)名為5-〔〔4-〔(2,3-二甲基-2H-吲哚-6-基)甲胺基〕嘧啶-2-基〕氨基〕-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽，由英國(guó)葛蘭素史克公司研發(fā)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)2009年10月在美國(guó)上市，適應(yīng)癥為晚期腎細(xì)胞癌，商品名：Votrient?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：分子式：C21H23N7O2S·HCl分子量：473.98。帕唑帕尼是一類(lèi)新的高活性的內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，它對(duì)于VEGFR1、2、3的IC50值分別為10、30、47nM；另外帕唑帕尼也是一個(gè)多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)其他酪氨酸受體激酶也有抑制作用，如對(duì)PDGFRβ、c-KIT蛋白酪氨酸激酶的IC50值分別是84.74nM。鹽酸帕唑帕尼是一種多晶型化合物，專(zhuān)利WO2011069053A1公開(kāi)了帕唑帕尼鹽酸鹽的十幾種晶型及其制備方法，專(zhuān)利CN103232443A保護(hù)了一種晶型L及其制備方法。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，尋找純度高、化合物穩(wěn)定且生物利用度高的晶型是很有意義的。在本領(lǐng)域需要制備鹽酸帕唑帕尼晶型的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明人對(duì)鹽酸帕唑帕尼的晶型進(jìn)行了研究，提供了一種制備工藝簡(jiǎn)單，純度高的超細(xì)粉鹽酸帕唑帕尼晶型的制備方法。該方法還存在以下優(yōu)勢(shì)：用乙醇-水替代毒性溶劑(DMF、乙腈等)，且該工藝所得鹽酸帕唑帕尼的晶型為超細(xì)粉末固體無(wú)需氣流粉碎等特殊加工即可達(dá)到D90≤10μm。超細(xì)粉末有助于鹽酸帕唑帕尼制劑溶出度的提高，進(jìn)而改善本品制劑的生物利用度。本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸帕唑帕尼晶型的制備方法，將鹽酸帕唑帕尼一水合物溶解于乙醇-水的混合液中，水的體積占混合溶液總體積的0.2％～1.0％，加熱溫度75～85℃范圍內(nèi)，回流反應(yīng)3～5h，慢慢降溫至10～20℃，保溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，即得超細(xì)粉末固體(D90≤10μm)。該鹽酸帕唑帕尼晶型的X-射線(xiàn)衍射圖譜中，具有如下特征衍射角(2θ)、晶面間距(D)和相對(duì)強(qiáng)度(I)，2θ誤差為0.2：如上所述乙醇-水的混合液總體積為鹽酸帕唑帕尼一水合物質(zhì)量的6.26～6.31倍，該倍數(shù)為體積-質(zhì)量比，其單位為ml/g。附圖說(shuō)明圖1所示為本發(fā)明實(shí)施例4鹽酸帕唑帕尼晶型的粉末X-射線(xiàn)衍射圖；圖2所示為本發(fā)明實(shí)施例4鹽酸帕唑帕尼晶型的DSC熱分析圖；圖3所示為本發(fā)明實(shí)施例4鹽酸帕唑帕尼的晶型的粒度分布圖；圖4所示為本發(fā)明對(duì)比實(shí)施例1鹽酸帕唑帕尼的晶型的粒度分布圖。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但是，這些實(shí)施例僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。鹽酸帕唑帕尼一水合物的制備：(1)化學(xué)反應(yīng)式(2)操作過(guò)程在反應(yīng)瓶中加入鹽酸帕唑帕尼粗品100g，在攪拌下加入乙腈700ml和純化水200ml，投料完畢，開(kāi)始加熱至75～80℃，待體系溶清后過(guò)濾，慢慢降至10～20℃，保溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，濾餅分別用純化水和乙腈洗滌，抽干，濾餅在60℃鼓風(fēng)干燥5h，得鹽酸帕唑帕尼一水合物固體84g，收率80.9％。用于以下實(shí)施例中鹽酸帕唑帕尼晶型的制備。鹽酸帕唑帕尼晶型的制備：實(shí)施例1：在反應(yīng)瓶中加入鹽酸帕唑帕尼一水合物8.0g、乙醇50ml和純化水0.1ml(水的體積占混合溶液總體積的0.2％，乙醇-水的混合液總體積為鹽酸帕唑帕尼一水合物質(zhì)量的6.26倍)，加熱至75℃，回流攪拌約5h，后降溫至10～20℃，保溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌，然后在105℃鼓風(fēng)干燥5h，即得超細(xì)粉末固體6.8g，收率81.9％，HPLC純度為99.8％，測(cè)定得到的晶型粉末X-射線(xiàn)衍射圖與圖1基本一致，測(cè)定得到的DSC熱分析圖與圖2基本一致，測(cè)定得到的粒度分布圖與圖3基本一致(D90≤10μm)。實(shí)施例2：在反應(yīng)瓶中加入鹽酸帕唑帕尼一水合物8.0g、乙醇50ml和純化水0.5ml(水的體積占混合溶液總體積的1.0％，乙醇-水的混合液總體積為鹽酸帕唑帕尼一水合物質(zhì)量的6.31倍)，加熱至80℃，回流攪拌4h，后降溫至10～20℃，保溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌，然后在105℃鼓風(fēng)干燥5h，即得超細(xì)粉末固體6.7g，收率80.7％，HPLC純度為99.7％，測(cè)定得到的晶型粉末X-射線(xiàn)衍射圖與圖1基本一致，測(cè)定得到的DSC熱分析圖與圖2基本一致，測(cè)定得到的粒度分布圖與圖3基本一致(D90≤10μm)。實(shí)施例3：在反應(yīng)瓶中加入鹽酸帕唑帕尼一水合物8.0g、乙醇50ml和純化水0.2ml(水的體積占混合溶液總體積的0.4％，乙醇-水的混合液總體積為鹽酸帕唑帕尼一水合物質(zhì)量的6.275倍)，加熱至85℃，回流攪拌3h，后降溫至10～20℃，保溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌，然后在105℃鼓風(fēng)干燥5h，即得超細(xì)粉末固體6.9g，收率83.1％，HPLC純度為99.9％，測(cè)定得到的晶型粉末X-射線(xiàn)衍射圖與圖1基本一致，測(cè)定得到的DSC熱分析圖與圖2基本一致，測(cè)定得到的粒度分布圖與圖3基本一致(D90≤10μm)。實(shí)施例4：在反應(yīng)瓶中加入鹽酸帕唑帕尼一水合物8.0g、乙醇50ml和純化水0.3ml(水的體積占混合溶液總體積的0.6％，乙醇-水的混合液總體積為鹽酸帕唑帕尼一水合物質(zhì)量的6.29倍)，加熱至80℃，回流攪拌4h，后降溫至10～15℃，保溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌，然后在105℃鼓風(fēng)干燥5h，即得超細(xì)粉末固體6.8g，收率81.9％，HPLC純度為99.9％，測(cè)定得到的晶型粉末X-射線(xiàn)衍射圖見(jiàn)圖1，測(cè)定得到的DSC熱分析圖見(jiàn)圖2，測(cè)定得到的粒度分布圖見(jiàn)圖3(D90≤10μm)。實(shí)施例5：在反應(yīng)瓶中加入鹽酸帕唑帕尼一水合物8.0g、乙醇50ml和純化水0.3ml(水的體積占混合溶液總體積的0.6％，乙醇-水的混合液總體積為鹽酸帕唑帕尼一水合物質(zhì)量的6.29倍)，加熱至80℃，回流攪拌4h，后降溫至15～20℃，保溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌，然后在105℃鼓風(fēng)干燥5h，即得超細(xì)粉末固體6.7g，收率80.7％，HPLC純度為99.9％，測(cè)定得到的晶型粉末X-射線(xiàn)衍射圖與圖1基本一致，測(cè)定得到的DSC熱分析圖與圖2基本一致，測(cè)定得到的粒度分布圖與圖3基本一致(D90≤10μm)。實(shí)施例6：在反應(yīng)瓶中加入鹽酸帕唑帕尼一水合物8.0g、乙醇50ml和純化水0.4ml(水的體積占混合溶液總體積的0.8％，乙醇-水的混合液總體積為鹽酸帕唑帕尼一水合物質(zhì)量的6.30倍)，加熱至80℃，回流攪拌4h，后降溫至10～20℃，保溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌，然后在105℃鼓風(fēng)干燥5h，即得超細(xì)粉末固體6.9g，收率83.1％，HPLC純度為99.8％，測(cè)定得到的晶型粉末X-射線(xiàn)衍射圖與圖1基本一致，測(cè)定得到的DSC熱分析圖與圖2基本一致，測(cè)定得到的粒度分布圖與圖3基本一致(D90≤10μm)。鹽酸帕唑帕尼晶型的制備對(duì)比實(shí)施例：發(fā)明過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，析晶用“乙醇-水的混合液中水的體積”以及“乙醇-水的混合液總體積與鹽酸帕唑帕尼一水合物質(zhì)量比”是影響晶型粉末粒度的關(guān)鍵工藝參數(shù)，以上兩參數(shù)的細(xì)微調(diào)整可造成晶型粉末粒度的顯著變化，現(xiàn)提供兩個(gè)對(duì)比實(shí)施例如下：對(duì)比實(shí)施例1(D90＞20μm)：在反應(yīng)瓶中加入鹽酸帕唑帕尼一水合物8.0g、乙醇50ml和純化水1.0ml(水的體積占混合溶液總體積的2.0％，乙醇-水的混合液總體積為鹽酸帕唑帕尼一水合物質(zhì)量的6.375倍)，加熱至80℃，回流攪拌4h，后降溫至10～20℃，保溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌，然后在105℃鼓風(fēng)干燥5h，即得細(xì)粉末固體6.7g，收率80.7％，HPLC純度為99.8％，測(cè)定得到的晶型粉末X-射線(xiàn)衍射圖與圖1基本一致，測(cè)定得到的DSC熱分析圖與圖2基本一致，測(cè)定得到的粒度分布圖見(jiàn)圖4(D90：23.112μm)。對(duì)比實(shí)施例2(顆粒狀)：在反應(yīng)瓶中加入鹽酸帕唑帕尼一水合物8.0g、乙醇50ml和純化水2.0ml(水的體積占混合溶液總體積的4.0％，乙醇-水的混合液總體積為鹽酸帕唑帕尼一水合物質(zhì)量的6.500倍)，加熱至80℃，回流攪拌4h，后降溫至10～20℃，保溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌，然后在105℃鼓風(fēng)干燥5h，得顆粒狀固體6.8g，收率81.9％，HPLC純度為99.8％，測(cè)定得到的晶型粉末X-射線(xiàn)衍射圖與圖1基本一致，測(cè)定得到的DSC熱分析圖與圖2基本一致。