專利名稱：一種依諾肝素的精制提純方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的精制提純的方法，具體涉及一種依諾肝素的精制提純方 法，屬于化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
微波，一般指分米波、厘米波、毫米波波段(頻率為300-300000兆赫)的無線電 波。作為一種傳輸介質(zhì)和加熱能源，微波已被廣泛應(yīng)用于化學(xué)領(lǐng)域，形成了微波化學(xué)，近年 來發(fā)展很快，并得到愈來愈多的關(guān)注。著名的Nature雜志2003年初一篇評(píng)論，討論了當(dāng)前 微波化學(xué)的優(yōu)勢(shì)和研究熱點(diǎn)。美國麻省理工學(xué)院的研究人員通過計(jì)算機(jī)模擬發(fā)現(xiàn)，微波加 熱是一種廉價(jià)且節(jié)能的促使化學(xué)反應(yīng)發(fā)生的方法。他們的研究重點(diǎn)是分離吸附在沸石上的 混合物，取得很好的效果。趙巖巖等人研究了微波輻照對(duì)硫酸鈣結(jié)晶的影響及特殊效應(yīng)，取 得一些可喜的成果。微波化學(xué)以降低能源消耗、減少污染、改良產(chǎn)物特性的優(yōu)勢(shì)，因此被譽(yù) 為“綠色化學(xué)”，有著巨大的應(yīng)用前景。依諾肝素是一種抗凝和抗血栓藥物，屬于低分子肝素鈉的衍生物。通常地，依諾肝 素是以肝素為原料，通過肝素的季銨化、酯化，最終通過在堿溶液中消除得到。依諾肝 素在臨床上使用的劑型是小容量注射劑，對(duì)原料藥的純度及其他指標(biāo)有很嚴(yán)格的要求。中 國專利(授權(quán)號(hào)CN100582123C)公開了一種伊諾肝素粗品精制方法將依諾肝素粗品洛于 7 11倍水中，調(diào)ρΗ至8.0 11.0，加熱至30 55°C，加過氧化氫的量為水溶液的 2%，調(diào)pH至8. 0 11. 0，反應(yīng)0. 5 3小時(shí)，調(diào)ρΗ至7. 0 8. 0，加入10. 0%氯化鈉，溶 解后膜濾，以2倍量的甲醇析出沉淀，抽濾，洗滌后烘干，得依諾肝素精品。中國專利(授權(quán) 號(hào)CN100436483C)公開了伊諾肝素的另一種精制提純方法稱取30克依諾肝素粗品，加水 溶解，比色接近于歐洲藥典4規(guī)定的黃色3號(hào)色。將依諾肝素溶液上XAD-7HP極性大孔聚 烷酯吸附樹脂柱(Rohm Haas公司生產(chǎn))，柱床體積為120ml，用水洗脫，收集目標(biāo)峰。再上 柱洗脫2次，收集目標(biāo)峰，比色為歐洲藥典4定義的黃色4號(hào)色。加入活性炭，IOOrpm攪拌 40分鐘，先用濾紙過濾除去活性炭，然后再用微孔濾膜過濾除去殘余的活性炭，比色優(yōu)于歐 洲藥典4規(guī)定的黃色5號(hào)色。收集液經(jīng)乙醇沉淀，過濾、凍干后，稱重得沈.4克。上述方法 均為工業(yè)上常用的產(chǎn)品的提純精制方法。這些方法的不足之處也是很明顯的生產(chǎn)工藝復(fù) 雜，成本高，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等，尤其是現(xiàn)有的技術(shù)生產(chǎn)的產(chǎn)品的晶體顆粒均勻度很不好， 平均只有45 63. 3%左右，這是制約制劑臨床使用的一個(gè)很關(guān)鍵的因素。針對(duì)這些不足，開發(fā)全新的依諾肝素的精制提純技術(shù)，對(duì)于提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低生 產(chǎn)成本有很好的前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種依諾肝素的精制提純的方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)的生產(chǎn) 工藝復(fù)雜、成本高、產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定、污染大等的不足，大幅度提高產(chǎn)品晶體顆粒的均勻度， 使制劑能夠很好的滿足臨床使用的需要。CN 102040673 A說明書2/5頁 本發(fā)明的技術(shù)方案是一種依諾肝素的精制提純方法，其特征是，以水為溶劑，把 依諾肝素粗品用水溶解，配制成溶液，用合適頻率及功率的微波照射依諾肝素的溶液，然后 添加適量晶種在低溫條件下養(yǎng)晶一段時(shí)間，然后經(jīng)過濾、烘干，得產(chǎn)品。本發(fā)明的具體步驟 如下1)將依諾肝素粗品用去離子水溶解，配制成溶液，濃度控制在5. 0 36. 0% ；2)上述溶液在攪拌的條件下用微波照射，照射條件是微波振蕩頻率300 900MHz，微波功率50 350W，時(shí)間5 30秒，溫度18 36°C ；3)向上述水溶液中加入依諾肝素粗品重量0. 0001 0. 0003的依諾肝素晶種；4)上述溶液緩慢降溫至0 6 °C，養(yǎng)晶2 4小時(shí)；5)物料過濾，烘干，得產(chǎn)品。以本發(fā)明制備的依諾肝素成品符合歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)，制劑質(zhì)量與目前市場(chǎng)上銷售 的進(jìn)口的同類產(chǎn)品相比質(zhì)量要好，價(jià)格低。產(chǎn)品的平均指標(biāo)如下平均分子量4800道爾頓；分子量分布分子量小于2000道爾頓的多糖分子含量為彡12.0%，分子量 2000-8000道爾頓之間的多糖分子含量為> 78. 3%。抗Xa/抗 II :4.6;抗Xa :118. 4IU/mg ；23Inm 吸收值14. 56。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比的顯著效果有1、減少有機(jī)溶劑的使用量，降低生產(chǎn)成本。2、大幅度提高產(chǎn)品質(zhì)量，產(chǎn)品晶體顆粒的均勻度可達(dá)86. 8%，比現(xiàn)有技術(shù)提高30 個(gè)百分點(diǎn)。3、產(chǎn)品的重結(jié)晶收率高，平均收率可達(dá)95.3%，比現(xiàn)有技術(shù)提高20個(gè)百分點(diǎn)。4、易于操作，提高生產(chǎn)效率。本發(fā)明的析晶原理晶體生成的過程一般先生成晶核，而后再逐漸長(zhǎng)大。一般認(rèn)為 晶體從液相或者氣相中的生成有三個(gè)階段①介質(zhì)達(dá)到過飽和、過冷卻階段；②成核階段； ③成長(zhǎng)階段。在單位時(shí)間內(nèi)，單位體積中所形成的核的數(shù)目稱成核速度。它決定物質(zhì)的過飽和 度或者過冷度。過飽和度或過冷度越高，成核速度越大。成核速度還與介質(zhì)的粘度有關(guān)，粘 度大會(huì)阻礙成和速度。由于微波獨(dú)特的選擇性加熱方式和化學(xué)反應(yīng)速率對(duì)溫度的敏感性， 因此人們自然聯(lián)想到將微波應(yīng)用于化學(xué)反應(yīng)以提高反應(yīng)速率。目前微波已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于 化工各個(gè)領(lǐng)域。微波的作用分為熱效應(yīng)與非熱效應(yīng)。微波析晶主要是利用了微波的非熱效 應(yīng)。微波照射影響了溶液體系的分子勢(shì)能，導(dǎo)致液體表面張力和年粘度系數(shù)的下降，引起成 核速度的增大和相應(yīng)臨界成核半徑的減小。本發(fā)明中添加晶種、低溫養(yǎng)晶，促進(jìn)了晶體的析 出。當(dāng)母液殘留低于IOOOppm時(shí)，析晶完全。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說 明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述4內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1取5g依諾肝素粗品，用20g去離子水溶解，配制成均相溶液；溶液在攪拌狀態(tài)下用 微波照射，微波頻率400MHz，功率170W，照射時(shí)間6s ；向溶液中添加依諾肝素純品0. 0005g ； 物料緩慢降溫至5°C，養(yǎng)晶3小時(shí)；檢測(cè)母液殘留低于IOOOppm時(shí)，物料過濾，烘干，得產(chǎn)品。 收率98. 4%。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品各指標(biāo)均滿足歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)。平均分子量4800道爾頓；分子量分布分子量小于2000道爾頓的多糖分子含量為11.8.0%，分子量 2000-8000道爾頓之間的多糖分子含量為80. 3%?？筙a/抗 II :4.6;抗Xa :118. 4IU/mg ；23Inm 吸收值14. 56。實(shí)施例2取5g依諾肝素粗品，用15g去離子水溶解，配制成均相溶液；溶液在攪拌狀態(tài) 下用微波間歇照射，微波頻率400MHz，功率170W，照射時(shí)間6s ；向溶液添加依諾肝素純品 0. 0005g ；物料緩慢降溫至5°C，養(yǎng)晶3小時(shí)；檢測(cè)母液殘留低于IOOOppm時(shí)，物料過濾，烘 干，得產(chǎn)品。收率97.3%。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品各指標(biāo)均滿足歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)。平均分子量4800道爾頓；分子量分布分子量小于2000道爾頓的多糖分子含量為10.8.0%，分子量 2000-8000道爾頓之間的多糖分子含量為79. 0%。抗Xa/抗 II :4.6;抗Xa :118. 4IU/mg ；23Inm 吸收值14. 56。實(shí)施例3取5g依諾肝素粗品，用20g去離子水溶解，配制成均相溶液；溶液在攪拌狀態(tài)下用 微波照射，微波頻率380Mhz，功率170W，照射時(shí)間6s ；向溶液添加依諾肝素純品0. OOlg ；物 料緩慢降溫至0°C，養(yǎng)晶3小時(shí)；檢測(cè)母液殘留低于IOOOppm時(shí)，物料過濾，烘干，得產(chǎn)品。收 率98. 0%。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品各指標(biāo)均滿足歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)。平均分子量4800道爾頓；分子量分布分子量小于2000道爾頓的多糖分子含量為11. 3.0%，分子量在 2000-8000道爾頓之間的多糖分子含量為79. 5%?？筙a/抗 II :4.6;抗Xa :118. 4IU/mg ；23Inm 吸收值14. 56。實(shí)施例4取5g依諾肝素粗品，用15g去離子水溶解，配制成均相溶液；溶液在攪拌狀態(tài)下 用微波間歇照射，微波頻率380Mhz，功率170W，照射時(shí)間6s ；向溶液中添加依諾肝素純品 0. OOlg ；物料緩慢降溫至0°C，養(yǎng)晶3小時(shí)；檢測(cè)母液殘留低于IOOOppm時(shí)，物料過濾，烘干， 得產(chǎn)品。收率97.8%。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品各指標(biāo)均滿足歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)。
平均分子量4800道爾頓；分子量分布分子量小于2000道爾頓的多糖分子含量為10.8.0%，分子量 2000-8000道爾頓之間的多糖分子含量為79. 4%。抗Xa/抗 II :4.6;抗Xa :118. 4IU/mg ；23Inm 吸收值14. 56。實(shí)施例5取5g依諾肝素粗品，用20g去離子水溶解，配制成均相溶液；溶液在攪拌狀態(tài)下用 微波照射，微波頻率400MHz，功率170W，照射時(shí)間12s ；向溶液中添加依諾肝素純品0. OOlg ； 物料緩慢降溫至5°C，養(yǎng)晶2. 5小時(shí)；檢測(cè)母液殘留低于IOOOppm時(shí)，物料過濾，烘干，得產(chǎn) 品。收率98.0%。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品各指標(biāo)均滿足歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)。平均分子量4800道爾頓；分子量分布分子量小于2000道爾頓的多糖分子含量為10.4%，分子量在 2000-8000道爾頓之間的多糖分子含量為78. 9%?？筙a/抗 II :4.6;抗Xa :118. 4IU/mg ；23Inm 吸收值14. 56。實(shí)施例6取5g依諾肝素粗品，用15g去離子水溶解，配制成均相溶液；溶液在攪拌狀態(tài)下 用微波間歇照射，微波頻率400Mhz，功率170W，照射時(shí)間12s ；向溶液中添加依諾肝素純品 0. OOlg ；物料緩慢降溫至5°C，養(yǎng)晶2. 5小時(shí)；檢測(cè)母液殘留低于IOOOppm時(shí)，物料過濾，烘 干，得產(chǎn)品。收率98.6%。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品各指標(biāo)均滿足歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)。平均分子量4800道爾頓；分子量分布分子量小于2000道爾頓的多糖分子含量為12.0%，分子量在 2000-8000道爾頓之間的多糖分子含量為78. 8%。抗Xa/抗 II :4.6;抗 Xa :118. 4IU/mg ；23Inm 吸收值14. 56。實(shí)施例7取5g依諾肝素粗品，用20g去離子水溶解，配制成均相溶液；溶液在攪拌狀態(tài)下用 微波照射，微波頻率380Mhz，功率170W，照射時(shí)間12s ；向溶液中添加依諾肝素純品0. OOlg ； 物料緩慢降溫至5°C，養(yǎng)晶2. 5小時(shí)；檢測(cè)母液殘留低于IOOOppm時(shí)，物料過濾，烘干，得產(chǎn) 品。收率98.4%。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品各指標(biāo)均滿足歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)。平均分子量4800道爾頓；分子量分布分子量小于2000道爾頓的多糖分子含量為10.7%，分子量 2000-8000道爾頓之間的多糖分子含量為78. 8%?？筙a/抗 II :4.6;抗Xa :118. 4IU/mg ；23Inm 吸收值14. 56。
實(shí)施例8取5g依諾肝素粗品，用15g去離子水溶解，配制成均相溶液；向溶液中添加依諾肝 素純品0. OOlg ；溶液在攪拌狀態(tài)下用微波間歇照射，微波頻率380Mhz，功率170W，照射時(shí)間 12s ；向溶液中添加依諾肝素純品0. OOlg ；物料緩慢降溫至5°C，養(yǎng)晶2. 5小時(shí)；檢測(cè)母液殘 留低于IOOOppm時(shí)，物料過濾，烘干，得產(chǎn)品。收率98.8%。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品各指標(biāo)均滿足歐洲 藥典的標(biāo)準(zhǔn)。平均分子量4800道爾頓；分子量分布分子量小于2000道爾頓的多糖分子含量為11.0%，分子量在 2000-8000道爾頓之間的多糖分子含量為80. 3%。抗Xa/抗 II :4.6;抗 Xa :118. 4IU/mg ；23Inm 吸收值14. 56。權(quán)利要求
1. 一種依諾肝素的精制提純方法，其特征是，包括以下步驟1)將依諾肝素粗品用去離子水溶解，配制成溶液，濃度控制在5.0 36. 0% ；2)將步驟1)形成的溶液在攪拌的條件下用微波照射，照射條件是微波振蕩頻率300 900MHz，微波功率50 !350W，時(shí)間5 30秒，溫度18 36°C ；3)向步驟2~)的溶液中加入依諾肝素粗品重量0.0001 0. 0003的依諾肝素晶種；4)然后溶液緩慢降溫至0 6°C，養(yǎng)晶2 4小時(shí)；5)物料過濾，烘干，得產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種依諾肝素的精制提純方法。它是以水為溶劑，把依諾肝素粗品用水溶解，配制成溶液，用合適頻率及功率的微波照射依諾肝素的溶液，然后添加適量晶種在低溫條件下養(yǎng)晶一段時(shí)間，然后經(jīng)過濾、烘干，得產(chǎn)品。以本發(fā)明制備的依諾肝素成品符合歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)，制劑質(zhì)量與目前市場(chǎng)上銷售的進(jìn)口的同類產(chǎn)品相比質(zhì)量要好，價(jià)格低。同時(shí)它還減少有機(jī)溶劑的使用量，降低生產(chǎn)成本，提高了產(chǎn)品的重結(jié)晶收率。
文檔編號(hào)C08B37/10GK102040673SQ20101050328
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2010年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月11日
發(fā)明者姚成盛 申請(qǐng)人:山東郁蘢生物科技有限公司