專利名稱：制備海綿狀材料的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備海綿狀材料的方法，以及借助于該方法制得的海綿狀材料本身。
從DE 199 42 417 A1中獲知一種用于口服攝取的制劑，其為以海綿狀構(gòu)成物形式存在的、穩(wěn)定地相互交聯(lián)的、含糖醛酸的多糖，這種海綿狀構(gòu)成物在水和/或胃腸液中難溶或者極少可被消溶。該制劑是如此制備的，即將含多糖醛酸的多糖通過離子化合物交聯(lián)，冷凍，凍干，通過共價(jià)鍵穩(wěn)定地交聯(lián)，和隨后進(jìn)行干燥以及任選地進(jìn)行壓縮。
凍干是耗費(fèi)時(shí)間和能量的過程。如此將例如由膠原構(gòu)成的經(jīng)冷凍的平板干燥，即在高度真空中放置大約3天。這表明，產(chǎn)生了用于購置和保養(yǎng)相應(yīng)的凍干裝置的高成本。
因此，本發(fā)明的任務(wù)是提供一種制備海綿狀材料的方法，其不再具有所述的缺點(diǎn)。特別是應(yīng)當(dāng)將時(shí)間和成本的花費(fèi)降至最低。
該任務(wù)通過一種制備海綿狀材料的方法而完成，在該方法中制備含有聚合物的溶液，冷凍該溶液，通過添加合適的物質(zhì)來去除水，最后進(jìn)行干燥。在該方法中，通常產(chǎn)生板狀的材料。這些板狀材料可以根據(jù)需要進(jìn)行壓縮，切割，和最后供給所需的進(jìn)一步的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明可使用天然的、半合成的或合成的聚合物。合適的合成的聚合物的實(shí)例為聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚酯(例如Polymidsure、聚乙二醇酸)、聚(甲基)丙烯酸酯、乙酸乙烯酯的均聚物和共聚物。除了別的以外，纖維素、纖維素醚、二乙基纖維素或者纖維素酯，如二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸-丙酸纖維素、乙酸纖維素和丁酸纖維素算作是天然和半合成的聚合物。根據(jù)本發(fā)明合適的例如為纖維素衍生物，特別是相應(yīng)的醚，例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉(優(yōu)選具有更高粘度的這樣的化合物)；天然(陰離子)的粘物質(zhì)，例如黃原膠、瓜耳膠、黃蓍膠或褐藻酸及其鹽等。此外，也可以考慮使用或添加不溶的多糖，例如殼多糖或殼多糖衍生物或者微晶纖維素。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的是直鏈或支化的高分子聚合物。這樣的物質(zhì)的實(shí)例為硬蛋白，例如角蛋白、Conchagene、絲蛋白、彈性蛋白和膠原。也可以考慮多糖，例如果膠、明膠。
同樣也可以考慮穩(wěn)定交聯(lián)的聚合物。在此特別地可考慮含糖醛酸的多糖或者其鹽，其通過離子鍵相互交聯(lián)，并另外通過共價(jià)鍵如經(jīng)含礦物的酸催化的酯鍵穩(wěn)定地交聯(lián)。
根據(jù)本發(fā)明，含糖醛酸的多糖在此通過離子鍵相互交聯(lián)，并另外通過共價(jià)鍵穩(wěn)定地相互交聯(lián)。特別優(yōu)選的含多糖醛酸的多糖為褐藻酸及其鹽(褐藻酸鹽)。但是，根據(jù)本發(fā)明也可以使用低酯化的果膠、黃原膠、黃蓍膠、硫酸軟骨素以及所有其他的含糖醛酸的化合物。
褐藻酸是一種由交替的D-甘露糖醛酸和L-古洛糖醛酸成份組成的直鏈多糖醛酸，這兩種糖醛酸通過β-糖苷鍵相互連接，其中羧基沒有酯化。一個(gè)分子的褐藻酸可以由大約150-1050個(gè)糖醛酸單元構(gòu)成，其中平均分子量在30-200kDa的范圍內(nèi)變化。
多糖褐藻酸是褐藻細(xì)胞壁的一種成分。在此，褐藻干物質(zhì)中的褐藻酸含量可以總計(jì)為直至40％。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)用已知的方法通過堿性提取來獲得褐藻酸。結(jié)果獲得的粉末狀褐藻酸由此是純植物性的，并具有高的生物相容性。褐藻酸可以吸收其自身重量300倍的水而形成高粘度的溶液。在多價(jià)陽離子的存在下，褐藻酸形成所謂的凝膠。在二價(jià)陽離子如鈣或鋇存在下的褐藻酸鹽凝膠的形成由Shapiro I.等人(Biomaterials，1997，18583-90)進(jìn)行了描述。但是，后者由于其對于在生物醫(yī)學(xué)中的使用的毒性而是不合適的。除了氯化鈣之外，葡萄糖酸鈣也可提供合適的二價(jià)陽離子。通?？梢允褂盟猩砩蠜]有問題的聚陽離子，特別是二價(jià)陽離子。
直鏈的、類似于手風(fēng)琴的褐藻酸鹽鏈由陽離子如鈣離子的自由鍵合位置通過離子鍵固定。由此形成三維網(wǎng)狀物，在該網(wǎng)狀物中二價(jià)陽離子例如以Smidsrod等人(Trends in Biotechnology，1990，871)所描述的“蛋-盒模型(Egg-Box-Modell)”存在，就像“蛋盒中的蛋”一樣。
從現(xiàn)有技術(shù)中可獲知多種聚合物的交聯(lián)方法。例如Zhou，W-Z等人(Macromolecules，1997，307063-7068)描述了用于形成水凝膠的乳糖-O-(對乙烯基芐基)肟的自由基聚合反應(yīng)，以及Rosiak，J.M.(J Contr Rel.，1994，319-19)描述了通過電子輻射的N-乙烯吡咯烷酮的聚合反應(yīng)。此外，示范性地由糖丙烯酸酯或聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)明膠以及膠原或脫乙酰殼多糖構(gòu)成的交聯(lián)聚合物是已知的(Martin，B.D.等人(Biomaterials，1998，1969-76)；Santin，M.等人(Biomaterials，1996，171459-1467)；Weadock，K.S.等人(J Biomed Mater Res，1995，291371-1379)；Groboillot，A.F.等人(Biotech Bioeng，1993，421157-1163))。
根據(jù)本發(fā)明制備所述聚合物的溶液?？梢詫⑷绱酥频玫娜芤豪鋬?。根據(jù)本發(fā)明尤其還可以將冷凍用液氮來進(jìn)行。優(yōu)選地在-5至-60度的溫度下進(jìn)行冷凍。溫度優(yōu)選為-10至-20度。溫度最優(yōu)選為大約-20攝氏度。
根據(jù)本發(fā)明冷凍進(jìn)行幾個(gè)小時(shí)。時(shí)間的長短取決于冷凍溫度以及所使用的溶液的溫度。優(yōu)選地冷凍0.5-35個(gè)小時(shí)。特別優(yōu)選為10-25個(gè)小時(shí)。最優(yōu)選的為12-24個(gè)小時(shí)的時(shí)間長度。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地將溶液如此放置，以致于形成平板。厚度優(yōu)選為1-10cm。特別優(yōu)選為2-7cm。最優(yōu)選為3-5cm。
另外或作為另一種選擇，可以向聚合物溶液中加入用于加固結(jié)構(gòu)的制劑，優(yōu)選在冷凍之前加入。對此特別考慮纖維物質(zhì)。優(yōu)選使用粒徑為30-800μm的物質(zhì)。50-250的粒徑是特別優(yōu)選的，80-160是尤其特別優(yōu)選的。
在本發(fā)明的一個(gè)衍化形式中，也可以添加無機(jī)鹽，以便通過成鹽作用而達(dá)到加固凝膠結(jié)構(gòu)的目的。
由二價(jià)至三價(jià)金屬離子形成的鹽優(yōu)選地作為無機(jī)鹽進(jìn)行使用。優(yōu)選使用元素周期表的第一、第二和第三主族的金屬。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的為鈣、鋁、鎂。同樣也可以使用鐵鹽。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的為鋁鹽和鈣鹽。同樣也可以考慮所述鹽類型以任何形式的混合物、組合物和濃縮物。
根據(jù)本發(fā)明，鹽優(yōu)選地為氯化物、硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽。
將所述的聚合物溶液與可吸取該溶液中存在的液體的化合物接觸。根據(jù)本發(fā)明，特別地通過添加合適的化合物而從聚合物溶液中吸取水分。水分的吸取可以從液相中進(jìn)行。但是，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的是，將聚合物溶液冷凍，然后吸取水分。
為了吸取液體特別是水，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用醇、酮、鹽的水溶液、糖或糖醇。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用甲醇、乙醇、丙醇作為醇。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的是異丙醇。甲基酮和乙基酮屬于根據(jù)本發(fā)明可使用的酮。此外，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的是丙酮。除了所述的醇和酮之外，根據(jù)本發(fā)明還可以使用醚。
作為鹽溶液，已經(jīng)提及的無機(jī)金屬鹽根據(jù)本發(fā)明是優(yōu)選的。也就是說，根據(jù)本發(fā)明特別是考慮一價(jià)至三價(jià)的金屬離子。元素周期表的第一和第二主族的金屬是特別優(yōu)選的。
作為鹽，特別優(yōu)選地考慮氯化物、硫酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的是元素周期表第一主族的金屬的氯化物。尤其特別優(yōu)選的是使用氯化鈉或氯化鉀。
專業(yè)技術(shù)人員可以通過簡單的實(shí)驗(yàn)而找到所述用于水分吸取的化合物的作用時(shí)間長短。一旦水分的吸取達(dá)到足夠的程度，就將液體通過滴瀝、離心或擠壓分離而去除。隨后進(jìn)行干燥。
然后，可以將干燥的平板進(jìn)行壓縮，切割，和供給進(jìn)一步的加工步驟。
根據(jù)本發(fā)明制得的海綿適合于各種各樣的應(yīng)用領(lǐng)域。例如這種海綿可用作用于制備產(chǎn)生飽腹效果的制劑的物質(zhì)。
對于材料的可用性的基本條件是，其是可壓縮的，而同時(shí)不折斷室隔板(Zellstege)。即，壓縮以保持海綿結(jié)構(gòu)的方式進(jìn)行。為了能夠?qū)⒈景l(fā)明的材料用于口服攝取，泡沫狀或泡沫型的材料必須在通過食道時(shí)沒有進(jìn)一步的壓縮。特別地，其在通過食道時(shí)不應(yīng)有困難。
此外，對于材料和泡沫形成的類型的選擇重要的是，其保持溶脹能力，而同時(shí)不破壞室隔板。海綿狀構(gòu)成物應(yīng)當(dāng)在通過食道之后膨脹。任選地，該材料還可以溶脹至超過原來體積的大小。
海綿狀構(gòu)成物可以在壓縮和解壓縮的狀態(tài)下各自具有任意的形狀和大小。但是，優(yōu)選的是方形或長方形或者圓形的構(gòu)造。
設(shè)計(jì)這樣的材料是優(yōu)選的，即海綿狀構(gòu)成物可以壓縮至其體積或其大小的1/2-1/100，優(yōu)選1/3-1/50，特別優(yōu)選1/5-1/20。在生理?xiàng)l件下，經(jīng)壓縮的材料優(yōu)選地能夠在通過食道之后膨脹至其體積的二至百倍，特別優(yōu)選4-50倍，和十分特別優(yōu)選10-20倍。
此外，本發(fā)明的制劑可以作為載體用于各種各樣應(yīng)用領(lǐng)域。例如其可以作為載體用于藥物和營養(yǎng)增補(bǔ)劑或食物。如果這些載體用于制備可口服或可直腸吸收的制劑，那么基本條件是，如在用于致飽劑時(shí)所要求確保的，在壓縮時(shí)保持海綿結(jié)構(gòu)。同樣地，在載體的溶脹時(shí)也必須保持海綿結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的制劑可以含有尤其是藥物活性物質(zhì)、食物或營養(yǎng)增補(bǔ)劑，例如維生素、大體積物質(zhì)、蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)，以及其他食品物質(zhì)、享用物質(zhì)或芳香物質(zhì)。
除了所述的物質(zhì)之外，海綿狀材料還可以含有其他助劑。尤其是在使用藥物活性物質(zhì)的情況下，還可以附加地考慮使用延緩性物質(zhì)。
此外，本發(fā)明的制劑另外還含有填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑以及載體。
在海綿狀構(gòu)成物中，還可以引入活性物質(zhì)。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，將活性物質(zhì)理解為所有具有藥物或生物學(xué)作用的物質(zhì)。實(shí)例為倍他米松、Thioetsure、索他洛爾、沙丁胺醇、去甲苯福林、索立哌汀、雙氫麥角胺、丁咯地爾(Buflumedil)、依托貝特、吲哚美辛、奧沙西泮、β-乙酰基地高辛(beta-Acetyldigoxim)、吡羅昔康、氟哌啶醇、ISMN、阿米替林(Amitirptylin)、雙氯芬酸、彌新平、維拉帕米、吡硫醇、尼群地平、多西環(huán)素、溴己新、甲潑尼龍、可樂定、非諾貝特、別嘌醇、哌侖西平、左甲狀腺素、他莫昔芬、甲地高辛、O-(β-羥乙基)蘆丁、丙匹西林、單硝酸阿昔洛韋、對乙酰氨基酚、萘呋胺、己酮可可堿、普羅帕酮、醋丁洛爾、L-甲狀腺素、曲馬多、溴隱亭、洛哌丁胺、酮替芬、非諾特羅、羥苯磺酸鈣、普萘洛爾、二甲胺四環(huán)素、尼麥角林、氨溴索、美托洛爾、β-谷甾醇、馬來酸氫依那普利、苯扎貝特、硝異梨醇(ISDN)、戈洛帕米、尼可占替諾、洋地黃毒苷、氟硝西泮(Flunitrazepan)、芐環(huán)烷、Dexapanthenol、吲哚洛爾、勞拉西泮、地爾硫、吡拉西坦、青霉素V、呋塞米、溴西泮、氟桂利嗪、紅霉素、甲氧氯普胺、阿西美辛、雷尼替丁、比哌立登、Metamizol、多塞平、氯氮二鉀、四氫西泮、雌莫司汀磷酸酯、特不他林、卡托普利、馬普替林、哌唑嗪、阿替洛爾、格列本脲、頭孢克洛、依替福林、西咪替丁、茶堿、氫嗎啡酮(Hydromirphon)、布洛芬、撲米酮、氯巴占、奧沙西羅、甲羥孕酮(Medroxyprogresteron)、氟卡尼、Mg-Pridoxal-5-磷酸谷氨酰胺、羥甲香豆素(Hymechromon)、益多酯、長春胺、桂利嗪、地西泮、酮洛芬、氟哌噻噸、嗎西多明、格列波脲(Glibornuid)、二甲茚定、美哌隆、索喹洛爾、雙氫可待因(Dibydrocodein)、氯美噻唑、氯馬斯汀、格列派特、血管舒緩素、奧昔非君、巴氯芬、羧甲基半胱氨酸、Thiorodacin、Betathistin、L-色氨酸、桃金娘油、Bromalaine、普尼拉明、柳氮磺吡啶、阿司咪唑、舒必利、Benzerazid、二苯西平、乙酰水楊酸、咪康唑、制霉菌素、酮康唑(Ketonconazol)、Na-Picosulfat、考來烯胺、吉非貝齊(Gemifibrocil)、利福平、氟可龍(Fluorocortolon)、美西律、阿莫西林、特非那定(Terfenadrin)、粘多糖多硫酸酯、三唑侖、米安色林、噻洛芬酸、甲硫阿美銨、甲氟喹、普羅布考、奎尼丁、Carbamepin、L-天冬氨酸鎂、噴布洛爾、吡咯他尼、阿米替林、環(huán)丙孕酮、Na-Valpropinat、美貝維林、比沙可啶、5-氨基-水楊酸、雙肼屈嗪、鎂加鋁、苯丙香豆素、金剛烷胺、萘普生、卡替洛爾(cartelol)、法莫替丁、甲基多巴、金諾芬、雌三醇、納多洛爾、左美丙嗪、多柔比星、Medofenoxat、硫唑嘌呤、氟他胺、諾氟沙星、芬地林、重酒石酸普拉馬林、七葉皂苷。
其他實(shí)例為下列的活性物質(zhì)對乙酰氨基酚、醋磺己脲、醋地高辛(Acetyldigoxim)、乙酰水楊酸、Acromycin、阿尼帕米、苯佐卡因、β-胡蘿卜素、氯霉素(Choramphenicol)、氯氮、醋酸氯地孕酮、氯噻嗪(Chlorthiazid)、桂利嗪、氯硝西泮、可待因、Decamethason、地西泮、雙香豆素(Dicumarol)、洋地黃毒苷、地高辛、雙氫麥角胺、屈他維林、氟硝西泮、呋塞米、短桿菌肽、灰黃霉素(Griseofluvin)、海索比妥、氫氯噻嗪、氫化可的松、Hydroflumethazig、Indimethazin、酮洛芬、Lonetil、美達(dá)西泮、美夫西特、美雄酮、甲潑尼龍、甲基磺胺嘧啶(＝磺胺培林)、萘啶酸、彌新平、硝西泮、呋喃妥因、制霉菌素、雌二醇、罌粟堿、非那西丁、苯巴比妥、保泰松、苯妥英、潑尼松、利舍平、螺內(nèi)酯、鏈霉素、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑(磺胺對甲氧嘧啶)、磺胺培林、磺胺噻唑、磺胺異噁唑、睪酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲氧芐啶、短桿菌素、維生素、礦物質(zhì)。
作為活性物質(zhì)也可以考慮具有預(yù)防作用的物質(zhì)，例如在腫瘤治療領(lǐng)域中。
除了所述的活性物質(zhì)之外，也可以向載體中另外加入其他的助劑。尤其是還可以附加地考慮使用延緩性物質(zhì)。
作為延緩性助劑，主要可以使用水不溶性助劑或其混合物，例如脂類，尤其是脂肪醇，如鯨蠟醇、硬脂醇、十六醇十八醇混合物；甘油酯，如甘油一硬脂酸酯或者植物油的一、二和三甘油酯的混合物；經(jīng)氫化的油，如氫化蓖麻油或氫化棉籽油；蠟，如蜂蠟或巴西棕櫚蠟；固態(tài)烴，如石蠟或地蠟；脂肪酸，如硬脂酸；某些纖維素衍生物，如乙基纖維素或乙酰纖維素；聚合物或共聚物，例如聚烯烴如聚乙烯，聚乙烯基化合物如聚氯乙烯或聚乙酸乙烯酯，以及氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和具有巴豆酸的共聚物，或者丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物和共聚物如丙烯酸酯與甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
隨后可以將結(jié)果獲得的、在水和/或胃腸液中難溶或者極少可被消溶的材料進(jìn)行壓縮。壓縮過程可以通過壓制、輥壓或相近的方法來進(jìn)行。此外在口服攝取材料的情況下，還可以通過咀嚼運(yùn)動來壓縮材料。
在制備海綿狀構(gòu)成物之前、期間或之后，例如可以將上述活性物質(zhì)加入該材料中。為此可以考慮使用所有常規(guī)的方法。在最簡單的情況下，在海綿材料的制備階段期間通過將載體和活性物質(zhì)混合來進(jìn)行。同樣地，也可以將這些物質(zhì)涂覆在表面上。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，如此制備的海綿狀構(gòu)成物可以用前述的物質(zhì)進(jìn)行裹覆。即，或者將該物質(zhì)制成容器如膠囊殼，并將海綿狀構(gòu)成物裝入容器中?；蛘呃缤ㄟ^浸漬、噴灑、涂抹或類似方法將該物質(zhì)直接涂覆在該構(gòu)成物上。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將海綿狀構(gòu)成物浸入該物質(zhì)中。這是例如通過浸潤來達(dá)到的。
與短時(shí)間內(nèi)在胃中分解或者本身已經(jīng)處于細(xì)碎狀態(tài)的其他食品/營養(yǎng)增補(bǔ)劑產(chǎn)品/營養(yǎng)飲食產(chǎn)品/藥物產(chǎn)品相反，由天然的、半合成的或合成的聚合物所組成的、以所述方法制得的海綿體或泡沫體通過特殊的交聯(lián)位置特別是離子鍵或共價(jià)鍵而在數(shù)小時(shí)內(nèi)保持其初始存在的形狀。通過本發(fā)明的制劑在胃中的解壓縮，能夠刺激胃的擴(kuò)張感受器，這引起飽腹感以及任選存在的食品、營養(yǎng)增補(bǔ)劑、營養(yǎng)飲食劑或藥物的釋放。在此，本發(fā)明的海綿在胃中是難以溶解的。
本發(fā)明的制劑是口服攝取的。固態(tài)的海綿體或固態(tài)的泡沫體通過飲用液體以及輕微的咀嚼或吞咽運(yùn)動而經(jīng)過嘴、咽和食道，并優(yōu)選地在胃中通過胃液而再次泡脹至其初始體積。任選地，該體積還可以比初始體積更大或更小。
通過口服攝取本發(fā)明的制劑，使固態(tài)的海綿體或泡沫體由于其在胃中的難溶性而在胃中停留數(shù)小時(shí)。因此，能夠獲得長時(shí)間的飽腹感或脹滿感，這引起食物攝取的減少。同樣地，該制劑也可用于藥學(xué)和/或衛(wèi)生事業(yè)領(lǐng)域，優(yōu)選為營養(yǎng)飲食或營養(yǎng)增補(bǔ)的領(lǐng)域。為了這一目的，該制劑可含有已經(jīng)在上面描述的活性物質(zhì)或食物。
根據(jù)所希望的飽腹程度，可以每日以不同的時(shí)間間隔服用不同數(shù)量的海綿體。由于在胃中存在的海綿體積而起作用的“擴(kuò)張感受器”通過中腦產(chǎn)生飽腹效果，這種飽腹效果在胃排空時(shí)再次消退。因此，可以通過體積海綿的停留時(shí)間長短來調(diào)節(jié)飽腹持續(xù)時(shí)間。
此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的制劑用于制備產(chǎn)生飽腹效果的制劑的用途，以及用于制備經(jīng)口、肛門或陰道施用的藥物和加入了活性物質(zhì)的食品、營養(yǎng)增補(bǔ)劑或營養(yǎng)飲食食品的用途。為此可以向本發(fā)明的海綿狀材料中如此加入分開的物質(zhì)，即伴隨著體積增加能夠?qū)е卵泳彽暮烷L時(shí)間保持的活性物質(zhì)釋放。也可以考慮使用植入物。其同樣可以含有所述的物質(zhì)。
此外，本發(fā)明的制劑也可以在通過胃之后，從而在腸中發(fā)揮其作用。在此，該制劑通過刺激腸壁中的擴(kuò)張感受器，特別是刺激腸活動而起作用。
在本發(fā)明的一個(gè)特殊的實(shí)施衍化形式中，該制劑還可以如此安排，即解壓縮在腸中才進(jìn)行。也就是說，該制劑在這種情況下不在胃中，而是只在腸中發(fā)揮其作用。為此目的，優(yōu)選地規(guī)定給聚合物配置不在胃中而在腸中才溶解的化合物，從而經(jīng)壓縮的海綿狀構(gòu)成物也能夠在腸中才解壓縮。
在此，化合物的溶解受到不同的并且部分地還同時(shí)在腸中占主要地位的參數(shù)的影響，例如pH值、壓力、氧化還原電位和由于腸菌群的酶解。此外，制劑在腸中的停留時(shí)間也影響著化合物的溶解速度。
優(yōu)選地，化合物在5-10，優(yōu)選7-9，特別優(yōu)選5.5-8.5的pH值內(nèi)溶解。在腸的pH環(huán)境中，即在6.4-7.0的pH值內(nèi)溶解是最優(yōu)選的。依賴于氧化還原電位、酶活性和壓力而溶解的物質(zhì)是特別合適的。
根據(jù)本發(fā)明，化合物優(yōu)選地以涂覆在海綿狀構(gòu)成物上的涂層的形式存在，該涂層還可以任選地由多層構(gòu)成。在此，最小層厚度可以明顯地變化，并取決于所使用的成膜劑及其組成。例如Osterwald H.等人(Acta Pharm Technol，1980，26201-209)描述了對于在有機(jī)溶劑中配制成膜劑的46μm的最小層厚度，用銨鹽溶液進(jìn)行配制要求161μm的層厚度，作為乳狀液在干燥之后為46μm的層厚度和作為膠乳分散體在干燥之后為52μm的層厚度。根據(jù)本發(fā)明，層厚度位于10μm至數(shù)毫米之間，優(yōu)選為15μm-3mm。
如果不是直接在構(gòu)成物上涂覆涂層，也可以將海綿狀構(gòu)成物裝入在上述條件下溶解的容器中。即，該容器在胃中穩(wěn)定，其在腸中溶解。
在本發(fā)明的另一個(gè)衍化形式中，可以將化合物引入海綿狀構(gòu)成物中。這例如可以通過在該化合物的溶液中浸潤，或者通過在制備海綿狀構(gòu)成物期間摻入該化合物來達(dá)到。不言而喻，如此例如經(jīng)浸潤的構(gòu)成物另外還可以具有該化合物的涂層。同樣地，經(jīng)浸潤的構(gòu)成物也可以裝入上述容器中。此外，構(gòu)成物可以裝入這樣的容器中，即該容器就其而言用該化合物涂覆或浸透，或者其中引入了該化合物。
化合物的時(shí)間性和局部性溶解會受到化合物的選擇和組合的影響，由此獲得海綿狀構(gòu)成物在腸中和特別是在不同的腸段如空腸、回腸和結(jié)腸中的定向釋放。在此，化合物的溶解性可取決于一種或多種因素，例如pH值、作用時(shí)間、腸的氧化還原電位、腸菌群的酶活性或者由于腸蠕動而產(chǎn)生的壓力。對于控制活性物質(zhì)釋放的各種可能性已有大量描述。取決于pH的溶解性例如在Marvola等人，Eur J Pharm Sci，1999，7259-267和Khan ZI等人，J Controlled Release，1999，58215-222中進(jìn)行了描述。PozziF.等人，J Controlled Release，1994，3199-108；Wilding IR等人，Pharmacol Ther，1994，6297-124；Niwa K.等人，J Drug Target，1995，383-89和US-4871549所公開的體系依賴于時(shí)間來釋放活性物質(zhì)。使用聯(lián)合的pH值和時(shí)間依賴性的體系的實(shí)例描述于Rodriguez M.等人，JControlled Release，1998，5567-77和Gazzinga A.等人，STP PharmSci，1995，583-88中。Bronsted H.等人，Pharm Res，1992，91540-1545；Yeh PY等人，J Controlled Release，1995，36109-124；Shanta KL等人，Biomaterials，1995，161313-1318和Kimura Y等人，Polymer，1992，335294-5299專門研究了受到腸中改變的氧化還原電位限制的化合物的溶解。由腸菌群的酶釋放的體系的實(shí)例描述于Ashford M等人，J Controlled Release，1994，30225-232；Fernandez-Hervas MJ等人，Int J Pharm，1998，169115-119；EP-0460921；US-4432966和Milojevic S等人，JControlled Release，1996，3875-84中。通過腸蠕動的壓力而產(chǎn)生的體系溶解在Muraoka M等人，J Controlled Release，1998，52119-129中進(jìn)行了敘述。
根據(jù)本發(fā)明，在此優(yōu)選的是下列化合物及其組合，但是它們無論如何都不是要限制本發(fā)明鄰苯二甲酸羥丙基-甲基纖維素(HPMCP55)、乙酸-琥珀酸羥丙基-甲基纖維素(Aqoat AS-MF.Aqoat AS-HF)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯組成的1∶1的共聚物(EudragitL)、乙酸乙烯酯和巴豆酸組成的共聚物(Coating CE 5142)、乙酸-鄰苯二甲酸纖維素(CAP，Aquateric)、甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitS)、蟲膠、巴西棕櫚蠟、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、交聯(lián)的聚乙二醇、乙基纖維素、乙基纖維素-乙醇混合物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甘油一硬脂酸酯、EudragitE。由偶氮化合物構(gòu)成的水凝膠同樣是可能的，例如在4，4’-雙-(甲基丙烯酰基氨基)-偶氮苯、4，4’-雙(N-甲基丙烯?；?6-氨基-己酰基氨基)-偶氮苯或3，3’，5，5’-四溴-4，4，4’，4’-四(甲基丙烯?；被?偶氮苯存在下，N取代的甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、丙烯酸。其他化合物的實(shí)例為例如含有N，N-二甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、丙烯酸、N-甲基丙烯?；?甘氨酰基-甘氨酸-對硝基苯基酯并用合適的交聯(lián)劑如N，N，N’-(ω-氨基己?；?-4，4’-二氨基偶氮苯進(jìn)行交聯(lián)的直鏈聚合物前體，以及含有偶氮化合物的聚合物如2-羥基-乙基-甲基丙烯酸酯、4-(甲基丙烯酰氧基)偶氮苯、N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺共聚物，含有苯乙烯和2-羥乙基甲基丙烯酸酯并例如通過4，4’-二乙烯基偶氮苯或N，N’-雙-(β-甾基磺?；?-4，4’-二氨基偶氮苯進(jìn)行交聯(lián)的共聚物。根據(jù)本發(fā)明，同樣可以使用聚(醚-酯)偶氮聚合物，例如含有4-[4-[(6-羥己基)-氧基]苯基]偶氮苯甲酸和16-羥基十六烷酸的共聚物，含有4-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯甲酸、4-[4-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯基]偶氮苯甲酸和16-羥基十六烷酸或12-羥基十二烷酸的共聚物，以及含有二異氰酸間二甲苯酯、3，3’-二羥基偶氮苯、聚乙二醇或1，2-丙二醇的鏈段聚氨酯。此外，也可以使用含有偶氮化合物的聚酰胺，或者由4-[4-(氯羰基)苯基]-偶氮苯酰氯和α，ω-雙(氨基丙基)-聚(四氫呋喃)組成的共聚物，以及由4-[4-(氯羰基)苯基]-偶氮苯酰氯和Jeffamine ED-600組成的共聚物。
此外也可使用果膠，其可以附加地被裹覆的或包埋入基質(zhì)中，例如甲氧基果膠、酰胺化的果膠、果膠酸鈣、組合了乙基纖維素的果膠(Aquacoat、Surelease)、丙烯酸酯聚合物(Eudragit RS30D、EudragitNE30D)。同樣也可以使用果膠和其他大體積物質(zhì)的組合。大體積物質(zhì)的實(shí)例為瓜耳膠(半乳甘露聚糖)或脫乙酰殼多糖，其中大體積物質(zhì)本身可以是再次被裹覆的或者為基質(zhì)的組成部分。在此，下列物質(zhì)用作成膜劑聚甲基丙烯酸酯溶液，含有聚氨酯和二糖、寡糖或多糖(半乳甘露聚糖)以及乙基半乳甘露聚糖或乙?；肴楦事毒厶堑墓簿畚?。同樣可以使用氰基丙烯酸酯、菊粉、含有Eudragit-RS的菊粉懸浮液、甲基丙烯酸化的菊粉、硫酸軟骨素、含有1，12-二氨基十二烷和二環(huán)己基碳二亞胺的軟骨素聚合物、無定形直鏈淀粉或與其他成膜聚合物一起的無定形直鏈淀粉作為成膜劑。同樣也可以使用葡聚糖，其可以以多種方式進(jìn)行交聯(lián)，例如使用二異氰酸酯、例如月桂酸的脂肪酸酯、戊二醛。根據(jù)本發(fā)明，也可以使用由聯(lián)苯基醋酸和β-環(huán)糊精所組成的綴合物、由β-環(huán)糊精與甲基丙烯酸共聚物或具有二糖側(cè)基的丙烯酸聚合物所構(gòu)成的膜。
根據(jù)本發(fā)明的方法所制備的海綿狀材料也適合于對于人和動物的外部使用。例如，其可以用作用于處理傷口的傷口敷料。同樣可以考慮作為載體材料用于皮膚學(xué)應(yīng)用的用途。該材料也適合于妝品應(yīng)用，例如面膜或者用于皮膚護(hù)理的敷料。此外，其還適合用作植入物。
在任何情況下，該海綿狀材料都可以依據(jù)各個(gè)目的而加入合適的物質(zhì)。也就是說，其可以含有治療用活性物質(zhì)、化妝用活性物質(zhì)和其他活性物質(zhì)，以及常見的助劑。
化合物的選擇以及其各種各樣的組合可能性使得海綿狀構(gòu)成物能夠在結(jié)腸中的定向釋放。
在下文中，參考下列實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明實(shí)施例1海綿狀褐藻酸鹽的制備制備4％的褐藻酸鈉水溶液。通過添加鋁鹽和/或鈣鹽而由鹽鍵來加固凝膠結(jié)構(gòu)。
將該溶液裝入殼型體中，并在-20度下經(jīng)過12-24個(gè)小時(shí)冷凍成厚度為4-5cm的平板。
將冷凍的平板從殼型體中取出，并在溫度為-10至0攝氏度的隔離容器中，在異丙醇或乙醇中放入24小時(shí)。
異丙醇通過滴瀝、離心或擠壓而去除。保留下在異丙醇中不溶的凝膠支架。隨后將形成的褐藻酸鹽平板于50攝氏度進(jìn)行干燥。然后，將經(jīng)干燥的平板進(jìn)行壓縮、切割和裝入膠囊。此后，這些膠囊能夠作為致飽劑而直接進(jìn)行銷售。
實(shí)施例2經(jīng)改性的海綿狀褐藻酸鹽的制備如上所述進(jìn)行制備；向異丙醇中加入2％的氯化鈣(CaCl2)。由此獲得結(jié)構(gòu)更牢固的海綿。這種海綿在pH6.5是穩(wěn)定的，并在pH7.5才溶解。
實(shí)施例3未冷凍的海綿狀褐藻酸鹽體的制備如上所述進(jìn)行制備；在異丙醇或乙醇中放置入未冷凍的凝膠狀褐藻酸鹽體。
實(shí)施例4添加有果膠的海綿狀褐藻酸鹽體的制備配制添加有2％果膠的4％的褐藻酸鹽溶液。
實(shí)施例5海綿狀膠原的制備
如上所述進(jìn)行制備；將10％的膠原溶液冷凍成平板形式。將經(jīng)冷凍的平板在異丙醇中放置24小時(shí)。為了變性和加固膠原，將該海綿在壓力容器中于95℃進(jìn)行加熱。隨后進(jìn)行干燥。
實(shí)施例6具有小麥纖維的褐藻酸鹽具有2％小麥纖維(100μm)的4％的褐藻酸鹽溶液。
在試驗(yàn)實(shí)施例1-6中，制備在它們的特性方面與其相符的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品是通過凍干而制得的。
權(quán)利要求
1.一種制備海綿狀材料的方法，其中a)制備含有聚合物的溶液，b)通過添加合適的化合物而去除水，和c)進(jìn)行干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，聚合物溶液通過添加合適的物質(zhì)而在其結(jié)構(gòu)方面得到加固。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于，添加固體物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于，添加粒徑為30-3,000μm的固體物質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于，添加粒徑為80-160的固體物質(zhì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于，添加無機(jī)鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于，添加由一價(jià)至三價(jià)金屬離子組成的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于，添加鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-7中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，添加氯化物、硫酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽、硝酸鹽、葡萄糖酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，含有聚合物的溶液在步驟a)之后進(jìn)行冷凍。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，使用天然的、半合成的或合成制備的聚合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，使用醇、酮、醚、無機(jī)鹽溶液、糖溶液或糖醇或者所述物質(zhì)的混合物來從聚合物溶液中吸取液體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于，使用甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物作為醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于，添加一價(jià)至三價(jià)金屬離子的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于，對于糖溶液使用蔗糖。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于，使用山梨糖醇或甘露糖醇作為糖醇。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，將經(jīng)干燥的聚合物進(jìn)行壓縮。
18.以根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法而制得的海綿狀材料。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的海綿狀材料作為載體用于活性物質(zhì)、食品或它們的混合物或者用于化妝品的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的海綿狀材料用于制備藥物、化妝品、食品、致飽劑、食欲抑制劑或它們的組合的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的海綿狀材料用于傷口敷料、皮膚學(xué)應(yīng)用和化妝應(yīng)用的用途。
22.根據(jù)權(quán)利要求18的海綿狀材料用于制備傷口敷料以及制備用于皮膚學(xué)和化妝應(yīng)用的載體材料的用途。
23.根據(jù)權(quán)利要求18的海綿狀材料用于具有延緩的和長時(shí)間保持的活性物質(zhì)釋放的制劑的用途。
24.根據(jù)權(quán)利要求18的海綿狀材料用于制備具有延緩的和長時(shí)間保持的活性物質(zhì)釋放的制劑的用途。
25.根據(jù)權(quán)利要求18的海綿狀材料用于含活性物質(zhì)的植入物的用途。
26.根據(jù)權(quán)利要求18的海綿狀材料用于制備含活性物質(zhì)的植入物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備海綿狀材料的方法，在該方法中制備含有聚合物的溶液，通過添加合適的物質(zhì)來去除液體，并進(jìn)行干燥。此外，本發(fā)明還涉及根據(jù)該方法制得的海綿狀材料，以及其用作身體內(nèi)或身體上的活性物質(zhì)或者食物的載體的用途，以及用于制備藥物、化妝品、食品和致飽劑的用途，用于傷口敷料和作為含有活性物質(zhì)的植入物的用途。
文檔編號C08J9/28GK1738653SQ200380108927
公開日2006年2月22日 申請日期2003年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月19日
發(fā)明者京特·拜塞爾 申請人:京特·拜塞爾