本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及制備埃克替尼的中間體及?？颂婺岷望}酸?？颂婺岬闹苽浞椒?。

背景技術(shù)：
酪氨酸激酶受體是參與信號(hào)轉(zhuǎn)化的跨膜蛋白，它們將擁有控制諸如生長、變異、血管生成和抑制凋亡等重要功能的生長因子信號(hào)，從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)到細(xì)胞內(nèi)。其中一類這樣的酪氨酸激酶受體是表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶。這些受體會(huì)在許多主要的人體腫瘤中過度表達(dá)，如腦、肺、肝臟、膀胱、胸、頭頸部、食道、胃腸道、乳腺、卵巢、子宮頸或甲狀腺的腫瘤。EGFR表達(dá)于多種類型的腫瘤細(xì)胞，和其配體EGF、TGF-α(TransformingGrowthFactor-α，轉(zhuǎn)化生長因子-α)結(jié)合后，激活細(xì)胞漿部分的激酶，導(dǎo)致EGFR羧基端的酪氨酸磷酸化，然后通過不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等，和腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管增生及化療藥的耐藥性密切相關(guān)。在分子生物學(xué)和臨床應(yīng)用上已經(jīng)證明，EGFR激酶抑制劑能阻斷和癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移等相關(guān)的EGFR信號(hào)傳導(dǎo)，從而達(dá)到臨床抗腫瘤治療效應(yīng)。兩個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)上類似的口服EGFR激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司)于2003年被美國FDA批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療，鹽酸厄洛替尼(特羅凱，羅氏及OSI公司)于2004年被美國FDA批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌的治療。表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)是新一代靶向抗癌藥全球熱門的研究領(lǐng)域。US7078409B2及CN130568C披露了制備?？颂婺岬姆椒ǎ琖O2010/003313披露了制備鹽酸?？颂婺岬姆椒āS7078409B2及CN130568C披露的制備方法需要使用高毒試劑——氯化劑，如(COCl)2或三氯氧膦等。這類毒性很強(qiáng)的氯化劑，尤其是含磷的氯化劑在后期反應(yīng)中還很難完全去除，或者去除成本很高。因此，現(xiàn)有的一般合成方法不僅成本高昂，同時(shí)還會(huì)對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重的污染，對(duì)生產(chǎn)和使用人員的健康造成威脅。，WO2010/003313披露的制備方法使用金屬催化劑，生產(chǎn)成本高、分離回收困難，若金屬及膦配體直接排放還會(huì)污染環(huán)境。本發(fā)明設(shè)計(jì)的中間體化合物用于制備?？颂婺峄螓}酸?？颂婺?，避免使用高毒、劇毒試劑，反應(yīng)條件溫和，比現(xiàn)有技術(shù)中已知的合成方法更為簡單經(jīng)濟(jì)、低毒安全。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，提供了制備?？颂婺岬闹虚g體——化合物A、化合物B和化合物C，及利用這些中間體制備?？颂婺岷望}酸?？颂婺岬姆椒?。該方法更環(huán)保，反應(yīng)條件更溫和，成本更低廉，并減少了對(duì)環(huán)境的污染。本發(fā)明為了敘述簡便，將1，8-二(對(duì)甲苯磺酸酯)-3，6-二氧辛烷稱為化合物1；3，4-苯并-12-冠-4-苯腈稱為化合物2；6-硝基-3，4-苯并-12-冠-4-苯腈稱為化合物A；6-氨基-3，4-苯并-12-冠-4-苯腈稱為化合物B；稱為化合物C；稱為化合物C1；4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4稱為埃克替尼；4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4鹽酸鹽稱為鹽酸埃克替尼。其中，化合物A可用于制備化合物B，化合物B可用于制備化合物C，化合物C可用于制備埃克替尼或鹽酸?？颂婺?，化合物A、B和C均可用于制備埃克替尼或鹽酸?？颂婺帷；衔?、2、A、B、C、C1、?？颂婺岷望}酸埃克替尼的結(jié)構(gòu)分別如下：本發(fā)明首先提供了式A、式B或式C所示的化合物，其中，R1和R2獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基或異丙基，或者，R1、R2與它們共同連接的N原子形成3-7元環(huán)。作為優(yōu)選，所述R1和R2獨(dú)立地選自甲基或乙基。本發(fā)明進(jìn)一步提供了上述式C所示化合物的優(yōu)選技術(shù)方案：作為優(yōu)選，所述R1和R2均為甲基。作為優(yōu)選，所述R1和R2均為乙基。作為優(yōu)選，所述R1、R2與它們共同連接的N原子形成3元環(huán)、4元環(huán)或5元環(huán)。作為優(yōu)選，所述R1、R2與它們共同連接的N原子形成5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)。本發(fā)明還提供了一種式C化合物的制備方法，化合物C由化合物B制備，包括如下步驟：本發(fā)明進(jìn)一步提供了上述式C所示化合物制備方法的優(yōu)選技術(shù)方案：作為優(yōu)選，包括如下步驟：其中，R3和R4獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基或芐基，或者，R3和R4形成3-7元環(huán)。作為優(yōu)選，所述R3和R4獨(dú)立地選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基或芐基。作為優(yōu)選，所述R3和R4均為甲基。作為優(yōu)選，所述R3和R4均為乙基。作為優(yōu)選，所述化合物B及在二氧六環(huán)或甲苯中，于回流狀態(tài)下反應(yīng)。作為優(yōu)選，所述化合物B與的摩爾比為1∶1.5至1∶2.8。作為優(yōu)選，所述化合物B與的摩爾比為1∶2.0至1∶2.5。作為優(yōu)選，11-30mmol化合物B和25-67mmol在140-180ml二氧六環(huán)中，于回流狀態(tài)下反應(yīng)10-15小時(shí)。作為優(yōu)選，所述為N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二乙基縮醛或N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基縮醛。本發(fā)明還提供了一種式B化合物的制備方法，式B化合物由式A化合物制備，包括如下步驟：本發(fā)明進(jìn)一步提供了上述式B所示化合物制備方法的優(yōu)選技術(shù)方案：作為優(yōu)選，所述化合物A通過催化加氫反應(yīng)或者金屬參與的還原反應(yīng)與供質(zhì)子劑、金屬氫化物、聯(lián)氨或堿金屬氨溶液進(jìn)行還原反應(yīng)；所述金屬為Mg、Al、Zn、Fe、Sn、Pb或Cu；所述供質(zhì)子劑為乙酸、甲酸和/或三氟乙酸；所述催化加氫反應(yīng)使用的催化劑為鈀/碳或蘭尼鎳；所述金屬氫化物為氫化鈉或氫化鉀；所述堿金屬為鈉或鉀。作為優(yōu)選，所述化合物A、鐵粉及乙酸的甲醇溶液，充分混合后，加熱回流至反應(yīng)結(jié)束。作為優(yōu)選，85mmol-0.2mol化合物A、0.45-0.71mol鐵粉及900-1200ml乙酸的甲醇溶液，充分混合后，加熱回流至反應(yīng)結(jié)束，所述乙酸的甲醇溶液中，乙酸的質(zhì)量百分比為3-7％。本發(fā)明還提供了一種制備?？颂婺岬姆椒?，由所述化合物C和間氨基苯乙炔在有機(jī)酸中進(jìn)行反應(yīng)。本發(fā)明進(jìn)一步提供了埃克替尼制備方法的優(yōu)選技術(shù)方案：作為優(yōu)選，所述化合物C和間氨基苯乙炔的摩爾比為1∶1至1∶2。作為優(yōu)選，所述化合物C和間氨基苯乙炔的摩爾比為1∶1至1∶1.5。作為優(yōu)選，所述有機(jī)酸為乙酸、甲酸和/或三氟乙酸。作為優(yōu)選，所述化合物C、間氨基苯乙炔與有機(jī)酸充分混合后，在70-150℃下反應(yīng)。作為優(yōu)選，所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為90-120℃，所述有機(jī)酸為乙酸。作為優(yōu)選，N，N-二甲基-N′-(6-腈基-3，4-苯并-12-冠-4)甲脒、間氨基苯乙炔和乙酸，充分混合后，70-150℃下反應(yīng)。作為優(yōu)選，9-25mmolN，N-二甲基-N′-(6-腈基-3，4-苯并-12-冠-4)甲脒、15-21mmol間氨基苯乙炔和150-320ml乙酸，充分混合后，90-120℃下反應(yīng)。作為優(yōu)選，12-20mmolN，N-二甲基-N′-(6-腈基-3，4-苯并-12-冠-4)甲脒、17-20mmol間氨基苯乙炔和200-260ml乙酸，充分混合后，95-105℃下反應(yīng)。本發(fā)明提供了一種制備鹽酸埃克替尼的方法，以化合物C為原料，按照本發(fā)明所述的方法制得?？颂婺幔缓?，將所得的?？颂婺崛苡诘图?jí)醇中，攪拌下通入氯化氫氣體或加入鹽酸，反應(yīng)結(jié)束后，過濾。本發(fā)明進(jìn)一步提供了鹽酸?？颂婺嶂苽浞椒ǖ膬?yōu)選技術(shù)方案：作為優(yōu)選，所述低級(jí)醇為甲醇、乙醇和/或異丙醇。作為優(yōu)選，所述?？颂婺岬奈镔|(zhì)的量為1.3-2.6mmol；所述低級(jí)醇為甲醇，且該甲醇的體積為30-60ml。作為優(yōu)選，所述?？颂婺岬奈镔|(zhì)的量為1.8mmol；所述低級(jí)醇為甲醇，且該甲醇的體積為40ml。本發(fā)明中，術(shù)語“供質(zhì)子劑”是指能夠提供質(zhì)子的溶劑，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸等。本發(fā)明中，術(shù)語“低級(jí)醇”是指C1-C4直鏈或支鏈的單元醇或多元醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或乙二醇等等。本發(fā)明中，“R1、R2與它們共同連接的N原子形成”是指R1和R2可以連接到一起(加上與它們連接的氧原子)形成3-7元環(huán)。本發(fā)明中，“R3和R4形成3-7元環(huán)”是指R3和R4可以連接到一起(加上R3連接的氧原子、碳原子和R4接的氧原子)形成3-7元環(huán)。本發(fā)明中，術(shù)語“化合物”不僅包括所述化合物本身，還包括其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物本發(fā)明提供的新工藝替代了US7078409B2、CN130568C及WO2010/003313披露的舊工藝。目前TKI類藥物年產(chǎn)量巨大，新工藝不使用劇毒品，極大地減少了污染物的排放，減少了環(huán)境污染，并獲得了重大的經(jīng)濟(jì)效益。具體實(shí)施方式本發(fā)明包括但不限于下述實(shí)施例，下述實(shí)施例僅用于進(jìn)一步闡述本發(fā)明所提供的制備方法。下述實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的具體實(shí)施方式，可以使本專業(yè)技術(shù)人員更加全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，未作特別說明的技術(shù)手段或方法等為本技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段或方法等。通用合成路線本發(fā)明提供的化合物A，可用但并不限于，下述合成路線來實(shí)現(xiàn)：本發(fā)明提供的化合物B，可用但并不限于，下述合成路線來實(shí)現(xiàn)：本發(fā)明提供的化合物C，可用但并不限于，下述合成路線來實(shí)現(xiàn)：其中，R1和R2獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基或異丙基，或者，R1、R2與它們共同連接的N原子形成3-7元環(huán)。R3和R4獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基或芐基，或者，R3和R4形成3-7元環(huán)。本發(fā)明提供的化合物C，可用于直接制備埃克替尼：其中，R1和R2獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基或異丙基，或者，R1、R2與它們共同連接的N原子形成3-7元環(huán)。?？颂婺崤c鹽酸或氯化氫氣體反應(yīng)，可制得鹽酸埃克替尼：實(shí)施例1化合物A的合成1、化合物2的合成將79.5g3，4-二羥基苯腈、272g碳酸鉀、乙腈(6L)加入10L三口反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，加熱回流，回流狀態(tài)下滴加化合物1的乙腈溶液(化合物1，200g；乙腈，2L)，滴加完畢，HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成，冷卻至室溫，過濾，除去溶劑，所得固體用乙酸乙酯溶解，過濾，濾液濃縮，所得殘留物用石油醚溶解，旋蒸，所得固體純化，得18.9g化合物2。1HNMR(CDCl3-δppm)：7.30～7.33(m，1H)；7.25(s，1H)；6.97-6.99(d，1H)；4.19～4.23(m，4H)；3.83～3.91(m，4H)；3.77(s，4H)。MS：(M+H)+2502、化合物A的合成41.6g化合物2溶于580ml乙酸中，30℃下滴加83ml發(fā)煙硝酸，滴畢，30℃下滴加42ml濃硫酸，室溫反應(yīng)過夜，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成，反應(yīng)液倒入4L冰水中，析出固體，過濾，冷水洗滌(500ml×2)，真空35℃干燥，得化合物A的粗品46g，異丙醇重結(jié)晶純化，得33g化合物A。1HNMR(CDCl3-δppm)：7.90(s，1H)；7.36(s，1H)；4.33～4.36(m，4H)；3.87～3.89(m，4H)；3.737(s，4H)。實(shí)施例2化合物B的合成32g化合物A、30.5g鐵粉、5％乙酸的甲醇溶液1070ml加入2L反應(yīng)瓶中，加熱回流，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束冷卻濃縮，乙酸乙酯溶解，過濾，無水NaSO4干燥，除去溶劑得23g化合物B。1HNMR(d6-DMSO-δppm)：7.07(s，1H)；6.36(s，1H)；5.73(s，2H)；3.95～4.22(m，4H)；3.77～3.78(m，2H)；3.34～3.62(m，6H)。實(shí)施例3化合物C1的合成500mL三口瓶中，加入5g化合物B、5gN，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛及160ml二氧六環(huán)，加熱至回流，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)時(shí)間約12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，旋干反應(yīng)液得5.8g化合物C1。1HNMR(CDCl3-δppm)：7.56(s，1H)；7.15(s，1H)；6.51(s，1H)；4.12～4.18(m，4H)；3.89～3.91(m，2H)；3.78～3.80(m，6H)；3.07(s，6H)；實(shí)施例4?？颂婺岬暮铣?g化合物C1、2.2g間氨基苯乙炔、230ml乙酸加入500ml反應(yīng)瓶中，加熱至100℃，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束，旋干反應(yīng)體系，加入甲醇，震蕩分散，過濾，甲醇洗，得5g?？颂婺?。1HNMR(d6-DMSO-δppm)：11.98(s，1H)；9.50(s，1H)；8.53(s，1H)；8.14(s，1H)；8.04～8.05(m，1H)；7.90～7.92(m，1H)；7.38～7.42(m，1H)；7.31(s，1H)；7.20～7.22(m，1H)；4.29～4.30(m，4H)；4.21(s，1H)；3.74～3.81(m，4H)；3.64(s，4H)；1.91(s，3H)；實(shí)施例5鹽酸?？颂婺岬暮铣?00mg?？颂婺峒尤?00毫升反應(yīng)瓶中，加入40ml甲醇，攪拌下通入氯化氫氣體或濃鹽酸，結(jié)束后，過濾得粗品鹽酸?？颂婺?，并用異丙醇重結(jié)晶純化，得760mg鹽酸?？颂婺帷?HNMR(d6-DMSO-δppm)：11.37(s，1H)；8.87(s，1H)；8.63(s，1H)；7.90(s，1H)；7.78～7.80(d，1H)；7.48～7.52(m，1H)；7.40～7.41(m，2H)；4.36～4.38(d，4H)；4.30(s，1H)；3.75～3.81(d，4H)；3.61(s，4H)；實(shí)施例6化合物B的合成25g化合物A、25g鐵粉、3％乙酸的甲醇溶液900ml，其他與實(shí)施例2相同，得16.6g化合物B。實(shí)施例7化合物B的合成40g化合物A、40g鐵粉、7％乙酸的甲醇溶液1200ml，其他與實(shí)施例2相同，得28.4g化合物B。實(shí)施例8化合物B的合成25g化合物A、5gPd/C、3％乙酸的甲醇溶液900ml加入2L反應(yīng)瓶中，通入氫氣，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，過濾，除去溶劑得17g化合物B。實(shí)施例9化合物B的合成40g化合物A、17g鎂條及5％乙酸的甲醇溶液1200ml，其他與實(shí)施例2相同，得25.2g化合物B。實(shí)施例10化合物B的合成25g化合物A、32.5g鋅粉及5％乙酸的甲醇溶液900ml，其他與實(shí)施例2相同，得17.1g化合物B。實(shí)施例11化合物B的合成25g化合物A、28g鐵粉、5％三氟乙酸的甲醇溶液700ml，其他與實(shí)施例2相同，得16g化合物B。實(shí)施例12化合物C1的合成3g化合物B、3gN，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛及140ml二氧六環(huán)，回流反應(yīng)時(shí)間為10-11小時(shí)，其他與實(shí)施例3相同，得3.2g化合物C1。實(shí)施例13化合物C1的合成8g化合物B、8gN，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛及180ml二氧六環(huán)，回流反應(yīng)時(shí)間約12-13小時(shí)，其他與實(shí)施例3相同，得8.7g化合物C。實(shí)施例14化合物C1的合成3g化合物B、3gN，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛及140ml甲苯，回流反應(yīng)時(shí)間為13-15小時(shí)，其他與實(shí)施例3相同，得2.9g化合物C1。實(shí)施例15化合物C1的合成除反應(yīng)時(shí)間為10小時(shí)外，其他與實(shí)施例14相同，得2.6g化合物C1。實(shí)施例16化合物C1的合成500mL三口瓶中，加入3g化合物B、3.7gN，N-二甲基甲酰胺二乙基縮醛及140ml二氧六環(huán)，加熱至回流，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)時(shí)間約11-12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，旋干反應(yīng)液得2.5g化合物C1。實(shí)施例17化合物C1的合成3g化合物B、5.1gN，N-二甲基甲酰胺二叔丁基縮醛溶解于140ml二氧六環(huán)，加熱至回流，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)時(shí)間約11-12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，旋干反應(yīng)液得2.6g化合物C1。實(shí)施例18化合物C1的合成3g化合物B、4.4gN，N-二甲基甲酰胺二異丙基縮醛溶解于140ml二氧六環(huán)，加熱至回流，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)時(shí)間約11-12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，旋干反應(yīng)液得2.4g化合物C1。實(shí)施例19埃克替尼的合成3g化合物C1、1.3g間氨基苯乙炔、130ml乙酸加入250ml反應(yīng)瓶中，加熱至70-80℃，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。旋干反應(yīng)體系，加入甲醇，震蕩分散，過濾，甲醇洗，得2.8g埃克替尼。實(shí)施例20?？颂婺岬暮铣?g化合物C1、3.5g間氨基苯乙炔，溶于380ml乙酸中，加熱至100-120℃，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。旋干反應(yīng)體系，加入乙醇，震蕩分散，過濾，乙醇洗，得7.2g?？颂婺?。實(shí)施例21?？颂婺岬暮铣煞磻?yīng)溫度為120-150℃，其他與實(shí)施例4相同，得2.2g?？颂婺?。實(shí)施例22?？颂婺岬暮铣?g化合物C1、1.8g間氨基苯乙炔和130ml乙酸加入250ml反應(yīng)瓶中，加熱至90-100℃，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。旋干反應(yīng)體系，加入異丙醇，震蕩分散，過濾，異丙醇洗，得2.9g埃克替尼。實(shí)施例23?？颂婺岬暮铣?g化合物C1及1.3g間氨基苯乙炔溶于130ml甲酸中，加熱至80-90℃，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。旋干反應(yīng)體系，加入甲醇，震蕩分散，過濾，甲醇洗，得2.7g?？颂婺帷?shí)施例24?？颂婺岷铣?g化合物C1及1.3g間氨基苯乙炔溶于130ml三氟乙酸中，加熱至70-80℃，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。旋干反應(yīng)體系，加入甲醇，震蕩分散，過濾，甲醇洗，得2.7g?？颂婺?。實(shí)施例25鹽酸?？颂婺岬暮铣?00mg?？颂婺峒尤?00毫升反應(yīng)瓶中，加入30ml乙醇，攪拌下通入氯化氫氣體，結(jié)束后，過濾得粗品鹽酸埃克替尼，異丙醇重結(jié)晶，得515mg鹽酸埃克替尼。實(shí)施例26鹽酸埃克替尼的合成500mg?？颂婺峒尤?00ml反應(yīng)瓶中，加入40ml四氫呋喃，攪拌下通入氯化氫氣體，結(jié)束后，過濾得粗品鹽酸?？颂婺?，異丙醇重結(jié)晶，得500mg鹽酸?？颂婺帷?shí)施例27鹽酸?？颂婺岬暮铣?00mg?？颂婺峒尤?00ml反應(yīng)瓶中，加入50ml異丙醇，攪拌下通入氯化氫氣體，結(jié)束后，過濾得粗品鹽酸?？颂婺?，異丙醇重結(jié)晶，得500mg鹽酸?？颂婺?。實(shí)施例28鹽酸?？颂婺岬暮铣?000mg?？颂婺峒尤?00ml反應(yīng)瓶中，加入60ml甲醇，攪拌下滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH＝2，結(jié)束后，過濾得粗品鹽酸?？颂婺?，異丙醇重結(jié)晶，得1000mg鹽酸?？颂婺帷０凑丈鲜鲱愃品椒?，制得表1所示化合物。表1