本發(fā)明涉及用于治療病毒感染，特別是呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialviral，RSV)感染的化合物。本發(fā)明還涉及用于制備所述化合物的方法。

背景技術(shù)：
呼吸道合胞病毒(RSV)是成人、青少年和嬰兒中急性上呼吸道和下呼吸道感染(LRTI)的主要原因。盡管風(fēng)險(xiǎn)群體包括住院、老年和高風(fēng)險(xiǎn)成人，但是RSV因在嬰兒中不利結(jié)果的嚴(yán)重性和普遍性而被主要認(rèn)為是兒科疾病。急性LRTI是全球青少年死亡率和發(fā)病率的主要原因。血清學(xué)證據(jù)表明，在西方世界所有兒童中約95％在2歲前感染過(guò)RSV，而在其成年前100％感染過(guò)RSV。RSV是通常在北半球從十一月至三月/四月盛行的季節(jié)性傳染性疾病。在更炎熱的氣候中，每年的疫情更加可變，一般與雨季一致。在大多數(shù)情況中，RSV感染僅引起輕微的上呼吸道疾病，其癥狀類似于普通感冒。然而，該病毒的嚴(yán)重感染可引起細(xì)支氣管炎或肺炎，其可導(dǎo)致住院治療或死亡。另外，因?yàn)閷?duì)RSV感染的免疫應(yīng)答不是保護(hù)性的，所以RSV感染在整個(gè)成年階段復(fù)發(fā)。觀察到在成人中每年的再感染率為3-6％。RSV是嬰兒中急性LRTI的主要原因。RSV感染的癥狀包括細(xì)支氣管炎、咳嗽、哮喘、啰音(肺中的捻發(fā)音)、低燒(38.3℃)、減少的經(jīng)口攝取以及在感染的更嚴(yán)重的情況中可發(fā)生發(fā)紺并且高至20％的患者發(fā)展成升高的溫度。在一年中，預(yù)計(jì)僅在美國(guó)將有4-5百萬(wàn)名4歲以下兒童患有急性RSV感染并且超過(guò)125,000名嬰兒因RSV相關(guān)疾病而住院?；加蠷SV感染之嬰兒的25-40％將顯示出肺炎和細(xì)支氣管炎的跡象。RSV感染的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重性在患有例如慢性共存性身體狀況(例如慢性肺病、先天性心臟病)的嬰兒、早產(chǎn)出生的以及患有免疫缺陷的那些嬰兒中增加。在成人和較大的兒童中，RSV感染與上呼吸道感染、氣管支氣管炎和中耳炎有關(guān)。然而，在收治的年齡較大人群中RSV可更加嚴(yán)重，表現(xiàn)為嚴(yán)重的肺炎，死亡率分別高達(dá)20和78％。之前有心臟病(例如充血性心力衰竭)或肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)、肺炎和哮喘)病史的成人因其為免疫低下的成人(例如接受造血干細(xì)胞或肺移植的那些和白血病患者)而處于RSV感染的高風(fēng)險(xiǎn)中。RSV感染給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來(lái)重大的負(fù)擔(dān)。在嬰兒的情況中特別如此，例如平均在醫(yī)院中花費(fèi)的時(shí)間是患有RSV感染之另一些患者的兩倍(7-8天相比3-4天)的免疫缺陷的嬰兒?；加屑毙訰SV相關(guān)細(xì)支氣管炎或RSV相關(guān)肺炎之嬰兒的住院涉及采用氧治療的支持性護(hù)理管理、預(yù)防脫水的流體、鼻吸入和呼吸支持。也存在與父母沒(méi)有上班而花費(fèi)時(shí)間照顧其孩子有關(guān)的經(jīng)濟(jì)影響。RSV是單股負(fù)鏈病毒目(Mononegalirales)的成員，由副粘病毒科(Paramyxoviridae)、彈狀病毒科(Rhabdoviridae)和絲狀病毒科(Filoviridae)中的非分節(jié)段負(fù)鏈RNA病毒組成。人的RSV(通常也稱為RSV或HRSV)是副粘病毒科中肺病毒亞科(Pneumovirinae)肺病毒屬(Pneumovirus)的成員?；诮Y(jié)構(gòu)蛋白中的遺傳和抗原變異，RSV分為A和B兩個(gè)亞類(Mufson，M.等，J.Gen.Viro1.66：2111-2124)。肺病毒屬的其它成員包括諸如牛RSV(BRSV)、綿羊RSV(ORSV)和小鼠肺炎病毒(PVM)等的病毒。除上述基因組特征之外，科特征包括脂質(zhì)包膜，其包含一種或更多種認(rèn)為與宿主細(xì)胞之附著和進(jìn)入有關(guān)的糖蛋白。認(rèn)為進(jìn)入是需要病毒包膜與宿主細(xì)胞膜融合的過(guò)程。在一些情況中，被感染細(xì)胞與例如其鄰近細(xì)胞的融合還可導(dǎo)致形成融合的多核細(xì)胞(稱為合胞體)。所述融合過(guò)程被認(rèn)為是糖蛋白介導(dǎo)的，并且是其它分類群中多種包膜病毒共有的特征。在所有屬的副粘病毒科病毒的情況中，特征性表達(dá)介導(dǎo)膜融合的融合糖蛋白(F)。目前唯一被批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重RSV的小分子藥物是抗病毒藥物病毒唑(用于吸入的利巴韋林溶液)。該藥物是具有病毒抑制作用的廣譜抗病毒藥物，通過(guò)抑制RSV復(fù)制起作用。遺憾的是，由于其毒性，使該藥物的施用局限于醫(yī)院環(huán)境。當(dāng)為了使發(fā)生某些副作用的可能性降至最小，施用該藥物時(shí)需要遵循嚴(yán)格的程序，這使得其施用更加復(fù)雜。該藥物具有許多副作用，包括呼吸功能突然衰退(支氣管痙攣)。病毒唑因其成本和潛在毒性而很少被開(kāi)處方。病毒唑的效力仍存在爭(zhēng)議。在有效RSV抗病毒治療的缺乏下，研究了許多預(yù)防性方案。雖然還沒(méi)有獲得批準(zhǔn)的RSV疫苗，但在預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)嬰兒發(fā)生RSV導(dǎo)致的嚴(yán)重下呼吸道疾病以及減少LRTI的領(lǐng)域中已經(jīng)取得了一些成功。已批準(zhǔn)的一種基于免疫球蛋白的療法以保護(hù)高風(fēng)險(xiǎn)嬰兒免于罹患嚴(yán)重的LRTI是RSV-IGIV(靜脈內(nèi)RSV-免疫球蛋白，也稱為RespiGamTM)。RespiGam在1996年1月由食品藥品管理局批準(zhǔn)用于預(yù)防嬰兒和患有慢性肺病(chroniclungdisease，CLD)或有早產(chǎn)史(妊娠≤35周)的不到24個(gè)月的兒童發(fā)生嚴(yán)重的RSV下呼吸道疾病。(帕麗珠單抗)是另一種基于免疫球蛋白的療法，更具體地，是一種表明用于預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)兒科患者發(fā)生RSV相關(guān)嚴(yán)重下呼吸道疾病的單克隆抗體。1998年6月，食品藥品管理局批準(zhǔn)Synagis在RSV季發(fā)作之前開(kāi)始按月肌內(nèi)注射施用并連續(xù)施用總共5個(gè)劑量。然而，施用的困難及其高成本阻止廣泛使用。另外，美國(guó)兒科醫(yī)生協(xié)會(huì)(AmericanAssociationofPaediatricians，AAP)最近修正了對(duì)于使用Synagis的推薦，其效果進(jìn)一步制約了對(duì)于在根據(jù)可能的RSV傳播期間處于最高住院風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒的使用?；加袊?yán)重RSV病而住院的嬰兒群體的約70％是足月兒，他們?cè)谌狈ε鷾?zhǔn)治療的情況下，不能接受Synagis治療。因此，仍需要可用于治療RSV感染的新化合物。WO2008/037011描述了用于治療RSV感染的化合物。本發(fā)明的化合物落在WO2008/037011的一般范圍內(nèi)，但是并沒(méi)有在其中被具體公開(kāi)。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一類新的化合物，它們具有被認(rèn)為在適合用于治療人RSV感染之藥物樣化合物中是期望的性質(zhì)。期望的性質(zhì)包括抗RSV的效能；增強(qiáng)的水溶性；在介質(zhì)(例如水性溶液、血和血漿)中良好的穩(wěn)定性；低或中等結(jié)合于人血漿蛋白質(zhì)；以及低抑制hERG離子通道(例如，hERGIC50比RSVEC50高出＞500倍)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽：其中X1和X2獨(dú)立地選自CH和N，其中X1或X2中至少一個(gè)為N；R1被任選取代并選自碳環(huán)、雜環(huán)和芳香環(huán)；R2選自C1-6烷基、鹵代C1-3烷基和C1-3烷氧基；并且R3為H或任選的取代基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2為C1-3烷基或CF3，其中甲基是特別優(yōu)選的。在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1為N。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1為N并且X2為CH。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1為N且X2為N。在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3為H。在第二方面中，本發(fā)明提供了一種用于制備式(I)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽的方法，其包括使式II化合物：與式III化合物：在?；瘲l件下反應(yīng)的步驟；其中X1、X2、R1、R2和R3如式(I)所定義。式(I)化合物為RSV抗病毒劑并且可用于治療RSV感染。因此，本發(fā)明的化合物還用于治療RSV疾病，如細(xì)支氣管炎或肺炎，或者用于減輕潛在的或預(yù)先存在的呼吸疾病或病癥的惡化，其中RSV感染是所述惡化的原因。所述潛在的或預(yù)先存在的呼吸疾病或病癥可包括哮喘、慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)和免疫抑制(如骨髓移植接受者經(jīng)受的免疫抑制)。在第三方面中，本發(fā)明提供了一種RSV抗病毒劑，其包含式(I)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽。本發(fā)明還提供了式(I)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽作為RSV抗病毒劑的用途。本發(fā)明還提供了用作RSV抗病毒劑的式(I)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽。式(I)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽還可以與可藥用載體一起以藥物組合物的形式施用。在第四方面中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含式(I)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽以及可藥用載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗病毒劑或組合物還包含一種或更多種其他的RSV抗病毒劑。在第五方面中，本發(fā)明提供了一種治療RSV感染的方法，其包括向有此需要的對(duì)象施用式(I)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽、其抗病毒劑或者藥物組合物的步驟。在第六方面中，本發(fā)明提供了一種治療RSV疾病的方法，其包括向有此需要的對(duì)象施用式(I)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽、其抗病毒劑或者藥物組合物的步驟。還提供了一種減輕潛在的或預(yù)先存在的呼吸疾病的惡化的方法，其中RSV感染是所述惡化的原因，所述方法包括向有此需要的對(duì)象施用式(I)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽、其抗病毒劑或者藥物組合物的步驟。本發(fā)明還提供了式(I)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽、其抗病毒劑或者藥物組合物在制備用于治療RSV感染或RSV疾病或者減輕潛在的或預(yù)先存在的呼吸疾病的惡化的藥物中的用途，其中RSV感染是所述惡化的原因。本發(fā)明還提供了式(I)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽、其抗病毒劑或者藥物組合物用于治療RSV感染或RSV疾病或者減輕潛在的或預(yù)先存在的呼吸疾病的惡化的用途，其中RSV感染是所述惡化的原因。本發(fā)明甚至還提供了用于治療RSV感染或RSV疾病或者減輕潛在的或預(yù)先存在的呼吸疾病之惡化的式(I)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽、其抗病毒劑或者藥物組合物，其中RSV感染是所述惡化的原因。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽，其為RSV抗病毒劑并且可用于治療RSV感染或RSV疾病或者減輕潛在的或預(yù)先存在的呼吸疾病的惡化，其中RSV感染是所述惡化的原因。不希望受理論束縛，認(rèn)為3-取代的異唑-4-基和雜芳芯環(huán)的組合提供了一類新的具有期望特性的有效RSV抗病毒物質(zhì)。還認(rèn)為一個(gè)或更多個(gè)氮在稠合雜芳芯環(huán)中的位置影響化合物特性?；衔镌谝粋€(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽：其中X1和X2獨(dú)立地選自CH和N，其中X1或X2中至少一個(gè)為N；R1被任選取代并選自3至10元碳環(huán)(例如3至7元環(huán)烷基)或9至10元稠合雙環(huán)碳環(huán)；5至6元單環(huán)雜環(huán)基；9至10元稠合雙環(huán)雜環(huán)基；和6元芳香環(huán)；R2選自C1-3烷基、鹵代C1-3烷基和C1-3烷氧基；并且R3為H或任選的取代基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽，其中R1被任選取代并且選自C6環(huán)烷基、苯基、5至6元雜環(huán)基和9元稠合雙環(huán)雜環(huán)基。6元環(huán)是特別優(yōu)選的(例如C6環(huán)烷基、6-元雜環(huán)基和苯基)，其中例如苯基和6-元雜環(huán)基的芳香環(huán)為甚至更優(yōu)選的。R1的實(shí)例包括苯基、哌啶基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氫吡喃基、環(huán)己基、環(huán)己酮、環(huán)戊基、苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、硫雜環(huán)己烷基、氧化硫雜環(huán)己烷基、二氧化硫雜環(huán)己烷基、苯并二唑基、吲哚基、哌啶酮基和二氫吲哚基。苯基是特別優(yōu)選的。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)任選的取代基取代。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R1為雙取代的。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為單取代的。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R1為6元環(huán)并且為任選單取代或雙取代時(shí)，R1可優(yōu)選為對(duì)位和/或間位取代，更優(yōu)選對(duì)位取代。在又一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R1為任選取代的苯基時(shí)，R1可優(yōu)選地為對(duì)位和/或間位取代，更優(yōu)選對(duì)位取代。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為對(duì)位取代的苯基。對(duì)于R1，特別優(yōu)選的取代基包括鹵素(例如F或Cl)；C1-4烷基(例如甲基)；C1-4烷氧基(例如OCH3或CH2OCH3)；OH；鹵代C1-4烷基(例如CF3或CHF2)；C1-4烷基OH(例如CH2OH)、含有氮和/或氧的5-6元雜環(huán)基(例如嗎啉基、哌嗪基或者吡咯烷基)；N(C1-4烷基)2(例如-N(CH3)2)；-O-(CH2)1-4OH(例如-OCH2CH2OH)；以及-O-(CH2)1-4OC1-4-烷基(例如-OCH2CH2OCH3)。對(duì)于R1，甚至更優(yōu)選的取代基包括C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷基和鹵素，其中甲基、甲氧基、CF3、Cl和F為特別優(yōu)選的并且Cl和F為最優(yōu)選的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(Ia)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽：其中X2、R1和R2如式(I)所定義。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(Ib)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽：其中X2和R2如式(I)所定義，m為選自0、1、2或3的整數(shù)并且R4為任選的取代基。在式(Ib)的一個(gè)實(shí)施方案中，X2為CH。在式(Ib)的另一個(gè)實(shí)施方案中，X2為N。優(yōu)選地，m為1或2(更優(yōu)選為1)并且R1的任選的取代基如之前所定義。C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵素或C1-3烷氧基為特別優(yōu)選的R4基團(tuán)，其中甲基、甲氧基、CF3和鹵素為甚至更優(yōu)選的并且Cl和F為最優(yōu)選的。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了式(Ic)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽：其中X2如式(I)所定義并且R4為如之前所定義的任選的取代基。在式(Ic)的一個(gè)實(shí)施方案中，X2為CH并且R4選自C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵素或C1-3烷氧基，更優(yōu)選甲基、甲氧基、CF3和鹵素，其中Cl和F為特別優(yōu)選的。在式(Ic)的又一個(gè)實(shí)施方案中，X2為N并且R4選自C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵素或C1-3烷氧基，更優(yōu)選甲基、甲氧基、CF3和鹵素，其中Cl和F為特別優(yōu)選的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物或其外消旋體、單一對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體以任何比例的混合物和/或其鹽，選自：(1)5a-(4-氯苯基)-6-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氫咪唑并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吡嗪-10(5H)-酮；(2)10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氫咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；(3)10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氫咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；(4)10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氫咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；(5)5a-(4-氟苯基)-6-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氫咪唑并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吡嗪-10(5H)-酮；(6)10a-(4-氟-3-甲基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氫咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；(7)10a-(3，4-二氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氫咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；(8)5a-(3，4-二氟苯基)-6-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氫咪唑并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吡嗪-10(5H)-酮；(9)5a-(4-氟-3-甲基苯基)-6-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氫咪唑并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吡嗪-10(5H)-酮；(10)10a-(2-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氫咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；(11)10a-環(huán)己基-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氫咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；(12)10a-(4，4-二氟環(huán)己基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氫咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；(13)10a-(4-氯苯基)-1-{[3-(三氟甲基)-1，2-唑-4-基]羰基}-2，3，10，10a-四氫咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；以及(14)10a-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氫咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，具有手性中心的化合物可作為外消旋體、單一對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體以其任何比例的混合物存在。因此，在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了作為單一對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體以其任何比例之混合物的式(I)化合物(或其鹽)。更優(yōu)選地，式(I)化合物為式(I-i)或其鹽的單一對(duì)映異構(gòu)體形式：其中X1、X2、R1、R2和R3如式(I)所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(Ia-i)化合物或其鹽：其中X2、R1和R2如式(I)所定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(Ib-i)化合物或其鹽：其中X2和R2為如式(I)所定義并且m和R4為如式(Ib)所定義。C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵素或C1-3烷氧基為特別優(yōu)選的R4基團(tuán)，其中甲基、甲氧基、CF3和鹵素為甚至更優(yōu)選的并且Cl和F為最優(yōu)選的。在式(Ib-i)的一個(gè)實(shí)施方案中，X2為CH。在式(Ib-i)的又一個(gè)實(shí)施方案中，X2為N。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(Ic-i)化合物或其鹽：其中X2如式(I)所定義并且R4為如之前所定義的任選的取代基。在式(Ic-i)的一個(gè)實(shí)施方案中，X2為CH并且R4選自C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵素或C1-3烷氧基，更優(yōu)選甲基、甲氧基、CF3和鹵素，其中Cl和F為特別優(yōu)選的。在式(Ic-i)的又一個(gè)實(shí)施方案中，X2為N并且R4選自C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵素或C1-3烷氧基，更優(yōu)選甲基、甲氧基、CF3和鹵素，其中Cl和F為特別優(yōu)選的。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了單一對(duì)映異構(gòu)體形式的式(I)化合物或其鹽，選自：(1A)(5aS)-5a-(4-氯苯基)-6-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氫咪唑并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吡嗪-10(5H)-酮；(2A)(10aS)-10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氫咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；(4A)(10aS)-10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氫咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮(5A)(5aS)-5a-(4-氟苯基)-6-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氫咪唑并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吡嗪-10(5H)-酮；以及(6A)(10aS)-10a-(4-氟-3-甲基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氫咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮本文中使用的術(shù)語(yǔ)“異唑”意指1，2-唑。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基”或“C1-3烷基”涵蓋具有1至6或1至3個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈烴基并且涵蓋式-CxH2x+1的基團(tuán)，其中x為1至6的整數(shù)。實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。除非上下文中另有需要，否則術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基”還涵蓋包含少一個(gè)氫原子從而使該基團(tuán)通過(guò)兩個(gè)位置連接的烷基。這種基團(tuán)也稱為“C1-6亞烷基”。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“C1-6烷氧基”或“C1-4烷氧基”或“C1-3烷氧基”指基團(tuán)-OCxH2x+1，其中x為1至6或1至4或1至3的整數(shù)。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。氧原子可以位于烴鏈中，而不必是將該基團(tuán)與化合物其余部分相連的原子。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“鹵代C1-6烷基”或“鹵代C1-4烷基”或“鹵代C1-3烷基”指被一個(gè)或更多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基或C1-4烷基或C1-3烷基，例如CHF2和CF3。術(shù)語(yǔ)“C2-6烯基”指具有至少一個(gè)E或Z立體化學(xué)(當(dāng)可適用時(shí))的雙鍵和2至6個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈烴基。實(shí)例包括乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基己烯基、丁二烯基、己二烯基、己三烯基等。除非上下文中另有規(guī)定，否則術(shù)語(yǔ)“C1-6烯基”還涵蓋包含少一個(gè)氫原子從而使該基團(tuán)通過(guò)兩個(gè)位置連接的烯基。這種基團(tuán)也稱為“C2-6亞烯基”。術(shù)語(yǔ)“C2-6炔基”指具有至少一個(gè)三鍵和2至6個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈烴基。實(shí)例包括乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。除非上下文另外指出，否則術(shù)語(yǔ)“C2-6炔基”還涵蓋包含少一個(gè)氫原子從而該基團(tuán)通過(guò)兩個(gè)位置連接的炔基。這種基團(tuán)也被稱為“C2-6亞炔基”。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”涵蓋環(huán)烷基和稠合環(huán)烷基。實(shí)例包括3至10元碳環(huán)例如3至8元環(huán)烷基或9至10元稠合雙環(huán)碳環(huán)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指可具有3至8個(gè)碳原子的非芳香族環(huán)狀烴基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。應(yīng)理解，環(huán)烷基可以是飽和的(如環(huán)己基)或不飽和的(如環(huán)己烯基)。還應(yīng)理解，環(huán)烷基包括環(huán)酮例如環(huán)戊酮、環(huán)己酮或環(huán)庚酮。術(shù)語(yǔ)“稠合環(huán)烷基”指稠合在一起以形成9至10元稠合雙環(huán)碳環(huán)的兩個(gè)環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)“芳香環(huán)”或“芳基”指包含碳環(huán)(非雜環(huán))芳香環(huán)或芳香族雜環(huán)基的任何基團(tuán)，并且可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系。所述芳香環(huán)或環(huán)系通常由6至10個(gè)碳原子構(gòu)成。這種基團(tuán)可以包含稠環(huán)體系(例如萘基、四氫萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基等)、連接的環(huán)系(如聯(lián)苯基)，并且可以是取代或未取代的。碳環(huán)芳香族基團(tuán)的實(shí)例包括芳基，例如苯基、聯(lián)苯基、萘基和四氫萘基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”涵蓋芳香族雜環(huán)基和非芳香族雜環(huán)基。術(shù)語(yǔ)“芳香族雜環(huán)基”可以與術(shù)語(yǔ)“雜芳香基(heteroaromatic)”或術(shù)語(yǔ)“雜芳基(heteroaryl)”互換使用。術(shù)語(yǔ)“芳香族雜環(huán)基”還涵蓋擬芳香雜環(huán)基(pseudoaromatichetercyclyl)”。術(shù)語(yǔ)“擬芳香”指不是嚴(yán)格芳香性的環(huán)系，但其通過(guò)電子的離域作用而穩(wěn)定并且表現(xiàn)方式類似于芳香環(huán)。芳香族雜環(huán)基中的雜原子可選自N、S和O。這種基團(tuán)可以是取代或未取代的。芳香族雜環(huán)基可以是5元或6元單環(huán)芳香環(huán)體系，例如包含氧和/或氮的5元芳香族雜環(huán)基或者包含1或2個(gè)氮的6元芳香族雜環(huán)基。5元單環(huán)芳香環(huán)體系的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、二唑基(包括1，2，3和1，2，4二唑基)、噻唑基、異唑基、呋咱基(furazanyl)、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基(包括1，2，3、1，2，4和1，3，4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3和1，3，4噻二唑基)等。6元單環(huán)芳香環(huán)體系的實(shí)例包括吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基等。包含1個(gè)氮的6元芳香族雜環(huán)基的實(shí)例包括吡啶基。包含2個(gè)氮的6元芳香族雜環(huán)基的實(shí)例包括吡嗪基。芳香族雜環(huán)基還可以是雙環(huán)或多環(huán)雜芳香環(huán)體系，例如稠環(huán)體系(包括嘌呤、蝶呤、萘啶基(napthyridinyl)、1H噻吩并[2，3-c]吡唑基、噻吩并[2，3-b]呋喃基等)或連接的環(huán)體系(例如寡聚噻吩(oligothiophene)、聚吡咯等)。稠環(huán)體系還可包括與碳環(huán)芳香環(huán)(例如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等)稠合的芳香族5元或6元雜環(huán)基，例如包含與苯環(huán)稠合之氮的5元芳香族雜環(huán)基，包含與苯環(huán)稠合之1或2個(gè)氮的5元芳香族雜環(huán)基。與碳環(huán)芳香環(huán)稠合的芳香族雜環(huán)基的實(shí)例包括苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并三嗪基、酞嗪基、咔啉基等。包含與苯環(huán)稠合之1個(gè)氮的5元芳香族雜環(huán)基的實(shí)例包括吲哚基。包含與苯環(huán)稠合之兩個(gè)氮的5元芳香族雜環(huán)基的實(shí)例包括苯并咪唑基。應(yīng)理解，包含氮的芳香族雜環(huán)基的合適衍生物包括其N-氧化物。術(shù)語(yǔ)“非芳香族雜環(huán)基”涵蓋任選取代的飽和和不飽和環(huán)，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。非芳香族雜環(huán)基可以是5元、6元或7元單環(huán)，例如包含氮和/或氧的5元非芳香族雜環(huán)基，包含1個(gè)氮的5元非芳香族雜環(huán)基，包含氧、氮和/或硫的6元雜環(huán)基，包含1個(gè)氧、硫或氮的6元雜環(huán)基，包含2個(gè)氮的6元雜環(huán)基，以及包含1個(gè)氮和1個(gè)氧的6元雜環(huán)基。5元非芳香族雜環(huán)基環(huán)的實(shí)例包括2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑烷基、2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、咪唑烷基、3-二氧雜環(huán)戊烷基(dioxalanyl)、噻唑烷基、異唑烷基、2-咪唑啉基等。包含1個(gè)氮的5元非芳香族雜環(huán)基的實(shí)例包括吡咯烷基。6元非芳香族雜環(huán)基的實(shí)例包括哌啶基、哌啶酮基、吡喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、2H吡喃基、4H吡喃基、硫雜環(huán)己烷基、氧化硫雜環(huán)己烷基、二氧化硫雜環(huán)己烷基、哌嗪基、diozanyl、1，4-二烯基、1，4-二硫雜環(huán)己烷基、1，3，5-triozalanyl、1，3，5-三噻烷基(1，3，5-trithianyl)、1，4-嗎啉基、硫代嗎啉基、1，4-氧雜噻唑烷基(1，4-oxathianyl)、三嗪基、1，4-噻嗪基等。包含1個(gè)氧的6元雜環(huán)基的實(shí)例包括四氫吡喃基。包含1個(gè)硫的6元雜環(huán)基的實(shí)例包括硫雜環(huán)己烷基、氧化硫雜環(huán)己烷基和二氧化硫雜環(huán)己烷基。包含1個(gè)氮的6元雜環(huán)基的實(shí)例包括哌啶基和哌啶酮基。包含2個(gè)氮的6元雜環(huán)基的實(shí)例包括哌嗪基。包含1個(gè)氮和1個(gè)氧的6元雜環(huán)基的實(shí)例包括嗎啉基。7元非芳香族雜環(huán)基的實(shí)例包括氮雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)庚烷基(oxepanyl)、硫雜環(huán)庚烷基(thiepanyl)等。非芳香族雜環(huán)基環(huán)也可以為雙環(huán)雜環(huán)基環(huán)(如連接的環(huán)體系(例如尿苷基等)或稠環(huán)體系。稠環(huán)體系包括與碳環(huán)芳香環(huán)(如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等)稠合的非芳香族5元、6元或7元雜環(huán)基，例如包含與苯環(huán)稠合的氧和/或氮的5元非芳香族雜環(huán)基、包含與苯環(huán)稠合的一個(gè)氧或氮的5元非芳香族雜環(huán)基、包含兩個(gè)氧的5元非芳香族雜環(huán)基。與碳環(huán)芳香環(huán)稠合的非芳香族5元、6元或7元雜環(huán)基的實(shí)例包括二氫吲哚基、苯并二氮雜基、苯并氮雜基(benzazepinyl)、二氫苯并呋喃基、苯并二氧戊環(huán)基等。包含與苯環(huán)稠合之一個(gè)氧或氮的5元非芳香族雜環(huán)基的實(shí)例包括二氫苯并呋喃基和二氫吲哚基。包含與苯環(huán)稠合之兩個(gè)氧的5元非芳香族雜環(huán)基的實(shí)例包括苯并二氧戊環(huán)基。除非另有所指，否則本文中使用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的”或“任選取代基”指這樣的基團(tuán)，其可以或不可以被選自以下的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)進(jìn)一步取代：C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、醛、鹵素、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烯基、鹵代C1-6炔基、鹵代芳基、羥基、C1-6烷基羥基、C1-6烷氧基、-OC1-6烷基羥基、-OC1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烯氧基、芳氧基、芐氧基、鹵代C1-6烷氧基、鹵代C1-6烯氧基、鹵代芳氧基、硝基、硝基C1-6烷基、硝基C1-6烯基、硝基C1-6炔基、硝基芳基、硝基雜環(huán)基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烯基氨基、C1-6炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芐氨基、二芐氨基、?；1-6烯基?；?、C1-6炔基酰基、芳基?；?、酰氨基、二酰氨基、酰氧基、烷基苯硫基氧基、芳基苯硫基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)胺基、鹵代雜環(huán)基、烷基苯硫基、芳基苯硫基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、巰基、C1-6烷硫基、芐硫基、酰硫基、含磷基團(tuán)等。本發(fā)明的化合物還可以制備為可藥用鹽。應(yīng)領(lǐng)會(huì)，非可藥用鹽也落入本發(fā)明的范圍內(nèi)，因?yàn)檫@些可用作制備可藥用鹽的中間體。可藥用鹽的實(shí)例包括可藥用陽(yáng)離子的鹽，所述陽(yáng)離子例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨、烷基銨等；可藥用無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸、氫溴酸等；以及可藥用有機(jī)酸的鹽，所述有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、富馬酸、檸檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、三鹵甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、羥乙磺酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸(sulphanilicacid)、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗壞血酸、纈草酸、乳清酸等。胺基的鹽也可包括其中氨基氮原子連有合適的有機(jī)基團(tuán)的季銨鹽，所述有機(jī)基團(tuán)例如烷基、烯基、炔基、芳烷基部分等。可通過(guò)常規(guī)方法形成鹽，例如通過(guò)使游離堿形式的化合物與一個(gè)或更多個(gè)當(dāng)量的適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)。應(yīng)理解，提到可藥用鹽時(shí)，其包括其溶劑加成形式或結(jié)晶形式，特別是溶劑合物或多晶型物。溶劑合物包含化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的溶劑，并且可以在結(jié)晶過(guò)程中與可藥用溶劑一起形成，所述可藥用溶劑例如水、醇(如甲醇、乙醇或異丙醇)、DMSO、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)等，溶劑合物通過(guò)非共價(jià)結(jié)合或占據(jù)晶格中的孔而形成晶格的一部分。當(dāng)溶劑為水時(shí)，形成水合物；當(dāng)溶劑為醇時(shí)，形成醇化物。可以利用本文中描述的方法方便地制備或形成本發(fā)明的化合物的溶劑合物。應(yīng)理解，式(I)化合物具有手性中心，因此可作為外消旋體或者R-或S-對(duì)映異構(gòu)體存在。因此，所述化合物可用作純化的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或者用作其任何比例的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了單一立體異構(gòu)體形式的如上所定義的式(I)化合物。常規(guī)地可通過(guò)色譜法或使用拆分劑來(lái)分離異構(gòu)體?；蛘?，可以使用手性中間體通過(guò)不對(duì)稱合成來(lái)制備各異構(gòu)體。當(dāng)所述化合物具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵時(shí)，其可以Z-和E-形式存在，并且所有化合物的異構(gòu)體形式均包括在本發(fā)明中。本發(fā)明還涵蓋式(I)化合物的前藥。術(shù)語(yǔ)“前藥”在本文中以其最廣泛的含義使用，包括在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的那些化合物。使用前藥策略可使藥物向其作用部位的遞送最佳化。具有游離氨基、酰胺基、羥基或羧酸基團(tuán)的化合物可轉(zhuǎn)變成前藥。藥物組合物本發(fā)明還提供了包含式(I)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或其可藥用鹽以及可藥用載體的藥物組合物。所述藥物組合物可以進(jìn)一步包括一種或更多種其它RSV抗病毒劑(例如)或與其聯(lián)合施用。術(shù)語(yǔ)“組合物”旨在包括活性成分與常規(guī)載體和賦形劑以及還與作為載體的包封材料的制劑，以得到其中活性成分被包封載體所包圍(有或者沒(méi)有其它載體)的膠囊劑。任何載體都必須是“可藥用的”，意味著其與組合物的其它成分相容并且不對(duì)對(duì)象造成損害。本發(fā)明的組合物可包含如上所述的其它治療劑，并且可以根據(jù)例如藥物制劑領(lǐng)域熟知的那些技術(shù)，通過(guò)采用常規(guī)固體或液體載劑或稀釋劑、以及對(duì)于所期望的施用方式而言合適類型的藥物添加劑(例如賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等)來(lái)配制(參見(jiàn)例如，Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版，2005，LippincottWilliams&Wilkins)。所述藥物組合物包括適合用于口服、直腸、經(jīng)鼻、表面(topical)(包括口含和舌下)、陰道或腸胃外(包括肌內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))施用以及適合用于吸入或吹入施用的形式的那些。因此，可將本發(fā)明的化合物與常規(guī)佐劑、載體或稀釋劑一起置于藥物組合物及其單位劑量的形式中，在這種形式中本發(fā)明化合物可作為如下形式施用：固體(如片劑或填充膠囊劑)，或液體(如溶液、混懸劑、乳劑、酏劑)或填充所述液體的膠囊劑(以上均用于口服用途)；用于直腸施用的栓劑形式；或用于腸胃外(包括皮下)使用的無(wú)菌注射溶液。這種藥物組合物及其單位劑型可以包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，并且這種單位劑型可包含與待預(yù)期施用的每日劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏魏线m的有效量的活性成分。對(duì)于由本發(fā)明的化合物制備藥物組合物而言，可藥用載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或更多種物質(zhì)，其也可充當(dāng)稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。合適的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)“制劑”旨在包括通過(guò)提供膠囊的活性化合物與作為載體的包封材料的制備物，在膠囊中活性組分(含或不含載體)被載體包圍并因而與之相結(jié)合。類似地，扁囊劑和錠劑也包括在內(nèi)。片劑、粉末劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可用作適于口服施用的固體形式。液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，例如水或水-丙二醇溶液。例如，可將腸胃外注射液體制劑配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。無(wú)菌液體形式組合物包括無(wú)菌溶液、混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑?；钚猿煞挚梢匀芙饣驊腋≡诳伤幱幂d體(如無(wú)菌水、無(wú)菌有機(jī)溶劑或二者混合物)中。因此，可配制根據(jù)本發(fā)明的組合物用于腸胃外施用(例如，通過(guò)注射(如推注或連續(xù)輸注))，并且可以以在安瓿、預(yù)填充注射器、小容量輸注容器或多劑量容器(加有防腐劑)中的單位劑型存在。所述組合物可采取諸如混懸劑、溶液或者在油性或水性載劑中的乳劑的形式，并且可包含制劑物質(zhì)如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以是通過(guò)對(duì)無(wú)菌固體進(jìn)行無(wú)菌分離或通過(guò)溶液冷凍干燥而得到的粉末形式，其使用前與合適的載劑(例如無(wú)菌無(wú)熱原的水)重構(gòu)。適合用于注射使用的藥物形式包括無(wú)菌注射溶液或分散體，以及用于即時(shí)制備無(wú)菌注射溶液的無(wú)菌粉末。其應(yīng)當(dāng)在制備和儲(chǔ)藏條件下是穩(wěn)定的，并且可以抵抗氧化和微生物(如細(xì)菌或真菌)的污染作用而貯存。用于注射溶液或分散體的溶劑或分散介質(zhì)可包含任何用于化合物的載體體系或常規(guī)溶劑，并且可包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、其合適的混合物以及植物油。適合用于注射使用的藥物形式可通過(guò)任何適當(dāng)?shù)耐緩竭f送，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腦內(nèi)、鞘內(nèi)、硬膜外注射或輸注。通過(guò)將所需量的活性化合物與所需的各種其它成分(如上述列舉的這些)并入合適的溶劑中以及隨后過(guò)濾滅菌來(lái)制備無(wú)菌注射溶液。通常，通過(guò)將各種滅菌的活性成分摻入到無(wú)菌載體中來(lái)制備分散體，所述無(wú)菌載體包含基礎(chǔ)分散介質(zhì)和所需的上述列舉的那些其它成分。對(duì)于用于配制無(wú)菌注射溶液的無(wú)菌粉末而言，優(yōu)選的制備方法是將之前無(wú)菌過(guò)濾的活性成分溶液以及任何另外的期望成分進(jìn)行真空干燥或冷凍干燥。當(dāng)活性成分被合適地保護(hù)時(shí)，其可口服施用，例如，與惰性稀釋劑或與可吸收可食用的載體一起施用，或者可將它們包封在硬殼或軟殼明膠膠囊中，或者可將它們壓制成片劑，或者可將它們直接摻入飲食食物中。對(duì)于口服治療施用而言，可將活性化合物摻入賦形劑中，并且可以以可攝入的片劑、口含片、糖錠劑、膠囊劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑(wafer)等形式使用。活性化合物在治療用組合物中的量應(yīng)足以獲得合適的劑量。片劑、糖錠劑、丸劑、膠囊劑等還可包含下列組分：粘合劑，如樹(shù)膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩解劑，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂；甜味劑，如蔗糖、乳糖或糖精，或調(diào)味劑，如薄荷、冬青油或櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時(shí)，除上述類型物質(zhì)外，其還可包含液體載體?？纱嬖诙喾N其它物質(zhì)作為包衣，或者用于改變劑量單位的物理形式。例如，可用蟲膠、糖或兩者將片劑、丸?；蚰z囊進(jìn)行包衣。糖漿劑或酏劑可包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、染料和調(diào)味劑(如櫻桃或橙味調(diào)味劑)。當(dāng)然，在制備任何劑量單位形式中使用的任何物質(zhì)都應(yīng)當(dāng)是藥物純的并且在用量上基本無(wú)毒。此外，可將一種或更多種活性化合物摻入持續(xù)釋放的制劑和劑型中，所述制劑和劑型包括允許一種或更多種化合物特異性遞送至腸特定區(qū)域的那些制劑。適合用于口服使用的水溶液可通過(guò)將活性組分溶于水中并根據(jù)期望添加合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備。適合用于口服使用的水性混懸液可通過(guò)將細(xì)分的活性組分與粘性物質(zhì)分散在水中來(lái)制備，所述粘性物質(zhì)例如天然或合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或者其它熟知的助懸劑?？伤幱幂d體和/或稀釋劑包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣材料、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等張劑以及吸收延緩劑(assorptiondelayingagent)等。還包括固體形式制劑，其旨在在使用前即刻轉(zhuǎn)化成用于口服施用的液體形式制劑。這樣的液體形式包括溶液、混懸劑和乳劑。這些制劑除活性組分外，還可包含著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。適合用于在口中表面施用的制劑包括錠劑，其包含在調(diào)味基質(zhì)中的活性劑，所述基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠；軟錠劑(pastille)，其包含在惰性基質(zhì)(如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠)中的活性成分；以及漱劑，其包含在合適的液體載體中的活性成分。通過(guò)常規(guī)方法(例如用滴管、移液管或噴霧器)將溶液或混懸液直接施用到鼻腔。所述制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或移液管的情況下，這可通過(guò)患者施用適當(dāng)?shù)?、預(yù)定量的溶液或混懸劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。在噴霧器的情況下，這可通過(guò)例如利用計(jì)量霧化噴射泵來(lái)實(shí)現(xiàn)。為了改善鼻腔遞送和保留，可以將根據(jù)本發(fā)明的化合物用環(huán)糊精包封，或者與預(yù)期增強(qiáng)在鼻粘膜中的遞送和保留的其它試劑一起配制。也可以利用氣霧劑來(lái)實(shí)現(xiàn)向呼吸道的施用，其中活性成分提供在含有合適的拋射劑的加壓包裝中，所述拋射劑例如氫氟化碳(HFC)，如氫氟烷(HFA)、二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑還可方便地包含表面活性劑，例如卵磷脂?？梢酝ㄟ^(guò)提供計(jì)量閥來(lái)控制藥物劑量?；蛘?，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合適的粉末基質(zhì)中的粉末混合物，所述粉末基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。方便地，粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式存在，例如在由例如明膠制成的膠囊或藥筒中，或者在泡罩包裝(可以利用吸入器由其施用粉末)中。在旨在施用于呼吸道(包括鼻內(nèi)制劑)的制劑中，化合物通常具有小的粒徑，例如5至10微米或更小的數(shù)量級(jí)。這樣的粒徑可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法(例如通過(guò)微粉化)來(lái)獲得。需要時(shí)，可施用適合得到活性成分持續(xù)釋放的制劑。藥物制劑優(yōu)選地為單位劑量形式。在這樣的形式中，制劑被細(xì)分成包含適量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑，所述包裝含有離散的量的制劑，例如包裝的片劑、膠囊、以及在瓶或安瓿中的粉末。并且，所述單位劑型本身可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑，或者其可以是包裝形式的適當(dāng)數(shù)目的任何這些劑型。為了便于施用和劑量均一性，配制劑量單位形式的腸胃外組合物是特別有利的。本文中使用的劑量單位形式指適合單劑量給予待治療對(duì)象的物理上分離的單元；每一單元包含計(jì)算用于產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)和所需的藥物載體。本發(fā)明的新劑量單位形式的要求規(guī)定了且直接取決于：(a)活性物質(zhì)的獨(dú)特性質(zhì)和要達(dá)到的特定治療效果，以及(b)本領(lǐng)域用于在活的患病對(duì)象(其中如本文中所詳細(xì)公開(kāi)的身體健康受損)中治療病毒感染的這種活性物質(zhì)中固有的限制。本發(fā)明還包括不含載體的化合物，其中所述化合物為單位劑型。鼻內(nèi)施用的液體或粉末、口服施用的片劑或膠囊、靜脈內(nèi)施用的液體是優(yōu)選的組合物。治療方法已證實(shí)式(I)化合物具有作為RSV抑制劑的亞摩爾(sub-molar)效力，因此提供了一種治療RSV感染的方法。因此，認(rèn)為式(I)化合物可用于治療RSV疾病或減輕潛在的或預(yù)先存在的呼吸疾病的惡化，其中RSV感染是所述惡化的原因。所述RSV疾病可包括細(xì)支氣管炎或肺炎。所述潛在的或預(yù)先存在的呼吸系統(tǒng)疾病或病癥可包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和免疫抑制如骨髓移植接受者經(jīng)受的免疫抑制。治療可以是治療性治療或預(yù)防性治療。術(shù)語(yǔ)“治療”通常意指影響對(duì)象、組織或細(xì)胞以獲得所期望的藥理學(xué)和/或生理學(xué)效應(yīng)，并且包括：(a)抑制病毒感染或RSV疾病，例如阻止其發(fā)展或進(jìn)一步發(fā)展；(b)減緩或改善病毒感染或RSV疾病的作用，例如通過(guò)引起病毒感染或RSV疾病的作用消退來(lái)實(shí)現(xiàn)；(c)降低病毒感染或RSV疾病的發(fā)病率，或(d)預(yù)防對(duì)象、組織或細(xì)胞中出現(xiàn)感染或疾病，所述對(duì)象、組織或細(xì)胞易受該病毒感染或患RSV疾病或處于其風(fēng)險(xiǎn)中但還沒(méi)有被診斷為具有保護(hù)性藥理學(xué)和/或生理學(xué)效應(yīng)，從而使該病毒感染或RSV疾病不在所述對(duì)象、組織或細(xì)胞中發(fā)展或出現(xiàn)。術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”指任何動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物(例如人)，其患有需要用式(I)化合物治療的疾病。特別優(yōu)選的治療組包括處于風(fēng)險(xiǎn)中的群體，例如住院的對(duì)象、老年人、高風(fēng)險(xiǎn)成人和嬰兒。術(shù)語(yǔ)“施用”應(yīng)理解為意指向患有待治療或預(yù)防的疾病或病癥或者處于其風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象提供本發(fā)明的化合物或藥物組合物。盡管本發(fā)明已經(jīng)描述了有關(guān)治療RSV感染或疾病，更特別地是人和動(dòng)物RSV感染或疾病，但應(yīng)領(lǐng)會(huì)，本發(fā)明還可用于治療肺病毒亞科(更特別地是肺病毒屬和間質(zhì)性肺病毒屬(Metapneumovirus))的其它病毒。劑量術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所尋求的引發(fā)對(duì)象、組織或細(xì)胞的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的式(I)化合物的量。在RSV感染或疾病的預(yù)防或治療中，適當(dāng)?shù)膭┝克酵ǔ榧s0.01至約500mg/kg對(duì)象體重/天，其可以以單劑量或多劑量施用。為了對(duì)待治療對(duì)象治療效力和/或依據(jù)癥狀進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)，劑量可以選擇為例如任何這些范圍內(nèi)的任何劑量。應(yīng)理解，對(duì)于任何特定對(duì)象而言，具體的劑量水平和施用頻率可以變化，并且其取決于多種因素，包括所施用的具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)長(zhǎng)、對(duì)象的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、施用方式和時(shí)間、排泄速率、藥物組合、具體疾病的嚴(yán)重程度和正在接受治療的對(duì)象。方法一般方法A通?？捎墒絀I前體化合物與式III化合物在酰化條件下反應(yīng)來(lái)形成式(I)化合物、其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽，其中X1、X2、R1、R2和R3如式(I)所定義：通常應(yīng)理解，例如可通過(guò)?；?II)前體化合物的相應(yīng)外消旋體來(lái)獲得式(I)化合物的外消旋體。通常還應(yīng)理解，例如可通過(guò)分別?；?II)前體化合物的相應(yīng)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體來(lái)獲得式(I)化合物的異構(gòu)體，例如立體異構(gòu)體，特別是對(duì)映異構(gòu)體。可通過(guò)下述用于其合成和/或分離的方法獲得式(II)化合物的立體異構(gòu)體，特別是對(duì)映異構(gòu)體。更特別地，通常使用以下一般方法A(方案1)來(lái)制備本發(fā)明的化合物方案1其中R可以是，但不限于，離去基團(tuán)，例如O-烷基、O-芳基、NCH3OCH3并且X1、X2、R1、R2和R3如之前所定義。步驟1：通常，在-78℃下，在合適的有機(jī)溶劑(例如THF)中，用3-4當(dāng)量的適當(dāng)?shù)膲A(例如LDA或KHMDS)處理一當(dāng)量的適當(dāng)?shù)乃?例如3-甲基吡啶-2-羧酸)。之后，在-78℃下攪拌至少30分鐘或在-78℃下攪拌至少30分鐘然后在-10至0℃攪拌至少30分鐘以進(jìn)行去質(zhì)子化。之后，在-78℃下添加1-1.2當(dāng)量的適當(dāng)?shù)挠H電子試劑，然后使得反應(yīng)在-78℃下進(jìn)行至少15分鐘。在該溫度下將反應(yīng)淬滅或使得反應(yīng)經(jīng)至少30分鐘升溫至-10℃至室溫。將反應(yīng)用水淬滅，然后用合適的有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷)洗滌。之后用HCl(水溶液)將水性層酸化，然后通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀的產(chǎn)物并在下一步驟中使用其本身。如果沒(méi)有沉淀形式，那么用合適的有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷)萃取水性層。將有機(jī)層干燥(MgSO4或Na2SO4)并真空濃縮。在下一步驟中使用殘余物本身。參考：J.Epsztajn等.Synth.Commun.1992，22(9)，1239-1247。步驟2：通常，使一當(dāng)量的適當(dāng)?shù)耐崤c3-40當(dāng)量的乙二胺反應(yīng)。在惰性溶劑(例如1，2-二氯乙烷或1，4-二烷)中將混合物在回流下加熱1-2小時(shí)。該時(shí)間之后，使得反應(yīng)冷卻，然后真空濃縮?？芍苯油ㄟ^(guò)快速色譜法純化殘余物，或?qū)⑵鋺矣?溶于水中然后用合適的有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷)萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4或Na2SO4)并真空濃縮。之后通過(guò)快速色譜法純化殘余物。步驟3：通常，在0℃下，將在吡啶中的一當(dāng)量的適當(dāng)?shù)沫h(huán)狀胺添加至在吡啶中2.5-5當(dāng)量的適當(dāng)?shù)孽；?。首先通過(guò)使相應(yīng)酸與亞硫酰氯或者與草酰氯和催化的DMF在二氯甲烷中反應(yīng)來(lái)原位制備?；?。在一些實(shí)例中，可采用氰尿酰氯和三乙胺在二氯甲烷中來(lái)原位制備酰基氯。使得?；磻?yīng)升溫至室溫并通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)?；磻?yīng)。一旦完成，將反應(yīng)混合物用水或鹽水或飽和NaHCO3水溶液淬滅，并用有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4或MgSO4)并真空濃縮。之后通過(guò)快速色譜法純化殘余物。用于分離立體異構(gòu)體的一般方法通常，可通過(guò)以下方法將本發(fā)明的化合物制備成其單一對(duì)映異構(gòu)體：(a)通過(guò)使用具有手性固定相(例如ChiralpakIC250×4.6mm、ChiralpakAD-H250×10mm和ChiralpakAD-H250×4.6mm)之色譜柱的HPLC將其前體即通式(II)的前體(其可根據(jù)一般方法A的步驟1和2進(jìn)行合成)分離成單一對(duì)映異構(gòu)體；然后(b)用式(III)化合物?；?jīng)分離的對(duì)映異構(gòu)體。用于合成立體異構(gòu)體的一般方法通常，可通過(guò)以下方法將本發(fā)明的化合物制備成其單一對(duì)映異構(gòu)體：(a)使用適當(dāng)?shù)氖中运嵝纬墒?II)化合物的非對(duì)映異構(gòu)體鹽；然后(b)用式(III)化合物酰化經(jīng)分離的對(duì)映異構(gòu)體。實(shí)施例本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)領(lǐng)會(huì)，除了具體描述的那些，本文中描述的本發(fā)明易于變化和修飾。現(xiàn)在將通過(guò)參照以下實(shí)施例描述本發(fā)明但不對(duì)其限制?；衔锖铣衫肂rukerUltrashieldTM400或AM300波譜儀記錄1HNMR譜。使用殘留溶劑峰作為參照，在CDCl3、d6-丙酮、CD3CN、CD3OD或d6-DMSO中記錄光譜?；瘜W(xué)位移報(bào)告為按百萬(wàn)分之份(ppm)計(jì)的δ，使用下述慣例表示多樣性：s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)m(多重峰)以及前綴br(寬峰)。利用與ThermoFinniganSurveyorHPLC系統(tǒng)相偶聯(lián)的ThermoFinniganLCQAdvantage或LCQDeca質(zhì)譜儀記錄質(zhì)譜(ESI)。除非另有說(shuō)明，否則使用PhenomenexC8(2)或C18(2)柱進(jìn)行色譜。在酸性pH下，使用含有0.1％甲酸的水(溶劑A)和含有0.1％甲酸的乙腈(溶劑B)進(jìn)行分離。在中性pH下，使用乙酸銨(5mM，溶劑A)和甲醇(溶劑B)進(jìn)行分離。利用40-δ3μm硅膠60(MerckNo.9385)進(jìn)行快速色譜，或者使用BiotageSP4(GraceResolvTM二氧化硅快速柱或C18二氧化硅填料柱)進(jìn)行快速色譜。一般方法A的實(shí)施例：10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氫咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮(4)步驟1：用于產(chǎn)生LDA：在氮的氣氛下向二異丙胺(5.1mL，36mmol)在干燥THF(30mL)中的冷凍(冰冷的丙酮浴)溶液逐滴添加n-BuLi(1.45M己烷溶液，24mL，35mmol)。使溶液攪拌15分鐘，然后在-78℃和在氮的氣氛下將其逐滴添加至3-甲基吡啶-2-羧酸(1.5g，11mmol)在THF(50mL)中的懸液中。在-78℃將暗紫色混合物攪拌30分鐘，之后在-5℃攪拌30分鐘。該時(shí)間之后，將混合物再冷卻至-78℃并添加4-氟苯甲酸甲酯(1.6mL，12mmol)在THF(15mL)中的溶液。在-78℃下將暗棕色混合物攪拌1.5小時(shí)，之后在0℃攪拌2.5小時(shí)。之后將混合物傾倒至冷凍的水(50mL)中并用乙酸乙酯(3×35mL)洗滌。用HCl將水性層酸化至pH2并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。將三個(gè)萃取物組合并真空濃縮以得到作為淡黃色固體的3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡啶-2-羧酸(1.5g，產(chǎn)率53％)。ESI-MIm/z[M+H]+259.95.1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.61(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.9，5.5Hz，2H)，7.86(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，7.40(t，J＝8.9Hz，2H)，4.78(s，2H).步驟2：向3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡啶-2-羧酸(1.5g，5.8mmol)在1，2-二氯乙烷(100mL)中的懸液添加乙二胺(8mL，120mmol)并將所得溶液加熱回流1小時(shí)。之后將所得懸液冷卻至室溫，然后將其真空濃縮以得到粘稠的橙色膠狀物。在聲處理的協(xié)助下使膠狀物懸浮于甲醇中并過(guò)濾。將濾液吸附至二氧化硅上并通過(guò)快速色譜法(5至7.5％甲醇-二氯甲烷)純化以得到作為淡黃色固體的10a-(4-氟苯基)-2，3，10，10a-四氫咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮(1.1g，67％產(chǎn)率)。ESI-MIm/z[M+H]+284.04.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(brd，J＝4.7Hz，1H)，7.36(brd，J＝7.7Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.9，5.2Hz，2H)，7.23(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，4.02-3.89(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.47(d，J＝15.2Hz，1H)，3.42(d，J＝15.2Hz，1H)，3.35(ddd，J＝12.4，7.9，2.8Hz，1H)，2.86-2.74(m，1H)，2.49(brs，1H).步驟3：用于產(chǎn)生?；龋涸诘臍夥障孪?-甲基異唑-4-羧酸(110mg，0.87mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的冷凍(冰浴)懸液添加草酰氯(0.3mL)然后添加DMF(1滴，催化的)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，之后在室溫下攪拌1小時(shí)。在氮流下將所得溶液濃縮以得到油狀物。在二氯甲烷中將油狀物溶解并再濃縮以得到作為黃色油狀物的酰基氯，其在添加吡啶之后形成粘稠的懸液。向?；?如上所產(chǎn)生的，0.87mmol)在吡啶(0.8mL)中的冷凍(冰浴)懸液添加10a-(4-氟苯基)-2，3，10，10a-四氫咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮(50mg，0.18mmol)在吡啶(1.0mL)中的懸液。使得混合物逐漸升溫至室溫。4小時(shí)后，LCMS表明反應(yīng)完全，所以將混合物傾倒至水(4mL)中并用乙酸乙酯(3×6mL)萃取。將萃取物組合，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，然后將濾液真空濃縮以得到淡黃色油狀物。通過(guò)快速色譜法(80％丙酮-己烷至丙酮)純化物質(zhì)以得到作為米色固體的期望產(chǎn)物(4)(59mg，產(chǎn)率84％)。ESI-MIm/z[M+H]+392.99.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝4.3Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.0，5.1Hz，2H)，7.33(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，6.98-6.86(m，2H)，4.75(d，J＝16.1Hz，1H)，4.48(ddd，J＝12.0，8.7，5.7Hz，1H)，4.06(ddd，J＝9.4，8.7，5.8Hz，1H)，3.97(ddd，J＝12.0，8.3，5.8Hz，1H)，3.87-3.73(m，2H)，2.42(s，3H).使用一般方法A類似地制備了以下化合物：通過(guò)手性色譜法分離立體異構(gòu)體通過(guò)將其式(II)化合物的前體(其可根據(jù)一般方法A的步驟1和2進(jìn)行合成)分離成單一對(duì)映異構(gòu)體然后通過(guò)如一般方法A的步驟3通常描述的?；瘉?lái)將代表性化合物實(shí)施例1、2、4、5和6制備成其單一對(duì)映異構(gòu)體1A、2A、2B、4A、5A和6A。通過(guò)使用具有手性固定相之色譜柱的HPLC來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)映異構(gòu)體的分離。例如，在以下表1詳細(xì)說(shuō)明的條件下將以下通式(II)的外消旋化合物分離成其對(duì)映異構(gòu)體(指定的A和B)。表1：用于代表性式(II)化合物的HPLC對(duì)映異構(gòu)體分離條件(a)在以下表4所示式(I)的對(duì)映異構(gòu)體化合物實(shí)施例1A、2A、4A、5A和6A的情況中，使式(II)的對(duì)映異構(gòu)體A經(jīng)歷一般方法A的?；襟E3以得到最終化合物。在以下表4所示式(I)的對(duì)映異構(gòu)體化合物實(shí)施例2B的情況中，使式(II)的對(duì)映異構(gòu)體B經(jīng)歷一般方法A的?；襟E3以產(chǎn)生最終化合物。應(yīng)理解，也可將手性HPLC方法在適當(dāng)條件下用于分離式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體，例如類似于表1所示的那些。使用手性酸通過(guò)非對(duì)映異構(gòu)體鹽形成合成立體異構(gòu)體非對(duì)映異構(gòu)體鹽形成：通常，向式(II)的外消旋化合物在適當(dāng)溶劑(例如甲醇、乙醇或2-丙醇)或溶劑組合(例如甲醇、2-丙醇和乙酸乙酯1∶1∶1)中的溶液添加(R)-(-)或(S)-(+)-1，1’-聯(lián)萘基-2，2’-二基磷酸氫(BNPPA)(1當(dāng)量)。之后將混合物在室溫下攪拌或在溫度高至50℃下加熱直到形成澄清溶液。使加熱維持1小時(shí)，之后逐漸冷卻至室溫。將沉淀的非對(duì)映異構(gòu)體鹽過(guò)濾并用同一溶劑(或溶劑組合)洗滌，之后在大氣溫度下風(fēng)干。將經(jīng)過(guò)濾的母液濃縮至其原始體積的50％并冷卻至室溫。將沉淀的固體過(guò)濾并將濾液經(jīng)約2小時(shí)冷凍至-5至0℃，然后再進(jìn)一步收集沉淀的固體。用對(duì)映異構(gòu)體(A或B)重復(fù)該順序并在每次過(guò)濾后通過(guò)手性HPLC測(cè)定手性純度。將非對(duì)映異構(gòu)體鹽轉(zhuǎn)化成游離堿：向非對(duì)映異構(gòu)體鹽在水和二氯甲烷(1∶1)中的懸液添加碳酸氫鈉的飽和溶液(足以將pH調(diào)節(jié)至約8)并將混合物攪拌約30分鐘。將沉淀的固體過(guò)濾并用二氯甲烷洗滌。將濾液中的有機(jī)層分離并用二氯甲烷萃取水性層。用飽和碳酸氫鈉洗滌組合的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后濃縮以得到經(jīng)分離的對(duì)映異構(gòu)體(A或B)，并且通過(guò)前述手性HPLC測(cè)定手性純度。使用如下非對(duì)映異構(gòu)體鹽形成方法制得代表性化合物實(shí)施例4A。在室溫下向外消旋核心(iv)(5g，17mmol，1當(dāng)量)在甲醇(100mL)中的攪拌溶液添加(S)-(+)-BNPPA(6.1g，17mmol，1當(dāng)量)。在約20分鐘的時(shí)間內(nèi)反應(yīng)混合物變得澄清并在3小時(shí)后鹽緩慢地沉淀出來(lái)。使所得懸液再攪拌4小時(shí)，然后將所得固體過(guò)濾并用甲醇(25mL)洗滌。將經(jīng)分離的粗鹽(～5.5g)懸浮于甲醇(27mL)中并在50-55℃下攪拌30分鐘。將所得漿體過(guò)濾并用甲醇(20mL)洗滌。將該過(guò)程重復(fù)三次以得到作為米色固體的非對(duì)映異構(gòu)體鹽(3g，27％，并且如通過(guò)手性HPLC測(cè)定的游離堿的手性純度為99.6％)。如之前描述的將非對(duì)映異構(gòu)體鹽轉(zhuǎn)化成游離堿(iv-A)，然后酰化以得到化合物(4A)。生物學(xué)數(shù)據(jù)可以使用下述方法測(cè)定本發(fā)明的化合物的體內(nèi)和體外抗病毒活性。RSV抗病毒測(cè)定方案測(cè)試了本發(fā)明的化合物對(duì)呼吸道合胞病毒的抗病毒活性?；救缥墨I(xiàn)(例如參見(jiàn)Watanabe等1994，J.VirologicalMethods，48：257)中描述的，進(jìn)行細(xì)胞病變效應(yīng)(cytopathiceffect，CPE)測(cè)定。在96孔板中制備了測(cè)試化合物的系列稀釋液。在低感染復(fù)數(shù)(例如，RSVA2的moi為～0.01)下，將HEp2細(xì)胞(1.0×104個(gè)細(xì)胞/孔)用RSV感染，并添加至板中以評(píng)價(jià)抗病毒活性。將未感染的HEp2細(xì)胞用于評(píng)價(jià)化合物細(xì)胞毒性。在37℃下和5％CO2氣氛中將測(cè)定物孵育5天。通過(guò)活體染料3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)的代謝測(cè)定CPE的程度。將MTT(1mg/ml)添加至每孔中并將板在37℃下孵育2小時(shí)。對(duì)孔抽吸，添加異丙醇(200μL)，在540/650nm讀取吸光度值。使用非線性回歸分析計(jì)算抑制CPE50％(EC50)和產(chǎn)生細(xì)胞毒性(CC50)時(shí)的化合物濃度。以下表2和4示出了EC50值。將測(cè)試化合物的CC50值測(cè)定為＞5000nM。人血清蛋白存在下的RSV抗病毒測(cè)定將CEP抑制測(cè)定用于定量在α-1-酸性糖蛋白(AAG；SigmaAldrich，cat#G9885)或人血清蛋白(HSA；SigmaAldrichA1653)存在下在細(xì)胞培養(yǎng)物中測(cè)試化合物對(duì)RSV誘導(dǎo)CEP的作用。在96孔板的補(bǔ)充1.5mg/mLAAG或2％HSA的介質(zhì)中制得測(cè)試化合物的系列稀釋液。在低感染復(fù)數(shù)(MO1～0.01)下，將HEp-2細(xì)胞(1.0×104個(gè)細(xì)胞/孔)用RSVA2感染，并添加至板中以評(píng)價(jià)血清蛋白AAG或HSA存在下的抗病毒活性。在37℃下和在潮濕的5％CO2氣氛中將測(cè)定物孵育五天。通過(guò)活體染料3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)的代謝測(cè)定CPE的程度。將MTT(1mg/mL)添加至細(xì)胞中，然后將板在37℃下和在潮濕的5％CO2氣氛下孵育兩小時(shí)。對(duì)孔抽吸，添加異丙醇(200μL)，在540/650nm讀取吸光度值。使用非線性回歸分析計(jì)算抑制CPE50％(EC50)的化合物濃度。在1.5mg/mLAAG或2％HSA的存在下，將測(cè)試化合物的EC50值與沒(méi)有血漿蛋白質(zhì)的EC50值比較以產(chǎn)生倍數(shù)轉(zhuǎn)換，如果活性轉(zhuǎn)換＞10倍，那么認(rèn)為化合物受血漿蛋白質(zhì)之存在的影響。測(cè)試化合物的活性轉(zhuǎn)換測(cè)定為＜10。例如，在測(cè)定中測(cè)試了化合物2并且AAG倍數(shù)轉(zhuǎn)換測(cè)定為3.3。還測(cè)試了化合物2的活性對(duì)映異構(gòu)體(即化合物2A)并且AAG倍數(shù)轉(zhuǎn)換測(cè)定為2.9。RSV融合試驗(yàn)可測(cè)試本發(fā)明的化合物抑制呼吸道合胞病毒基本融合過(guò)程的能力。RSV-F構(gòu)建體的產(chǎn)生通過(guò)合成產(chǎn)生了編碼包含最佳密碼子且不含潛在聚(A)添加或剪接位點(diǎn)的RSVA2F糖蛋白部分的單鏈合成DNA寡核苷酸(Mason等，WO0242326)?？苫靖鶕?jù)上述文獻(xiàn)中和Morton等描述的方法產(chǎn)生膜錨定全長(zhǎng)F。合胞體形成試驗(yàn)可基本根據(jù)Morton等，2003，Virology，311：275中描述的方法，在293細(xì)胞中測(cè)定RSV-F構(gòu)建體的融合活性。例如：通過(guò)將攜帶有目的構(gòu)建體的質(zhì)粒DNA(0.5-1.5μg/孔)添加至CaPO4溶液中，將6孔板中約80％匯合度的細(xì)胞轉(zhuǎn)染2小時(shí)。在甘油休克和洗滌后，用胰蛋白酶處理轉(zhuǎn)染細(xì)胞，將4-10×104個(gè)細(xì)胞/孔添加至含有2倍或3倍測(cè)試化合物系列稀釋液的96孔板中。通過(guò)肉眼觀察評(píng)價(jià)合胞體形成，在轉(zhuǎn)染后42小時(shí)，通過(guò)添加20μLCellTiter96OneSolution(Promega)進(jìn)行定量，然后在37℃下孵育2小時(shí)。在492/690nm讀取吸光度值。使用非線性回歸分析計(jì)算相對(duì)于未處理對(duì)照培養(yǎng)物吸光度降低50％的化合物濃度(EC50)。血漿蛋白質(zhì)結(jié)合測(cè)定測(cè)試了本發(fā)明的化合物在人和動(dòng)物血漿中蛋白質(zhì)結(jié)合的程度。在二甲基亞砜(DMSO)中以10mg/mL的濃度制備了測(cè)試化合物的儲(chǔ)備溶液。首先使用DMSO將這些儲(chǔ)備溶液稀釋至1.0mg/mL，之后使用1∶1(v/v)乙腈/水再稀釋用于制備以20和200μg/mL之標(biāo)稱濃度的加標(biāo)溶液。用加標(biāo)溶液使人、大鼠或狗血漿(維持在37℃)加標(biāo)，以得到200和2000ng/mL的標(biāo)稱血漿濃度(最大最終DMSO和乙腈濃度分別為0.2％(v/v)和0.5％(v/v))。將經(jīng)加標(biāo)的血漿管在37℃下平衡60分鐘。之后將經(jīng)加標(biāo)的血漿(230μL)轉(zhuǎn)移至超速離心管中并經(jīng)受超速離心(BeckmanRotortype42.2Ti；42,000rpm和37℃)4.2小時(shí)以從血漿水中分離血漿蛋白質(zhì)。超速離心之后，從每管中取出50μL上清液(血漿水)用于通過(guò)LCMS測(cè)定測(cè)試化合物的濃度。在未旋轉(zhuǎn)血漿的樣本中測(cè)定了每種測(cè)試化合物的總濃度，所述血漿在超速離心期間(即4.2小時(shí))在4℃和37℃下孵育。通過(guò)將保持在37℃的未旋轉(zhuǎn)血漿中之每種測(cè)試化合物的濃度與保持在4℃的未旋轉(zhuǎn)血漿中的濃度相比較來(lái)評(píng)價(jià)在超速離心運(yùn)行期間化合物降解的潛力。通過(guò)LC-MS測(cè)定血漿-水和未旋轉(zhuǎn)血漿之樣本中的每種測(cè)試化合物的濃度。在血漿和血漿-水中，LLQ值通常分別為0.5-5.0ng/mL和0.5-2.5ng/mL?；谠诒３衷?7℃的未旋轉(zhuǎn)血漿(C血漿)和血漿水(C血漿-水)中觀察到的濃度，根據(jù)下式計(jì)算與血漿蛋白質(zhì)相結(jié)合的化合物的百分比(結(jié)合％)：結(jié)合％＝[(C血漿-C血漿-水)/C血漿]×100。當(dāng)結(jié)合％＜95％時(shí)，認(rèn)為化合物具有低蛋白質(zhì)結(jié)合。在人、大鼠和狗血漿中，在200和2000ng/mL的標(biāo)稱血漿濃度下，測(cè)試的化合物的結(jié)合％為＜95％。hERG離子通道抑制(測(cè)定)可使用基本如文獻(xiàn)(參見(jiàn)例如Bridgland-Tayor等，2006，J.PharmacologicalandToxicologicalMethods54：189)中描述的IonWorksQuattroTM系統(tǒng)評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物對(duì)hERG離子通道的作用。通過(guò)48通道移液器的鋼針將四種化合物濃度施用至初始細(xì)胞。每種施用由以下組成：將6μL2×濃度的測(cè)試化合物添加至總共12μL終體積的PopulationPatchClampTM(PPC)平面電極的細(xì)胞外孔中。與每種測(cè)試化合物濃度接觸的持續(xù)時(shí)間為至少五分鐘。將細(xì)胞內(nèi)溶液荷載至PPC平面電極的細(xì)胞內(nèi)室中。將細(xì)胞懸液(用hERGcDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞)用移液器吸取至PPC平面電極的孔中。在建立全細(xì)胞構(gòu)造之后，使用IonWorksQuattroTM系統(tǒng)中的膜片鉗放大器記錄膜電流。進(jìn)行離子通道電流的兩次記錄(測(cè)試話化合物施用之前和之后5分鐘)。使用具有固定振幅的脈沖類型(調(diào)節(jié)前脈沖：-80mV進(jìn)行25ms；測(cè)試脈沖：+40mV進(jìn)行80ms)從0mV的保持電位測(cè)量hERG電流。將hERG電流測(cè)量為測(cè)試步驟至+40mV之后的1ms時(shí)的峰值電流與步驟至+40mV的結(jié)束時(shí)的穩(wěn)態(tài)電流之間的差異。使用IonWorksQuattroTM系統(tǒng)操作軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)采集和分析。將測(cè)試化合物施用之后電流振幅的降低用于計(jì)算相對(duì)于對(duì)照的抑制百分比。當(dāng)hERGIC50比RSVA2EC50高出＞500倍時(shí)，認(rèn)為化合物具有低hERG抑制。測(cè)試的化合物的hERGIC50比對(duì)應(yīng)的RSVA2EC50值高出＞500倍。例如，在測(cè)定中測(cè)試了化合物2并且在100μM時(shí)hERG抑制％測(cè)定為50.2以及hERGIC50為99.2μM。還測(cè)試了化合物2的活性對(duì)映異構(gòu)體(即化合物2A)并且在100μM時(shí)將hERG抑制％測(cè)定為41.4以及hERGIC50為129.5μM。RSV棉鼠模型可以基本如文獻(xiàn)(Wyde等，2003，AntiviralRes.，60：221)中描述的，建立棉鼠(cottonrat)模型。簡(jiǎn)而言之，將重50-100g的棉鼠用異氟烷輕度麻醉，口服給予化合物或載劑對(duì)照，隨后每天一次或每天兩次給予化合物或載劑對(duì)照。在類似麻醉的棉鼠中通過(guò)每只動(dòng)物鼻內(nèi)滴注約1000TCID50的RSVA2的處理后2小時(shí)進(jìn)行病毒感染。在病毒接種4天后，處死各棉鼠，取出肺，通過(guò)空斑試驗(yàn)測(cè)定RSV滴度。RSVBalb/c小鼠模型可以基本如Cianci等，2004，AntimicrobialAgentsandChemotherapy.，48：413所描述的建立小鼠模型。簡(jiǎn)而言之，將8周齡雌性Balb/c小鼠稱重，用AvertinTM對(duì)其進(jìn)行腹膜內(nèi)麻醉，并在感染前口服施用化合物或載體，隨后每天一次或每天兩次施用化合物或載體。每只小鼠用約10000TCID50RSVA2鼻內(nèi)接種。病毒接種三天后，處死各小鼠，取出肺，通過(guò)空斑試驗(yàn)測(cè)定RSV滴度。還可以評(píng)估體重、脾和肝的重量。另外，還可以測(cè)量測(cè)試化合物降低支氣管肺泡灌洗液(BALF)中全部和分化的(巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)炎癥細(xì)胞數(shù)目的能力。這使得能夠研究與只接種RSV的那些比較，測(cè)試化合物改善用化合物處理的動(dòng)物中對(duì)RSV感染的炎性應(yīng)答的能力。水性溶解度在不同的水性介質(zhì)(例如與胃和小腸之上部區(qū)域有關(guān)的pH2或pH6.5緩沖液)中經(jīng)濃度范圍(1.6-100μg/mL)一式兩份篩選在DMSO中制備的測(cè)試化合物。在100％DMSO中將測(cè)試化合物連續(xù)稀釋成10-0.16mg/mL。之后將這些稀釋的化合物添加至測(cè)試板(UVStarGriener96孔板)中，所述測(cè)試板包含進(jìn)一步1∶100稀釋并通過(guò)板保持恒定1％DMSO濃度的測(cè)定緩沖液。通過(guò)解釋在25℃下孵育30分鐘之后取得的NEPHELOstar激光濁度度數(shù)來(lái)測(cè)定溶解度濃度范圍。結(jié)果在以下表3和4中示出。當(dāng)值＞25μg/mL時(shí)，認(rèn)為化合物具有良好的溶解度。在pH2和pH6.5時(shí)，測(cè)定的測(cè)試化合物的溶解度＞25μg/mL。RSV活性和溶解度數(shù)據(jù)為了證明式(I)化合物的期望特性和優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明人進(jìn)行了與WO2008/037011中結(jié)構(gòu)相關(guān)亞類化合物相比的比較活性和溶解度測(cè)定。還制備了在5位具有取代基的比較化合物A并測(cè)試其活性。結(jié)果在表2和3中提供。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，出乎意料地，WO2008/037011的未取代的異唑-3-基(化合物1-806)和異唑-5-基(化合物1-025、1-088和1-100)比本發(fā)明的3-取代的異唑-4-基具有更低的活性和更低的溶解性，另外，當(dāng)針對(duì)實(shí)施例4的3-取代的異唑-4-基化合物直接測(cè)量5-取代的異唑-4-基(化合物A)的活性時(shí)，活性下降了10倍。因此，不希望受理論的束縛，本發(fā)明人相信，通過(guò)包含在3位具有取代基的異唑-4-基的化合物實(shí)現(xiàn)了(至少部分)本發(fā)明的一個(gè)或更多個(gè)優(yōu)點(diǎn)。表2：RSVA2抗病毒EC50表3：溶解度數(shù)據(jù)還測(cè)定了本發(fā)明選擇的化合物的對(duì)映異構(gòu)體抗病毒活性和溶解度，結(jié)果在表4中示出。表4：對(duì)映異構(gòu)體的RSVA2抗病毒EC50和溶解度ND為“未檢測(cè)”在整個(gè)說(shuō)明書中和隨后的權(quán)利要求書中，除非上下文另外規(guī)定，否則詞語(yǔ)“包括”及其變化形式(如“包含”和“含有”)應(yīng)理解為意味著包含所述整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的組，但不排除任何其它的整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的組。在本說(shuō)明書引用的任何現(xiàn)有出版物、或來(lái)源于其的信息、或其中已知的任何素材都不會(huì)且不應(yīng)被視為承認(rèn)或認(rèn)可或以任何形式暗示該現(xiàn)有出版物、或來(lái)源于其的信息、或已知素材構(gòu)成本說(shuō)明書相關(guān)領(lǐng)域的普通公知常識(shí)的一部分。