專利名稱：一種制備hpma-地塞米松聚合物的方法
—種制備HPMA-地塞米松聚合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及載體材料HPMA聚合物以及該化合物中間體的生產(chǎn)方法，具體地講涉及一種制備HPMA-地塞米松聚合物的方法。
背景技術(shù)：
地塞米松，腎上腺皮質(zhì)激素類藥,英文名dexamethasone,異名德沙美松等，CAS號50-02-2，分子式C22H29F05，分子量392. 5。藥理作用主要是抗炎、抗毒、抗過敏、抗風濕，臨床使用較廣泛。極易自消化道吸收，其血漿T1/2為190分鐘，組織T1/2為3日。由于地塞米松其強大的抗炎、抗風濕作用而成為治療RA的經(jīng)典藥物，但因臨床不良反應(yīng)較多，如肝腎損害、心血管并發(fā)癥、免疫系統(tǒng)影響、停藥反應(yīng)等制約了它的使用。HPMA多聚物作為藥物載體，從材料上看具有生物相容性好、無毒性、非免疫原性、PH選擇性降解及可根據(jù)使用對地塞米松的結(jié)構(gòu)進行修飾。DEX為主體藥物，使之結(jié)合一種生物相容性強的高分子材料一HPMA對其進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，使其成為一種治療RA的靜脈給藥新藥，達到針對炎癥部位釋放、增強緩釋效果，起到減毒增效作用。如專利號為US2009311182A1和申請?zhí)枮?00910127976. 4、名稱為“一種可攜帶糖皮質(zhì)激素作為炎癥靶向藥物新制劑的合成方法”中也公開了將HPMA與潑尼松龍合成共聚物，應(yīng)用于炎癥組織則中。
發(fā)明內(nèi)容為克服上述缺陷，本發(fā)明提供了一種由{聚[N- (2-羥丙基)甲基丙烯酰胺-共-N_(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺]}與地塞米松聚合物的制備方法，制得的HPMA-DEX聚合物關(guān)節(jié)腔中靶向富集，降低全身毒副作用。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，包括以下步驟I)生產(chǎn)N- (2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA):取1-氨基_2_丙醇溶解于溶劑中并于室溫下攪拌5 15min，將甲基丙烯酰氯緩慢滴入到1_氨基_2_丙醇溶液中，室溫攪拌30 90min后于-20 _40°C下靜置10 14h，至白色結(jié)晶析出，過濾結(jié)晶用丙酮洗滌，減壓干燥后以丙酮重結(jié)晶得HPMA ；通過1-氨基-2-丙醇與甲基丙烯酰氯的取代反應(yīng)合成中間體1:N- (2-羥丙基)
甲基丙烯酰胺，即
權(quán)利要求
1.一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，包括以下步驟 1)制備N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA):于1-氨基-2-丙醇溶液中緩慢滴入甲基丙烯酰氯，室溫下攪拌30 90min后，-20 _40°C下靜置10 14h至白色結(jié)晶析出，過濾的結(jié)晶用丙酮洗滌，減壓干燥得HPMA ； 2)合成NAGGONP:將甲基丙烯酰氯的堿溶液滴入到雙甘肽金屬氫氧化物溶液中，(TC下攪拌20 40min，再于室溫下攪拌I 2h，將溶液調(diào)至中性后緩慢攪拌至白色固體析出，洗滌，減壓干燥，用乙醇溶液重結(jié)晶得NAGGONP ；3)制備HPMA-NAGG0NP 將引發(fā)劑2，2-偶氮二異丁氰與步驟I)得到的HPMA溶解于丙酮中； 將步驟2)得到的NAGGONP溶解于DMSO中； 混合上述制得的溶液，向其中通入N225 35min，攪拌下用60°C水浴加熱16 20h，靜置，析出沉淀，減壓干燥過濾，丙酮洗滌得固體，再用二氯甲烷和甲醇的混合溶液溶解，加入丙酮結(jié)晶得HPMA-NAGG0NP ； 4)合成HPMA多聚物載體 (TC下，于步驟3)得到的HPMA-NAGG0NP的乙醇溶液中，邊攪拌邊加入EDCI和HoBt的乙醇溶液，反應(yīng)I 3h后加入水合肼的乙醇液，室溫下攪拌4 6h至固體析出，緩慢滴加結(jié)晶試劑，過濾，固體用正己烷和乙醇混合液進行洗滌，得hpma-maggonp-nhnh2 ； 5)合成產(chǎn)品HPMA-NAGGONP-DEX 在密封盒有機酸存在下，于DEX和步驟4)的HPMA-NAGGONP-NHNH2的甲醇溶液中通入N2,于室溫下攪拌約46 50h，蒸發(fā)除去溶劑得淡黃色固體，過LH-20葡聚糖凝膠純化，得2種結(jié)構(gòu)的HPMA-DEX聚合物。
2.如權(quán)利要求1所述的一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，其特征在于所述步驟I)中的溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮，二甲基甲酰胺，乙腈最佳。
3.如權(quán)利要求1所述的一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，其特征在于所述步驟I)中的重結(jié)晶的溫度為35 50°C。
4.如權(quán)利要求1所述的一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，其特征在于所述步驟2)中的乙醇濃度為40 60%，50%最佳。
5.如權(quán)利要求1所述的一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，其特征在于所述步驟3)中2，2-偶氮二異丁氰HPMA :丙酮的摩爾比為1:16 20 16 20。
6.如權(quán)利要求1所述的一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，其特征在于所述步驟3)中NAGGONP DMS0的摩爾比為1:1 3。
7.如權(quán)利要求1所述的一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，其特征在于所述步驟4)中結(jié)晶試劑為直鏈烷烴。
8.如權(quán)利要求1所述的一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，其特征在于所述步驟4)中的正己烷乙醇摩爾質(zhì)量比為1:1。
9.如權(quán)利要求1所述的一種制備HPMA-DEX聚合物的方法，其特征在于所述步驟5)中有機酸為三氟乙酸、酒石酸、草酸、蘋果酸、枸椽酸、苯甲酸，水楊酸。
全文摘要
本發(fā)明是化學合成一種高分子材料HPMA。化學名稱為｛聚[N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺-共-N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺]｝聚合物，以及將材料與藥物地塞米松結(jié)合的方法。工藝以1-氨基-2-丙醇、雙甘肽和甲基丙烯酰氯為起始原料，通過取代、聚合、縮合等步驟合成出HPMA-DEX聚合物，以用于改善地塞米松的作用環(huán)境，減少其副作用而達到最佳療效。
文檔編號C08F8/30GK103059220SQ20121057019
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月25日
發(fā)明者盧來春, 傅若秋, 李卓恒, 宋羿, 于彩平, 管海燕, 李沉紋 申請人:盧來春