專利名稱：用于生物用途的苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明部分涉及苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物。其涉及使用產(chǎn)生酸性 形式的部分水解聚合物的本體聚合法合成此類聚合物的方法。本發(fā)明還 涉及制備具有低單體(苯乙烯和順丁烯二酸)殘留含量并適合以用于醫(yī)藥 生物工程學(xué)、組織工程學(xué)、藥品、衛(wèi)生護(hù)理、化妝品、生物工藝學(xué)、食 品工業(yè)、農(nóng)業(yè)、吸收性織物等的溶液、水凝膠或固體形式用于生物用途 的苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物的方法。
背景技術(shù)：
苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物(SMA共聚物)用于許多用途，但它們?cè)?生物用途中的應(yīng)用受到其純度不足和殘留危險(xiǎn)污染物的阻礙。
FDA批準(zhǔn)SMA共聚物作為間接食品添加劑用作接觸食品的制品或 制品部件(Code of Federal Regulations, Sec. 177.1820 "苯乙烯-順丁烯二 酸酐共聚物"，目錄21,第3巻，第304-305頁，2000年4月1日修訂)。 FDA規(guī)定，SMA共聚物具有70,000的最低平均分子量并含有不超過15 重量％的順丁烯二酸酐、0.3重量％的殘余苯乙烯單體、0.1重量％的殘 余順丁烯二酸酐單體、0.006重量％的在蒸餾水中在回流溫度下1小時(shí)的 最大可萃餾分，和0.02重量％的在正庚烷中在73。F下2小時(shí)的最大可萃 餾分。
Sethi，N.等人證實(shí)了 SMA商品的生物相容性，但在使用前需要多步 驟、復(fù)雜的提純程序。Sethi, N.等人，Contraception 1989, 39, 217-226。 Lohiya, N. K等人，Lohiya, N. K.等人Int. J. Androl. 2000, 23, 36-42報(bào)道 了相同結(jié)論。
Wagner J. G.等人在美國(guó)專利No. 2,897,121和Chen, Y. R.等人在 Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects, 2004, 242, 17-20中提出利用SMA共聚物作為口服藥物載體的添加劑。盡管作者聲稱，該
聚合物可用于生物用途，但沒有提出支持?jǐn)?shù)據(jù)，如純度。
Patel, H. A.等人公開了結(jié)合到SMA上的吖啶黃的合成、釋放研究和 抗孩i生物性能。Patel, H. A.等人，Die Angewandte Makromolekulare Chemie 1998, 263, 25-30. Patel, H. A.等人報(bào)道了對(duì)SMA固定的安匹西林 的類4以發(fā)3見。Patel， H. A.等人，Die Angewandte Makromolekulare Chemie 1999,271,24-27。在兩種情況下，為了制造適于生物用途的組合物，必 須將SMA共聚物高度提純。
Ottenbrite, R. M.和Spiridon, D.公開了 SMA共聚物作為抗癌效應(yīng)物 的用途。Ottenbrite, R. M.和Spiridon, D證明了 SMA的生物相容性，但 僅在嚴(yán)格的提純步驟后。Ottenbrite, R. M. J. Macromol. Sd, Chem. 1985, A22(5誦7), 819-832; Spiridon D. Polymer International, 1997, 43, 175-181。
美國(guó)專利No. 3,980,663和美國(guó)專利No. 4,381,784公開了使用SMA 共聚物作為衛(wèi)生護(hù)理用的吸水材料。美國(guó)專利No. 3,939,108和美國(guó)專利 No. 6,590,019公開了作為可用于瓶子標(biāo)簽粘合劑的SMA共聚物。美國(guó) 專利No. 5,080,888公開了化妝品中的SMA共聚物。美國(guó)專利No. 4,980,403;美國(guó)專利No. 5,104,957;美國(guó)專利No. 5,480,427和美國(guó)專利 No. 6,127,451公開了使用SMA共聚物作為生物材料。美國(guó)專利No. 4,153,682; US 6,500,447和US 6,531,160公開了在藥物產(chǎn)品中使用SMA 共聚物作為藥物輸遞系統(tǒng)。
在生物用途中使用SMA共聚物的條件是其化學(xué)純度要盡可能高， 同時(shí)其危險(xiǎn)污染物含量盡可能低。SMA共聚物的污染物具有源自聚合過 程的兩個(gè)誘因l)未反應(yīng)的單體，和2)聚合助劑，如有機(jī)溶劑、引發(fā) 劑......等。
例如，SMA共聚物主要通過溶劑基方法制備，但這些方法也是污染 最嚴(yán)重的，因?yàn)槌捶磻?yīng)的單體和引發(fā)劑外，還存在要除去的殘余溶劑。 參見美國(guó)專利No. 2,286,062;美國(guó)專利No. 2,378,629;美國(guó)專利No. 2,866，775;美國(guó)專利No. 3,157，595;美國(guó)專利No. 3,989,586;美國(guó)專利 No. 4,105,649和美國(guó)專利No. 4,126,549。與其他聚合物類型相比，所需 的附加提純步驟代表在生物用途中使用SMA共聚物的重要經(jīng)濟(jì)限制。
由于沒有有機(jī)溶劑，本體聚合比溶液聚合的污染少。參見Voss, A 等人，在美國(guó)專利No. 2,047,398中；Graves, G. D.在美國(guó)專利No.2,205,882中和Lee Y. C.等人在美國(guó)專利No. 4,051,311中，其公開了使 用或不使用過氧化物引發(fā)劑通過本體聚合法獲得苯乙烯、乙酸乙烯酯和 其它單體的順丁烯二酸酐共聚物。在共聚單體的起始混合物中，順丁烯 二酸酐單體的含量低于55重量％。 Baer,M.在美國(guó)專利No. 2,971,939中 提出了采用本體聚合法合成順丁烯二酸酐含量低于12重量％的苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物。在這些公開中，使苯乙烯和過氧化物引發(fā)劑的混 合物均聚至3-5%轉(zhuǎn)化率。此時(shí)，以恒定速率加入順丁烯二酸酐單體以 形成在苯乙烯溶液中的順丁烯二酸酐。隨后用苯從反應(yīng)物料中萃取出 SMA共聚物，并最終通過用曱醇沉淀來從該溶液中分離。
這些本體聚合法的缺點(diǎn)包括a)由于提高反應(yīng)物料粘度會(huì)提高反應(yīng) 物向反應(yīng)中心的擴(kuò)散阻力，單體向共聚物的轉(zhuǎn)化不完全；b)難以提純除 去未反應(yīng)的單體，并通過溶解到特定溶劑(如丙酮或苯)中、隨后沉淀、 用醇或水萃取并干燥來實(shí)現(xiàn)；c)生成大量反應(yīng)熱，以致存在爆炸危險(xiǎn)； d)反應(yīng)物料的處理困難；和e)沉淀后通過萃取提純固體既不節(jié)約成本， 又不環(huán)保。
Cutter, L. A.在美國(guó)專利No. 4,145,375中提出使苯乙烯和順丁烯二 酸酐共聚的方法，包括一連串操作，其中順丁烯二酸酐首先在本體階段 在聚合條件下與苯乙烯逐漸混合以迅速形成苯乙烯-順丁烯二酸酐聚合 物。該富含苯乙烯的混合物隨后懸浮在水中，并如傳統(tǒng)的本體/懸浮聚合 體系中那樣完成苯乙烯聚合。懸浮步驟通過打開酸酐基團(tuán)來將聚合物進(jìn) 一步改性以在聚合物鏈上形成游離羧酸根。在加熱期后，將聚合混合物 冷卻；通過實(shí)心轉(zhuǎn)筒離心機(jī)將聚合物珠粒與水分離，并在回轉(zhuǎn)式空氣干 燥器中干燥。所得聚合物的Mw = 100,000- 500,000,殘余苯乙烯含量 為0.02至0.1重量％。該方法的缺點(diǎn)在于，最終產(chǎn)品是聚苯乙烯和SMA 共聚物的混合物，聚苯乙烯是主要污染物，許多因素使其不利于生物用 途。使用過量苯乙烯的前聚合存在類似問題。Szalay, J.等人，Macromol. Rapid Commun. 1999, 20, 315-318。
已經(jīng)公開了順丁烯二酸酐與其它單體在含水介質(zhì)中共聚的方法。參 見BomerB.等人，在美國(guó)專利No. 4,737,549中；Saraydin D.等人,在J. Appl Polym. Sci. 2001, 79, 1809-1815中;Caycara, T.等人，在J. Polym. Sci. A: Polym. Chem. 2001, 39, 277-283中;Akkas, P.等人,在J. Appl. Polym. Sci. 2000, 78， 284-289中；Sen, M等人，在Polymer 1999, 40, 913-917中；Sen, M.等人,在Polymer 1998, 39, 1165-1172中；Karadag, E.等人,在 J. Appl. Polym. Sci. 1997, 66, 733-739中；Saraydin, D.等人,在 Biomaterials 1994, 15, 917-920;和Karadag, E.等人，在Biomaterials 1996, 17, 6770中。但是，由于這兩種共聚單體溶解度的差異，這些方法不能 用于共聚合苯乙烯。此外，所得聚合物幾乎沒有羧酸根，限制了潛在的 生物用途的數(shù)量。
過在^機(jī)溶;介質(zhì)中聚合而實(shí)現(xiàn)^那些)時(shí)、，共聚合收率最高(大約 95%)。不使用等分子單體進(jìn)料的方法僅對(duì)以最小量存在的單體實(shí)現(xiàn)高轉(zhuǎn) 化率值。Klumperman, B.等人，Polymer 1993, 34, 1032-1037; Klumperman， B. Mac腿olecules, 1994, 27, 6100-6101; Klumperman, B.等人，Eur. Polym. J. 1994， 30, 955-960。
提純SMA共聚物最困難的方面是除去未反應(yīng)的苯乙烯，因?yàn)槠涫?有機(jī)化合物液體，不溶于水，但溶于具有高沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑，這使其難 以干燥，即使在高真空下也如此。Boundy, R. H. "Styrene, its polymers, copolymers and Derivatives," Reinhold Publishing Corporation, New York, 1952,第860-865頁。
可以通過用水簡(jiǎn)單水解形成在水中具有高溶解度(在25 °C下大于 4.4xlO5 ppm(wt) ; Yaws C. L., "Chemical Properties Handbook", McGraw-Hill Companies,Inc. New York, 1999)的順丁烯二酸來除去未反 應(yīng)的順丁烯二酸酐，這使其有效和經(jīng)濟(jì)地從共聚物中去除。此外，游離 順丁烯二酸酐水解速率比聚合的順丁烯二酸酐高得多。Ratzch, M.等人，J Macromol. Sci-Chem. 1987, A24, 949-965; Wang, M.等人，J. AppL. Polym. Sci. 2000, 75,267-274。
發(fā)明概述
一方面，本發(fā)明涉及具有少于0.050重量％的未反應(yīng)的苯乙烯單體 的苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物。
在另外的實(shí)施方案中，苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物具有少于0.090 重量％的未反應(yīng)的順丁烯二酸酐和順丁烯二酸總量。
在另外的實(shí)施方案中，如苯乙烯/(順丁烯二酸肝+順丁烯二酸)所限 定的苯乙烯單體對(duì)順丁烯二酸酐和順丁烯二酸單體的重量百分比為42:58 - 52:48。
在另外的實(shí)施方案中，苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物的粘均分子量 Mv為200,000-2,500,000。
在另外的實(shí)施方案中，苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物中未反應(yīng)的苯乙 烯的量為0.015重量％至0.042重量％。
在另外的實(shí)施方案中，苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物中未反應(yīng)的順丁 烯二酸酐和順丁烯二酸的總量為0.045重量％至0.2重量％。
另 一方面，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明的苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物的 藥物。
另 一方面，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明的苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物的制品。
在另外的實(shí)施方案中，所述制品用在醫(yī)藥生物工程學(xué)、組織工程學(xué)、 藥品、身體護(hù)理、化妝品、生物工藝學(xué)、食品工業(yè)、農(nóng)業(yè)、吸收性織物 領(lǐng)域中。
另 一方面，本發(fā)明涉及制備苯乙烯-順丁烯二酸共聚物的方法，包括 a)熔融一定量的順丁烯二酸酐單體；b)向順丁烯二酸酐中加入一定量的 含有溶解的引發(fā)劑的苯乙烯；和c)攪拌順丁烯二酸肝、苯乙烯和引發(fā)劑 混合物，持續(xù)有效時(shí)間以形成苯乙烯-順丁烯二酸共聚物。
在另外的實(shí)施方案中，所述引發(fā)劑是自由基引發(fā)劑。
在另外的實(shí)施方案中，所述引發(fā)劑選自過氧化二酰、過氧化二苯甲 酰、過氧化二叔丁基、過苯曱酸叔丁酯、過乙基己酸叔丁酯、過酸酯、 過特戊酸叔丁酯、脂族偶氮、偶氮異丁腈、偶氮-4-氰基戊酸、過氧化焦 ^s危酸和過氧化氬。
在另外的實(shí)施方案中，所述引發(fā)劑是過氧化二苯曱酰或偶氮異丁腈。
在另外的實(shí)施方案中，在合成過程中苯乙烯:順丁烯二酸酐的量按重 量計(jì)為1:6至1:14。
在另外的實(shí)施方案中，在合成過程中苯乙烯:順丁烯二酸酐的量按重 量計(jì)為1:8至1:12。
在另外的實(shí)施方案中，引發(fā)劑的量為反應(yīng)物料重量的0.01%至 0.05%。
在另外的實(shí)施方案中，引發(fā)劑的量為反應(yīng)物料重量的0.025%至0.035%。
在另外的實(shí)施方案中，通過將順丁烯二酸酐加熱到至少75。C來進(jìn)行 順丁烯二酸酐的熔融。
在另外的實(shí)施方案中，在55。C至100。C下將苯乙烯添加到順丁烯二
酸酐中。
在另外的實(shí)施方案中，在65。C至90。C下將苯乙烯添加到順丁烯二 酸酐中。
在另外的實(shí)施方案中，經(jīng)IO分鐘至60分鐘將苯乙烯添加到順丁烯 二酸酐中。
在另外的實(shí)施方案中，經(jīng)20分鐘至40分鐘將苯乙烯添加到順丁烯 二酸酐中。
在另外的實(shí)施方案中，在大氣壓下和在60。C至150。C的溫度下將順 丁烯二酸酐、苯乙烯和引發(fā)劑混合45分鐘至300分鐘。
在另外的實(shí)施方案中，在大氣壓下和在85。C至115。C的溫度下將順 丁烯二酸酐、苯乙烯和引發(fā)劑混合60分鐘至180分鐘。
在另外的實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括允許步驟c)中形成的苯 乙烯-順丁烯二酸酐共聚物冷卻到55。C至85。C的步驟。
在另外的實(shí)施方案中，將步驟c)中形成的苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚 物冷卻到60。C至80°C。
在另外的實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括通過向苯乙烯-順丁烯二 酸酐共聚物中加入水來將至少一部分順丁烯二酸酐水解成順丁烯二酸。
在另外的實(shí)施方案中，水量為苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物的5重量 %至40重量％。
在另外的實(shí)施方案中，水量為苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物的10重 量％至35重量％。
在另外的實(shí)施方案中，經(jīng)30至180分鐘加入水。
在另外的實(shí)施方案中，經(jīng)60至120分鐘加入水。
在另外的實(shí)施方案中，在將水添加到共聚物中后，將混合物混合20 至90分鐘。
在另外的實(shí)施方案中，將混合物混合30至60分鐘。 在另外的實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括允許共聚物冷卻至室
、、曰
/皿o在另外的實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括通過用水萃取游離順丁 烯二酸來提純共聚物。
在另外的實(shí)施方案中，共聚物在除水之前在5°C至40°C的溫度下與
共聚物重量大約6倍的水混合。
在另外的實(shí)施方案中，共聚物在15。C至35。C的溫度下與水混合。 在另外的實(shí)施方案中，共聚物在除水之前與水混合1至6小時(shí)。 在另外的實(shí)施方案中，共聚物在除水之前與水混合2至4小時(shí)。 在另外的實(shí)施方案中，通過在壓力下過濾除去水。 在另外的實(shí)施方案中，重復(fù)萃取，直至上清液中順丁烯二酸含量低
于0.001重量％。
在另外的實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括干燥步驟，其中共聚物 在50。C至90。C的溫度下干燥。
在另外的實(shí)施方案中，共聚物在6(TC至80。C的溫度下干燥。 在另外的實(shí)施方案中，共聚物在50毫巴或更低的真空下干燥。 在另外的實(shí)施方案中，共聚物干燥4至10小時(shí)。 在另外的實(shí)施方案中，共聚物干燥6至8小時(shí)。
發(fā)明詳述
定義
本文所用的術(shù)語"生物用途"是指以生物相容性為最重要性質(zhì)的所 有用途。
本文所用的術(shù)語"生物相容性"是指材料具有的使其可被活生物體 (人、動(dòng)物和植物)接受作為其組成部分而沒有自發(fā)或及時(shí)顯示出炎癥、 感染和其它形式的 一些排斥或中毒現(xiàn)象的生物化學(xué)特性(Black J., "Biological Performance of Materials: Fundamentals of Biocompatibility", 第2版.M. Dekker, N.Y., 1992)。這種解釋既針對(duì)純材料(100%純度，未 檢出其它物質(zhì))也針對(duì)純度低于100%的那些材料(因?yàn)樗鼈兒形廴疚? 給出。
指導(dǎo)生物相容性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)是1) Tripartite Guidance; 2)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn) 化組織(ISO)10993標(biāo)準(zhǔn)(其已知為Biological Evaluation of Medical Devices并在國(guó)際間仍在發(fā)展)和3) FDA Blue Book Memoranda。聚合方法
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及使用本體聚合法和自由基引發(fā)劑獲
得苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物的方法，其中單體進(jìn)料苯乙烯(sty):順丁 烯二酸酐(MAnh)為1:6、 1:14、 1:8或1:12,且引發(fā)劑的量相對(duì)于反應(yīng)物 料不少于0.01%且不多于0.05%。在另一實(shí)施方案中，引發(fā)劑的量不少 于0.025%且不多于0.035%。
基的常規(guī)試劑。,非限制性實(shí)例包括過氧化:酰，如過、氧化二苯曱酰， 過氧化二叔丁基，過苯甲酸叔丁酯或過乙基己酸叔丁酯、過酸酯，如過 特戊酸叔丁酯，脂族偶氮化合物，如偶氮異丁腈，偶氮-4-氰基戊酸或其 它水溶性脂族偶氮化合物，過氧化焦硫酸的鹽或過氧化氫。在一個(gè)實(shí)施
方案中，引發(fā)劑是過氧化二苯甲酰和偶氮異丁腈。
在與真空相連的捏合機(jī)-擠出機(jī)中進(jìn)行聚合反應(yīng)，該裝置包括在 5-7t:下冷卻的冷凝水的阱、加熱-冷卻機(jī)套、溫度計(jì)和液體計(jì)量給料漏 斗，在環(huán)境溫度下向其中裝入預(yù)定量的工業(yè)級(jí)順丁烯二酸酐。將順丁烯 二酸酐在大約75。C下混合大約30分鐘以獲得熔融的順丁烯二酸酐的透 明流體物料。持久的半透明熔體表明存在順丁烯二酸。可以通過將捏合 機(jī)連接到真空蒸餾裝置上并在上述溫度下將壓力調(diào)節(jié)至400毫巴大約 30分鐘來將順丁烯二酸轉(zhuǎn)化成順丁烯二酸酐。使順丁烯二酸酐熔體在大 氣壓下達(dá)到不低于55。C且不高于100。C的溫度。在另一實(shí)施方案中，溫 度為65。C至90°C。將工業(yè)級(jí)苯乙烯和溶解的引發(fā)劑經(jīng)不少于IO分鐘且 不多于60分鐘的時(shí)間添加到順丁烯二酸酐熔體中。在另 一實(shí)施方案中， 時(shí)間為20至40分鐘?；旌显诖髿鈮汉筒坏陀?0。C且不高于15CTC的溫 度下持續(xù)不少于45分鐘且不多于300分鐘。在另一實(shí)施方案中，混合 溫度保持在85。C至115°C。在另一實(shí)施方案中，混合時(shí)間為60至180 分鐘。
處理該黃褐色、粘稠和透明的反應(yīng)物料，以通過水解將未反應(yīng)的過 量順丁烯二酸酐轉(zhuǎn)化成順丁烯二酸。通過加入去離子水(電導(dǎo)率低于 10pS)將捏合機(jī)的內(nèi)容物冷卻至不低于55。C且不高于85°C。在另一實(shí)施 方案中，將捏合機(jī)的內(nèi)容物冷卻至60。C至80°C。加入的去離子水的量 相對(duì)于反應(yīng)物料不低于5重量％且不高于40重量％。在另 一實(shí)施方案中， 在不少于30分鐘且不多于180分鐘的時(shí)期內(nèi)加入的去離子水的量為10重量％至35重量％。在另一實(shí)施方案中，在60分鐘至120分鐘內(nèi)添加 去離子水。在結(jié)束去離子水的計(jì)量給料后，將反應(yīng)物料混合不少于20 分鐘且不多于90分鐘。在另一實(shí)施方案中，將反應(yīng)物料混合30分鐘至 60分鐘?；蛘?，通過使溫度為5-7。C的液體經(jīng)機(jī)套循環(huán)而將反應(yīng)物料冷 卻至環(huán)境溫度。
隨后根據(jù)下列方法從捏合機(jī)內(nèi)容物中萃取順丁烯二酸。使用配有 Nuce過濾器且可用體積比捏合機(jī)大三倍的不銹鋼混合容器。該混合容器 進(jìn)一步配有雙槳葉輪式攪拌器、用于加熱或冷卻的機(jī)套、溫度計(jì)、液體 的計(jì)量給料螺紋接套、壓縮空氣的進(jìn)氣管接頭、出口螺紋接套和在內(nèi)部 的過濾器，該過濾器基于兩塊穿孔不銹鋼板，在它們之間具有聚酰胺織 物(100微米目)。在不低于5。C且不高于4(TC的溫度下，在該容器中裝入 大致為反應(yīng)物料體積的6倍量的去離子水(電導(dǎo)率低于10pS)。在另一實(shí) 施方案中，溫度為15t:至35°C。在適當(dāng)攪拌去離子水(攪拌器速度= 40-60rpm)的同時(shí)，經(jīng)螺旋運(yùn)輸機(jī)加入反應(yīng)物料。將所形成的粗糙含水懸 浮液混合不少于1小時(shí)且不多于6小時(shí)。在另一實(shí)施方案中，將懸浮液 混合2至4小時(shí)。隨后停止攪拌，并在壓力下過濾除去水相。
重復(fù)該過程多次直至所得上清液中的順丁烯二酸含量小于0.001重 量％,其通過用NaOH0.01N溶液的體積滴定法測(cè)得。
將基本不含順丁烯二酸且含濕量為70%的潮濕固體轉(zhuǎn)移到配有加 熱和冷卻機(jī)套、溫度計(jì)、螺旋槳式攪拌器、帶滾刀的粉碎裝置的圓筒形
干燥器中，并連向包含麻袋布過濾器、冷凝器和冷凝水收集容器的真空 蒸餾裝置。將顆粒物料在不低于50。C且不高于9(TC的溫度下干燥。在 另一實(shí)施方案中，干燥溫度為60。C至80°C,真空為在50毫巴下不少于 4小時(shí)且不多于10小時(shí)。在另一實(shí)施方案中，干燥時(shí)間為6至8小時(shí)。 最后，將該材料冷卻至環(huán)境溫度，從干燥器中移出，并包裝在焊接聚乙 烯袋中。
使用本領(lǐng)域中已知的并針對(duì)本發(fā)明修改的方法之一，通過熱脫水處 理來自萃取的順丁烯二酸水溶液以獲得順丁烯二酸酐(參見例如美國(guó)專 利No. 3,993,671;美國(guó)專利No. 4,118,403;美國(guó)專利No. 4,414,898或美 國(guó)專利No. 4,659,433)。SMA共聚物
根據(jù)上述方法制備的SMA共聚物具有下列特征
1. Sty: Mai = 42:58 - 52:48重量百分比(苯乙烯/[順丁烯二酸酐+順 丁烯二酸])。
2. MAnh/Mai = 0.17-0.79。
3. 粘均分子量(Mv^ 200,000 - 2,500，000。
4. 苯乙烯殘余=0.015 -0.042重量％。
5. Mal(順丁烯二酸酐+順丁烯二酸)殘余物=0.045 - 0.2重量％。 通過下列程序測(cè)定上述特征
a) 通過索氏萃取法，用苯(光譜級(jí))萃取1克聚合物12小時(shí)，由此 測(cè)量殘余苯乙烯的量。隨后通過氣相色譜法(Perkin-Elmer設(shè)備)分析苯萃取液。
b) 使用Spectr/PorCE透析膜在各24小時(shí)的14次循環(huán)(每次循環(huán)500 毫升水)中在40。C下用蒸餾水透析2克聚合物樣品，由此測(cè)量殘余順丁 烯二酸的量，每次循環(huán)后換水。通過HPLC法(WATERS設(shè)備)分析累積 水中的順丁烯二酸。
c) 將0.1克干燥聚合物溶解在NaOH 0.5N和HC1 0.5N的溶液中， 通過由此制成的溶液的電導(dǎo)滴定評(píng)估以Sty:Mal(苯乙烯:順丁烯二酸共 聚單體[順丁烯二酸酐+順丁烯二酸])表示的單體濃度。
d) 使用FTIR定量分析(SHIMAZU設(shè)備)評(píng)估以MAnh:Mal(順丁烯二 酸酐[順丁烯二酸酐+順丁烯二酸]),[(摩爾/克):(摩爾/克)]表示的官能 度比率順丁烯二酸酐p.a.(ACROSS)和順丁烯二酸p.a.(ACROSS)vs.特 征吸收譜帶酸酐為1770-1790cm1, COOH為1700-1720cm1。
e) 基于在四氬呋喃中的濃度cK).5克/100毫升的聚合物溶液在25。C
下的相對(duì)粘度[T!]來評(píng)測(cè)特性粘度[TVei],借此使用下列微積分公式估算粘
均分子量Mv(Raju K.V.S.N.,Yaseen M. J.Appl.Polym.Sci., 45, 677-681, 1992; Chee K. K. J. Appl. Polym. Sci., 34, 891-899, 1987和Spiridon D.等 人，Polymer International, 43, 175-181, 1997)。<formula>formula see original document page 15</formula>
下面列出用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的另外的實(shí)施例。
實(shí)施例 實(shí)施例1
在與真空相連的捏合機(jī)-擠出機(jī)裝置(60升)中，在環(huán)境溫度下加入 25千克工業(yè)級(jí)順丁烯二酸酐，該裝置包括在5-7。C下冷卻的冷凝水的 阱、加熱-冷卻機(jī)套、溫度計(jì)和液體的計(jì)量給料漏斗。順丁烯二酸酐在 75。C下混合并加熱大約30分鐘以產(chǎn)生熔融的順丁烯二酸酐的透明流體 物料。在環(huán)境壓力下經(jīng)20分鐘加入含8克溶解的過氧化二苯曱酰的工 業(yè)級(jí)苯乙烯，使混合物溫度達(dá)到65°C。加入苯乙烯后，由于聚合，反應(yīng) 溫度在15分鐘內(nèi)迅速從78。C升至116°C。當(dāng)聚合的放熱階段完成時(shí)， 在大氣壓下在100°C下再繼續(xù)混合60分鐘。反應(yīng)物料是粘稠的、透明的、 黃褐色溶液，加入8升去離子水(電導(dǎo)率小于10pS)以將該溶液冷卻至 65°C,同時(shí)混合60分鐘。在完成水的計(jì)量給料后，反應(yīng)物料再在65。C 下混合45分鐘?；蛘撸ㄟ^使冷卻水(5-7。C)經(jīng)捏合機(jī)機(jī)套循環(huán)，可以 將反應(yīng)物料冷卻至環(huán)境溫度。
在18。C下，在適度攪拌(攪拌器速度調(diào)節(jié)至40-60ppm)下，經(jīng)由位于 裝置內(nèi)部中心區(qū)域中的螺旋運(yùn)輸機(jī)將反應(yīng)物料轉(zhuǎn)移到含有160升去離子 水的不銹鋼容器(Nutsche過濾器)中。Nutsche過濾器具有比捏合機(jī)大三 倍的可用體積。該Nutsche過濾器具有加熱和冷卻機(jī)套、攪拌器、溫度 計(jì)、液體的計(jì)量給料螺紋接套、壓縮空氣的進(jìn)氣管接頭、出口螺紋接套 和在內(nèi)部的過濾介質(zhì)，該過濾介質(zhì)基于兩塊穿孔不銹鋼板，在它們之間 具有聚酰胺織物(IOO微米目)。將該粗糙的含水懸浮液混合2小時(shí)。隨 后在壓力下過濾除去水相。
該過程重復(fù)三次。最后的上清液僅有0.00073重量％的順丁烯二酸 濃度。該潮濕固體具有68.3%的含濕量，并轉(zhuǎn)移到配有加熱和冷卻機(jī)套、 溫度計(jì)、螺旋槳式攪拌器、帶滾刀的粉碎裝置的圓筒形干燥器中，并連 向真空。潮濕物料在65。C, 50毫巴下干燥5小時(shí)。最后，將該材料冷 卻至環(huán)境溫度，從干燥器中移出，并包裝在焊接聚乙烯袋中。 收集來自萃取的順丁烯二酸水溶液用于順丁烯二酸酐回收。 由此方法，獲得5.17千克白色粉末狀SMA共聚物94.598%SMA 共聚物；5.31%水；0.029%苯乙烯和0.063%(順丁烯二酸酐+順丁烯二 酸)，所有均為重量百分比。純化的SMA共聚物具有下列結(jié)構(gòu)特征My =1,251,000; Sty:Mal = 46:54且MAnh:Mal = 0.49。
實(shí)施例2
除了在80。C下加入含有6.8克溶于其中的過氧化二苯曱酰的3.4升 苯乙烯外，設(shè)備和程序與實(shí)施例1中所述相同。放熱階段中的最高溫度 為12rC。來自萃取過程的最終上清液具有0.00095重量％的順丁烯二酸 含量，并且在8(TC下干燥6小時(shí)。
該方法制得6.28千克白色粉末狀SMA共聚物95.267%SMA; 4.63% 水；0.031苯乙烯和0.072%(順丁烯二酸酐+順丁烯二酸)，所有均為重 量百分比。純化的SMA共聚物具有下列結(jié)構(gòu)特征Mv二 546,000; Sty:Mal =48: 52且MAnh她l = 0.68。
實(shí)施例3
除了經(jīng)40分鐘加入含有8.5克溶于其中的引發(fā)劑的2.5升苯乙烯外， 設(shè)備和程序與實(shí)施例1中相同。放熱階段中的最高溫度為128°C。 180 分鐘后聚合完全，最終溫度為85°C。用經(jīng)120分鐘加入的6升水進(jìn)行水 解，并在35。C下進(jìn)行萃取。
該方法制得4.72千克白色粉末狀SMA共聚物93.08%SMA; 6.82% 水；0.018%苯乙烯和0.082%(順丁烯二酸酐+順丁烯二酸)，所有均為 重量百分比。純化的SMA共聚物具有下列結(jié)構(gòu)特征Mv = 726,000; Sty:Mal = 51:49且MAnh她l = 0.27。
實(shí)施例4
在實(shí)施例1中所用的相同類型的捏合機(jī)-擠出機(jī)裝置中，在環(huán)境溫度
16下裝入25千克工業(yè)級(jí)順丁烯二酸酐。該順丁烯二酸酐在75。C下混合并 加熱30分鐘以產(chǎn)生熔融的順丁烯二酸酐的流體透明物料。在大氣壓下 經(jīng)40分鐘加入3升含9.8克溶于其中的過氧化二苯甲酰的工業(yè)級(jí)苯乙 烯。加入苯乙烯后，反應(yīng)溫度在12分鐘內(nèi)迅速從83。C升至132°C。當(dāng) 反應(yīng)的放熱階段完成時(shí)，在大氣壓下在115。C下繼續(xù)混合120分鐘。此 時(shí)經(jīng)120分鐘加入9.8升去離子水(電導(dǎo)率小于lOjaS),將反應(yīng)物料冷卻 至60。C。反應(yīng)物料在60。C下混合60分鐘。或者，通過使冷卻水(5-7。C) 經(jīng)捏合機(jī)機(jī)套循環(huán)，可以將反應(yīng)物料冷卻至環(huán)境溫度。
在15t:下，在適度攪拌下，經(jīng)螺旋運(yùn)輸機(jī)將來自捏合機(jī)的顆粒物料 轉(zhuǎn)移到含有160升去離子水的容器中。將粗糙的含水懸浮液混合4小時(shí)， 然后在壓力下過濾除去水相。該過程重復(fù)三次。最后移出的上清液具有 0.00091重量％的順丁烯二酸含量。
提純的潮濕固體具有72.8%的含濕量，并轉(zhuǎn)移到與真空相連的圓筒 形干燥器中，并在80。C, 50毫巴下干燥4小時(shí)。最后，將該材料冷卻 至環(huán)境溫度，從干燥器中移出，并包裝在焊接聚乙烯袋中。
收集來自萃取的順丁烯二酸水溶液用于順丁烯二酸酐回收。
該方法制得6.93千克白色粉末狀SMA共聚物92.114%SMA; 7.82% 水；0.021%苯乙烯和0.045%(順丁烯二酸酐+順丁烯二酸)，所有均為 重量百分比。純化的SMA共聚物具有下列結(jié)構(gòu)特征My = 251,000; Sty:Mal = 42:58且MAnh她l = 0.17。
實(shí)施例5
除了加入含有6.8克溶于其中的過氧化二苯甲酰的2.4升苯乙烯、 將反應(yīng)物料添加到2.1升去離子水中并在80。C下干燥8小時(shí)外，使用與 實(shí)施例4中相同類型的設(shè)備和程序。
該方法制得4.72千克白色粉末狀SMA共聚物96.121%SMA; 3.78% 水；0.041%苯乙烯和0.058%(順丁烯二酸酐+順丁烯二酸)，所有均為 重量百分比。純化的SMA共聚物具有下列結(jié)構(gòu)特征Mv= 1，780,000; Sty:Mal = 49:51且MAnh:Mal = 0.79。
權(quán)利要求
1.具有少于0.050重量％的未反應(yīng)的苯乙烯單體的苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物。
2. 具有少于0.2重量％的未反應(yīng)的順丁烯二酸酐和順丁烯二酸總量 的苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物。
3. 權(quán)利要求1或2的苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物，其中如苯乙 烯/(順丁烯二酸酐+順丁烯二酸)所限定的苯乙烯單體對(duì)順丁烯二酸酐和 順丁烯二酸單體的重量百分比為42:58 - 52:48。
4. 權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物，其中該 共聚物的粘均分子量Mv為200,000 - 2,500,000。
5. 權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物，其中未 反應(yīng)的苯乙烯的量為0.015重量％ - 0.2重量％。
6. 權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物，其中未 反應(yīng)的順丁烯二酸酐和順丁烯二酸的總量為0.045重量％-0.2重量％。
7. 包含權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物的制口口 o
8. 權(quán)利要求7的制品，用于醫(yī)藥生物工程學(xué)、組織工程學(xué)、藥品、 衛(wèi)生護(hù)理、化妝品、生物工藝學(xué)、食品工業(yè)、農(nóng)業(yè)或吸收性織物領(lǐng)域。
9. 制備苯乙烯-順丁烯二酸共聚物的方法，包括a) 熔融一定量的順丁烯二酸酐單體；b) 向順丁烯二酸酐中加入一定量的含有溶解的引發(fā)劑的苯乙烯；和c) 攪拌順丁烯二酸酐、苯乙烯和引發(fā)劑混合物，持續(xù)有效時(shí)間以形 成苯乙烯-順丁烯二酸共聚物。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中所述引發(fā)劑是自由基引發(fā)劑。
11. 權(quán)利要求9的方法，其中所述引發(fā)劑選自過氧化二酰、過氧化 二苯曱酰、過氧化二叔丁基、過苯甲酸叔丁酯、過乙基己酸叔丁酯、過 酸酯、過特戊酸叔丁酯、脂族偶氮、偶氮異丁腈、偶氮-4-氰基戊酸、過 氧化焦》充酸和過氧化氫。
12. 權(quán)利要求9的方法，其中所述引發(fā)劑是過氧化二苯甲?；蚺嫉?異丁腈。
13. 權(quán)利要求9至12任一項(xiàng)的方法，其中苯乙烯:順丁烯二酸酐的 量按重量計(jì)為1:6至1:14。
14. 權(quán)利要求13任一項(xiàng)的方法，其中苯乙烯:順丁烯二酸酐的量按 重量計(jì)為1:8至1:12。
15. 權(quán)利要求9至14任一項(xiàng)的方法，其中引發(fā)劑的量相對(duì)于反應(yīng) 物料的重量為0.01%至0.05%。
16. 權(quán)利要求15任一項(xiàng)的方法，其中引發(fā)劑的量相對(duì)于反應(yīng)物料 的重量為0.025%至0.035%。
17. 權(quán)利要求9至16任一項(xiàng)的方法，其中通過在至少75。C下加熱 順丁烯二酸酐來進(jìn);f于順丁烯二酸酐的炫融。
18. 權(quán)利要求9至17任一項(xiàng)的方法，其中在55。C至IO(TC下將苯 乙烯添加到順丁烯二酸酐中。
19. 權(quán)利要求18任一項(xiàng)的方法，其中在65匸至9CTC下將苯乙烯添 加到順丁烯二酸酐中。
20. 權(quán)利要求9至19任一項(xiàng)的方法，其中經(jīng)10分鐘至60分鐘將 苯乙烯添加到順丁烯二酸酐中。
21. 權(quán)利要求20任一項(xiàng)的方法，其中經(jīng)20分鐘至40分鐘將苯乙 烯添加到順丁烯二酸酐中。
22. 權(quán)利要求9至21任一項(xiàng)的方法，其中在大氣壓下和在60。C至 150°C的溫度下將順丁烯二酸酐、苯乙烯和引發(fā)劑混合45分鐘至300分 鐘。
23. 權(quán)利要求22的方法，其中在大氣壓下和在85。C至115。C的溫 度下將順丁烯二酸肝、苯乙烯和引發(fā)劑混合60分鐘至180分鐘。
24. 權(quán)利要求9至23任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括允許步驟c)中形 成的苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物冷卻到55。C至85。C的步驟。
25. 權(quán)利要求24的方法，其中將步驟c)中形成的苯乙烯-順丁烯二 酸酐共聚物冷卻到6(TC至80°C。
26. 權(quán)利要求9至15任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括通過向苯乙烯-順 丁烯二酸酐共聚物中加入水來將至少一部分順丁烯二酸酐水解成順丁烯二酸。
27. 權(quán)利要求26的方法，其中水量為苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物 的5重量％至40重量％。
28. 權(quán)利要求27的方法，其中水量為苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物 的10重量％至35重量％。
29. 權(quán)利要求26至28任一項(xiàng)的方法，其中經(jīng)30至180分鐘加入水。
30. 權(quán)利要求29的方法，其中經(jīng)60至120分鐘加入水。
31. 權(quán)利要求26至30任一項(xiàng)的方法，其中在將水添加到共聚物中 后，將混合物混合20至90分鐘。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中將混合物混合30至60分鐘。
33. 權(quán)利要求26至32任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括使共聚物冷卻至室溫。
34. 權(quán)利要求26至33任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括通過用水萃取游 離順丁烯二酸來提純共聚物。
35. 權(quán)利要求34的方法，其中共聚物在除水之前在5。C至4CTC的 溫度下與共聚物重量大約6倍量的水混合。
36. 權(quán)利要求35的方法，其中共聚物在15。C至35。C的溫度下與水 混合。
37. 權(quán)利要求34至36任一項(xiàng)的方法，其中共聚物在除水之前與水 混合1至6小時(shí)。
38. 權(quán)利要求37的方法，其中共聚物與水混合2至4小時(shí)。
39. 權(quán)利要求35至38任一項(xiàng)的方法，其中通過在壓力下過濾除去水。
40. 權(quán)利要求34至38任一項(xiàng)的方法，其中重復(fù)萃取，直至上清液 中順丁烯二酸含量^^于0.001重量％。
41. 權(quán)利要求34至38任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括干燥步驟，其中 共聚物在50。C至9(TC的溫度下干燥。
42. 權(quán)利要求41的方法，其中共聚物在60。C至8(TC的溫度下干燥。
43. 權(quán)利要求41至42任一項(xiàng)的方法，其中共聚物在50毫巴或更 低的真空下干燥。
44. 權(quán)利要求43的方法，其中共聚物干燥4至IO小時(shí)。
45. 權(quán)利要求44的方法，其中共聚物干燥6至8小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了使用無溶劑技術(shù)的苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物制備方法。該無溶劑方法產(chǎn)生減少量的殘余物，如未反應(yīng)的苯乙烯和/或順丁烯二酸酐單體，這使該共聚物特別適于生物用途。
文檔編號(hào)C08F222/00GK101516933SQ200780019770
公開日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2007年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月30日
發(fā)明者M·D·布切夫施, M·科爾特 申請(qǐng)人:吉利西斯公司;埃克索特克生物技術(shù)有限公司