專利名稱：穩(wěn)定性優(yōu)良的天冬甜素衍生物晶體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甜度高的甜味物質(zhì)N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸甲酯的穩(wěn)定性優(yōu)良的晶體的制備方法。另外，眾所周知L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸甲酯是一種已經(jīng)確立商業(yè)化的氨基酸類高甜度甜味劑，簡稱為APM或天冬甜素。因此，本發(fā)明涉及的上述甜味物質(zhì)可以認(rèn)為是APM或天冬甜素的衍生物。這里，以下將其簡記為N-(3,3-二甲基丁基)-APM。另外，該甜味物質(zhì)根據(jù)文獻(xiàn)有時也簡稱為Neotame。
甜味劑主要以用于食品中被人消費為目的，必須采用能夠得到實際上不含雜質(zhì)或分解產(chǎn)物的高純度物質(zhì)的方法進(jìn)行制備。另外，N-(3,3-二甲基丁基)-APM這種比較容易分解的甜味劑的場合，為了防止產(chǎn)品上市后的分解，必須要費一些工夫。
已知的N-(3,3-二甲基丁基)-APM晶體結(jié)構(gòu)作為IR光譜數(shù)據(jù)記載在WO95/30689中。另外，本發(fā)明人等確認(rèn)該晶體進(jìn)行單晶結(jié)構(gòu)解析的結(jié)果為1水合物，用粉末X射線衍射法測定的場合至少在6.0°、24.8°、8.2°以及16.5°的衍射角(2θ,CuKα線)時顯示衍射X射線特有的峰。另外，本發(fā)明人等為了方便將該晶體稱為A型晶體。
另一方面，N-(3,3-二甲基丁基)-APM的制備方法也記載于USP5728862中。這里，通過使用甲醇和水作為結(jié)晶溶劑進(jìn)行結(jié)晶，通過自然結(jié)晶使之析出晶體，得到了高純度(采用HPLC為97％)的N-(3,3-二甲基丁基)-APM。
可是，本發(fā)明人對上述USP5728862記載的實施例1進(jìn)行了補充試驗，雖然確認(rèn)純度方面具有再現(xiàn)性(采用HPLC為98％)，但是不能確認(rèn)生成了A型晶體。
也就是說，補充試驗得到的N-(3,3-二甲基丁基)-APM在濕晶體的狀態(tài)下，至少在5.1°、21.1°、21.3°以及8.3°的衍射角(2θ,CuKα線)時顯示衍射X射線特有的峰。這時的粉末X射線衍射圖如

圖1所示。以下將該晶體稱為B型晶體。
而且，如果將按照上述USP5728862記載的實施例1得到的B型晶體干燥，得到至少在5.6°、8.4°、17.1°以及18.8°的衍射角(2θ,CuKα線)時顯示衍射X射線特有的峰的晶體。這時的粉末X射線衍射圖如圖2所示。采用Karl Fischer法測定該晶體的水分量為0.6重量％。以下將該晶體稱為G型晶體。
另一方面，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)如果將B型晶體干燥至水分量3-6重量％，可以得到至少在5.4°、8.4°、18.8°以及17.6°的衍射角(2θ,CuKα線)時顯示衍射X射線特有峰的N-(3,3-二甲基丁基)-APM新型晶體。以下，為了方便將該物質(zhì)稱為D型晶體。這時的粉末X線衍射圖如圖3所示。
其次，在70℃下，對于得到的G型、D型和A型晶體的N-(3,3-二甲基丁基)-APM進(jìn)行穩(wěn)定性試驗。結(jié)果，271小時后，G型和D型晶體中N-(3,3-二甲基丁基)-APM的殘留率分別為18wt％和77wt％，于此相對A型晶體中為96wt％，因此提示A型晶體中N-(3,3-二甲基丁基)-APM最穩(wěn)定地存在。這時保存時間與N-(3,3-二甲基丁基)-APM的殘留率的關(guān)系如下述表1所示。表1:70℃下的穩(wěn)定性試驗 因而，可以判斷出在USP5728862記載的實施例1中，得到了比A型晶體穩(wěn)定性差的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的G型晶體。
本發(fā)明的目的在于提供從至少在5.1°、21.1°、21.3°以及8.3°的衍射角(2θ,CuKα線)時顯示衍射X射線特有峰的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的B型晶體穩(wěn)定而且簡便地制備高甜度甜味劑N-(3,3-二甲基丁基)-APM的穩(wěn)定性優(yōu)良的A型晶體的方法。另外，本發(fā)明的另一目的在于提供從至少在5.4°、8.4°、18.8°以及17.6°的衍射角(2θ,CuKα線)時顯示衍射X射線特有峰的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的D型晶體穩(wěn)定而且簡便地制備高甜度甜味劑N-(3,3-二甲基丁基)-APM的穩(wěn)定性優(yōu)良的A型晶體的方法。
本發(fā)明人等為了達(dá)到上述目的進(jìn)行了悉心地研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)N-(3,3-二甲基丁基)-APM的B型晶體可以通過在一定的絕對濕度環(huán)境下控制材料溫度(品溫，material temperature)向A型晶體進(jìn)行晶體轉(zhuǎn)移；以及N-(3,3-二甲基丁基)-APM的D型晶體也可以通過在適當(dāng)?shù)慕^對濕度環(huán)境下控制材料溫度(品溫，materialtemperature)向A型晶體進(jìn)行晶體轉(zhuǎn)移，基于這些事實完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明第一方面涉及至少以6.0°、24.8°、8.2°和16.5°的峰為特征的N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸甲酯的穩(wěn)定性優(yōu)良的晶體(A型晶體)的制備方法，其特征在于在絕對濕度為0.203kg/kg以下的環(huán)境下將其材料溫度(品溫，material temperature)控制維持在25-80℃，使至少在5.1°、21.1°、21.3°以及8.3°的衍射角(2θ,CuKα線)時顯示衍射X射線特有峰的N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸甲酯的濕晶體(B型晶體)進(jìn)行晶體轉(zhuǎn)移；第二方面涉及至少以6.0°、24.8°、8.2°以及16.5°的峰為特征的N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸甲酯的穩(wěn)定性優(yōu)良的晶體(A型晶體)的制備方法，其特征在于在絕對濕度為0.0550kg/kg以下的環(huán)境下將其材料溫度(品溫，materialtemperature)控制維持在25-80℃，使至少在5.4°、8.4°、18.8°以及17.6°的衍射角(2θ,CuKα線)時顯示衍射X射線特有峰的N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸甲酯的晶體(D型晶體)進(jìn)行晶體轉(zhuǎn)移。
首先，對第一晶體制備方法(晶體轉(zhuǎn)移法)進(jìn)行說明。
按照本晶體轉(zhuǎn)移方法，適于維持N-(3,3-二甲基丁基)-APM的濕B型晶體的材料溫度(品溫，material temperature)優(yōu)選25-80℃，這是因為在低溫下不向A型晶體進(jìn)行晶體轉(zhuǎn)移或者晶體轉(zhuǎn)移進(jìn)行得慢，另外溫度過高也會導(dǎo)致晶體分解。另外，按照本晶體轉(zhuǎn)移法，適于維持濕B型晶體的絕對濕度優(yōu)選0.203kg/kg以下，這是因為濕度過高會使晶體轉(zhuǎn)移時間變長。
本發(fā)明的晶體轉(zhuǎn)移當(dāng)然不依賴于N-(3,3-二甲基丁基)-APM的制備方法和該物質(zhì)的B型晶體的制備方法。
本晶體轉(zhuǎn)移方法中，特征在于從N-(3,3-二甲基丁基)-APM的B型晶體可以得到A型晶體，這種晶體轉(zhuǎn)移方法例如也可以通過用干燥機再現(xiàn)本發(fā)明的晶體轉(zhuǎn)移條件，將得到的A型晶體干燥至水分量為3-6重量％實施，這種實施方式是良好的方法。
其次對本發(fā)明的上述第二晶體轉(zhuǎn)移方法進(jìn)行說明。
按照本晶體轉(zhuǎn)移方法，適于維持N-(3,3-二甲基丁基)-APM的D型晶體的材料溫度(品溫，material temperature)優(yōu)選25-80℃，這是因為在低溫下不向A型晶體進(jìn)行晶體轉(zhuǎn)移或者晶體轉(zhuǎn)移進(jìn)行得慢，另外溫度過高也會導(dǎo)致N-(3,3-二甲基丁基)-APM分解，這與上述第一晶體轉(zhuǎn)移方法中的說明相同。另外，按照本晶體轉(zhuǎn)移法，適于維持D型晶體的絕對濕度優(yōu)選0.0550kg/kg以下，這是因為濕度過高會使晶體轉(zhuǎn)移時間變長，這與上述第一晶體轉(zhuǎn)移方法中的說明相同。
本發(fā)明的晶體轉(zhuǎn)移當(dāng)然不依賴于N-(3,3-二甲基丁基)-APM的制備方法和該物質(zhì)的D型晶體的制備方法。
本晶體轉(zhuǎn)移方法中，特征在于從N-(3,3-二甲基丁基)-APM的D型晶體可以得到A型晶體，這種晶體轉(zhuǎn)移方法例如也可以通過用干燥機再現(xiàn)本發(fā)明的晶體轉(zhuǎn)移條件，干燥至所得A型晶體的水分量為3～6重量％實施，這種實施方式是良好的方法。
圖2表示G型晶體的粉末X射線衍射圖。
圖3表示D型晶體的粉末X射線衍射圖。
圖4表示A型晶體的粉末X射線衍射圖。
發(fā)明的最佳實施方式以下結(jié)合實施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
首先，列舉采用第一晶體轉(zhuǎn)移方法的實施例。參考例1:N-(3,3-二甲基丁基)-APM的合成在裝有確實可以把氣態(tài)的氫非常良好地轉(zhuǎn)移至液體層中的攪拌槳葉的反應(yīng)容器中，邊攪拌邊連續(xù)地投入下述物質(zhì)。即，離子交換水550ml、甲醇1100mL、天冬甜素61g、10％鈀碳(水分為50重量％)20g以及3,3-二甲基丁醛19g。
投入結(jié)束后繼續(xù)在室溫下攪拌上述混合物，同時以200mL/分的流速導(dǎo)入氫氣。由反應(yīng)混合物取樣，用高效液相色譜法(HPLC)分析產(chǎn)物監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)行。反應(yīng)6小時后，用氮氣流充滿反應(yīng)容器，用微孔濾器(0.50μm)過濾催化劑。分析得到的濾液(1460g)，結(jié)果，N-(3,3-二甲基丁基)-APM的產(chǎn)量為64g(收率85％)。
其次，將該濾液濃縮至497g，析出晶體。在70℃下加熱生成的漿液使晶體溶解后，用氣相色譜法分析溶液中甲醇的含量為8.15重量％。
接著，將該N-(3,3-二甲基丁基)-APM的均一溶液由70℃緩慢冷卻，在40℃保持1小時，使之自然結(jié)晶。
其次，以5℃/小時的冷卻速度將得到的漿液冷卻至5℃，在這一溫度下熟化1夜后，過濾收集晶體。接著，在減壓條件下，50℃下將該濕晶體干燥至晶體中的水分量達(dá)到5.8重量％，得到58g的N-(3,3-二甲基丁基)-APM(收率72％，采用HPLC測定純度為97％)。參考例2將參考例1得到的N-(3,3-二甲基丁基)-APM 22g裝入三頸瓶中。接著分別加入甲醇和水22g和104g后，加熱至70℃使晶體完全溶解，配制甲醇在全部溶液中的含量為15重量％的溶液。在該容器中安裝攪拌槳葉和溫度計，將其浸泡在25℃的水浴中，冷卻溶液，當(dāng)實際溶液溫度達(dá)到25℃時自然結(jié)晶。直接在25℃的水浴中使晶體熟化2小時后，過濾收集晶體。
得到的濕晶體使用CuKα線用粉末X射線衍射法測定衍射X射線，結(jié)果至少在5.1°、21.1°、21.3°以及8.3°的衍射角時顯示衍射X射線特有的峰，因此得知該物質(zhì)為B型晶體。實施例1將參考例2得到的B型晶體在控制絕對濕度和材料溫度分別如下述表2所示的恒溫槽中放置1小時，用粉末X射線衍射法考察所得N-(3,3-二甲基丁基)-APM的晶型，結(jié)果列于同一表中。
表2

實施例2將參考例2得到的B型晶體在使用熱風(fēng)的通風(fēng)干燥機中放置20分鐘(熱風(fēng)流量1m3/sec)，用粉末X射線衍射法考察所得N-(3,3-二甲基丁基)-APM的晶型，結(jié)果如下述表3所述。也就是，在材料溫度35～60℃、絕對濕度0.00417～0.08320kg/kg的條件下，得到至少在6.0°、24.8°、8.2°以及16.5°的衍射角(2θ,CuKα線)時顯示衍射X射線特有峰的晶體.因此，鑒定該晶體為A型晶體。
表3

其次，列舉采用第二晶體轉(zhuǎn)移方法的實施例。參考例3在真空干燥機中，在25℃以下，將上述參考例2得到的B型晶體減壓干燥至水分量達(dá)到4.6wt％。得到的濕晶體使用CuKα線用粉末X射線衍射法測定衍射X射線，結(jié)果至少在5.4°、8.4°、18.8°以及17.6°的衍射角(2θ,CuKα線)時顯示衍射X射線特有的峰，因此該物質(zhì)是D型晶體(參照圖3)。
表4

工業(yè)實用性通過使N-(3,3-二甲基丁基)-APM的B型晶體或D型晶體進(jìn)行晶體轉(zhuǎn)移，可以低成本而且簡便地制備高甜度甜味劑N-(3,3-二甲基丁基)-APM的穩(wěn)定性優(yōu)良的A型晶體。
權(quán)利要求
1.至少以6.0°、24.8°、8.2°和16.5°的峰為特征的N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基〕-L-苯基丙氨酸甲酯的穩(wěn)定性優(yōu)良的晶體(A型晶體)的制備方法，其特征在于在絕對濕度為0.203kg/kg以下的環(huán)境下將其材料溫度控制維持在25-80℃，使至少在5.1°、21.1°、21.3°以及8.3°的衍射角(2θ,CuKα線)時顯示衍射X射線特有峰的N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸甲酯的濕晶體(B型晶體)進(jìn)行晶體轉(zhuǎn)移。
2.至少以6.0°、24.8°、8.2°以及16.5°的峰為特征的N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸甲酯的穩(wěn)定性優(yōu)良的晶體(A型晶體)的制備方法，其特征在于在絕對濕度為0.0550kg/kg以下的環(huán)境下將其材料溫度控制維持在25-80℃，使至少在5.4°、8.4°、18.8°以及17.6°的衍射角(2θ,CuKα線)時顯示衍射X射線特有峰的N-〔N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸甲酯的晶體(D型晶體)進(jìn)行晶體轉(zhuǎn)移。
全文摘要
本申請公開了通過在絕對濕度為0.203kg/kg以下的環(huán)境下將材料溫度控制維持在25～80℃,使N－(3,3－二甲基丁基)－APM的B型晶體進(jìn)行晶體轉(zhuǎn)移,制備穩(wěn)定性優(yōu)良的A型晶體的方法;以及通過在絕對濕度為0.0550kg/kg以下的環(huán)境下將材料溫度控制維持在25～80℃,使N－(3,3－二甲基丁基)－APM的D型晶體進(jìn)行晶體轉(zhuǎn)移,制備穩(wěn)定性優(yōu)良的A型晶體的方法。采用這些結(jié)晶方法,可以低成本而且穩(wěn)定地得到穩(wěn)定性優(yōu)良的晶體。
文檔編號C07K5/00GK1315958SQ9981041
公開日2001年10月3日 申請日期1999年11月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月30日
發(fā)明者河原滋, 岸下明弘, 長嶋一孝, 竹本正 申請人:味之素株式會社