專利名稱：水溶性鐵碳水化合物復(fù)合體、其制備以及包含其的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用于治療缺鐵性貧血的水溶性鐵碳水化合物復(fù)合體、其制備方法、包含其的藥物以及其用于預(yù)防或治療缺鐵性貧血的應(yīng)用。該藥物尤其是適用于胃腸外應(yīng)用。
背景技術(shù)：
可以通過使用包含鐵的藥物來(lái)治療或預(yù)防性治療缺鐵性貧血。在這一方面，鐵碳水化合物復(fù)合體的應(yīng)用是已知的。水溶性氫氧化鐵(III)蔗糖復(fù)合體是一種被頻繁和成功應(yīng)用的制劑(Danielson，Salmonson，Derendorf，Geisser，Drug Res.，第46卷615-621，1996)。在現(xiàn)有技術(shù)中，還已知對(duì)于胃腸外應(yīng)用而言，可以使用鐵葡聚糖復(fù)合體以及以支鏈淀粉為基礎(chǔ)的復(fù)合體(WO02/46241)，其是難以獲得的并且必需在壓力和高溫下進(jìn)行制備并且涉及氫化步驟。對(duì)于口服應(yīng)用而言，還已知一些其它鐵碳水化合物復(fù)合體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題是提供一種尤其可用于胃腸外應(yīng)用的并且可以比較容易地進(jìn)行滅菌的鐵制劑；已知的以蔗糖或葡聚糖為基礎(chǔ)的可胃腸外應(yīng)用的制劑僅僅在最高至100℃的溫度下穩(wěn)定，其使得滅菌困難。此外，本發(fā)明所提供的制劑應(yīng)當(dāng)具有降低的毒性并且應(yīng)當(dāng)避免葡聚糖可能誘導(dǎo)的危險(xiǎn)的過敏性休克。該所提供的制劑還應(yīng)當(dāng)具有高復(fù)合體穩(wěn)定性，以使得可以使用高施用劑量或以高施用速度進(jìn)行應(yīng)用。此外，該鐵制劑應(yīng)當(dāng)可以從易于獲得的起始產(chǎn)品不太費(fèi)力氣地產(chǎn)生。
根據(jù)本發(fā)明，可以通過提供以麥芽糖糊精的氧化產(chǎn)物為基礎(chǔ)的鐵(III)碳水化合物復(fù)合體來(lái)解決這一問題。因此，本發(fā)明的目標(biāo)是形成一種可以用堿性pH值例如8至12的pH的次氯酸鹽水溶液由鐵(III)鹽的水溶液和一種或多種麥芽糖糊精氧化產(chǎn)物的水溶液獲得的水溶性鐵碳水化合物復(fù)合體，其中當(dāng)應(yīng)用一種麥芽糖糊精時(shí)，其右旋糖當(dāng)量為5至20，并且當(dāng)使用一些麥芽糖糊精的混合物時(shí)，該混合物的右旋糖當(dāng)量為5至20并且包含于該混合物中的各個(gè)麥芽糖糊精的右旋糖當(dāng)量為2至40。
本發(fā)明另一個(gè)主題是一種制備本發(fā)明鐵碳水化合物復(fù)合體的方法，其中用次氯酸鹽水溶液在堿性pH值下例如8-12的pH下在水溶液中將一種或多種麥芽糖糊精氧化并將所得的溶液與一種鐵(III)鹽水溶液反應(yīng)，其中，當(dāng)使用一種麥芽糖糊精時(shí)，其右旋糖當(dāng)量為5至20，并且當(dāng)使用一些麥芽糖糊精的混合物時(shí)，該混合物的右旋糖當(dāng)量為5至20并且該混合物中所包含的各麥芽糖糊精的右旋糖當(dāng)量為2至40。
可以使用的麥芽糖糊精是易于獲得的起始產(chǎn)物并且其可以通過商業(yè)途徑獲得。
為了制備本發(fā)明復(fù)合體的配體，將麥芽糖糊精用次氯酸鹽溶液在水溶液中氧化。
適宜的實(shí)例有堿金屬次氯酸鹽溶液如次氯酸鈉溶液?？梢允褂每梢酝ㄟ^商業(yè)途徑獲得的溶液。以活性氯的形式來(lái)進(jìn)行計(jì)算，所說(shuō)次氯酸鹽溶液的濃度可以為例如至少13％重量，優(yōu)選為13至16％重量的數(shù)量級(jí)。該溶液的使用量?jī)?yōu)選地是使每分子麥芽糖糊精一種醛基的約80至100％，優(yōu)選約90％被氧化。以這種方式，將由該麥芽糖分子的葡萄糖含量所造成的還原性降低至約20％或更低，優(yōu)選將其降至10％或更低。
該氧化是在一種堿性溶液，例如pH為8至12，例如9至11的溶液中進(jìn)行的。作為一個(gè)實(shí)例，該氧化可以在15至40℃，優(yōu)選25至35℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間為例如10分鐘至4小時(shí)，例如1至1.5小時(shí)。
用這種所述方法可以將加入的麥芽糖糊精的解聚程度保持在最小的程度上。僅在理論上假設(shè)該氧化主要發(fā)生在麥芽糖糊精分子的末端醛基(分別為縮醛或半縮醛基)上。
其還可以催化麥芽糖糊精的該氧化反應(yīng)。為此，加入溴化物離子是適宜的，例如其可以為堿金屬溴化物，例如溴化鈉的形式。溴化物的加入量并不關(guān)鍵。使其加入量盡可能低以得到一種可以容易地進(jìn)行純化的最終產(chǎn)品(Fe-復(fù)合體)。催化數(shù)量就足夠了。如上所述的那樣，盡管可以加入溴化物，但不是必需加入溴化物。
此外，例如還可以使用其它氧化系統(tǒng)如例如已知的三元氧化系統(tǒng)次氯酸鹽/堿金屬溴化物/2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)來(lái)進(jìn)行麥芽糖糊精的氧化。用堿金屬溴化物或該三元TEMPO系統(tǒng)催化下氧化麥芽糖糊精的方法在例如Thaburet等人，Carbohydrate Research330(2001)21-29中進(jìn)行了描述，該所述方法可用于本發(fā)明。
為了制備本發(fā)明的復(fù)合體，可以將所獲得的被氧化的麥芽糖糊精在水溶液中與鐵(III)鹽進(jìn)行反應(yīng)，為此，可以將被氧化的麥芽糖糊精分離出來(lái)并將其重新溶解；但是，其還可以直接用所得的被氧化的麥芽糖糊精的水溶液來(lái)與水性鐵(III)溶液進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。
可以用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的水溶性鹽、或其混合物如鹵化物，例如氯化物和溴化物或硫酸鹽作為鐵(III)鹽。優(yōu)選地使用生理學(xué)上可接受的鹽。尤其優(yōu)選使用氯化鐵(III)的水溶液。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，存在氯化物離子有助于該復(fù)合體的形成。所說(shuō)的氯化物離子可以例如以水溶性氯化物如堿金屬氯化物例如氯化鈉、氯化鉀或氯化銨的形式被使用。如所速的那樣，所說(shuō)的鐵(III)優(yōu)選地是以氯化物的形式被使用的。
例如，可以將被氧化的麥芽糖糊精的水溶液與鐵(III)鹽的水溶液混合以進(jìn)行該反應(yīng)。在這里，其優(yōu)選地以在將被氧化的麥芽糖糊精和鐵(III)鹽的混合物在混合期間和混合后的瞬間，其pH首先為強(qiáng)酸性或足夠低從而使得不會(huì)發(fā)生鐵(III)鹽的水解的方式來(lái)進(jìn)行，所說(shuō)的pH為例如2或更低，從而避免產(chǎn)生不希望出現(xiàn)的氫氧化鐵沉淀。一般而言，如果使用氯化鐵(III)的話，不一定需要加入酸，這是因?yàn)槁然F(III)的水溶液本身可以具有足夠的酸性。就在混合后，其pH值可以升至例如等于或大于5，例如最高至11、12、13或14的數(shù)量級(jí)。其pH值優(yōu)選地緩慢增加或者逐漸增加，例如，其可以通過先加入弱堿，例如最高至約3的pH然后進(jìn)一步用強(qiáng)堿對(duì)其進(jìn)行中和來(lái)實(shí)現(xiàn)pH的逐步增加。弱堿的實(shí)例有堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀或碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，或氨水。強(qiáng)堿的實(shí)例有堿金屬或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫氧化鎂。
可以通過加熱來(lái)改善該反應(yīng)，例如可以使用15℃至最高至沸點(diǎn)溫度的數(shù)量級(jí)范圍內(nèi)的溫度。優(yōu)選地逐漸升高溫度。因此，例如可以首先加熱至約15至70℃，然后將溫度逐漸升至沸點(diǎn)。
反應(yīng)時(shí)間為例如15分鐘至最高至幾小時(shí)的數(shù)量級(jí)，例如20分鐘至4小時(shí)，如25至70分鐘，例如30至60分鐘。
該反應(yīng)可以在弱酸性范圍內(nèi)進(jìn)行，例如可以在5至6的數(shù)量級(jí)的pH范圍內(nèi)進(jìn)行。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，為此，有用但不是必需地是，可以在該復(fù)合體形成過程中將pH值升至較高的值，其可最高至11、12、13或14。為了使反應(yīng)完全，然后可以通過加入酸來(lái)降低pH值，例如將pH降至所述的數(shù)量級(jí)5至6?？梢允褂脽o(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或其混合物，尤其是氫鹵酸如分別為氯化氫或水性鹽酸。
如上所述的那樣，通?？梢酝ㄟ^加熱來(lái)改善所說(shuō)復(fù)合體的形成。因此，例如在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，在反應(yīng)期間pH值升至至少5和5以上至最高至11或14，例如其可以首先在15至70℃數(shù)量級(jí)的較低溫度，如40至60℃，例如約50℃下進(jìn)行，其后，其pH值降至至少5的數(shù)量級(jí)的值并且其溫度逐漸升至高于50℃至最高至沸點(diǎn)。
反應(yīng)時(shí)間可以為15分鐘至最高至幾小時(shí)的數(shù)量級(jí)并且其可以根據(jù)反應(yīng)溫度而變化。如果該過程是在高于5的中間pH值下進(jìn)行的，則在增加的pH值下，例如在最高至70℃的溫度下，其可以例如進(jìn)行15至70分鐘，例如30至60分鐘，其后，在其pH值降至至少5的數(shù)量級(jí)范圍后，該反應(yīng)在例如最高至例如70℃的溫度下再進(jìn)行15至70分鐘，例如30至60分鐘，并且任選地在更高溫度至最高沸點(diǎn)下再進(jìn)行15至70分鐘，例如30至60分鐘。
在反應(yīng)后，可以將所得的溶液冷卻至例如室溫并且可以任選地將其稀釋并任選地將其過濾。在冷卻后，可以通過加入酸或堿將其pH值調(diào)至中性點(diǎn)或比其略低一點(diǎn)，例如5至7的值。其可以使用例如已經(jīng)提及的用于進(jìn)行該反應(yīng)的酸或堿。將所得的溶液純化并且可以將其直接用于制備藥物。但是，也可以將所說(shuō)的鐵(III)復(fù)合體從該溶液中分離出來(lái)，例如可以通過用醇如鏈烷醇，例如乙醇使其沉淀。還可以通過噴霧干燥來(lái)進(jìn)行分離?？梢杂贸Ｓ玫姆椒▉?lái)進(jìn)行純化，尤其是為了除去鹽而進(jìn)行純化。例如，其可以通過反滲透來(lái)進(jìn)行。例如，其可以在噴霧干燥前或直接在藥物中進(jìn)行應(yīng)用前進(jìn)行反滲透。
所得鐵(III)碳水化合物復(fù)合體的鐵含量為例如10至40％重量/重量，尤其是20至35％重量/重量。其易于溶解于水。其可以制備中性水溶液，該種溶液具有例如1％重量/體積至20％重量/體積的鐵含量?？梢詫?duì)該類溶液熱滅菌。所得復(fù)合體的重均分子量Mw為例如80kDa至400kDa，優(yōu)選80kDa至350kDa，尤其優(yōu)選最高至300kDa(其是用凝膠滲透色譜法進(jìn)行測(cè)量的，例如如Geisser等人在Arzneim.Forsch/Drug Res.42(II)，12，1439-1452(1992)，第2.2.5.段中所述的那樣來(lái)進(jìn)行測(cè)定的)。
如上所述，可以由本發(fā)明的復(fù)合體提供一些水溶液。這些溶液尤其可用于胃腸外應(yīng)用。但是，也可以用其進(jìn)行口服應(yīng)用或局部應(yīng)用。與迄今通常的胃腸外應(yīng)用的鐵制劑相反，其可以在短接觸時(shí)間例如約15分鐘時(shí)在高溫，例如121℃或更高的溫度下通過獲得≥15的F0來(lái)進(jìn)行滅菌。溫度更高時(shí)，接觸時(shí)間相應(yīng)地更短。迄今為止已知的制劑都必需在室溫下被過濾滅菌并且部分混有防腐劑如芐醇或苯酚。本發(fā)明并不必需該類添加劑。因此，其可以將該復(fù)合體的溶液填充到例如安瓿中。例如，其可以將具有1至20％重量，例如5％重量含量的溶液填充到容器如安瓿或小藥瓶中，所說(shuō)的容器為例如2至100ml，例如最高至50ml的容器?？梢园雌褚阎姆绞街苽湓摽晌改c外應(yīng)用的溶液，可以任選地使用胃腸外溶液常用的添加劑。可以以使其可以通過注射進(jìn)行給藥或以輸液形式例如位于鹽水溶液中的輸液形式被給藥的方式來(lái)配制該溶液。對(duì)于口服或局部應(yīng)用而言，其可以用相應(yīng)的常規(guī)的賦形劑和助劑來(lái)制備這些制劑。
因此，本發(fā)明另一個(gè)主題是尤其可用于胃腸外、靜脈內(nèi)應(yīng)用，但是也可用于肌內(nèi)應(yīng)用以及口服或局部應(yīng)用的水性藥物；其尤其可用于治療缺鐵性貧血。本發(fā)明另一個(gè)主題還有本發(fā)明的鐵(III)碳水化合物復(fù)合體用于治療和預(yù)防缺鐵性貧血或制備尤其適用于胃腸外治療缺鐵性貧血的藥物的應(yīng)用。該藥物可以用于人和獸藥。
用本發(fā)明鐵碳水化合物復(fù)合體可以獲得的優(yōu)點(diǎn)是上述的可以使用高滅菌溫度以及低毒性和過敏性休克的危險(xiǎn)降低。本發(fā)明復(fù)合體的毒性極低。其LD50高于2000mg Fe/Kg，而現(xiàn)有技術(shù)中公知的支鏈淀粉復(fù)合體的LD50為1400mg Fe/Kg。由于本發(fā)明提供的復(fù)合體的穩(wěn)定性高，所以其可以增加應(yīng)用速率以及劑量。因此，以此方式其可以以單劑量的形式胃腸外應(yīng)用本發(fā)明的藥物。該類單劑量可以為例如500至1000mg鐵；其可以在例如一小時(shí)時(shí)間內(nèi)被應(yīng)用。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是用作起始產(chǎn)品的麥芽糖糊精的可獲得性高，其是例如食品加工工業(yè)中可以通過商業(yè)途徑獲得的添加劑。
在本說(shuō)明書以及下面的實(shí)施例中，所說(shuō)的右旋糖當(dāng)量是用重量分析測(cè)定的。為此，將該麥芽糖糊精水溶液中與沸騰下的費(fèi)林氏溶液進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)是定量進(jìn)行的，即直至不再發(fā)現(xiàn)該費(fèi)林氏溶液。將沉淀出來(lái)的氧化銅(I)在105℃下干燥直至恒重并進(jìn)行重量分析測(cè)量。其葡萄糖含量(右旋糖當(dāng)量)是由所得的值計(jì)算的，其是以麥芽糖糊精干物質(zhì)的％重量/重量形式來(lái)計(jì)算的。例如，其可以使用下面的溶液混有25ml費(fèi)林氏溶液II的25ml費(fèi)林氏溶液I；10ml麥芽糖糊精水溶液(10％mol/體積)(費(fèi)林氏溶液I34.6g溶解于500ml水中的硫酸銅(II)；費(fèi)林氏溶液II173g酒石酸鉀鈉和50g溶解于400ml水中的氫氧化鈉)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1在25℃下，通過攪拌將100g麥芽糖糊精(重量分析測(cè)量為9.6右旋糖當(dāng)量)溶解于300ml水中并通過在為10的pH下加入30g次氯酸鈉溶液(13至16重量％活性氯)來(lái)進(jìn)行氧化。
首先將該被氧化的麥芽糖糊精溶液，然后將554g碳酸鈉溶液(17.3％重量/重量)在室溫下加入到352g進(jìn)行著攪拌(Flügel攪拌器)的氯化鐵(III)溶液(12％重量/重量Fe)中。
然后，通過加入氫氧化鈉將其pH調(diào)至11，將該溶液加熱至50℃并將其在50℃下保持30分鐘。然后，通過加入鹽酸將其酸化至5至6的pH，將該溶液在50℃下再保持30分鐘，然后將其加熱至97-98℃并將該溫度在這種范圍內(nèi)保持30分鐘。在將該溶液冷卻至室溫后，通過加入氫氧化鈉溶液將其pH調(diào)至6-7。
然后，將該溶液用無(wú)菌濾器過濾，然后對(duì)沉降物進(jìn)行檢查。其后，通過用范圍為1∶0.85的乙醇進(jìn)行沉淀將該復(fù)合體分離出來(lái)，然后將其在真空下在50℃下干燥。
產(chǎn)生125g(相當(dāng)于理論值的87％)鐵含量為29.3％重量/重量(用配位滴定法測(cè)得的)的褐色無(wú)定形粉末。
分子量Mw為271kDa。
實(shí)施例2在25℃下，通過攪拌將200g麥芽糖糊精(重量分析測(cè)量為9.6右旋糖當(dāng)量)溶解于300ml水中并通過在為10的pH下加入30g次氯酸鈉溶液(13至16重量％活性氯)來(lái)進(jìn)行氧化。
首先將該被氧化的麥芽糖糊精溶液，然后將554g碳酸鈉溶液(17.3％重量/重量)在室溫下加入到352g進(jìn)行著攪拌(Flügel攪拌器)的氯化鐵(III)溶液中(12％重量/重量Fe)。
然后，通過加入氫氧化鈉將其pH調(diào)至11，將該溶液加熱至50℃并將其在50℃下保持30分鐘。然后，通過加入鹽酸將其酸化至5至6的pH，將該溶液在50℃下再保持30分鐘，然后將其加熱至97-98℃并將該溫度在這種范圍內(nèi)保持30分鐘。在將該溶液冷卻至室溫后，通過加入氫氧化鈉將其pH調(diào)至6-7。
然后，將該溶液用無(wú)菌濾器過濾，然后對(duì)沉降物進(jìn)行檢查。其后，通過用范圍為1∶0.85的乙醇進(jìn)行沉淀將該復(fù)合體分離出來(lái)，然后將其在真空下在50℃下干燥。
產(chǎn)生123g(相當(dāng)于理論值的65％)鐵含量為22.5％重量/重量(用配位滴定法測(cè)得的)的褐色無(wú)定形粉末。
分子量Mw為141kDa。
實(shí)施例3在25℃下，通過攪拌將100g麥芽糖糊精(重量分析測(cè)量為9.6右旋糖當(dāng)量)溶解于300ml水中并通過在為10的pH下加入30g次氯酸鈉溶液(13至16重量％活性氯)和0.7g溴化鈉來(lái)進(jìn)行氧化。
首先將該被氧化的麥芽糖糊精溶液，然后將554g碳酸鈉溶液(17.3％重量/重量)在室溫下加入到352g進(jìn)行著攪拌(Flügel攪拌器)的氯化鐵(III)溶液中(12％重量/重量Fe)。
然后，通過加入氫氧化鈉將其pH調(diào)至6.5，將該溶液加熱至50℃并將其在50℃下保持60分鐘。然后，通過加入鹽酸將其酸化至5至6的pH，將該溶液在50℃下再保持30分鐘，然后將其加熱至97-98℃并在該溫度保持30分鐘。在將該溶液冷卻至室溫后，通過加入氫氧化鈉將其pH調(diào)至6-7。
然后，將該溶液用無(wú)菌濾器過濾，然后對(duì)沉降物進(jìn)行檢查。其后，通過用范圍為1∶0.85的乙醇進(jìn)行沉淀將該復(fù)合體分離出來(lái)，然后將其在真空下在50℃下干燥。
產(chǎn)生139g(相當(dāng)于理論值的88％)鐵含量為26.8％重量/重量(用配位滴定法測(cè)得的)的褐色無(wú)定形粉末。
分子量Mw為140kDa。
實(shí)施例4在25℃下，通過攪拌將45g麥芽糖糊精(重量分析測(cè)量為6.6右旋糖當(dāng)量)和45g麥芽糖糊精(重量分析測(cè)量為14.0右旋糖當(dāng)量)的混合物溶解于300ml水中并通過在為10的pH下加入25g次氯酸鈉溶液(13至16重量％活性氯)和0.6g溴化鈉來(lái)進(jìn)行氧化。
首先將該被氧化的麥芽糖糊精溶液，然后將554g碳酸鈉溶液(17.3％重量/重量)在室溫下加入到352g進(jìn)行著攪拌(Flügel攪拌器)的氯化鐵(III)溶液中(12％重量/重量Fe)。
然后，通過加入氫氧化鈉將其pH調(diào)至11，將該溶液加熱至50℃并將其在50℃下保持30分鐘。然后，通過加入鹽酸將其酸化至5至6的pH，將該溶液在50℃下再保持30分鐘，然后將其加熱至97-98℃并在該溫度保持30分鐘。在將該溶液冷卻至室溫后，通過加入氫氧化鈉將其pH調(diào)至6-7。
然后，將該溶液用無(wú)菌濾器過濾，然后對(duì)沉降物進(jìn)行檢查。其后，通過用范圍為1∶0.85的乙醇進(jìn)行沉淀將該復(fù)合體分離出來(lái)，然后將其在真空下在50℃下干燥。
產(chǎn)生143g(相當(dāng)于理論值的90％)鐵含量為26.5％重量/重量(用配位滴定法測(cè)得的)的褐色無(wú)定形粉末。
分子量Mw為189kDa。
實(shí)施例5在25℃下，通過攪拌將90g麥芽糖糊精(重量分析測(cè)量為14.0右旋糖當(dāng)量)溶解于300ml水中并通過在為10的pH下加入35g次氯酸鈉溶液(13至16重量％活性氯)和0.6g溴化鈉來(lái)進(jìn)行氧化。
首先將該被氧化的麥芽糖糊精溶液，然后將554g碳酸鈉溶液(17.3％重量/量量)在室溫下加入到352g進(jìn)行著攪拌(Flügel攪拌器)的氯化鐵(III)溶液中(12％重量/重量Fe)。
然后，通過加入氫氧化鈉將其pH調(diào)至11，將該溶液加熱至50℃并將其在50℃下保持30分鐘。然后，通過加入鹽酸將其酸化至5至6的pH，將該溶液在50℃下再保持30分鐘，然后將其加熱至97-98℃并在該溫度保持30分鐘。在將該溶液冷卻至室溫后，通過加入氫氧化鈉將其pH調(diào)至6-7。
然后，將該溶液用無(wú)菌濾器過濾，然后對(duì)沉降物進(jìn)行檢查。其后，通過用范圍為1∶0.85的乙醇進(jìn)行沉淀將該復(fù)合體分離出來(lái)，然后將其在真空下在50℃下干燥。
產(chǎn)生131g(相當(dāng)于理論值的93％)鐵含量為29.9％重量/重量(用配位滴定法測(cè)得的)的褐色無(wú)定形粉末。
分子量Mw為118kDa。
實(shí)施例6在25℃下，通過攪拌將45g麥芽糖糊精(重量分析測(cè)量為5.4右旋糖當(dāng)量)和45g麥芽糖糊精(重量分析測(cè)量為18.1右旋糖當(dāng)量)的混合物溶解于300ml水中并通過在為10的pH下加入31g次氯酸鈉溶液(13至16重量％活性氯)和0.7g溴化鈉來(lái)進(jìn)行氧化。
首先將該被氧化的麥芽糖糊精溶液，然后將554g碳酸鈉溶液(17.3％重量/重量)在室溫下加入到352g進(jìn)行著攪拌(Flügel攪拌器)的氯化鐵(III)溶液中(12％重量/重量Fe)。
然后，通過加入氫氧化鈉將其pH調(diào)至11，將該溶液加熱至50℃并將其在50℃下保持30分鐘。然后，通過加入鹽酸將其酸化至5至6的pH，將該溶液在50℃下再保持30分鐘，然后將其加熱至97-98℃并在該溫度保持30分鐘。在將該溶液冷卻至室溫后，通過加入氫氧化鈉將其pH調(diào)至6-7。
然后，將該溶液用無(wú)菌濾器過濾，然后對(duì)沉降物進(jìn)行檢查。其后，通過用范圍為1∶0.85的乙醇進(jìn)行沉淀將該復(fù)合體分離出來(lái)，然后將其在真空下在50℃下干燥。
產(chǎn)生134g(相當(dāng)于理論值的88％)鐵含量為27.9％重量/重量(用配位滴定法測(cè)得的)的褐色無(wú)定形粉末。
分子量Mw為178kDa。
實(shí)施例7在25℃下，通過攪拌將100g麥芽糖糊精(重量分析測(cè)量為9.6右旋糖當(dāng)量)溶解于300ml水中并通過在為10的pH下加入29g次氯酸鈉溶液(13至16重量％活性氯)和0.7g溴化鈉來(lái)進(jìn)行氧化。
首先將該被氧化的麥芽糖糊精溶液，然后將554g碳酸鈉溶液(17.3％重量/重量)在室溫下加入到352g進(jìn)行著攪拌(Flügel攪拌器)的氯化鐵(III)溶液中(12％重量/重量Fe)。
然后，通過加入氫氧化鈉將其pH調(diào)至11，將該溶液加熱至50℃并將其在50℃下保持30分鐘。然后，通過加入鹽酸將其酸化至5至6的pH，將該溶液在50℃下再保持70分鐘。在將該溶液冷卻至室溫后，通過加入氫氧化鈉將其pH調(diào)至6-7。
然后，將該溶液用無(wú)菌濾器過濾，然后對(duì)沉降物進(jìn)行檢查。其后，通過用范圍為1∶0.85的乙醇進(jìn)行沉淀將該復(fù)合體分離出來(lái)，然后將其在真空下在50℃下干燥。
產(chǎn)生155g(相當(dāng)于理論值的90％)鐵含量為24.5％重量/重量(用配位滴定法測(cè)得的)的褐色無(wú)定形粉末。
分子量Mw為137kDa。
實(shí)施例8在25℃下，通過攪拌將126g麥芽糖糊精(重量分析測(cè)量為6.6右旋糖當(dāng)量)溶解于300ml水中并通過在為10的pH下加入24g次氯酸鈉溶液(13至16重量％活性氯)和0.7g溴化鈉來(lái)進(jìn)行氧化。
首先將該被氧化的麥芽糖糊精溶液，然后將554g碳酸鈉溶液(17.3％重量/重量)在室溫下加入到352g進(jìn)行著攪拌(Flügel攪拌器)的氯化鐵(III)溶液中(12％重量/重量Fe)。
然后，通過加入氫氧化鈉將其pH調(diào)至11，將該溶液加熱至50℃并將其在50℃下保持30分鐘。然后，通過加入鹽酸將其酸化至5至6的pH，將該溶液在50℃下再保持70分鐘。在將該溶液冷卻至室溫后，通過加入氫氧化鈉將其pH調(diào)至6-7。
然后，將該溶液用無(wú)菌濾器過濾，然后對(duì)沉降物進(jìn)行檢查。其后，通過用范圍為1∶0.85的乙醇進(jìn)行沉淀將該復(fù)合體分離出來(lái)，然后將其在真空下在50℃下干燥。
產(chǎn)生171g(相當(dāng)于理論值的86％)鐵含量為21.35％重量/重量(用配位滴定法測(cè)得的)的褐色無(wú)定形粉末。
分子量Mw為170kDa。
比較試驗(yàn)下面，將本發(fā)明的鐵碳水化合物復(fù)合體的特性與可以通過商業(yè)途徑獲得的鐵蔗糖復(fù)合體進(jìn)行比較?？梢钥闯霰景l(fā)明可以提高鐵含量、可以在更高的溫度下進(jìn)行熱處理并且可以降低毒性(LD50)。

權(quán)利要求
1.水溶性鐵碳水化合物復(fù)合體，其可以由鐵(III)鹽的水溶液和用次氯酸鹽水溶液在堿性范圍內(nèi)的pH值下對(duì)一種或多種麥芽糖糊精進(jìn)行氧化所獲得的產(chǎn)物的水溶液獲得，其中，當(dāng)使用一種麥芽糖糊精時(shí)，其右旋糖當(dāng)量為5至20，并且當(dāng)使用一些麥芽糖糊精的混合物時(shí)，該混合物的右旋糖當(dāng)量為5至20并且該混合物所包含的各麥芽糖糊精的右旋糖當(dāng)量為2至40。
2.一種制備如權(quán)利要求1所述的鐵碳水化合物復(fù)合體的方法，其特征在于，將一種或多種麥芽糖糊精在堿性pH值的水溶液中用次氯酸鹽水溶液氧化并將所得的溶液與一種鐵(III)鹽的水溶液進(jìn)行反應(yīng)，其中，當(dāng)使用一種麥芽糖糊精時(shí)，其右旋糖當(dāng)量為5至20，并且當(dāng)使用一些麥芽糖糊精的混合物時(shí)，該混合物的右旋糖當(dāng)量為5至20并且該混合物所包含的各麥芽糖糊精的右旋糖當(dāng)量為2至40。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所說(shuō)的麥芽糖糊精或麥芽糖糊精混合物的氧化是在存在溴化物離子的情況下進(jìn)行的。
4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，用氯化鐵(III)作為所說(shuō)的鐵(III)鹽。
5.如權(quán)利要求2、3或4所述的方法，其特征在于，將所說(shuō)的被氧化的麥芽糖糊精和鐵(III)鹽混合從而形成一種具有足夠低的使得不會(huì)發(fā)生所說(shuō)的鐵(III)鹽水解的pH值的水溶液，其后，通過加入堿將其pH值升至5至12。
6.如權(quán)利要求3至5中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該反應(yīng)在15℃至最高至沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行15分鐘至最高至幾小時(shí)。
7.一種藥物，其包含如權(quán)利要求1或2所述的或可以通過權(quán)利要求3至6中任意一項(xiàng)所述的方法獲得的鐵碳水化合物復(fù)合體的水溶液。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物，其特征在于，其被配制成用于胃腸外或口服應(yīng)用的。
9.如權(quán)利要求1所述的或可以通過權(quán)利要求2至6中任意一項(xiàng)所述的方法獲得的鐵碳水化合物復(fù)合體用于治療或預(yù)防缺鐵的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求1所述的或可以通過權(quán)利要求2至6中任意一項(xiàng)所述的方法獲得的鐵碳水化合物復(fù)合體用于制備治療或預(yù)防缺鐵的藥物的應(yīng)用。
11.用于治療或預(yù)防缺鐵的如權(quán)利要求1所述的水溶性鐵碳水化合物復(fù)合體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水溶性鐵碳水化合物復(fù)合體，其由鐵(III)鹽的水溶液和通過用次氯酸鹽水溶液在堿性pH值下將一種或多種麥芽糖糊精氧化所得產(chǎn)物的水溶液獲得，其中在使用單一的麥芽糖糊精時(shí)，則該麥芽糖糊精的右旋糖當(dāng)量為5至20，而如果使用一些麥芽糖糊精的混合物的話，則所說(shuō)的一些麥芽糖糊精混合物的右旋糖當(dāng)量為5至20，并且該混合物所包含的各麥芽糖糊精的右旋糖當(dāng)量為2至40。本發(fā)明還公開了一種用于制備所說(shuō)復(fù)合體的方法和用于治療和預(yù)防缺鐵的藥物。
文檔編號(hào)C08B31/18GK1705682SQ200380101802
公開日2005年12月7日 申請(qǐng)日期2003年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月23日
發(fā)明者P·蓋澤爾, E·菲利普, W·里希勒 申請(qǐng)人:維福(國(guó)際)股份公司