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用于治療神經(jīng)退化性疾病的新化合物的制作方法與工藝

文檔序號:12038796閱讀:來源:國知局
用于治療神經(jīng)退化性疾病的新化合物的制作方法與工藝

技術(shù)特征:
1.一種式(A1)化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體,或其鹽;其中,-E獨立地選自CR3;和N;-每個R1、R3、R4和R6獨立地選自氫;鹵素;-OH;-OR10;三氟甲基;三氟甲氧基;硝基;-氰基;-COOH;-COOR10;-C(O)R11;烷基;芳基和雜環(huán);*且其中所述烷基、芳基和雜環(huán)在所述烷基部分中任選包含一個或多個雜原子,所述雜原子選自O、S和N原子;*且其中所述烷基、芳基和雜環(huán)可未被取代或被一個或多個Z取代;*且其中所述烷基、芳基和雜環(huán)的碳原子或雜原子可以被氧化以形成C=O;-R2選自氫和烷基;-R5獨立地選自鹵素;-OH;-OR10;-SH;-SR10;三氟甲基;三氟甲氧基;硝基;-氰基;-COOH;-COOR10;-C(O)R11;烷基;芳基和雜環(huán);*且其中所述烷基、芳基和雜環(huán)在所述烷基部分中任選包含一個或多個雜原子,所述雜原子選自O、S和N原子;*且其中所述烷基、芳基和雜環(huán)可未被取代或被一個或多個Z取代;*且其中所述烷基、芳基和雜環(huán)的碳原子或雜原子可以被氧化以形成C=O;-n選自1;0;和2;-Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一個獨立地選自CZ1;N;和NR101;其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少兩個選自CZ1;-L獨立地選自C1-6亞烷基;-O-;-NH-;-NR10-;*且其中所述C1-6亞烷基任選包括一個或多個雜原子,所述雜原子選自由O、S和N組成的雜原子;*且其中所述C1-6亞烷基可未被取代或被一個或多個Z2取代;*且其中所述C1-6亞烷基的碳原子或雜原子可以被氧化以形成C=O;-B代表選自芳基;環(huán)烷基;和雜環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu);-m選自0;1;2和3;-每個R8獨立地選自氫;鹵素;烷基;-OH;-OR20;-SH;三氟甲基;三氟甲氧基;硝基;-NR22R23;-氰基;-COOH;-COOR20;和-C(O)R21;*且其中所述烷基任選包括一個或多個雜原子,所述雜原子選自O、S和N原子;*且其中所述烷基可未被取代或被一個或多個Z2取代;*且其中所述烷基的碳原子或雜原子可以被氧化以形成C=O;-每個Z獨立地選自鹵素;-OH;-OR10;三氟甲基;三氟甲氧基;硝基;-NR12R13;-氰基;-COOH;-COOR10;和-C(O)R11;-每個Z1獨立地選自氫;烷基;和Z2;-每個Z2獨立地選自鹵素;-OH;-OR20;三氟甲基;三氟甲氧基;硝基;-NR22R23;-氰基;-COOH;-COOR20;和-C(O)R21;-每個R10獨立地選自烷基;芳基和雜環(huán);-每個R101獨立地選自氫和R10;-每個R11獨立地選自羥基;烷基;芳基和雜環(huán);*且其中所述烷基、芳基和雜環(huán)在所述烷基部分中任選包含一個或多個雜原子,所述雜原子選自O、S和N;*且其中所述烷基、芳基和雜環(huán)的碳原子或雜原子可以被氧化以形成C=O;-每個R12和R13獨立地選自氫;烷基和芳基;*且其中所述烷基在所述烷基部分中任選包含一個或多個雜原子,所述雜原子選自O、S和N;*且其中所述烷基或芳基的碳原子可以被氧化以形成C=O;*且其中R12和R13可以合在一起以形成5-或6-元雜環(huán);-每個R20是烷基;*且其中所述烷基在所述烷基部分中任選包含一個或多個雜原子,所述雜原子選自O、S和N;*且其中所述烷基的碳原子或雜原子可以被氧化以形成C=O;-每個R21獨立地選自羥基和烷基;*且其中所述烷基在所述烷基部分中任選包含一個或多個雜原子,所述雜原子選自O、S和N;*且其中所述烷基的碳原子或雜原子可以被氧化以形成C=O;-每個R22和R23獨立地選自氫和烷基;*且其中所述烷基在所述烷基部分中任選包含一個或多個雜原子,所述雜原子選自O、S和N;*且其中所述烷基的碳原子或雜原子可以被氧化以形成C=O;*且其中R22和R23可以合在一起以形成5-或6-元非芳族雜環(huán);條件是所述化合物不是6-氨基-5-(2,6-二氯芐氧基)-N-(2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)乙基)煙酰胺;6-氨基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2,6-二氯芐氧基)煙酰胺;5-[[6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基]-N-[2-(6-甲基-1H-茚-1-基)乙基]嘧啶-2-羧酰胺;N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-苯氧基-苯甲酰胺;吡啶-2,4-二羧酸二-{[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺}和N-(4-{[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲?;鶀苯基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酰胺;所述“烷基”是指沒有不飽和位點的C1-C12仲或叔、線性或環(huán)狀烴;所述“環(huán)烷基”是指具有3至6個碳原子的單環(huán)飽和烴單價基團;所述“芳基”選自苯、萘、蒽、聯(lián)苯基、2,3-二氫-1H-茚基、5,6,7,8-四氫萘基、1,2,6,7,8,8a-六氫苊基和1,2-二氫苊基;所述“雜環(huán)”選自吡啶基、二氫吡啶基、哌啶基、噻唑基、四氫苯硫基、硫氧化的四氫苯硫基、呋喃基、硫基呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、萘硫基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、雙四氫呋喃基、四氫吡喃基、雙四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、異苯并呋喃基、色烯基、呫噸基、啡噁噻基、2H-吡咯基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、奎寧環(huán)基、嗎啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基和二氫吲哚二酮基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,具有結(jié)構(gòu)式(A2)或(A3)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L、B、m和n具有如權(quán)利要求1中所定義的相同含義。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,具有結(jié)構(gòu)式(B1)、(B2)或(B3),其中E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L、B、m和n具有如權(quán)利要求1中所定義的相同含義。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物,具有結(jié)構(gòu)式(D1)、(D2)、(D3)或(D4),其中E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R10、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、B、m和n具有如權(quán)利要求1至3中任一項中所定義的相同含義。5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物,其中B為芳基且R8選自氫、鹵素、-OH、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物,其中L為C1-6亞烷基,所述C1-6亞烷基任選被一個或多個各自獨立地選自鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4和R6中的每一個為氫。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其異構(gòu)體或鹽,具有結(jié)構(gòu)式(I1)其中n選自1;0;和2-R5選自鹵素;-OH;-OR10;三氟甲基;三氟甲氧基;氰基;-C(O)R11;C1-6烷基;C6-10芳基;和雜環(huán);-Y1和Y5中的每一個獨立地選自CZ1和N;-每一個Y4為CZ1;-每個Z1獨立地選自氫和鹵素;-L獨立地選自-O-;-NH-;-NR10-;C1-6亞烷基;-CH2-NH-;和-CH2-NH-CH2-;-B代表選自C3-8環(huán)烷基;C6-10芳基;和雜環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu);-m選自0;1;和2;-每個R8獨立地選自鹵素;C1-6烷基;-OH;C1-6烷氧基;三氟甲基;三氟甲氧基;和氰基;-每個R10為C1-6烷基;-每個R11為C1-6烷基。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物,具有結(jié)構(gòu)式(I2)或(I3)10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其異構(gòu)體或鹽,具有結(jié)構(gòu)式(J1)、(J2)、(J3)或(J4)其中-R5選自鹵素;-OH;-OR10;三氟甲基;三氟甲氧基;氰基;-C(O)R11;C1-6烷基;C6-10芳基;和雜環(huán);-L獨立地選自-O-;-NH-;-NR10-;C1-6亞烷基;-CH2-NH-;和-CH2-NH-CH2-;-B代表選自C3-8環(huán)烷基;C6-10芳基;和雜環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu);-m選自0;1;和2;-每個R8獨立地選自鹵素;C1-6烷基;-OH;C1-6烷氧基;三氟甲基;三氟甲氧基;和氰基;-每個R10為C1-6烷基;-每個R11為C1-6烷基。11.一種藥物組合物,其包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑和治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物。12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物,其用作藥物。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物或藥物組合物,其中所述藥物用于預防或治療神經(jīng)退化性病癥。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或藥物組合物,其中神經(jīng)退化性病癥選自阿爾茨海默氏病、皮克病、皮質(zhì)基底核退化病、漸進性核上麻痹、額顳癡呆、帕金森氏病、彌漫性路易體病、外傷性腦損傷、肌萎縮性側(cè)索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏綜合征、唐氏綜合征、神經(jīng)軸突性營養(yǎng)不良和多系統(tǒng)萎縮癥。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物或藥物組合物,其中所述神經(jīng)退化性病癥是與染色體17有關(guān)的帕金森綜合癥FTDP-17。16.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物用于制造用于預防或治療神經(jīng)退化性病癥的藥物的用途。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物的用途,其中所述神經(jīng)退化性病癥選自阿爾茨海默氏病、皮克病、皮質(zhì)基底核退化病、漸進性核上麻痹、額顳癡呆、帕金森氏病、彌漫性路易體病、外傷性腦損傷、肌萎縮性側(cè)索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏綜合征、唐氏綜合征、神經(jīng)軸突性營養(yǎng)不良和多系統(tǒng)萎縮癥。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物的用途,其中所述神經(jīng)退化性病癥是與染色體17有關(guān)的帕金森綜合癥FTDP-17。
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