專利名稱：生物醫(yī)學模制件的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)學模制件，特別是例如佩戴舒適度提高的隱形眼鏡的眼科模制件，并涉及用于制備所述模制件的方法。
背景技術(shù)：
例如由美國專利5,583,163已知例如特別是隱形眼鏡的生物醫(yī)學模制件的制造方法將水溶性聚乙烯醇(PVA)預聚物的水溶液在模具中進行交聯(lián)。由該現(xiàn)有參考文獻的方法制造的隱形眼鏡具有如下優(yōu)異性質(zhì)例如與人體角膜的相容性好，這使得佩戴舒適度高，并且沒有刺激和過敏作用。然而，如大多數(shù)隱形眼鏡一樣雖然剛佩戴的舒適度好，但所述舒適度隨時間而降低，并且特別在一天結(jié)束時可能引起敏感的眼睛問題。因此，本發(fā)明的目的在于，增加長時間佩戴者的舒適度感，特別是當前PVA隱形眼鏡的日終舒適度感(end-of-day comfort)。

發(fā)明內(nèi)容
令人驚訝地現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如果在制造過程中將一種或多種高分子量的非反應(yīng)性PVA加入PVA預聚物的水性溶液中，可以明顯改善可根據(jù)美國專利5,583,163得到的隱形眼鏡的佩戴舒適度。
因此，本發(fā)明的一方面涉及一種通過如下方法得到的生物醫(yī)學模制件將可交聯(lián)的聚乙烯醇(PVA)預聚物的水性溶液在模具中進行交聯(lián)，所述水性溶液包含基于全部水性溶液至少0.1重量％的非反應(yīng)性PVA，其中所述非反應(yīng)性PVA的數(shù)均分子量高于所述可交聯(lián)PVA的數(shù)均分子量。
用于制造本發(fā)明的模制件，尤其是隱形眼鏡的方法包括如下步驟
a)制備一種水溶液，所述水溶液包含具有可交聯(lián)基團的水溶性聚乙烯醇(PVA)預聚物和基于全部水性溶液至少0.1重量％的非反應(yīng)性PVA，所述非反應(yīng)性PVA的數(shù)均分子量高于所述PVA預聚物的數(shù)均分子量；b)將所得溶液引入模具中；c)引發(fā)交聯(lián)；和d)打開模具，使得所述模制件可以從所述模具中取出。
具體實施例方式
確定PVA預聚物用在根據(jù)本發(fā)明方法中的合適性的關(guān)鍵標準在于，預聚物可溶于水中，并且該預聚物包含可交聯(lián)基團。
根據(jù)本發(fā)明，預聚物可溶于水的標準具體表示為預聚物以約3-90重量％，優(yōu)選約5-60重量％，尤其約10-60重量％的濃度可溶于基本水性的溶液中。在個別情況下，本發(fā)明還可以包括預聚物的濃度超過90％。預聚物在溶液中尤其優(yōu)選的濃度為約15-約50重量％，尤其為約15-約40重量％，例如約25重量％-約40重量％。
預聚物的數(shù)均分子量Mn在寬的范圍內(nèi)并不關(guān)鍵，但是通?！?000。優(yōu)選的分子量范圍為約10000-約1000000，甚至更優(yōu)選10000-50000，具體為12000-25000。
根據(jù)本發(fā)明的水溶性PVA預聚物優(yōu)選包含合適的聚乙酸乙烯酯(PVAc)骨架和可交聯(lián)基團。
“可交聯(lián)基團”指本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的常規(guī)可交聯(lián)基團，例如可光交聯(lián)或可熱交聯(lián)的基團。特別合適的可交聯(lián)基團例如是已經(jīng)被提議用于制備隱形眼鏡材料的那些。這些可交聯(lián)基團包括但并非專門是含有碳碳雙鍵的基團，例如丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基、乙烯基或苯乙烯基。為了證實存在許多種合適的可交聯(lián)基團，此處僅僅通過實例提及下面的交聯(lián)機理自由基聚合、[2+2]環(huán)加合、Diels-Alder反應(yīng)、ROMP(開環(huán)歧化聚合)、硫化、陽離子交聯(lián)和環(huán)氧硬化。優(yōu)選的可交聯(lián)基團是含有碳碳雙鍵的基團，具體為丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基或甲基丙烯酰胺基。
用在本發(fā)明中的PVA預聚物優(yōu)選包含的可交聯(lián)基團的量基于形成聚合物骨架的單體的當量數(shù)為約0.5-約80當量％，尤其為約1-50％，優(yōu)選為約1-25％，更優(yōu)選為約2-15％，尤其優(yōu)選為約3-10％。還尤其優(yōu)選的是，可交聯(lián)基團的量基于形成聚合物骨架的單體的當量數(shù)為約0.5-約25當量％，尤其為約1-15％，尤其優(yōu)選為約2-12％。
優(yōu)選地，用在根據(jù)本發(fā)明方法中的預聚物先經(jīng)本身已知的方法進行純化，例如用例如丙酮的有機溶劑進行沉淀，過濾并洗滌，在合適溶劑中進行萃取，透析或超濾，尤其優(yōu)選超濾。通過上述純化工藝，可以得到極其純的預聚物，例如沒有或至少基本上沒有例如鹽的反應(yīng)產(chǎn)物和例如未聚合成分的原料的濃水溶液。
用在根據(jù)本發(fā)明方法中的預聚物的優(yōu)選純化方法超濾可以按本身已知的方式來實施?？梢灾貜蛯嵤┰摮瑸V，例如兩次到十次?？商鎿Q地，可以連續(xù)地實施超濾，直至達到所選擇的純化程度。理論上，所選擇的純化程度可以如期望地高。純化程度的合適量度是例如作為副產(chǎn)物得到的溶解鹽的濃度，該濃度可以按已知方式簡單地測定。
根據(jù)本發(fā)明的預聚物優(yōu)選是聚乙烯醇，該聚乙烯醇基于其羥基數(shù)包含約0.5-約80％的式(1)單元 其中R是C1-C8-亞烷基，R1是氫或C1-C7-烷基，R2是優(yōu)選具有至多25個碳原子的烯屬不飽和可共聚基團。
R2例如是式R3-CO-的烯屬不飽和?；渲蠷3是具有2-24個碳原子，優(yōu)選2-8個碳原子，尤其優(yōu)選2-4個碳原子的烯屬不飽和可共聚基團。在另一實施方式中，R2基是式(2)基團-CO-NH-(R4-NH-CO-CO)q-R5-O-CO-R3(2)其中q是0或1，R4和R5各自獨立地是C2-C8-亞烷基、C6-C12-亞芳基、飽和的二價C6-C10-脂環(huán)基、C7-C14-亞芳基亞烷基或C7-C14-亞烷基亞芳基或C13-C16-亞芳基亞烷基亞芳基，R3定義如上。
因此，根據(jù)本發(fā)明所用的預聚物尤其是這種聚乙烯醇，該乙烯醇基于其羥基數(shù)包含約0.5-約80％的式(3)單元 其中R是C1-C8-亞烷基，R1是氫或C1-C7-烷基，p是0或1，q是0或1，R3是具有2-8個碳原子的烯屬不飽和可共聚基團，R4和R5各自獨立地是C2-C8-亞烷基、C6-C12-亞芳基、飽和的二價C6-C10-脂環(huán)基、C7-C14-亞芳基亞烷基或C7-C14-亞烷基亞芳基或C13-C16-亞芳基亞烷基亞芳基。
亞烷基R可以是直鏈的或支化的。合適的實例包括亞辛基、亞己基、亞戊基、亞丁基、亞丙基、亞乙基、亞甲基、2-亞丙基、2-亞丁基和3-亞戊基。亞烷基R優(yōu)選具有1-6個，尤其優(yōu)選1-4個碳原子。這意味著尤其優(yōu)選亞甲基和亞丁基。
R1優(yōu)選的是氫或C1-C4-烷基，尤其是氫。
亞烷基R4或R5優(yōu)選具有2-6個碳原子，并且尤其是直鏈的。合適的實例包括亞丙基、亞丁基、亞己基、二甲基亞乙基，尤其優(yōu)選的是亞乙基。
亞芳基R4或R5優(yōu)選是未被取代的或被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的亞苯基，尤其是1，3-亞苯基或1，4-亞苯基或甲基-1，4-亞苯基。
飽和的二價脂環(huán)基R4或R5優(yōu)選的是亞環(huán)己基或亞環(huán)己基-C1-C4-亞烷基，例如未被取代的或被一個或多個甲基取代的亞環(huán)己基亞甲基，例如三甲基亞環(huán)己基亞甲基，例如二價異佛樂酮基。
亞烷基亞芳基或亞芳基亞烷基R4或R5中的亞芳基單元優(yōu)選的是未被取代的或被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的亞苯基，其中的亞烷基單元優(yōu)選的是C1-C8-亞烷基，例如亞甲基或亞乙基，尤其是亞甲基。因此，上述基團R4或R5優(yōu)選的是亞苯基亞甲基或亞甲基亞苯基。
亞芳基亞烷基亞芳基R4或R5優(yōu)選的是亞苯基-C1-C4-亞烷基-亞苯基，例如亞苯基亞乙基亞苯基。
基團R4和R5各自獨立地優(yōu)選為C2-C6-亞烷基；未被取代的或被C1-C4-烷基取代的亞苯基；亞環(huán)己基；未被取代的或被C1-C4-烷基取代的亞環(huán)己基-C1-C4-亞烷基；亞苯基-C1-C4-亞烷基；C1-C4-亞烷基亞苯基或亞苯基-C1-C4-亞烷基-亞苯基。
具有2-24個碳原子的烯屬不飽和可共聚基團R3優(yōu)選的是C2-C24-鏈烯基，尤其C2-C8-鏈烯基，尤其優(yōu)選C2-C4-鏈烯基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、2-丁烯基、己烯基、辛烯基或十二碳烯基。這意味著優(yōu)選的是乙烯基和2-丙烯基，從而基團-CO-R3-優(yōu)選的是丙烯酸或甲基丙烯酸的?；?。
當q是1時，存在二價基團-R4-NH-CO-O-；當q是0時，二價基團-R4-NH-CO-O-不存在。優(yōu)選其中q是0的預聚物。
當p是1時，存在二價基團-CO-NH-(R4-NH-CO-O)q-R5-O-；當p是0時，該基團不存在。優(yōu)選其中p是0的預聚物。
在其中p是1的預聚物中，指數(shù)q優(yōu)選是0。尤其優(yōu)選其中p是1，指數(shù)q是0，R5是C2-C8-亞烷基的預聚物。
因此，根據(jù)本發(fā)明所用的優(yōu)選預聚物尤其是這種聚乙烯醇，該聚乙烯醇基于其羥基數(shù)包含約0.5-約80％的式(3)單元，式(3)中R是C1-C6-亞烷基，p是0，R3是C2-C8-鏈烯基。
因此，根據(jù)本發(fā)明所用的另一優(yōu)選預聚物尤其是這種聚乙烯醇，該聚乙烯醇基于其羥基數(shù)包含約0.5-約80％的式(3)單元，式(3)中R是C1-C6-亞烷基，p是1，q是0，R5是C2-C6-亞烷基，R3是C2-C8-鏈烯基。
因此，根據(jù)本發(fā)明所用的另一優(yōu)選預聚物尤其是這種聚乙烯醇，該聚乙烯醇基于其羥基數(shù)包含約0.5-約80％的式(3)單元，式(3)中R是C1-C6-亞烷基，p是1，q是1，R4是C2-C6-亞烷基、未被取代的或被C1-C4-烷基取代的亞苯基、未被取代的或被C1-C4-烷基取代的亞環(huán)己基或亞環(huán)己基-C1-C4亞烷基、亞苯基-C1-C4-亞烷基、C1-C4-亞烷基-亞苯基或亞苯基-C1-C4-亞烷基-亞苯基，R5是C2-C6-亞烷基，R3是C2-C8-鏈烯基。
根據(jù)本發(fā)明所用的預聚物優(yōu)選的是這種聚乙烯醇，該聚乙烯醇基于其羥基數(shù)包含約0.5-約80％，尤其約1-50％，優(yōu)選約1-25％，優(yōu)選約2-15％，尤其優(yōu)選約3-10％的式(3)單元。用于制造隱形眼鏡的根據(jù)本發(fā)明的預聚物基于聚乙烯醇的羥基數(shù)，包含尤其約0.5-約25％，尤其約1-15％，尤其優(yōu)選約2-12％的式(3)單元。
根據(jù)本發(fā)明所衍生的聚乙烯醇優(yōu)選具有至少10000的數(shù)均分子量Mn。作為上限，聚乙烯醇可以具有至多500000的平均分子量Mn。優(yōu)選地，聚乙烯醇具有至多100000，尤其至多約50000，尤其優(yōu)選約12000-25000的數(shù)均分子量。
另外，所用的聚乙烯醇還可以包含小部分，例如至多20％，優(yōu)選至多5％的下列單體的共聚物單元乙烯、丙烯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸羥乙酯、烯丙基醇、苯乙烯或類似的常用共聚單體。
聚乙烯醇通常通過將相應(yīng)的均聚聚乙酸乙烯酯進行水解制得。在優(yōu)選的實施方式中，根據(jù)本發(fā)明所衍生的聚乙烯醇包含少于50％的聚乙酸乙烯酯單元，尤其少于20％的聚乙酸乙烯酯單元。在根據(jù)本發(fā)明所衍生的聚乙烯醇中，殘余乙酸酯單元的優(yōu)選量基于乙烯醇單元和乙酸酯單元的總量為約3-20％，優(yōu)選約5-16％，尤其約10-14％。
由美國專利5,508,317已知包含式(1)或(3)單元的預聚物，而所述預聚物可以根據(jù)其中所描述的方法來制備。
添加到該可交聯(lián)PVA溶液中的其它非反應(yīng)性PVA是一種沒有可聚合基團，并且數(shù)均分子量Mn高于PVA預聚物的數(shù)均分子量的PVA。
可以使用所有類型的非反應(yīng)性PVA，例如具有低、中或高聚乙酸乙烯酯含量的那些。另外，所用的PVA也可以包含少量，例如至多20％，優(yōu)選至多5％先前所提及的共聚物單元。優(yōu)選使用聚乙酸乙烯酯單元含量小于20％，優(yōu)選小于2％的非反應(yīng)性PVA。
非反應(yīng)性PVA的數(shù)均分子量Mn比可交聯(lián)PVA的例如高至少10000，優(yōu)選高至少20000。例如，在PVA預聚物的平均分子量Mn為12000-25000的優(yōu)選情況下，非反應(yīng)性PVA的平均分子量Mn例如為25000-100000，優(yōu)選為30000-75000，特別為35000-70000。
非反應(yīng)性PVA基團在可交聯(lián)PVA水溶液中的量基于該水溶液的總重量例如為0.05-10重量％，優(yōu)選為0.1-5.0重量％，更優(yōu)選為0.25-3重量％，特別為0.4-1.0重量％。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，將兩種或更多種不同的非反應(yīng)性PVA的混合物加入可交聯(lián)PVA的溶液中。這些非反應(yīng)性PVA之間的數(shù)均分子量Mn的差例如為至少10000。例如，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，PVA預聚物具有12000-25000的數(shù)均分子量Mn，所添加的兩種非反應(yīng)性PVA中，一種具有較低的平均分子量Mn，例如為25000-50000，優(yōu)選為30000-50000，另一種具有較高的平均分子量Mn，例如50000-100000，優(yōu)選為50000-75000。
在兩種或更多種不同的非反應(yīng)性PVA的情況下，它們在預聚物水性溶液中的總量如上所述，包括所給出的優(yōu)選情況。較低分子量的非反應(yīng)性PVA和較高分子量的非反應(yīng)性PVA的重量比可以在寬范圍內(nèi)變化，例如為1∶1-5∶1，優(yōu)選為1∶1-4∶1，特別為1∶1-3∶1。
用在本發(fā)明中的非反應(yīng)性聚乙烯醇是公知的，并可以商購，例如KSE(Kuraray Specialities Europe)的商品Mowiol。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，預聚物和非反應(yīng)性PVA的水性溶液尤其包括各組分在水中的溶液，各組分在水性鹽溶液中的溶液，尤其在同滲濃度為約200-450毫滲摩爾每1000毫升(單位mOsm/l)，優(yōu)選約250-350mOsm/l，尤其為約300mOsm/l的水性鹽溶液中的溶液，或各組分在水或具有生理上可接受的極性有機溶劑(例如丙三醇)的水性鹽溶液的混合物中的溶液。優(yōu)選的是預聚物和非反應(yīng)性PVA在水中或在水性鹽溶液中的溶液。
水性鹽溶液有利地是生理上可接受鹽的溶液，例如在隱形眼鏡護理領(lǐng)域中常用的緩沖鹽，例如磷酸鹽，或在隱形眼鏡護理領(lǐng)域中常用的等滲化劑，例如尤其是堿金屬鹵化物，例如氯化鈉；或上述物質(zhì)混合物的溶液。尤其合適的鹽溶液的實例是人造的、優(yōu)選經(jīng)緩沖的淚液，該淚液就pH值和同滲濃度而言與天然淚液相適應(yīng)，例如未被緩沖的或優(yōu)選被例如磷酸鹽緩沖液緩沖的氯化鈉溶液，并且該溶液的同滲濃度對應(yīng)于人眼淚液的同滲濃度。
以上所定義的預聚物和其它非反應(yīng)性PVA的水溶液優(yōu)選是純?nèi)芤?，這意味著該溶液不含或基本上不含不期望的成分，例如不含用于制備預聚物的單體、低聚的或聚合的起始化合物，和/或不含在制備預聚物過程中所形成的次級產(chǎn)物。這種溶液尤其優(yōu)選的實例是如上所定義的預聚物和其它非反應(yīng)性PVA在純水中或在人造淚液中的溶液。
PVA預聚物的水溶液除了一種或多種非反應(yīng)性PVA和鹽以外，還可以包含其它成分，例如其它溶劑、其它乙烯基共聚單體、聚氧乙烯衍生物和/或光引發(fā)劑。
水性PVA預聚物溶液的其它溶劑可以是例如醇，諸如甲醇、乙醇或正丙醇或異丙醇，或羧酸酰胺，諸如N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。該水性溶液優(yōu)選不含其它溶劑。
根據(jù)本發(fā)明可以另外用在交聯(lián)中的可選乙烯基共聚單體可以是親水性或疏水性乙烯基單體，或疏水性和親水性乙烯基單體的混合物。合適的乙烯基單體特別包括在隱形眼鏡制造中常用的那些。親水性乙烯基單體指如下單體該單體通常生成均聚物形式的水溶性或可以吸收至少10重量％水的聚合物。類似地，疏水性乙烯基單體指如下單體該單體通常生成均聚物形式的不溶于水和可以吸收小于10重量％水的聚合物。
一般而言，每單位的式(1)或(3)與約0.01-80單位的典型乙烯基共聚單體發(fā)生反應(yīng)。
如果使用乙烯基共聚單體，那么根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)交聯(lián)聚合物基于聚乙烯醇的羥基數(shù)優(yōu)選包含約1-15％，尤其優(yōu)選約3-8％的式(1)或(3)單元，其與約0.1-80單位的乙烯基單體發(fā)生反應(yīng)。
如果使用乙烯基共聚單體，其比例優(yōu)選為0.5-80單位每單位式(1)，尤其為1-30單位每單位式(1)，尤其優(yōu)選為5-20單位每單位式(1)。
還優(yōu)選的是使用疏水性乙烯基共聚單體，或疏水性乙烯基共聚單體與親水性乙烯基共聚單體的混合物，并且該混合物包含至少50重量％的疏水性乙烯基共聚單體。以此方式，可以改善聚合物的機械性能，而且水含量基本上沒有下降。然而，理論上傳統(tǒng)的疏水性乙烯基共聚單體和傳統(tǒng)的親水性乙烯基共聚單體都適于與包含式(1)基團的聚乙烯醇進行共聚。
合適的疏水性乙烯基共聚單體包括但不限于C1-C18烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、C3-C18烷基丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺、丙烯腈、甲基丙烯腈、乙烯基C1-C18鏈烷酸酯、C2-C18鏈烯烴、C2-C18鹵代烯烴、苯乙烯、C1-C6烷基苯乙烯、乙烯基烷基醚(其中烷基部分包含1-6個碳原子)、C2-C10全氟烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯或相應(yīng)的部分氟化的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、C3-C12全氟烷基-乙基-硫代羰基氨基乙基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、丙烯酰氧基-和甲基丙烯酰氧基-烷基硅氧烷、N-乙烯基咔唑、馬來酸、富馬酸、衣康酸、中康酸的C1-C12烷基酯等。優(yōu)選例如具有3-5個碳原子的烯屬不飽和羧酸的C1-C4烷基酯或具有至多5個碳原子的羧酸的乙烯基酯。
合適的疏水性乙烯基共聚單體的實例包括丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸異丙酯、丙烯酸環(huán)己酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、乙烯基乙酸酯、乙烯基丙酸酯、乙烯基丁酸酯、乙烯基戊酸酯、苯乙烯、氯丁二烯、氯乙烯、偏二氯乙烯、丙烯腈、1-丁烯、丁二烯、甲基丙烯腈、乙烯基甲苯、乙烯基乙基醚、甲基丙烯酸全氟己基乙基硫代羰基氨基乙酯、甲基丙烯酸異冰片酯、甲基丙烯酸三氟乙酯、甲基丙烯酸六氟異丙酯、甲基丙烯酸六氟丁酯、甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)-甲硅烷基丙酯、3-甲基丙烯酰氧基丙基五甲基二硅氧烷和二(甲基丙烯酰氧基丙基)-四甲基二硅氧烷。
合適的親水性乙烯基共聚單體包括但不限于羥基取代的C1-C6烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、C1-C4烷基丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺、乙氧基化的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、羥基取代的C1-C6烷基丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺、羥基取代的C1-C6烷基乙烯基醚、亞乙基磺酸鈉、苯乙烯磺酸鈉、2-丙烯酰胺基(acrylamido)-2-甲基丙烷磺酸、N-乙烯基吡咯、N-乙烯基琥珀酰亞胺、N-乙烯基吡咯烷酮、2-或4-乙烯基吡啶、丙烯酸、甲基丙烯酸、氨基-(術(shù)語“氨基”也包括季銨)、一C1-C6烷基氨基-或二C1-C6烷基氨基-C1-C6-烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、烯丙基醇等。優(yōu)選例如羥基取代的(甲基)丙烯酸C2-C4烷基酯、五元-七元N-乙烯基內(nèi)酰胺、N，N-二C1-C4烷基(甲基)丙烯酰胺和具有總共3-5個碳原子的烯屬不飽和羧酸。
合適的親水性乙烯基共聚單體的實例包括甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、烯丙基醇、乙烯基吡啶、乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸甘油酯、N-(1，1-二甲基-3-氧丁基)丙烯酰胺等。
優(yōu)選的疏水性乙烯基共聚單體是甲基丙烯酸甲酯和乙烯基乙酸酯。優(yōu)選的親水性乙烯基共聚單體是甲基丙烯酸2-羥乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酰胺。
PVA預聚物的水性溶液優(yōu)選不包含共聚單體。
作為水性PVA預聚物溶液成分的合適聚氧乙烯衍生物是例如正烷基苯基聚氧乙烯醚、正烷基聚氧乙烯醚(例如TRITON)、聚乙二醇醚表面活性劑(TERGITOL)、聚氧乙烯山梨聚糖(例如TWEEN)、聚氧乙基化二醇單醚(例如BRIJ，聚氧乙烯9月桂基醚、聚氧乙烯10醚、聚氧乙烯10三癸基醚)或環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物(例如泊洛沙姆或保麗視明(poloxamine))。
用在本發(fā)明中的一類優(yōu)選聚氧乙烯衍生物是聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物，具體為例如按如下商品購得的泊洛沙姆或保麗視明PLURONIC、PLURONIC-R、TETRONIC、TETRONIC-R或PLURADOT。
泊洛沙姆是具有PEO-PPO-PEO結(jié)構(gòu)的三元嵌段共聚物(其中“PEO”是聚(環(huán)氧乙烷)，“PPO”是聚(環(huán)氧丙烷))。已知大量的泊洛沙姆，它們僅僅是分子量和PEO/PPO比不同。實例為泊洛沙姆101、105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403和407。不管泊洛沙姆的PEO/PPO比值，其均可以用在本發(fā)明的方法中，例如已發(fā)現(xiàn)PEO/PPO重量比為約10/90的泊洛沙姆101和PEO/PPO重量比為約80/20的泊洛沙姆108都適合用作根據(jù)步驟a)的水性溶液中的不可交聯(lián)聚合物。
可以顛倒聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段的次序，從而得到具有PPO-PEO-PPO結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物，上述共聚物被稱為PLURONIC-R聚合物。
保麗視明是具有(PEO-PPO)2-N-(CH2)2-N-(PPO-PEO)2結(jié)構(gòu)的聚合物，可利用的上述聚合物具有不同的分子量和PEO/PPO比。而且，可以顛倒聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段的次序，從而得到具有(PPO-PEO)2-N-(CH2)2-N-(PEO-PPO)2結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物，上述共聚物被稱為TETRONIC-R聚合物。
聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物還可以設(shè)計為具有包含無規(guī)混合的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷重復單元的親水性嵌段。為了維持該嵌段的親水特性，環(huán)氧乙烷占主導地位。類似地，疏水性嵌段可以是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷重復單元的混合物。這種嵌段共聚物可按商品PLURADOT購得。
聚乙烯/聚丙烯嵌段共聚物的重均分子量可以在寬范圍內(nèi)變化。已經(jīng)證明如下的平均分子量適合本發(fā)明的方法，例如約1000-20000，優(yōu)選為1000-15000，更優(yōu)選為1000-8000，特別為1000-5000。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的聚氧乙烯衍生物是具有任何PEO/PPO比和數(shù)均分子量的泊洛沙姆。特別優(yōu)選的泊洛沙姆是重均分子量為約1000-8000，尤其為1000-5000的那些。
如果存在聚氧乙烯衍生物，則其在PVA預聚物水性溶液中的用量基于水性溶液的總重量為例如至多10重量％，優(yōu)選至多5重量％，更優(yōu)選為0.05-5重量％，甚至更優(yōu)選為0.1-4重量％，特別為0.5-3重量％。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式涉及一種PVA預聚物的水性溶液，該水性溶液包含相對于全部溶液＜1重量％的不可交聯(lián)聚合物。本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式涉及一種PVA預聚物的水性溶液，該水性溶液包含相對于全部溶液≥1重量％，優(yōu)選1-5重量％，特別為1-3重量％的不可交聯(lián)聚合物。
在PVA預聚物光交聯(lián)的情況下，合適的是將光引發(fā)劑加到水性溶液中，這可以引發(fā)自由基交聯(lián)。光引發(fā)劑的實例是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，具體可以提及的合適光引發(fā)劑是苯偶姻甲基醚、1-羥基環(huán)己基苯基甲酮或Darocure或Irgacure型，例如Darocure1173或Irgacure2959。光引發(fā)劑的量可以在寬范圍內(nèi)選擇，證實有益的用量為預聚物的至多0.05g/g，尤其為至多0.003g/g。
包含水溶性PVA預聚物、其它非反應(yīng)性PVA和例如上述其它可選組分的水性溶液的制備可以以本身已知的方式來實施。例如，首先將預聚物在水性溶液中合成，或例如以純產(chǎn)物的形式分離，這意味著不含不希望的成分，然后將上述預聚物溶于水性介質(zhì)中。然后，將其它非反應(yīng)性PVA或兩種或更多種不同的非反應(yīng)性PVA的混合物和前述的可選其它成分，或其水溶液加入上述溶液中。其它非反應(yīng)性PVA和其它成分或其溶液同樣優(yōu)選以純產(chǎn)品的形式，即不含不希望的成分。然后，將混合物在室溫下攪拌，直至得到澄清的均相溶液。如果必要，可以將混合物加熱到例如約50-80℃，以加速形成均相溶液。
PVA預聚物溶液的粘度范圍寬，且不關(guān)鍵，但是該溶液優(yōu)選應(yīng)當是可以沒有形變應(yīng)力的可流動溶液。
然后，將PVA預聚物的水性溶液引入模具中?？梢允褂帽旧硪阎姆椒ǎT如尤其傳統(tǒng)的計量供給(例如滴加引入)將所得溶液引入模具中。合適的模具通常是本領(lǐng)域已知的常用隱形眼鏡模具。因此，可以例如以本身已知的方法，例如在US-A-3,408,429中所描述的傳統(tǒng)“旋轉(zhuǎn)澆鑄模具”中，或優(yōu)選在例如US-A-4347198中所描述的“靜態(tài)模具”(所謂的Full-Mold方法)中制造隱形眼鏡。由例如聚丙烯制造合適的模具。例如石英或藍寶石玻璃的玻璃和金屬是可重復使用模具的合適材料。除了隱形眼鏡以外，根據(jù)本發(fā)明的其它模制件實例是所有類型的眼科模制件，例如人工晶狀體、人造角膜或眼用繃帶；生物醫(yī)學模制件，例如可以在外科中使用的模制件，諸如心臟瓣膜、人造動脈等；以及薄膜或隔膜，例如擴散控制用膜、信息存儲用可光結(jié)構(gòu)化膜或光刻膠材料，例如抗蝕劑或絲網(wǎng)印刷抗蝕劑的膜或模制件。
根據(jù)步驟c)將預聚物在模具中進行交聯(lián)可以例如通過熱作用或通過輻射來實施，優(yōu)選利用例如可見光、UV光的光交聯(lián)或諸如γ輻射或X-輻射的電離輻射，特別是使用UV光。根據(jù)本發(fā)明，光交聯(lián)可以在非常短的時間內(nèi)實施，例如小于5分鐘內(nèi)，優(yōu)選≤1分鐘內(nèi)，尤其為1-60秒，尤其優(yōu)選2-30秒。
根據(jù)本發(fā)明，光交聯(lián)優(yōu)選對預聚物的水性溶液直接實施，而上述預聚物的水性溶液可以通過在添加可不交聯(lián)的其它聚合物和其它乙烯基共聚單體(如果合適)之后，經(jīng)過優(yōu)選的純化步驟(超濾)而得到。例如，約15-40％的水性溶液可以被光交聯(lián)。
交聯(lián)后打開模具，使得可以從模具中取出模制件，這一步驟可以以本身已知的方式進行。然而，在現(xiàn)有技術(shù)中已提及的方法中，純化步驟后通常必須進行例如萃取和進行所得模制件(尤其是隱形眼鏡)的水合步驟，但是在根據(jù)本發(fā)明的方法中無需上述步驟。
因為預聚物溶液優(yōu)選不包含任何不令人希望的低分子成分，所以其交聯(lián)產(chǎn)物也不包含任何這種成分。因此，無需進行后續(xù)的萃取。因為交聯(lián)是在基本水性溶液中進行，所以無需進行后續(xù)的水合。這兩個優(yōu)點意味著，對于特別是隱形眼鏡的所得模制件，省去了復雜的后處理步驟。因此，根據(jù)有利的實施方式，由本發(fā)明的方法得到的隱形眼鏡具有如下特點隱形眼鏡不需萃取而適合于其預期用途。本文中“預期用途”特別指隱形眼鏡可以用在人眼中。根據(jù)有利的實施方式，由本發(fā)明方法得到的隱形眼鏡還具有如下特點隱形眼鏡不需水合而適合于其預期用途。
在隱形眼鏡的情況下，將模制件從模具中取出后，必須以本身已知的方式進行高壓滅菌。由包含上述式(1)或(3)單元的優(yōu)選PVA原料制備的隱形眼鏡優(yōu)選根據(jù)EP-A-0,900,394中所描述的高壓滅菌方法進行進一步處理。該高壓滅菌步驟包括例如如下步驟i)將根據(jù)步驟d)得到的含有可水解除去的側(cè)基(特別是乙酸酯基團)的水凝膠模制件轉(zhuǎn)移到容器中；ii)向包含水凝膠模制件的容器中裝滿堿性緩沖溶液；iii)將容器密封；和iv)將包含水凝膠模制件和堿性緩沖溶液的容器在至少100℃的溫度下進行高壓滅菌，其中在所述高壓滅菌過程中，可水解除去的側(cè)基基本上被完全除去，容器中的物質(zhì)已經(jīng)滅菌，并且堿性緩沖溶液轉(zhuǎn)化成基本上與人眼淚液等滲和pH相容的生理學上可接受的水性溶液。
例如在EP-A-0,900,394中公開了上述高壓滅菌工藝的細節(jié)，例如參見其中的實施例1、2和3。
根據(jù)本發(fā)明的方法非常適于在短時間內(nèi)經(jīng)濟地制造大量模制件，例如隱形眼鏡。根據(jù)本發(fā)明的方法得到的隱形眼鏡與現(xiàn)有技術(shù)中的隱形眼鏡相比具有如下優(yōu)點該隱形眼鏡可以用于預期用途，而不需后續(xù)處理，例如萃取或水合。
根據(jù)本發(fā)明的隱形眼鏡，尤其是包含基于含式(1)或(3)單元的預聚物的聚合物的那些，與現(xiàn)有技術(shù)相比可以以非常簡單有效的方式來制備。這是若干因素作用的結(jié)果。首先，可以以有利的成本得到或制備原料。第二，存在這一優(yōu)點預聚物穩(wěn)定，使得可以對它們進行高程度的純化。因此，對于交聯(lián)可以使用實際上不需進行后續(xù)純化(例如特別對未聚合成分的復雜萃取)的預聚物。而且，聚合可以在水性溶液中實施，使得不必進行隨后的水合步驟。光聚合在短時間內(nèi)進行，使得從這點看來根據(jù)本發(fā)明的隱形眼鏡的制造方法可以組織得非常經(jīng)濟。
上述所有優(yōu)點當然不僅適合于隱形眼鏡，而且也適合于根據(jù)本發(fā)明的其它模制件?？紤]在根據(jù)本發(fā)明的模制件的制造過程中所有各種有利的方面，可以看出根據(jù)本發(fā)明的模制件尤其適合作大批量生產(chǎn)的制品，例如短時間內(nèi)佩戴、然后換成新透鏡的隱形眼鏡。
根據(jù)本發(fā)明的方法制造的隱形眼鏡具有許多不尋常且非常有利的性質(zhì)，包括例如該隱形眼鏡與人眼角膜優(yōu)異的相容性，這基于水含量、氧氣滲透性和機械性質(zhì)的平衡關(guān)系。而且，在步驟a)中將非反應(yīng)性PVA添加到預聚物溶液中制造的隱形眼鏡與根據(jù)相同方法但沒有添加上述非反應(yīng)性PVA而制造的隱形眼鏡相比，令人驚訝地提高了品質(zhì)，例如佩戴舒適，特別是日終舒適度。具體地，根據(jù)本發(fā)明方法在步驟a)中非反應(yīng)性PVA相對于全部水溶液的濃度≥0.5重量％而得到的隱形眼鏡令隱形眼鏡佩戴者尤其在長時間佩戴后感覺非常舒適。
根據(jù)本發(fā)明的隱形眼鏡還具有高度的尺寸穩(wěn)定性。甚至在例如約120℃下的高壓滅菌后，仍未檢測到形狀發(fā)生變化。
以下實施例中除非另有聲明，用量按重量計，溫度按攝氏度計。
實施例1(對比)將40g(1.0mol)氫氧化鈉溶于在具有攪拌器和冷卻系統(tǒng)的1升反應(yīng)器中的100g水和200g冰中。將氫氧化鈉溶液冷卻到10℃，加入105.1g(1.0mol)氨基乙醛二甲基縮醛和10mg抑制劑4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧化物。將99.5g(1.1mol)丙烯酰氯在2小時內(nèi)緩緩加入上述10℃的溶液中。pH值緩緩下降，最終調(diào)節(jié)至7。根據(jù)GC，不再存在胺。將反應(yīng)混合物用氯化鈉飽和，并用200ml叔丁基甲基醚萃取三次。將有機相干燥、過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將所得油用石油醚萃取三次，然后再用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器干燥。得到130g油狀丙烯酰胺基-乙醛二甲基縮醛(理論值的81％)。根據(jù)GC，產(chǎn)率為99％。
實施例2(對比)制備具有低乙酸酯含量的PVA預聚物的一般方法將300g PVA(例如Moviol Hoechst 4-88)置于2升具有攪拌器和溫度計的雙夾套反應(yīng)器中，加入800g去離子水，并將混合物在攪拌下加熱到95℃。一小時后，物質(zhì)完全溶解，得到冷卻到20℃的澄清溶液。加入27g(0.155mol)甲基丙烯酰胺基乙醛二甲基縮醛(合成參見EP-A-0,641,806，實施例11)、200g濃鹽酸(37％)和足量的去離子水(在該具體情況下為673g)，以制備總共2000g的反應(yīng)溶液。將混合物在20℃下攪拌。20小時后，將反應(yīng)溶液樣品用氫氧化鈉滴定，確定PVA的水解程度HCl＝1.034meq/g，乙酸＝0.265meq/g，這對應(yīng)于3.5mol％的殘余乙酸酯。將反應(yīng)混合物在25℃下再攪拌2小時，并再次滴定。HCl＝1.034meq/g，乙酸＝0.277meq/g，這對應(yīng)于2.93mol％的殘余乙酸酯。
分離可以通過超濾進行將反應(yīng)混合物冷卻到15℃，并用水性NaOH(5％)調(diào)節(jié)至pH為7。將聚合物溶液通過0.45μm的過濾器進行過濾，并通過超濾純化。該超濾利用Filtron生產(chǎn)的1-KD-Omega膜實施。進行超濾至殘余氯化鈉含量為0.002％。得到1800g 14.02％的聚合物溶液(理論值的86％)；N-含量(Kjeldahl測定)＝0.741％；乙酸酯含量(滴定后)＝0.605meq/g，相當于2.91mol％；固有粘度0.327；雙鍵0.61meq/g(通過微氫化(microhydrogenation)確定)；游離羥基(通過再乙酰化法確定)18.13meq/g；GPC分析(在水中)Mw＝22007，Mn＝9743，Mw/Mn＝2.26。
分離也可以通過沉淀來實施將反應(yīng)混合物用三乙胺調(diào)節(jié)至pH為3.6，并以1∶10的比在丙酮中進行沉淀。將沉淀物分離出，用乙醇分散兩次，并用丙酮分散一次，然后干燥。所得產(chǎn)物與通過超濾得到的產(chǎn)物相當。
實施例3(對比)PVA預聚物溶液的制備方法將31g實施例1的縮醛根據(jù)實施例2的制備方法進行反應(yīng)。將基于全部溶液的0.3重量％的泊洛沙姆108(PluronicsF38)在攪拌下加入所得預聚物溶液中。
預聚物數(shù)據(jù)(溶膠)N含量1.41％縮醛含量1.00meq/g乙酸酯含量6.2mol％固含量凝膠態(tài)為30％實施例4a-4e包含一種或多種非反應(yīng)性PVA的PVA預聚物溶液的制備攪拌下將表1中所示用量的非反應(yīng)性PVA加入根據(jù)實施例3得到的預聚物溶液中。繼續(xù)攪拌，直到在各個情況下(約20-90分鐘)得到澄清的均相溶液。如果必要，將混合物加熱到例如約50-80℃，以加速形成均相溶液。
表1

1)Mw為～47000的PVA(來自KSE)2)Mw為～61000的PVA(來自KSE)實施例5制造隱形眼鏡將0.05-0.3％(基于聚合物含量)的光引發(fā)劑Irgacure 2959加入根據(jù)實施例3和4a-4e所得的各個預聚物溶液中。將這些溶液轉(zhuǎn)移到透明的聚丙烯隱形眼鏡模具中，并在其中利用200W的Oriel UV燈(150mW/cm2)照射4-6秒。然后將模具打開，并將眼鏡取出。在各個情況下，眼鏡都是透明的。
實施例6高壓滅菌隱形眼鏡將根據(jù)實施例5得到的各隱形眼鏡以帶鋁密封箔的傳統(tǒng)PP封裝形式于122℃下在0.5ml的Na2HPO4溶液(135mmol/l Na2HPO4)中高壓滅菌45分鐘。
在高壓滅菌后，測定隱形眼鏡的直徑和E-模量。由實施例3的溶液和由實施例4a-4i的各溶液制備的透鏡之間在透鏡直徑和E-模量方面并沒有明顯差別。
另外，在臨床研究中評價隱形眼鏡的佩戴舒適度。測試人員將根據(jù)實施例4得到的隱形眼鏡，尤其是實施例4d-4e得到的那些隱形眼鏡評為非常舒適，并指出具有優(yōu)異的日終舒適度。
下表列出了所實施的臨床試驗，將由實施例4a的制劑制得的隱形眼鏡和由實施例3的制劑制得的透鏡進行比較。

權(quán)利要求
1.一種通過如下方法得到的生物醫(yī)學模制件將可交聯(lián)聚乙烯醇(PVA)預聚物的水性溶液在模具中進行交聯(lián)，所述水性溶液包含基于全部水性溶液至少0.1重量％的非反應(yīng)性PVA，其中所述非反應(yīng)性PVA的數(shù)均分子量高于所述可交聯(lián)PVA的數(shù)均分子量。
2.如權(quán)利要求1所述的生物醫(yī)學模制件，所述模制件是隱形眼鏡。
3.如權(quán)利要求1或2所述的生物醫(yī)學模制件，其中所述可交聯(lián)PVA是數(shù)均分子量Mn為至少10000的聚乙烯醇的衍生物，其包含基于所述聚乙烯醇的羥基數(shù)約0.5-約80％的式(1)單元 其中R是C1-C8-亞烷基、R1是氫或C1-C7-烷基，R2是優(yōu)選具有至多25個碳原子的烯屬不飽和可共聚基團。
4.如權(quán)利要求3所述的生物醫(yī)學模制件，其中R2是下式(2)的基團-CO-NH-(R4-NH-CO-CO)q-R5-O-CO-R3(2)其中q是0或1，R4和R5各自獨立地是C2-C8-亞烷基、C6-C12-亞芳基、飽和的二價C6-C10-脂環(huán)基、C7-C14-亞芳基亞烷基或C7-C14-亞烷基亞芳基或C13-C16-亞芳基亞烷基亞芳基，R3是C2-C8-鏈烯基。
5.如權(quán)利要求3所述的生物醫(yī)學模制件，其中R是C1-C4-亞烷基，R1是氫或C1-C4-烷基，R2是基團R3-CO-，其中R3是C2-C4-鏈烯基。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項所述的生物醫(yī)學模制件，其中所述非反應(yīng)性PVA的數(shù)均分子量Mn比可交聯(lián)PVA的數(shù)均分子量高至少10000，優(yōu)選高至少20000。
7.如權(quán)利要求1-6中任意一項所述的生物醫(yī)學模制件，其中所述可交聯(lián)PVA預聚物的水性溶液包含兩種或更多種不同的非反應(yīng)性PVA的混合物。
8.如權(quán)利要求6所述的生物醫(yī)學模制件，其中所述可交聯(lián)PVA預聚物具有12000-25000的數(shù)均分子量，并且存在兩種非反應(yīng)性PVA，一種非反應(yīng)性PVA的數(shù)均分子量Mn為25000-50000，另一種非反應(yīng)性PVA的數(shù)均分子量Mn為50000-100000，所述兩種非反應(yīng)性PVA的數(shù)均分子量之間的差為至少10000。
9.如權(quán)利要求1-8中任意一項所述的生物醫(yī)學模制件，其中所述非反應(yīng)性PVA或兩種或更多種不同非反應(yīng)性PVA的混合物在所述可交聯(lián)PVA預聚物的水性溶液中的存在量基于所述水性溶液的全部重量為0.25-3重量％。
10.如權(quán)利要求1-9中任意一項所述的生物醫(yī)學模制件，其中可交聯(lián)PVA預聚物的水性溶液還包含聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物，具體為泊洛沙姆。
11.用于制備模制件的方法，所述方法包括如下步驟a)制備水性溶液，所述水性溶液包含具有可交聯(lián)基團的水溶性聚乙烯醇(PVA)預聚物和基于全部水性溶液至少0.1重量％的非反應(yīng)性PVA，所述非反應(yīng)性PVA的數(shù)均分子量高于所述PVA預聚物的數(shù)均分子量；b)將所得溶液引入模具中；c)引發(fā)交聯(lián)；和d)打開模具，使得所述模制件可以從所述模具中取出。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過如下方法得到的生物醫(yī)學模制件將可交聯(lián)聚乙烯醇(PVA)預聚物的水性溶液在模具中進行交聯(lián)，所述水性溶液包含基于全部制劑至少0.5重量％的非反應(yīng)性PVA，其中所述非反應(yīng)性PVA的數(shù)均分子量高于所述可交聯(lián)PVA的數(shù)均分子量。根據(jù)本發(fā)明，提供了佩戴舒適度改善的例如隱形眼鏡的模制件。
文檔編號C08L29/04GK101040194SQ200580035184
公開日2007年9月19日 申請日期2005年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月13日
發(fā)明者L·C·溫特頓 申請人:諾瓦提斯公司