本發(fā)明屬于藥物制備領(lǐng)域，具體是一種新的制備硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ的方法。

背景技術(shù)：
硫酸氫氯吡格雷（ClopidogrelBisulfate），作為一種新型高效的抗血小板藥物，結(jié)構(gòu)式如下：硫酸氫氯吡格雷存在多種晶型，由于硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ的熱力學(xué)穩(wěn)定性較晶型Ⅱ差，因此硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ久置后部分轉(zhuǎn)變，從而造成硫酸氫氯吡格雷晶型不純，對(duì)制劑的穩(wěn)定性產(chǎn)生一定的影響。因此研制晶型Ⅰ的制備新方法，合成穩(wěn)定的晶型Ⅰ產(chǎn)品具有好的應(yīng)用價(jià)值。美國(guó)專利US7772398B2公開(kāi)了硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ的一種制備方法，其中使用的有機(jī)溶劑是異丙醇和仲丁醇，該方法是將硫酸氫氯吡格雷鹽在有機(jī)溶劑中經(jīng)加熱濃縮，然后在反溶劑中攪拌，分離得到。專利WO2011/052940A2公開(kāi)了硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ的制備新方法。此發(fā)明是關(guān)于硫酸氫氯吡格雷大顆粒晶型Ⅰ的制備及生產(chǎn)方法，其顆粒實(shí)際上為球形顆粒，這種結(jié)構(gòu)在穩(wěn)定性和純度上都占有優(yōu)勢(shì)。其主要特點(diǎn)是在成鹽反應(yīng)過(guò)程中，需向溶液中加入醋酸或甲酸或丙酸。專利CN1620293A公開(kāi)了硫酸氫氯吡格雷的新晶型Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ以及無(wú)定形，還提供了新的制備形態(tài)Ⅰ、形態(tài)Ⅱ、形態(tài)Ⅲ、形態(tài)Ⅳ、形態(tài)Ⅴ、形態(tài)Ⅵ和無(wú)定形的氯吡格雷硫酸氫鹽的方法。其實(shí)施例18將4ml氯吡格雷硫酸氫鹽的甲醇溶液滴加到300ml的叔丁基甲基醚中，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間16小時(shí)的攪拌得到晶型Ⅰ產(chǎn)品。該方法消耗溶劑量大，耗時(shí)長(zhǎng)，效率低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種操作簡(jiǎn)便，低成本高效率適合工業(yè)化生產(chǎn)，且所得產(chǎn)品純度高、穩(wěn)定性好的制備硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ的方法。所述方法包括以下步驟：1）將硫酸氫氯吡格雷任意晶型的混合物溶解在甲醇或乙醇中，獲得硫酸氫氯吡格雷溶液；2）將步驟1）獲得的硫酸氫氯吡格雷溶液滴加到酸和反溶劑的混合溶液中，攪拌混勻后離心；3）將步驟2）的離心產(chǎn)物用反溶劑洗滌后經(jīng)干燥得到穩(wěn)定的硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ粉末。通過(guò)以上技術(shù)方案，本發(fā)明利用向反溶劑里加少量弱酸和離心力輔助析晶制備晶型Ⅰ，本發(fā)明優(yōu)勢(shì)在于大大減少了反溶劑用量，耗時(shí)短，且所得產(chǎn)品為穩(wěn)定的方形晶體。所用反溶劑為硫酸氫氯吡格雷鹽甲醇溶液體積的一倍左右即可；離心過(guò)程短時(shí)間內(nèi)析出晶體，收率高，大大降低了生產(chǎn)成本，并且得到的硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ的顆粒為正方結(jié)構(gòu)晶體的團(tuán)聚體，顆粒尺寸100微米左右，穩(wěn)定性好；整個(gè)析晶時(shí)間控制在一小時(shí)內(nèi)，工作效率高，本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)，環(huán)保，純度高，收率高且產(chǎn)物穩(wěn)定性好。附圖說(shuō)明圖1是本發(fā)明的實(shí)施例1的硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ的X射線衍射圖譜；圖2是本發(fā)明的實(shí)施例2的硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ的差示掃描的譜圖；圖3是本發(fā)明的實(shí)施例3的硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ的掃描電鏡照片；圖4是本發(fā)明的實(shí)施例7的硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ的掃描電鏡照片。具體實(shí)施方式本發(fā)明為一種制備硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ的方法，包括以下步驟：1）將硫酸氫氯吡格雷任意晶型的混合物溶解在甲醇或乙醇中，獲得硫酸氫氯吡格雷溶液；2）將步驟1）獲得的硫酸氫氯吡格雷溶液滴加到酸和反溶劑的混合溶液中，攪拌混勻后離心；3）將步驟2）的離心產(chǎn)物用反溶劑洗滌后經(jīng)干燥得到穩(wěn)定的硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ粉末。所述步驟1）的溫度范圍為-30～30℃。所述硫酸氫氯吡格雷晶型的混合物與甲醇或乙醇的重量比為1：0.8～1.2。所述步驟2）的反溶劑為甲基叔丁基醚或乙酸乙酯。所述步驟2）的酸為醋酸或甲酸或丙酸。所述步驟2）的反溶劑的用量為步驟1）獲得的硫酸氫氯吡格雷溶液體積的一倍以上。所述步驟2）的酸的用量為步驟1）獲得的硫酸氫氯吡格雷溶液體積的0.1～0.5倍。所述步驟2）中，反溶劑為甲基叔丁基醚時(shí)的溫度范圍為-30～30℃，反溶劑為乙酸乙酯時(shí)的溫度范圍為-30～0℃。所述步驟2）中，離心的轉(zhuǎn)速范圍為5000～12000rpm，優(yōu)選8000～10000rpm。本發(fā)明所述硫酸氫氯吡格雷晶型混合物，是指硫酸氫氯吡格雷形態(tài)Ⅰ、形態(tài)Ⅱ、形態(tài)Ⅲ、形態(tài)Ⅳ、形態(tài)Ⅴ、形態(tài)Ⅵ和無(wú)定形中的任意一種或多種的混合物。所述反溶劑指該產(chǎn)品硫酸氫氯吡格雷不溶或溶解度極低的溶劑，如叔丁基甲基醚，乙酸乙酯，丙酮，4-甲基2-戊酮等。實(shí)施例1稱取0.8g硫酸氫氯吡格雷晶型混合物于燒瓶中，滴加1ml甲醇，振蕩溶清后在-18℃下將混合液滴加到0.2ml醋酸和2ml甲基叔丁基醚的混合溶液中，攪拌均勻后離心，設(shè)置離心轉(zhuǎn)速為9500rpm，時(shí)間為4分鐘；離心產(chǎn)物加5ml甲基叔丁基醚進(jìn)行洗滌；然后抽濾，干燥，得到白色粉末。經(jīng)X射線衍射儀檢測(cè)，產(chǎn)物為硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ，如圖1所示。計(jì)算收率為85%。實(shí)施例2稱取1g硫酸氫氯吡格雷晶型混合物于燒瓶中，滴加1.5ml甲醇，振蕩溶清后在0℃下將混合液滴加到0.3ml甲酸和3ml甲基叔丁基醚的混合溶液中，攪拌均勻后離心，設(shè)置離心轉(zhuǎn)速為8500rpm,時(shí)間為5分鐘；離心產(chǎn)物加6ml甲基叔丁基醚進(jìn)行洗滌；然后抽濾，干燥，得到白色粉末，計(jì)算收率為82%。產(chǎn)物經(jīng)差示掃描量熱儀測(cè)試得熔點(diǎn)為185.0℃，結(jié)果見(jiàn)圖2。實(shí)施例3稱取1g硫酸氫氯吡格雷晶型混合物于燒瓶中，滴加1ml甲醇，振蕩溶清后在0℃下將混合液滴加到0.5ml丙酸和1.5ml甲基叔丁基醚的混合溶液中，攪拌均勻后離心，設(shè)置離心轉(zhuǎn)速為12000rpm,時(shí)間為4分鐘；離心產(chǎn)物加7ml甲基叔丁基醚進(jìn)行洗滌；然后抽濾，干燥，得到白色粉末。經(jīng)X射線衍射儀檢測(cè)，產(chǎn)物為硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ，經(jīng)掃描電鏡觀察形貌，其為正方結(jié)構(gòu)晶體的團(tuán)聚體，顆粒大小為100微米左右。計(jì)算收率為88%。實(shí)施例4稱取1.5g硫酸氫氯吡格雷晶型混合物于燒瓶中，滴加1.8ml甲醇，振蕩溶清后在-18℃下將混合液滴加到0.8ml醋酸和3ml乙酸乙酯的混合溶液中，攪拌均勻后離心，設(shè)置離心轉(zhuǎn)速為10000rpm,時(shí)間為5分鐘；離心產(chǎn)物加5ml甲基叔丁基醚進(jìn)行洗滌；然后抽濾，干燥，得到白色粉末。經(jīng)X射線衍射儀檢測(cè)，產(chǎn)物為硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ，計(jì)算收率為84%。實(shí)施例5稱取1g硫酸氫氯吡格雷晶型混合物于燒瓶中，滴加1.5ml甲醇，振蕩溶清后在-15℃下將混合液滴加到0.2ml醋酸4ml乙酸乙酯的混合溶液中，攪拌均勻后離心，設(shè)置離心轉(zhuǎn)速為8500rpm,時(shí)間為15分鐘；離心產(chǎn)物加5ml乙酸乙酯進(jìn)行洗滌；然后抽濾，干燥，得到白色粉末。經(jīng)X射線衍射儀檢測(cè)，產(chǎn)物為硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ，計(jì)算收率為83%。實(shí)施例6稱取2g硫酸氫氯吡格雷晶型混合物于燒瓶中，滴加2.4ml甲醇，振蕩溶清后在25℃下將混合液滴加到1ml醋酸和5ml甲基叔丁基醚的混合溶液中，攪拌均勻后離心，設(shè)置離心轉(zhuǎn)速為9000rpm,時(shí)間為20分鐘；離心產(chǎn)物加7ml甲基叔丁基醚進(jìn)行洗滌；然后抽濾，干燥，得到白色粉末。經(jīng)X射線衍射儀檢測(cè)，產(chǎn)物為硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ，計(jì)算收率為82%。本發(fā)明所得的硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ經(jīng)差示掃描量熱儀測(cè)試，其峰值熔融溫度為185.0±1℃，熱焓為72.0±2J/g，融程較短，顯示出較完善的晶體生長(zhǎng)狀況。并且所制得的硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ，經(jīng)掃描電鏡觀察發(fā)現(xiàn)其顆粒為正方結(jié)構(gòu)晶體的團(tuán)聚體,顆粒尺寸100微米左右。從晶體學(xué)上說(shuō)，這一結(jié)構(gòu)具有較好的熱力學(xué)穩(wěn)定性。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。以下為比較例：實(shí)施例7稱取1g硫酸氫氯吡格雷晶型混合物于燒瓶中，滴加1ml甲醇，振蕩溶清后在0℃下將混合液滴加到0.2ml醋酸和50ml甲基叔丁基醚的混合溶液中，攪拌均勻后離心，設(shè)置離心轉(zhuǎn)速為10000rpm,時(shí)間為30分鐘；離心產(chǎn)物加7ml甲基叔丁基醚進(jìn)行洗滌；然后抽濾，干燥，得到白色粉末。經(jīng)X射線衍射儀檢測(cè)，產(chǎn)物為硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ，經(jīng)掃描電鏡觀察形貌，其多為棒狀晶體的團(tuán)聚體，顆粒大小為100微米左右。計(jì)算收率81%。實(shí)施例8稱取2g硫酸氫氯吡格雷晶型混合物溶于4ml甲醇中，振蕩溶清后在10℃下將混合液滴加5ml甲基叔丁基醚的中，攪拌16h，未進(jìn)行離心的情況下無(wú)明顯析晶反應(yīng)，即沒(méi)有得到目標(biāo)產(chǎn)物晶型Ⅰ。實(shí)施例9稱取1g硫酸氫氯吡格雷晶型混合物溶于1.2ml甲醇，振蕩溶清后在0℃下將混合液滴加120ml乙酸乙酯溶液中，攪拌15小時(shí)；抽濾，干燥，得到白色粉末。經(jīng)X射線衍射儀檢測(cè)，產(chǎn)物為硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅱ，計(jì)算收率80%。實(shí)施例10稱取3g硫酸氫氯吡格雷晶型混合物于燒瓶中，滴加4ml甲醇，振蕩溶清后在35℃下將混合液滴加到4ml甲基叔丁基醚的混合溶液中，攪拌均勻后離心，設(shè)置離心轉(zhuǎn)速為8000rpm,時(shí)間為20分鐘；離心產(chǎn)物加7ml甲基叔丁基醚進(jìn)行洗滌；然后抽濾，干燥，得到白色粉末。經(jīng)X射線衍射儀檢測(cè)，產(chǎn)物為硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅱ，計(jì)算收率64%。下表對(duì)上述不同的實(shí)施例進(jìn)行了比較，通過(guò)比較看出，在加弱酸和離心輔助析晶的條件下，所得產(chǎn)物為純的硫酸氫氯吡格雷Ⅰ型，并且反溶劑用量少，生產(chǎn)耗時(shí)短。所得產(chǎn)物為穩(wěn)定的正方晶體，收率較高。實(shí)施例輔助方法反溶劑用量析晶耗時(shí)產(chǎn)物晶型形貌收率實(shí)施例3弱酸并離心1.5倍4分鐘I正方體88％實(shí)施例7離心5倍1hI棒狀81％實(shí)施例8-1.2倍16h無(wú)晶體析出--實(shí)施例9-100倍15hII-80％實(shí)施例10離心1倍2hII-64％通過(guò)以上比較例7、8、9、10可以得知，工藝條件包括離心輔助，溫度，溶劑配方等對(duì)目標(biāo)晶型的制備影響很大。在未加離心輔助或超出溫度范圍超出均得不到目標(biāo)晶型1，在不加弱酸的時(shí)候，不能得到正方體的晶體結(jié)構(gòu)。本發(fā)明克服了以上技術(shù)難度，通過(guò)離心輔助析晶的方法，所獲得的硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ純度高，熱穩(wěn)定性好。并且生產(chǎn)原料損耗少，用時(shí)短，極大地降低了成本，提高了效率。