專(zhuān)利名稱(chēng)：新的取代的環(huán)狀化合物,其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的環(huán)狀化合物，其制備方法和含有它們的藥物組合物。
現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了硫代的吲哚酰胺類(lèi)用作消炎藥(EP 624575,EP535923)，促性腺素釋放拮抗劑(WO 9721703),5HT-2B或2C拮抗劑(WO9602537)，或作為合成中間體(Akad.Nauk Gruz.,1991,141(3),pp545-8；肽化學(xué)(Pept.Chem.),31,pp.33-6，制藥科學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.),1973,62(8),pp.1374-5)。
苯并[b]噻吩化合物已經(jīng)被公開(kāi)作為消炎藥(US 5350748,US5068248)或抗癌劑(雜環(huán)類(lèi)(Heterocycles),1985,23(5),pp.1173-80)。
本發(fā)明化合物是新的，并且在褪黑素能(melatoninergic)受體方面具有非常有價(jià)值的藥理性質(zhì)。
在最近十年，許多研究已經(jīng)證實(shí)，褪黑素(5-甲氧基-N-乙?；?在許多生理病理現(xiàn)象和晝夜節(jié)律的控制上扮演著重要角色。但是，由于其迅速代謝，其半衰期相當(dāng)短。因此，能夠給臨床醫(yī)生提供在代謝上更穩(wěn)定，并且在其治療作用比該激素本身所預(yù)期的作用優(yōu)越的基礎(chǔ)上具有激動(dòng)或拮抗性質(zhì)的褪黑素同系物是非常有用的。除了其對(duì)晝夜節(jié)律失調(diào)(神經(jīng)外科雜志(J.Neurosurg.)1985,63,pp321-341)和睡眠失調(diào)(神經(jīng)藥理(Psychopharmacology),1990,100,pp 222-226)的有利作用外，褪黑素能系統(tǒng)的配體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)，尤其是抗焦慮和精神抑制性質(zhì)(松果體分泌的神經(jīng)藥理(Neuropharmacology of Pineal Secretions),1990,8,(3-4),pp 264-272)和止痛性質(zhì)(藥物性精神病(Pharmacopsychiat.),1987,20,pp 222-223),也用于治療Parkinson’s病(神經(jīng)外科雜志(J.Neurosurg.)1985,63,pp 321-341)和Alzheimer’s病(腦研究(Brain Research),1990,528,pp170-174)。這些化合物也對(duì)某些癌癥(褪黑激素-臨床前景(Melatonin-Clinical Perspectives),Oxford UniversityPress,1988,pp 164-165)，排卵(科學(xué)(Science)1987,227,pp714-720)，糖尿病(臨床內(nèi)分泌學(xué)(Clinical Endocrinology),1986,24,pp 359-364)顯示了活性，并且在肥胖癥的治療(國(guó)際飲食病雜志(International Journal of Eating Disorders),1996,20(4),pp443-446)中顯示了活性。
這些不同的作用通過(guò)特異性的褪黑素受體的中介而發(fā)生。分子生物研究已經(jīng)顯示有大量能夠結(jié)合激素的受體亞類(lèi)存在(藥理學(xué)趨勢(shì)(Trends Pharmacol.Sci.),1995,16,p 50；WO 9704094)。已經(jīng)能夠定位不同的物種，包括哺乳動(dòng)物的某些這類(lèi)受體，并且將它們表征。為了更好地了解這些受體的生理功能，能夠獲得特異性配體是非常重要的。而且，通過(guò)與這些受體之一或另一的選擇性相互作用，這類(lèi)化合物可以成為臨床醫(yī)生治療與褪黑素能系統(tǒng)相關(guān)的疾病，其中一些已經(jīng)在上面提到過(guò)，的優(yōu)秀藥物。
除了本發(fā)明化合物是新的這一事實(shí)之外，它們還顯示出對(duì)褪黑素受體非常強(qiáng)的親和性和/或褪黑素能受體亞類(lèi)之一或另一的極大選擇性。
更具體地，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物R-A-R’(Ⅰ)其中◆A表示-式(Ⅱ)的環(huán)系 其中●X表示氧，硫或氮原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0(其中R0表示氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，芳基，芳基-(C1-C6)烷基其中烷基部分是直鏈或支鏈的，或SO2Ph)，●Y表示氮原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)，●Z表示氮原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)，但是X,Y和Z不能同時(shí)表示三個(gè)雜原子，●B表示苯或吡啶核，●符號(hào)…意思是該鍵可以是單鍵或雙鍵，應(yīng)該理解遵循各原子的價(jià)數(shù)，其中R取代環(huán)B，而R’取代含有基團(tuán)X,Y和Z的環(huán)，或者R和R’取代環(huán)B，-式(Ⅲ)的環(huán)系 其中●X’表示氧或硫原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)，●Y’表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0其中R0如上定義，●Z’表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0其中R0如上定義，●T’表示氧或硫原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)，應(yīng)該理解，當(dāng)Y’或Z’表示雜原子時(shí)，其它三個(gè)可變因素(分別為(X’,Z’,T’)和(X’,Y,T’))不能表示雜原子，●符號(hào)…如上定義，●B＇表示*苯核，*當(dāng)X’,Y’,Z’和T’不同時(shí)表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)時(shí)，表示萘核，*或當(dāng)X’和T’同時(shí)表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)時(shí)，表示吡啶核，其中R取代環(huán)B’，而R’取代含有基團(tuán)X’,Y’,Z’和T’的環(huán)，或者R和R’取代環(huán)B’，-式(Ⅳ)的環(huán)系 表示環(huán)系(Ⅳa-b) 其中●n是整數(shù)并且0≤n≤3，●W表示氧，硫或氮原子或基團(tuán)[C(H)q]p(其中q是0,1或2，而p是1或2)或NR0其中R0如上定義，●符號(hào)…如上定義，其中R’取代環(huán) 而R取代另外兩個(gè)環(huán)中的某一個(gè)，-或聯(lián)苯基，其中R取代苯環(huán)中的一個(gè)，而R’取代另一個(gè)，或者R和R’取代同一個(gè)苯環(huán)，應(yīng)該理解式(Ⅱ),(Ⅲ)和(Ⅳ)的環(huán)系和聯(lián)苯基可以是未取代的，或者被1至6個(gè)相同或不同的選自Ra,ORa,CORa,COORa,OCORa,OSO2CF3，氰基，硝基和鹵素的基團(tuán)取代(除取代基R和R’之外)，其中Ra表示氫原子，未取代或取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，未取代或取代的直鏈或支鏈(C2-C6)烯基，未取代或取代的直鏈或支鏈(C2-C6)炔基，直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基，未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，未取代的或取代的(C3-C8)環(huán)烯基，其中烷基是直鏈或支鏈的未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烯基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，其中烯基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烯基，雜芳基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基，其中烯基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烯基，未取代或取代的直鏈或支鏈(C1-C6)雜環(huán)烷基，未取代或取代的雜環(huán)烯基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的取代的或未取代的雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，或其中烷基部分是直鏈或支鏈的取代的或未取代的雜環(huán)烯基-(C1-C6)烷基，◆R表示-式(Ⅴ)的基團(tuán) 其中●r是滿(mǎn)足0≤r≤2的整數(shù)，●R1表示鹵原子，基團(tuán)Ra,ORa,CORa或COORa，其中Ra如前定義，應(yīng)該理解R不能表示基團(tuán)SO3H，--NRa’Ra”，其中R’a和R”a可以相同或不同，可以是Ra的任何定義，并且也可以與帶有其的氮原子一起形成5-至10-員環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)除了氮原子外，可以含有一至三個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子，-或者，當(dāng)A表示式(Ⅱ)或(Ⅲ)的環(huán)系或聯(lián)苯基時(shí)，與帶有它的環(huán)結(jié)構(gòu)A上的兩個(gè)相鄰碳原子一起形成式(Ⅵ)的基團(tuán) 其中E表示基團(tuán) 其中r和Ra如上定義，所形成的環(huán)含有5至7個(gè)原子，并且所說(shuō)的環(huán)可能含有1至3個(gè)選自氮，硫和氧的雜原子，一個(gè)或多個(gè)不飽和度(unsaturation)，并任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同，選自Ra,ORa,CORa,COORa,OCORa,NR’aR”a,NRaCOR’a,CONR’aR”a，氰基，氧代基，SRa,S(O)Ra,SO2Ra,CSRa,NRaCSR’a,CSNR’aR”a,NRaCONR’aR”a,NRaCSNR’aR”a和鹵原子的基團(tuán)取代，其中Ra,R’a和R”a，可以相同或不同地是Ra的任何定義，并且R’a和R”a也可以與帶有其的氮原子一起形成如上定義的環(huán)狀基團(tuán)，◆而R’表示式(Ⅶ)的基團(tuán)-G-R2(Ⅶ)其中G表示亞烷基鏈-(CH2)t-(其中t是0≤t≤4的整數(shù))，任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同，選自Ra,ORa,COORa,CORa，(其中Ra如上定義)或鹵原子的基團(tuán)取代，而R2表示基團(tuán) 或 其中Q,Ra,R’a和R”a(可以相同或不同)如上定義，R’a和R”a可能與帶有其的氮原子一起形成如上定義的環(huán)狀基團(tuán)，應(yīng)該理解-“雜環(huán)烷基”意指任何飽和的含有5至10個(gè)原子，含有1至3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子的一-或多-環(huán)狀基團(tuán)，-“雜環(huán)烯基”意指含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度，含有5至10個(gè)原子，并含有1至3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子的一-或多-環(huán)狀基團(tuán)，-在“烷基”，“烯基”和“炔基”中所用的術(shù)語(yǔ)“取代的”指該基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)相同或不同，選自羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基，氨基和鹵原子的基團(tuán)取代，-在“環(huán)烷基”，“環(huán)烷基烷基”，“環(huán)烯基”，“環(huán)烯基烷基”，“雜環(huán)烷基”，“雜環(huán)烯基”，“雜環(huán)烷基烷基”和“雜環(huán)烯基烷基”中所用的術(shù)語(yǔ)“取代的”指該基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)相同或不同，選自羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基，氨基和鹵原子的基團(tuán)取代，-“芳基”意指含有6至22個(gè)碳原子的任何芳香的，一-或多-環(huán)狀基團(tuán)，也包括聯(lián)苯基，-“雜芳基”意指含有5至10個(gè)原子，含有1至3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子的任何芳香一-或多-環(huán)狀基團(tuán)，“芳基”和“雜芳基”能夠被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的，選自羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基，氰基，硝基，氨基和鹵原子的基團(tuán)取代，應(yīng)該理解-當(dāng)A表示式(Ⅱa)的環(huán)系， 其中X,Y,Z和符號(hào)…如前定義，Ba表示苯核，而R表示式(Ⅴ)的基團(tuán)時(shí)，則R’不能表示其中G表示單鍵(t=0)而R2表示基團(tuán)-CON R’aR”a的基團(tuán)G-R2，其中R’a和R”a如前定義，-當(dāng)A表示萘核而R表示式(Ⅴ)的基團(tuán)時(shí)，則R’不能表示其中G表示單鍵(t=0)而R2表示基團(tuán)-N HCORb的基團(tuán)G-R2，其中Rb表示基團(tuán)(C1-C4)烷基或任選被取代的苯酚，-當(dāng)A表示1-萘酚而R表示式(Ⅴ)的基團(tuán)時(shí)，則R’不能表示其中G表示單鍵(t=0)而R2表示基團(tuán)-CON HRc的基團(tuán)G-R2，其中Rc表示任選被取代的苯基，-當(dāng)A表示四氫萘核而R表示式(Ⅴ)的基團(tuán)時(shí)，則R’不能表示其中G表示單鍵(t=0)而R2表示基團(tuán)-NRaCORd基團(tuán)G-R2，其中Rd表示(C3-C8)環(huán)烷基，-當(dāng)A表示在2-位被任選地取代的苯基取代的吲哚核時(shí)，則R2不能是其中Re是含有芳香或非芳香一-或二-環(huán)雜環(huán)的基團(tuán)-NHCORe，-式(Ⅰ)化合物不能表示*N-{2-[4-甲硫基-1H-3-吲哚基]乙基}甲酰胺，*2-(乙酰氨基)-3-{7-[(2-羥乙基)硫基]-1H-3-吲哚基}丙酰胺，*2-(乙酰氨基)-3-{2,7-二[(2-羥乙基)硫基]-1H-3-吲哚基}丙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
在藥用酸中，可以沒(méi)有任何限制地舉出，鹽酸，氫溴酸，硫酸，膦酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富馬酸，酒石酸，馬來(lái)酸，檸檬酸，抗壞血酸，甲磺酸，樟腦酸，草酸等。
在藥用堿中，可以沒(méi)有任何限制地舉出氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，叔丁基胺，等等。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中A表示式(Ⅱ)或(Ⅲ)環(huán)系，更特別地式(Ⅱ’)環(huán)系 其中B,X和符號(hào)…如上定義，或式(Ⅲ’)環(huán)系 其中B’,T’,X’和符號(hào)…如上定義的化合物。
本發(fā)明有利地涉及其中A，未取代或被單個(gè)取代基(除R和R’之外)優(yōu)選地在2-位(式Ⅱ’)或在3-位(式Ⅲ’)取代，表示式(Ⅱ’)環(huán)系 其中B,X和符號(hào)…如上定義，例如苯并噻吩，二氫苯并噻吩，苯并呋喃，二氫苯并呋喃，吲哚，二氫吲哚，二氫茚，茚，氮雜吲哚，噻吩并吡啶或呋喃并吡啶(furopyridine)，或式(Ⅲ’)環(huán)系 其中B’,T’,X’和符號(hào)…如上定義，例如萘，四氫萘，(硫代)苯并二氫吡喃，(二氫)苯并二氧雜環(huán)己烯(benzodioxin)，(二氫)苯并氧硫雜環(huán)己二烯(benzoxathiin)，(二氫)苯并色烯的化合物。
更有利地，本發(fā)明涉及其中式(Ⅱ’)或(Ⅲ’)的A被R在5-位(式Ⅱ’)或7-位(式Ⅲ’)取代，而且在3-位(式Ⅱ’)或1-或2-位(式Ⅲ’)被R’取代的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的取代基R是由式(Ⅴ),(Ⅵ)或-NR’aR”a(其中R’a和R”a如上定義)表示的基團(tuán)。
更有利地，本發(fā)明優(yōu)選的取代基R是由式(Ⅴ)(其中r是0而R1表示如前定義的基團(tuán)R’a)，基團(tuán)NR’aR”a(其中R’a和R”a如上定義)，或其中E表示基團(tuán) 或 的式(Ⅵ)基團(tuán)所代表的，其中r和Ra如前定義。
更有利地，本發(fā)明優(yōu)選的取代基R是由其中r是0而R1表示烷基，多鹵烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，芐基，苯乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，甲基環(huán)丙基，乙基環(huán)丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基的式(Ⅴ)基團(tuán)所代表的，或者由其中R’a和R”a(相同或不同)表示氫原子，烷基，多鹵烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，芐基，苯乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，甲基環(huán)丙基，乙基環(huán)丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，或者與帶有其的氮原子一起形成哌嗪，哌啶，嗎啉或硫代嗎啉基的NRa’Ra”所代表的。
本發(fā)明優(yōu)選的取代基R’是其中G表示未取代或取代的亞烷基鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R2表示基團(tuán) 或 其中Ra,R’a,R”a如上定義的基團(tuán)。
更有利地，本發(fā)明優(yōu)選的取代基R’是其中G表示基團(tuán)-(CH2)t-，其中t是2或3，而R2表示基團(tuán) ，其中R’a表示烷基，多鹵烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基(cycloakyl alkyl)，環(huán)烯基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，芐基，苯乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，甲基環(huán)丙基，乙基環(huán)丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，或者G表示基團(tuán)-(CH2)3-，而R2表示基團(tuán) 其中R’a表示烷基，多鹵烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，芐基，苯乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，甲基環(huán)丙基，乙基環(huán)丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基的基團(tuán)。
更特別地，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中A表示式(Ⅱ’)或(Ⅲ’)的環(huán)系，而R表示式(Ⅴ),(Ⅵ)或-NR’aR”a的基團(tuán)的化合物。
更有利地，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中A表示在5-位(式(Ⅱ’)或7-位(式Ⅲ’)被R取代，而在3-位(式Ⅱ’)或1-或2-位(式Ⅲ’)被R’取代的式(Ⅱ’)或(Ⅲ’)的基團(tuán)，而R表示基團(tuán)SRa,NR’aR”a(其中R’a,R”a如上定義)或其中E表示基團(tuán) 或 的式(Ⅵ)基團(tuán)，其中r和Ra如前定義。
更有利地，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中A表示如下的式(Ⅱ’)或(Ⅲ’)的環(huán)系任選地被取代基在2-位(式Ⅱ’)或3-位(式Ⅲ’)取代(除R和R’之外)，在5-位(式Ⅱ’)或7-位(式Ⅲ’)被R取代，而在3-位(式Ⅱ’)或1-或2-位(式Ⅲ’)被R’取代，R表示基團(tuán)-SRa,NR’aR”a(其中R’a,R”a如上定義)或其中E表示基團(tuán) 或 的式(Ⅵ)基團(tuán)，其中r和Ra如前定義，而R’是這樣的基團(tuán)，使得G表示未取代或取代的亞烷基鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R2表示基團(tuán) 或 其中Ra,R’a,R”a如上定義。
更有利地，本發(fā)明涉及任選地在2-位被取代的(二氫)苯并噻吩，(二氫)苯并呋喃，吲哚，二氫吲哚，茚，1,2-二氫化茚，氮雜吲哚，噻吩并或呋喃并吡啶，并涉及任選地在3-位被取代的二氫萘，四氫萘，萘或苯并二氫吡喃，其在5-位(或7-位，分別地)被其中R’a和R”a相同或不同地表示氫原子，烷基，多鹵烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，芐基，苯乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，甲基環(huán)丙基，乙基環(huán)丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，或者R’a和R”a與帶有其的氮原子一起形成哌嗪，哌啶，嗎啉或硫代嗎啉基的基團(tuán)-SRa,-NR’aR”a取代，并在3-位(或1-或2-位，分別地)被其中t是2或3，而R’a表示烷基，多鹵烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，芐基，苯乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，甲基環(huán)丙基，乙基環(huán)丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基的基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a取代。
更有利地，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是萘，任選地在3-位被取代，被烷硫基例如甲硫基，乙硫基，丙硫基在7-位取代，并在1-位被其中t是2或3而R’a表示烷基，多鹵烷基或環(huán)烷基，例如甲基，乙基，丙基，三氟甲基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基的基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a取代。
本發(fā)明非常特別地涉及如下的式(Ⅰ)化合物N-{2-[7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-{2-[7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}丁酰胺，N-{2-[7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺，N-{2-[7-(甲硫基)-1-萘基]乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺，N-甲基-N’-{2-[7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}脲，N-{2-[3-苯甲?；?7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-{2-[3-芐基-7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-{2-[7-(乙硫基)-1-萘基]乙基)乙酰胺，N-{2-[7-(丙硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-{2-[7巰基-1-萘基]乙基}苯甲酰胺，N-{2-[7-(烯丙硫基)-1-萘基]乙基}-2-苯基乙酰胺，N-{2-[7-(芐硫基)-1-萘基]乙基}庚酰胺，N-甲基-2-[7-(環(huán)戊基硫基)-1-萘基]乙酰胺，N-環(huán)己基-4-[7-(苯硫基)-1-萘基]丁酰胺，N-{2-[7-(烯丙硫基)-3-苯基-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-{2-[7-(芐硫基)-3-苯基-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-{2-[5-(2-吡啶硫基)苯并[b]呋喃-3-基]乙基}乙酰胺，N-{[2-芐基-5-(3-丁烯硫基)苯并[b]噻吩-3-基]甲基}乙酰胺，N-{2-[1-甲基-2-苯基-5-(丙硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}乙酰胺，N-{2-[5-(烯丙硫基)-2-芐基苯并[b]呋喃-3-基]乙基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺，N-{2-[5-(丙硫基)-2-苯基苯并[b]噻吩-3-基]乙基}乙酰胺，N-{[6-(芐硫基)-2-苯基-2H-3-色烯基]甲基}乙酰胺，N-{2-[5-(異戊硫基)苯并[b]噻吩-3-基]乙基}丙烯酰胺，N-{3-[7-(1-丙烯硫基)-，2,3,4-四氫-1-萘基]丙基}乙酰胺，N-{[2-(2-呋喃甲基)-5-(丙炔硫基)苯并[b]呋喃-3-基]甲基}乙酰胺，N-[4-(丁硫基)-2,3-二氫-1H-2-非那烯基(phenalenyl)]丙酰胺10-{3-[(環(huán)己基羰基)氨基]丙基}-1-甲基-3H-苯并[f]硫代色烯-3-羧酸乙酯N-[3-(1-氧代-2,3,7,8,9,10-六氫-1H-苯并[f]硫代色烯-10-基)丙基]乙酰胺N-[(2-芐基-8,9-二氫-7H-噻吩并[3,2-f]硫代色烯-1-基)甲基]乙酰胺N-[2-(3H-苯并[f]硫代色烯-10-基)乙基]-2-溴代乙酰胺N-[3-(7-甲基-7H-硫代色烯并[6,5-b]呋喃-1-基)丙基]乙酰胺N-甲基-4-(8-羥基-7,7-二甲基-7,8-二氫噻吩并[3’,2’:3,4]苯并[f]呋喃-1-基)丁酰胺N-{2-[7-氨基-3-(環(huán)丙基甲基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-{2-[7-(二乙基氨基)-1-萘基]乙基}-2-苯基乙酰胺，N-{2-[7-(己基氨基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-[(6-嗎啉代-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺N-[2-(3-芐基-3H-苯并[e]吲哚-9-基)丙基]-1-環(huán)己烷甲酰胺N-[(2-芐基-6-乙基-6,7-二氫噻吩并[3,2-f]喹啉-1-基)甲基]乙酰胺9-[2-(苯基乙?；被?乙基]-1-甲基-3H-苯并[e]吲哚-2-羧酸乙酯N-[2-(4-甲基-1,2,3,4-四氫[f]喹啉-10-基)乙基]-2-苯基乙酰胺N-2-(1-羥基-4-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[f]喹啉-10-基)乙基]-2-苯基乙酰胺N-{2-[7-(甲基亞磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-{2-[7-(甲基磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-{2-[7-(甲硫基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-{2-[7-(甲基亞磺?；?-1,2,3,4-四氫-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-{2-[7-(甲基磺?；?-1,2,3,4-四氫-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-{2-[7-(芐硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-{2-[7-(芐基亞磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-{2-[7-(芐基磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-{2-[7-巰基-1-萘基]乙基}苯甲酰胺，N-[2-(3-芐基-7-巰基-1-萘基)乙基]-1-環(huán)己烷甲酰胺，N-[2-(5-巰基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺N-[2-(2-芐基-5-巰基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺本發(fā)明優(yōu)選化合物的對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與藥用酸或堿的加成鹽形成了本發(fā)明的整體部分。
本發(fā)明也涉及制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法特征在于，式(Ⅷ)的化合物被用作原料 其中A和R’如前定義，將其用常規(guī)試劑如HBr,AlCl3,AlBr3,BBr3或Lewis酸/親核二元體系如AlCl3/PhCH2SH，或BBr3/Me2S進(jìn)行脫甲基化，例如，得到式(Ⅸ)化合物HO-A-R’ (Ⅸ)其中A和R’如前定義，-在三氟甲磺酸存在下，與式(Ⅹ)的硫醇縮合R1-SH(Ⅹ)其中R1如前定義，得到式(Ⅰ/a)的化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例R1-S-A-R’(Ⅰ/a)其中R1,A和R’如前定義，當(dāng)R1表示如前定義的Ra時(shí)，式(Ⅰ/a)化合物可以通過(guò)AlCl3和式(Ⅺ)的硫醇作用Ra-SH(Ⅺ)其中Ra如前定義，從式(Ⅹ)化合物直接得到，式(Ⅰ/a)化合物可以從屬于式(Ⅰ/a)化合物特例的式(Ⅰ/a’)化合物獲得HS-A-R’(Ⅰ/a’)其中A和R’如前定義，它在堿性介質(zhì)中與式(Ⅻ)化合物反應(yīng)R’1-M(Ⅻ)其中R’1可以是R1除氫之外的任何定義，而M表示諸如鹵原子的離去基，例如，當(dāng)A表示式(ⅩⅢ)的環(huán)系時(shí) 其中符號(hào)…如前定義，Y”表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或價(jià)鍵，而X”表示氧，氮或硫原子，或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0(其中R0如前定義)，應(yīng)該理解，當(dāng)X”表示氮原子或基團(tuán)NR0時(shí)，則Y”表示價(jià)鍵，也可以從式(ⅩⅣ)化合物得到式(Ⅰ/a)化合物 其中R1,X”,Y”和符號(hào)…如前定義，將式(ⅩⅣ)化合物在多聚磷酸存在下環(huán)化給出式(ⅩⅤ)化合物 其中R1,X”,Y”和符號(hào)…如前定義，使其進(jìn)行Wittig反應(yīng)，然后還原給出式(ⅩⅥ)化合物 其中R1,X”,Y”,G和符號(hào)…如前定義，將其氧化給出式(ⅩⅦ)化合物 其中R1,X”,Y”,G和符號(hào)…如前定義，使其* 要么在酸或堿性介質(zhì)中水解，然后在活化為酰氯形式之后，或者在偶合劑存在下，與其中R’a和R”a如前定義的胺HNR’aR”a作用，給出屬于式(Ⅰ)化合物特例的式(Ⅰ/b)化合物 其中R1,X”,Y”,G,R’a,R”a和符號(hào)…如前定義，將其作用于硫化劑，如Lawesson’s試劑，給出式(Ⅰ/c)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R1,X”,Y”,G,R’a,R”a和符號(hào)…如前定義，*或者還原，然后與下列物質(zhì)反應(yīng)●與酰氯ClCOR’a或相應(yīng)的酸酐(混合的或?qū)ΨQ(chēng)的)反應(yīng)，其中R’a如前定義，任選地接著與式)ⅩⅧ)的化合物作用R1a-J(ⅩⅧ)其中R1a可以是Ra定義中除氫原子之外的任何意義，而J表示諸如鹵原子或甲苯磺?；碾x去基，和/或與硫化劑作用，給出式(Ⅰ/d)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R1,X”,Y”,G,R’a,R”a和符號(hào)…如前定義，●或與其中Q和R’a如前定義的式(ⅩⅨ)化合物作用Q=C=N-R’a(ⅩⅨ)
任選地接著與式(ⅩⅧ)化合物作用，給出式(Ⅰ/e)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R1,X”,Y”,G,Ra,R’a,R”a,Q和符號(hào)…如前定義，化合物(Ⅰ/a)至(Ⅰ/e)可以與氧化劑如H2O2,NaIO4,KMnO4或NaOCl或間氯過(guò)苯甲酸反應(yīng)，例如，給出式(Ⅰ/f)的化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R1,A和R’如前定義，而r’表示1≤r’≤2的整數(shù)，-或者通過(guò)諸如POCl3,PCl5,Ph3PBr2,PhPCl4,HBr或HI的試劑的作用轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(ⅩⅩ)鹵代化合物Hal-A-R’(ⅩⅩ)其中A和R’如前定義，而Hal表示鹵原子(式(ⅩⅩ)化合物可以通過(guò)交換反應(yīng)，例如，用KF在二甲基甲酰胺中處理氯代的化合物，給出相應(yīng)的氟代的化合物，或者在銅鹽存在下，用KI處理溴代化合物，給出相應(yīng)的碘代化合物，和式(ⅩⅩ)化合物也可以從式(ⅩⅩ1)或(ⅩⅩ2)化合物得到 其中Hal,X”和Y”如前定義)，式(ⅩⅩ)化合物被●用一氧化碳和Bu3SnH處理，反應(yīng)用鈀(O)催化，給出式(ⅩⅪ)相應(yīng)的醛 其中A和R’如前定義，或者，式(ⅩⅪ)化合物也可以通過(guò)常規(guī)鋰化法，從式(ⅩⅩ)鹵代化合物獲得，或者經(jīng)相應(yīng)的乙烯基化合物(通過(guò)乙烯基三丁基錫和四鈀的作用，從式(ⅩⅩ)化合物獲得)臭氧解獲得，或此外通過(guò)A核的直接甲?；?，例如根據(jù)Vilsmeier反應(yīng)進(jìn)行，該式(ⅩⅪ)化合物作用于氧化劑獲得式(ⅩⅫ)化合物HOOC-A-R’(ⅩⅫ)其中A和R’如前定義，它在亞硫酰氯和疊氮化物作用后，然后與酸作用，轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ/g)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例，H2N-A-R’(Ⅰ/g)其中A和R’如前定義，并與一個(gè)或兩個(gè)式(ⅩⅧ)化合物的縮合，得到式(Ⅰ/h)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例R’2aR2aN-A-R’(Ⅰ/h)其中A和R’如前定義，而R’2a和R2a可以相同或不同地是基團(tuán)Ra，條件是R’2a和R2a不能同時(shí)表示氫原子，并且不能與帶有其的氮原子一起形成環(huán)狀基團(tuán)，●或者式(ⅩⅩ)化合物在親核芳香取代條件下與胺R’aR”aNH作用，其中R’a和R”a如前定義，(R’a和R”a特別地可以與帶有其的氮原子一起形成如前定義的環(huán)狀基團(tuán))，得到式(Ⅰ/i)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例
R’aR”aN-A-R’(Ⅰ/i)其中R’a和R”a，A和R’如前定義，化合物(Ⅰ/a)至(Ⅰ/i)可以根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)純化，如果需要，轉(zhuǎn)化為其與藥用酸或堿的加成鹽，并且任選地根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)分離為其異構(gòu)體。
原料化合物(Ⅷ)既可以是購(gòu)買(mǎi)的，也可以是在文獻(xiàn)，例如在專(zhuān)利申請(qǐng)EP 0447258,EP 0527687,EP 0562956,EP 0591057,EP 0662471,EP0745586,EP 0709371,EP 0745583,EP 0721938,EP 0745584,EP0737670,EP 0737685,或WO 9738682中所述的。
本發(fā)明也涉及制備其中R表示式(Ⅵ)環(huán)的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法特征在于，式(Ⅰ/a)至(Ⅰ/i)化合物被用作原料，該原料根據(jù)文獻(xiàn)，例如在專(zhuān)利申請(qǐng)EP 0708099或WO 9732871中所述的方法環(huán)化。
證明本發(fā)明化合物和含有它們的組合物在治療褪黑素能系統(tǒng)疾病方面有用。
本發(fā)明也涉及式(ⅩⅩA)化合物，屬于式(ⅩⅩ)化合物的特例Hal-AA-R’A(ⅩⅩA)其中◆Hal表示鹵原子(氟，氯，溴，碘)，◆AA表示-式(a)的環(huán)系 其中XA表示硫原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0(其中R0如前定義)，而符號(hào)…如前定義，其中鹵原子取代苯核，而基團(tuán)R’A取代5-員環(huán)，-或式(b)的環(huán)系 其中YA和ZA可以相同或不同，表示氧或硫原子，或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)，而符號(hào)…如前定義，其中鹵原子取代苯核，而基團(tuán)R’A取代兩個(gè)環(huán)的一個(gè)或另一個(gè)，式(a)或(b)的環(huán)系(除鹵原子和基團(tuán)RA’外)可以被一個(gè)或多個(gè)選自Ra,CORa,COORa,OCORa的基團(tuán)取代，其中Ra如前定義，◆而R’A表示基團(tuán)G-R2A，其中G如前定義，而R2A表示基團(tuán) 其中Ra,R’a,R”a和Q如前定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽，作為合成中間體，但也作為用于治療與褪黑素能系統(tǒng)有關(guān)病癥的化合物。
本發(fā)明化合物的藥理研究實(shí)際上已經(jīng)明確地顯示它們是無(wú)毒的，對(duì)于褪黑素受體具有強(qiáng)大的親和力，并且對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有重要活性，特別是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與睡眠疾病，抗焦慮，抗精神病和止痛有關(guān)的治療性質(zhì)，和與微循環(huán)有關(guān)的治療特性，確定了本發(fā)明產(chǎn)品可以用于治療緊張，睡眠失調(diào)，焦慮，季節(jié)性情感失調(diào)，心血管病，消化系統(tǒng)疾病，由飛行時(shí)差反應(yīng)引起的失眠和疲勞，精神分裂癥，恐慌發(fā)作，憂(yōu)郁癥，食欲疾病，肥胖，失眠，精神病，癲癇，糖尿病，Parkinsos’s病，老年性癡呆，各種與正?；虿±硇岳匣嘘P(guān)的疾病，偏頭痛，記憶喪失，Alzheimer’s病，以及腦循環(huán)失調(diào)。在活性的另一領(lǐng)域，本發(fā)明產(chǎn)品顯示可以用于性機(jī)能障礙，它們具有排卵抑制性和免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)，并可以用于治療癌癥。
本發(fā)明化合物優(yōu)選地被用于治療季節(jié)性情感失調(diào)，睡眠失調(diào)，心血管疾病，由飛行時(shí)差反應(yīng)引起的失眠和疲勞，食欲疾病和肥胖。
例如，本發(fā)明化合物可以用于治療季節(jié)性情感失調(diào)和睡眠失調(diào)。
本發(fā)明也涉及含有至少一種單獨(dú)或與藥用賦形劑結(jié)合的式(Ⅰ)化合物的藥物組合物。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可以更具體地舉出適合于口服，腸胃外，鼻內(nèi)，經(jīng)皮，直腸，經(jīng)舌，眼或呼吸道給藥，尤其是片劑，丸劑，舌下片劑，藥囊，paquets，明膠囊，glossettes，錠劑，栓劑，軟膏，乳劑，皮膚凝膠和可飲用或可注射的安瓿。
劑量根據(jù)患者的性別，年齡和體重，給藥途徑，適應(yīng)癥的性質(zhì)而變化，或者與治療有關(guān)，在每24小時(shí)0.01mg至1g的范圍內(nèi)，以1次或多次給藥。
下列實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明，但不在任何意義上限制本發(fā)明。下列制備例產(chǎn)生本發(fā)明化合物或可用于制備本發(fā)明化合物的合成中間體。制備例1: 2-[7-(甲硫基)-1-萘基]-1-乙胺鹽酸鹽步驟A: 4-[4-(甲硫基)苯基]-4-氧代丁酸將丁二酸酐(17g,170mmol)加入硫代茴香醚(20ml,170mmol)在140ml四氯乙烷中的溶液，然后使反應(yīng)混合物達(dá)到0℃。分批加入三氯化鋁(45.43g,341mmol)，然后將反應(yīng)混合物在60℃加熱3.00小時(shí)。冷卻并在冰冷的水(500ml)和濃鹽酸(50ml)存在下水解后，濾出形成的白色沉淀，用水清洗，并用乙酸乙酯重結(jié)晶，給出所需的酸。熔點(diǎn)=153-155℃步驟B: 4-[4-(甲硫基)苯基]丁酸使步驟A所得的酸(19.8g,88.1mmol)在三氟乙酸(68ml,881mmol)中的溶液冷卻至0℃，然后用滴液漏斗滴加氫化三乙基硅烷(35.2ML,220MMOL)。在室溫下攪拌17小時(shí)。水解后，濾出形成的白色沉淀，用水和環(huán)己烷清洗，然后通過(guò)硅膠層析純化(洗脫劑丙酮/甲苯/環(huán)己烷30/50/20)，給出標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)=53-55℃步驟C: 7-(甲硫基)-1,2,3,4-四氫-1-萘酮在機(jī)械攪拌下，將步驟B所得的酸(10g,52mmol)在10倍重量的多聚磷酸(100g)存在下，于70℃加熱2小時(shí)。使反應(yīng)混合物在冰中水解，然后用乙醚萃取。有機(jī)相用水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)硅膠層析純化(洗脫劑二氯甲烷)，給出黃色油狀的預(yù)期四氫萘酮。步驟D: 2-[7-(甲硫基)-1,2,3,4-四氫-1-亞萘基]乙腈在惰性氣氛中，0℃下，將氰基甲基膦酸二乙酯(7.6ML,46.8mmol)滴加到氫化鈉(2.25g,46.8mmol)在50ML四氫呋喃中的溶液。在0℃攪拌30分鐘；然后加入溶于50ML四氫呋喃的步驟C所得的化合物(6g,31.2mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。水解并用乙酸乙酯萃取后，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)硅膠層析純化(洗脫劑石油醚/二氯甲烷50/50)，給出標(biāo)題的不飽和腈。熔點(diǎn)=60-61℃步驟E: 2-[7-(甲硫基)-1-萘基]乙腈將步驟D所得的化合物(2GG,9.29mmol)在硫(357MG,11.1mmol)存在下于230℃加熱16小時(shí)。水解并用乙酸乙酯萃取后，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)硅膠層析純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20)，給出米色固體形式的相應(yīng)芳香化合物。步驟F: 2-[7-(甲硫基)-1-萘基]-1-乙胺鹽酸鹽在惰性氣氛中，將預(yù)先溶于30ml四氫呋喃的步驟E所得的化合物(1.93g,9.04mmol)加入硼烷在四氫呋喃中的1M溶液，然后將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。然后非常慢地加入6N鹽酸(18ml,108mmol)，并回流攪拌超過(guò)30分鐘。乙酸乙酯萃取后，用16％氫氧化鈉使水相成堿性，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)硅膠層析純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇50/50，然后甲醇)，給出預(yù)期的胺。將該胺溶于乙醚，然后滴加用氯化氫氣體飽和的乙醚，濾出所得的沉淀，給出白色固體形式的相應(yīng)鹽酸鹽。熔點(diǎn)=199℃元素微量分析C H N％計(jì)算61.526.355.52％實(shí)測(cè)61.606.335.45制備例2: N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]乙酰胺在惰性氣氛中，將27.5mmol三溴化硼/二甲基硫醚復(fù)合物溶于100ml二氯甲烷，并在室溫下攪拌15分鐘。加入13.7mmol N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺在50ml二氯甲烷中的溶液，反應(yīng)混合物被加熱回流30小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物小心地水解，并蒸出二氯甲烷。混合物然后用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用1M碳酸氫鉀水溶液洗滌，然后用1M氫氧化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。制備例3: N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺如制備例2的工藝，但N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺被N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺代替。
在制備例4至125中，工藝如制備例2，但用適當(dāng)?shù)募籽趸钠鹗嫉孜锎鍺-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺。制備例4: N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]-2-(2-氧代四氫-1H-吡咯基)乙酰胺制備例5: N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]苯甲酰胺制備例6: N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺制備例7: N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]-2-噻吩甲酰胺制備例8: N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]-2-溴乙酰胺制備例9: N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]-4-氯丁酰胺制備例10: N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]庚酰胺制備例11: N-[2-(8-烯丙基-7-羥基-1-萘基)乙基]乙酰胺制備例12: N-[2-(8-烯丙基-7-羥基-1-萘基)乙基]庚酰胺制備例13: N-{2-[7-羥基-8-(1-丙烯基)-1-萘基]乙基}乙酰胺制備例14: N-{2-[7-羥基-8-(1-丙炔基)-1-萘基]乙基}乙酰胺制備例15: N-[2-(8-己基-7-羥基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺制備例16: N-[2-(8-烯丙基-7-羥基-1-萘基)乙基]-N’-環(huán)丁基硫脲制備例17: N-甲基-2-(7-羥基-1-萘基)乙酰胺制備例18: N-環(huán)丁基-3-(7-羥基-1-萘基)丙酰胺制備例19: N-丙基-4-(7-羥基-1-萘基)丁酰胺制備例20: N-環(huán)丙基甲基-2-(7-羥基-1-萘基)乙酰胺制備例21: N-環(huán)己基-4-(7-羥基-1-萘基)丁酰胺制備例22: N-烯丙基-3-(7-羥基-1-萘基)丙酰胺制備例23: N-環(huán)丁基-N’-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]脲制備例24: N-異丙基-N’-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]硫脲制備例25: N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]-N-甲基-N’-丙基脲制備例26: N-丁基-N’-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]硫脲制備例27: N-二(4-氯苯基)甲基-N’-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]脲制備例28: 2-(7-羥基-1-萘基)-3-[(2-嗎啉代乙?；?氨基]丙酸甲酯制備例29: 2-(7-羥基-1-萘基)-3-[(2環(huán)丙基羰基)氨基]丙酸甲酯制備例30: 2-(7-羥基-1-萘基)-3-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]丙酸甲酯制備例31: O-[(7-羥基-1-萘基)甲基]-N-乙酰基羥胺制備例32: O-[(7-羥基-1-萘基)甲基]-N-(2-丁烯?；?羥胺制備例33: N-[3-(7-羥基-1-萘基)丙基]乙酰胺制備例34: N-[3-(7-羥基-1-萘基)丙基]-1-環(huán)己烷甲酰胺制備例35: N-[3-(7-羥基-1-萘基)丙基]-N’-丙基硫脲制備例36: N-[2-(2-羥基-1-萘基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺制備例37: N-[2-(2-羥基-1-萘基)乙基]-2-丁烯酰胺制備例38: N-[2-(2-羥基-1-萘基)乙基]-1-環(huán)己烷甲酰胺制備例39: N-[2-(2-羥基-1-萘基)-1-甲基乙基]丙酰胺制備例40: N-[2-(7-羥基-3-苯基-1-萘基)乙基]乙酰胺制備例41: N-[2-(3-苯甲?；?7-羥基-1-萘基)乙基]乙酰胺制備例42: N-[3-(3-苯甲?；?7-羥基-1-萘基)丙基]-N’-丙基脲制備例43: N-{2-[3-(環(huán)丙基羰基)-7-羥基-1-萘基]乙基}-1-環(huán)丁烷甲酰胺制備例44: N-{2-[3-(環(huán)丙基羰基)-7-羥基-1-萘基]乙基}-N’-丙基脲制備例45: N-[2-(3,7-二羥基-1-萘基)乙基]丙酰胺制備例46: 4-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-6-羥基-2-萘基乙酸酯制備例47: N-[2-(3-芐基-7-羥基-1-萘基)乙基]戊酰胺制備例48: N-[2-(3-芐基-7-羥基-1-萘基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺制備例49: N-環(huán)己基-N’-[2-(3-乙基-7-羥基-1-萘基)乙基]脲制備例50: N-{2-[3-(環(huán)丙基甲基)-7-羥基-1-萘基]乙基}乙酰胺制備例51: N-[(5-羥基苯并[b]呋喃-3-基)甲氧基]-N’-丙基硫脲制備例52: N-[3-(5-羥基苯并[b]呋喃-3-基)丙基]乙酰胺制備例53: N-[2-(5-羥基-2-甲基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]庚酰胺制備例54: N-甲基-4-(5-羥基苯并[b]呋喃-3-基)丁酰胺制備例55: N-[2-(4-烯丙基-5-羥基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]苯甲酰胺制備例56: N-[2-(5-羥基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺制備例57: O-[(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-N-硫代丙酰基羥胺制備例58: N-[3-(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基)丙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺制備例59: N-[(2-芐基-5-羥基苯并[b]噻吩-3-基)甲基]乙酰胺制備例60: N-[2-(5-羥基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺制備例61: N-[2-(4-烯丙基-5-羥基苯并[b]噻吩-3-基)乙基]苯甲酰胺制備例62: N-[2-(5-羥基-1H-吲哚基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺制備例63: N-甲基-4-(5-羥基苯并-1H-吲哚基)丁酰胺制備例64: N-[2-(5-羥基-1H-吲哚基)乙基]-2-嗎啉代乙酰胺制備例65: N-芐基-N’-[2-(5-羥基-1H-吲哚基)乙基]脲制備例66: N-[2-(5-羥基-1H-吲哚基)乙基]苯甲酰胺制備例67: N-[2-(5-羥基-1-甲基-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺制備例68: N-{2-[5-羥基-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺制備例69: N-[2-(2-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺制備例70: N-[2-(2-芐基-5-羥基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺制備例71: N-[2-(5-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺制備例72: N-[2-(5-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]三氟乙酰胺制備例73: N-[2-(5-羥基-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺制備例74: N-[2-(5-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]-N’-丙基脲制備例75: N-[2-(5-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]環(huán)丁烷甲酰胺制備例76: N-[2-(5-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]-N’-丁基硫脲制備例77: N-[2-(2-芐基-5-羥基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺制備例78: N-[2-(6-羥基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺制備例79: N-[(6-羥基-3,4-二氫-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺制備例80: N-[(6-羥基-3,4-二氫-2H-3-色烯基)甲基]環(huán)丙烷甲酰胺制備例81: N-[2-(6-羥基-3,4-二氫-2H-3-色烯基)乙基]乙酰胺制備例82: N-[(6-羥基-3,4-二氫-2H-4-色烯基)甲基]乙酰胺制備例83: N-[(6-羥基-3,4-二氫-2H-3-色烯基)甲基]丁酰胺制備例84: N-[2-(6-羥基-3,4-二氫-2H-4-色烯基)乙基]-3-丁烯酰胺制備例85: N-[2-(6-羥基-3,4-二氫-2H-4-色烯基)乙基]乙酰胺制備例86: N-[2-(6-羥基-3,4-二氫-2H-4-色烯基)乙基]-2-苯基乙酰胺制備例87: N-[(6-羥基-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺制備例88: N-[(6-羥基-2H-3-色烯基)甲基]丁酰胺制備例89: N-甲基-3-(6-羥基-2H-3-色烯基)丙酰胺制備例90: N-[(6-羥基-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺制備例91: N-[(6-羥基-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]丁酰胺制備例92: N-[(6-羥基-3,4-二氫-2H-4-硫代色烯基)乙基]乙酰胺制備例93: N-[(7-羥基-3-苯基-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)甲基]乙酰胺制備例94: N-[(3-芐基-7-羥基-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)甲基]乙酰胺制備例95: N-[(7-羥基-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)甲基]環(huán)丙烷甲酰胺制備例96: N-[2-(7-羥基-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)乙基-N’-丙基脲制備例97: N-[2-(7-羥基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)乙基]乙酰胺制備例98: N-苯基-2-(7-羥基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)乙酰胺制備例99: N-[2-(6-羥基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)乙基]乙酰胺制備例100: N-[3-(7-羥基-1,2,3,4-四氫-1-萘基]丙基]乙酰胺制備例101: N-[2-(5-羥基苯并[d]異噁唑-3-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺制備例102: N-(9-羥基-2,3-二氫-1H-苯并[f]色烯-2-基)乙酰胺制備例103: N-[(9-羥基-2,3-二氫-1H-苯并[f]色烯-2-基)甲基]-2-環(huán)丙基乙酰胺制備例104: N-(9-羥基-2,3-二氫-1H-苯并[f]色烯-1-基)丁酰胺制備例105: N-[(9-羥基-2,3-二氫-1H-苯并[f]色烯-2-基)甲基]乙酰胺制備例106: N-甲基-9-羥基-3H-苯并[f]色烯-2-基)-2-甲酰胺制備例107: N-(4-羥基-2,3-二氫-1H-2-非那烯基)丙酰胺制備例108: N-(4-羥基-2,3-二氫-1H-2-非那烯基)-2-甲基丙酰胺制備例109: N-環(huán)丙基-N’-(4-羥基-2,3-二氫-1H-2-非那烯基)硫脲制備例110: N-環(huán)己基-N’-(4-羥基-2,3-二氫-1H-2-非那烯基)脲制備例111: N-(4,9-二羥基-2,3-二氫-1H-2-非那烯基)乙酰胺制備例112: N-[(4-羥基-2,3-二氫-1H-1-非那烯基)甲基]乙酰胺制備例113: N-[2-(4-羥基-2,3-二氫-1H-1-非那烯基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺制備例114: N-[(4,9-二羥基-2,3-二氫-1H-1-非那烯基)甲基]-N’-甲基脲制備例115: N-(6-羥基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-4-基)乙酰胺制備例116: N-(6-羥基-4,5-二氫-3H-苯并[cd]異苯并呋喃-4-基)乙酰胺制備例117: N-(6-羥基-4,5-二氫-3H-萘并[1,8-bc]噻吩-4-基)乙酰胺制備例118: N-環(huán)丁基-3-羥基-4,5-二氫-3H-苯并[cd]異苯并呋喃-4-甲酰胺制備例119: N-{[2-(2-呋喃甲基)-5-羥基苯并[b]呋喃-3-基]甲基}乙酰胺制備例120: N-{[5-羥基-2-(3-吡啶甲基)苯并[b]呋喃-3-基]甲基}苯甲酰胺制備例121: N-{[5-羥基-2-(3-苯基-2-丙烯基)苯并[b]呋喃-3-基]甲基}-1-環(huán)丁烷甲酰胺制備例122: N-{2-[7-羥基-3-萘基-1-萘基]乙基}庚酰胺制備例123: 4-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-6-羥基-2-萘基三氟甲磺酸酯制備例124: N-{2-[7-羥基-3-(3-苯基-2-丙烯基)-1-萘基]乙基}-2-苯基乙酰胺制備例125: N-{[7-羥基-3-(2-噻吩基)-1-萘基]甲基}丁酰胺制備例126: N-[2-(7-氯-1-萘基)乙基]苯甲酰胺以使反應(yīng)溫度保持在70和80℃之間的流速將氯(10mmol)通入二氯苯基膦。所有的氯加完后，所得的四氯苯基膦是淺黃色液體。一次加入10mmol在制備例5中所得的產(chǎn)物，反應(yīng)混合物在160℃加熱過(guò)夜。冷卻后，將溶液倒入水/冰混合物(20ml)中，并用50％氫氧化鈉水溶液中和。用乙醚萃取后，將有機(jī)層干燥并減壓濃縮，產(chǎn)生殘余物，將其在硅膠上層析得到純的標(biāo)題產(chǎn)物。
在制備例127至133中，工藝如制備例126，但使用適當(dāng)?shù)钠鹗蓟衔铩Ｖ苽淅?27: N-{2-[7-氯-8-(1-丙烯基)-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例13制備例128: N-環(huán)己基-4-(7-氯-1-萘基)丁酰胺起始化合物制備例21制備例129: N-[2-(7-氯-3-乙基-1-萘基)乙基]-N’-環(huán)己基脲起始化合物制備例49制備例130: N-[2-(5-氯-1H-4-吲哚基)乙基-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例62制備例131: N-[(6-氯-3,4-二氫-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例79制備例132: N-(9-氯-2,3-二氫-1H-苯并[f]色烯-2-基)乙酰胺起始化合物制備例102制備例133: N-(4-氯-2,3-二氫-1H-2-非那烯基)-N’-環(huán)己基脲起始化合物制備例110制備例134: N-[2-(7-溴-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺將三苯膦(10mmol)和乙腈(70ml)倒入配有溴滴液漏斗，頂部帶有填充氯化鈣的管的冷凝管和機(jī)械攪拌器的150ml三頸燒瓶?jī)?nèi)。溶液在冰浴中冷卻，攪拌下，加入溴(10mmol)。加完后，移走冰浴，然后加入在制備例2所得的產(chǎn)物(8mmol)。將反應(yīng)混合物在60-70℃攪拌直至起始化合物消失(通過(guò)TLC監(jiān)測(cè))。反應(yīng)完后，將混合物過(guò)濾，然后將濾液減壓濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌，然后用飽和碳酸氫鉀水溶液洗滌，再用水洗滌一次，然后用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物濾過(guò)硅膠給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在制備例135至159中，工藝如制備例134，從適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物開(kāi)始。制備例135: N-[2-(8-烯丙基-7-溴-1-萘基)乙基]-N’-環(huán)丁基硫脲起始化合物制備例16制備例136: N-環(huán)丙基甲基-2-(7-溴-1-萘基)乙酰胺起始化合物制備例20制備例137: N-[2-(7-溴-1-萘基)乙基]-N-甲基-N’-丙基脲起始化合物制備例25制備例138: 2-(7-溴-1-萘基)-3-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]丙酸甲酯起始化合物制備例30制備例139: N-[3-(7-溴-1-萘基)丙基]-1-環(huán)己烷甲酰胺起始化合物制備例34制備例140: N-[2-(2-溴-1-萘基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺起始化合物制備例36制備例141: N-[3-(3-苯甲?；?7-溴-1-萘基)丙基]-N’-丙基脲起始化合物制備例42制備例142: N-[3-(5-溴苯并[b]呋喃-3-基)丙基]乙酰胺起始化合物制備例52制備例143: N-[(2-芐基-5-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例59制備例144: N-[2-(4-烯丙基-5-溴苯并[b]噻吩-3-基)乙基]苯甲酰胺起始化合物制備例61制備例145: N-[2-(5-溴-1H-吲哚基)乙基]-2-嗎啉代乙酰胺起始化合物制備例64制備例146: N-[2-(5-溴-2-(4-氟芐基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例69制備例147: N-[2-(6-溴-1H-苯并[b]咪唑-1-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例78制備例148: N-[(6-溴-3,4-二氫-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例79制備例149: N-[2-(6-溴-3,4-二氫-2H-4-色烯基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物制備例86制備例150: N-[(6-溴-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例90制備例151: N-[(6-溴-3,4-二氫-2H-4-硫代色烯基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例92制備例152: N-[2-(7-溴-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物制備例96制備例153: N-[2-(6-溴-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例99制備例154: N-[(9-溴-2,3-二氫-1H-苯并[f]色烯-2-基)甲基]-2-環(huán)丙基乙酰胺起始化合物制備例103制備例155: N-(4-溴-2,3-二氫-1H-2-非那烯基)-N’-環(huán)丙基硫脲起始化合物制備例109制備例156: N-(6-溴-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-4-基)乙酰胺起始化合物制備例115制備例157: N-環(huán)丁基-3-溴-4,5-二氫-3H-苯并[cd]異苯并呋喃-4-甲酰胺起始化合物制備例118制備例158: N-{2-[7-溴-3-萘基]乙基}庚酰胺起始化合物制備例122制備例159: N-{2-[7-溴-3-(3-苯基-2-丙烯基)-1-萘基]乙基}-2-環(huán)己基乙酰胺起始化合物制備例124制備例160: N-[2-(7-碘-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺將在制備例134所得的產(chǎn)物(2mmol)，碘化鉀(30mmol)和碘化銅(Ⅰ)(10mmol)在六甲基磷酰胺(6ml)中的混合物在攪拌下，于氮?dú)夥罩性?50-160℃加熱，直至實(shí)現(xiàn)90％的轉(zhuǎn)化(TLC監(jiān)測(cè))。然后加入稀鹽酸，再加入乙醚，將混合物過(guò)濾以除去不溶的銅(Ⅰ)鹽。將有機(jī)相分出，用亞硫酸鈉溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，給出一殘余物，將其在硅膠上層析給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在制備例161至185中，工藝如制備例160，但制備例134的產(chǎn)物被適當(dāng)?shù)牡孜锎?。制備?61: N-[2-(8-烯丙基-7-碘-1-萘基)乙基]-N’-環(huán)丁基硫脲起始化合物制備例135制備例162: N-環(huán)丙基甲基-2-(7-碘-1-萘基)乙酰胺起始化合物制備例136制備例163: N-[2-(7-碘-1-萘基)乙基]-N-甲基-N’-丙基脲起始化合物制備例137制備例164: 2-(7-碘-1-萘基)-3-[(2,2,2-三氟乙?；?氨基]丙酸甲酯起始化合物制備例138制備例165: N-[3-(7-碘-1-萘基)丙基]-1-環(huán)己烷甲酰胺起始化合物制備例139制備例166: N-[2-(2-碘-1-萘基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺起始化合物制備例140制備例167: N-[2-(3-苯甲?；?7-碘-1-萘基)丙基]-N’-丙基脲起始化合物制備例141制備例168: N-[3-(5-碘苯并[b]呋喃-3-基)丙基]乙酰胺起始化合物制備例142制備例169: N-[(2-芐基-5-碘苯并[b]噻吩-3-基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例143制備例170: N-[2-(4-烯丙基-5-碘苯并[b]噻吩-3-基)乙基]苯甲酰胺起始化合物制備例144制備例171: N-[2-(5-碘-1H-吲哚基)乙基]-2-嗎啉代乙酰胺起始化合物制備例145制備例172: N-[2-(5-碘-2-(4-氟芐基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例146制備例173: N-[2-(6-碘-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例147制備例174: N-[(6-碘-3,4-二氫-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例148制備例175: N-[2-(6-碘-3,4-二氫-2H-4-色烯基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物制備例149制備例176: N-[(6-碘-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例150制備例177: N-[2-(6-碘-3,4-二氫-2H-4-硫代色烯基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例151制備例178: N-[2-(7-碘-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物制備例152制備例179: N-[2-(6-碘-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例153制備例180: N-[(9-碘-2,3-二氫-1H-苯并[f]色烯-2-基)甲基]-2-環(huán)丙基乙酰胺起始化合物制備例154制備例181: N-(4-碘-2,3-二氫-1H-2-非那烯基)-N’-環(huán)丙基硫脲起始化合物制備例155制備例182: N-(6-碘-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-4-基)乙酰胺起始化合物制備例156制備例183: N-環(huán)丁基-6-碘-4,5-二氫-3H-苯并[cd]異苯并呋喃-4-甲酰胺起始化合物制備例157制備例184: N-{2-[7-碘-3-萘基-1-萘基]乙基}庚酰胺起始化合物制備例158制備例185: N-{2-[7-碘-3-(3-苯基-2-丙烯基)-1-萘基]乙基}-2-環(huán)己基乙酰胺起始化合物制備例159
在制備例186至197中，工藝如制備例134，從適當(dāng)?shù)牡孜镩_(kāi)始。制備例186: N-[2-(7-溴-1-萘基)乙基]-2-溴乙酰胺起始化合物制備例8制備例187: N-[2-(7-溴-8-己基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物制備例15制備例188: N-環(huán)己基-4-(7-溴-1-萘基)丁酰胺起始化合物制備例21制備例189: N-[3-(7-溴-1-萘基)丙基]乙酰胺起始化合物制備例33制備例190: N-[2-(2-溴-1-萘基)-1-甲基乙基]丙酰胺起始化合物制備例39制備例191: N-{2-[7-溴-3-(環(huán)丙基甲基)-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例50制備例192: N-甲基-3-(5-溴苯并[b]呋喃-3-基)丁酰胺起始化合物制備例54制備例193: N-[2-(5-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例60制備例194: N-[2-(5-溴-1H-吲哚基)乙基]苯甲酰胺起始化合物制備例66制備例195: N-[2-(2-芐基-5-溴苯并[b]呋喃-3-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例77制備例196: N-[(6-溴-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]丁酰胺起始化合物制備例91制備例197: N-(4,9-二溴-2,3-二氫-1H-2-非那烯基)乙酰胺起始化合物制備例111制備例198至209如制備例160的工藝，從適當(dāng)?shù)牡孜镩_(kāi)始獲得。制備例198: N-[2-(7-碘-1-萘基)乙基]-2-溴乙酰胺起始化合物制備例186制備例199: N-[2-(7-碘-8-己基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物制備例187制備例200: N-環(huán)己基-4-(7-碘-1-萘基)丁酰胺起始化合物制備例188制備例201: N-[3-(7-碘-1-萘基)丙基]乙酰胺起始化合物制備例189制備例202: N-[2-(2-碘-1-萘基)-1-甲基乙基]丙酰胺起始化合物制備例190制備例203: N-{2-[7-碘-3-(環(huán)丙基甲基)-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例191制備例204: N-甲基-4-(5-碘苯并[b]呋喃-3-基)丁酰胺起始化合物制備例192制備例205: N-[2-(5-碘噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例193制備例206: N-[2-(5-碘-1H-吲哚基)乙基]苯甲酰胺起始化合物制備例194制備例207: N-[2-(2-芐基-5-碘苯并[b]呋喃-3-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例195制備例208: N-[(6-碘-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]丁酰胺起始化合物制備例196制備例209: N-(4,9-二碘-2,3-二氫-1H-2-非那烯基)乙酰胺起始化合物制備例197在制備例210至223中，工藝如制備例2。制備例210: N-[2-(5-羥基-2-苯基苯并[b]噻吩-3-基)乙基]乙酰胺制備例211: N-[2-(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基)乙基]乙酰胺制備例212: N-[2-(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基)乙基]丙烯酰胺制備例213: N-[2-(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺制備例214: N-[2-(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺制備例215: N-[2-(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基)乙基]丁酰胺制備例216: N-[2-(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基)乙基]-N’-甲基脲制備例217: N-[2-(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基)乙基]苯甲酰胺制備例218: N-[2-(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基)乙基]-2-(3,4-二氯苯基)乙酰胺制備例219: N-[2-(7-羥基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]乙酰胺制備例220: N-(8-羥基-5-甲基-1,2,3,4-四氫-2-萘基)乙酰胺制備例221: N-2,5-二甲基-8-羥基-1,2,3,4-四氫-2-萘甲酰胺制備例222: N-[2-(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基)乙基]-3-丁烯酰胺制備例223: N-[2-(6-羥基-2,3-二氫-1H-1-茚基)乙基]乙酰胺制備例224: N-[2-(5-氯-2-苯基苯并[b]噻吩-3-基)乙基]乙酰胺步驟A: 1-[(4-氯苯基)硫基]-1-苯基丙酮在100ML圓底燒瓶中，在磁力攪拌下，使1當(dāng)量4-氯苯硫酚溶于4當(dāng)量吡啶和50ml無(wú)水乙醚中。然后滴加1.2當(dāng)量溴代苯基丙酮，并在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用1M鹽酸溶液洗滌，然后用水洗，硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。所得的殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化。步驟B: 5-氯-3-甲基-2-苯基-1-苯并噻吩在100ml圓底燒瓶中，使1當(dāng)量步驟A所得的化合物，10當(dāng)量多聚磷酸和1當(dāng)量磷酸酐混合在一起。將混合物在180℃攪拌3小時(shí)，然后水解。用乙醚萃取，有機(jī)相用水洗，硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)。所得的殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化。熔點(diǎn)=108-109℃步驟C: 3-(溴甲基)-5-氯-2-苯基-1-苯并噻吩在100ml圓底燒瓶中，將1當(dāng)量步驟B所得的化合物溶于20ml四氯化碳。然后加入1當(dāng)量N-溴丁二酰亞胺和0.04當(dāng)量過(guò)氧化苯甲酰，將混合物用鹵素?zé)粽丈洌⒈３只亓?小時(shí)。反應(yīng)完后，濾出不溶物，蒸發(fā)四氯化碳。所得的殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化。熔點(diǎn)=128-129℃步驟D: 2-(5-氯-2-苯基-1-苯并噻吩-3-基)乙腈將1.2當(dāng)量氰化鈉懸浮于20ml二甲亞砜中?；旌衔镌?0℃加熱30分鐘，然后逐漸加入1當(dāng)量步驟C所得的化合物。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌1小時(shí)然后水解。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗，硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。所得的殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化。熔點(diǎn)=156-157℃步驟E: 2-(5-氯-2-苯基-1-苯并噻吩-3-基)-1-乙胺鹽酸鹽將3當(dāng)量在四氫呋喃中的乙硼烷和1當(dāng)量在步驟D所得的腈裝入100ml圓底燒瓶，然后將混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻后，加入15當(dāng)量6M鹽酸，減壓蒸發(fā)四氫呋喃。濾出形成的沉淀并重結(jié)晶。熔點(diǎn)=291-292℃元素微量分析C H N％計(jì)算52.12 4.103.78％實(shí)測(cè)52.48 4.423.37步驟F: N-[2-(5-氯-2-苯基苯并[b]噻吩-3-基)乙基]乙酰胺將步驟E所得的化合物溶于水/二氯甲烷(2/3)混合物；然后加入2當(dāng)量碳酸鉀，滴加2當(dāng)量乙酰氯。室溫下攪拌2小時(shí)后，分開(kāi)兩相；有機(jī)相用1M鹽酸洗滌，然后水洗，直至洗出的水成中性，然后硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得的殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化。熔點(diǎn)=147-149℃元素微量分析C H N％計(jì)算65.54 4.89 4.25％實(shí)測(cè)65.55 4.90 4.25通過(guò)如制備例224的工藝，得到制備例225至235的化合物。制備例225: N-[2-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)乙基]乙酰胺熔點(diǎn)=129-130℃元素微量分析C H N％計(jì)算56.80 4.775.52％實(shí)測(cè)56.73 4.725.44制備例226: N-[2-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)乙基]丙烯酰胺熔點(diǎn)=111-113℃元素微量分析C H N％計(jì)算58.75 4.555.27％實(shí)測(cè)58.65 4.585.14制備例227: N-[2-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺熔點(diǎn)=132-134℃元素微量分析C H N％計(jì)算46.832.95 4.55％實(shí)測(cè)47.102.99 4.47制備例228: N-[2-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺熔點(diǎn)=161-163℃元素微量分析C H N％計(jì)算60.105.045.01％實(shí)測(cè)60.235.144.93制備例229: N-[2-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)乙基]乙酰胺熔點(diǎn)=134-136℃元素微量分析C H N％計(jì)算48.33 4.06 4.70％實(shí)測(cè)48.65 4.14 4.72制備例230: N-[2-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)乙基]-2,2,2-乙酰胺熔點(diǎn)=144.5-145.5℃元素微量分析C H N％計(jì)算40.922.58 3.98％實(shí)測(cè)41.092.66 4.05制備例231: N-[2-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)乙基]丁酰胺熔點(diǎn)=124-125℃元素微量分析
C H N％計(jì)算51.54 4.94 4.29％實(shí)測(cè)51.41 5.01 4.35制備例232: N-[2-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)乙基]-N’-甲基脲熔點(diǎn)=174-178℃元素微量分析C H N％計(jì)算46.01 4.18 8.94％實(shí)測(cè)45.64 4.17 8.86制備例233: N-[2-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)乙基]苯甲酰胺熔點(diǎn)=142-145℃元素微量分析C H N％計(jì)算56.673.923.89％實(shí)測(cè)56.763.943.82制備例234: N-[2-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)乙基]-2-(3,4-二氯苯基)乙酰胺熔點(diǎn)=170-171℃元素微量分析C H N％計(jì)算48.783.183.16％實(shí)測(cè)48.883.203.38制備例235: N-[2-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)乙基]-3-丁烯酰胺熔點(diǎn)=90-91℃制備例236至238通過(guò)如制備例134的工藝獲得。制備例236: N-[2-(7-溴-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]乙酰胺制備例237: N-(8-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氫-2-萘基)乙酰胺制備例238: N-2,5-二甲基-8-溴-1,2,3,4-四氫-2-萘甲酰胺制備例239: N-[2-(7-氟-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]乙酰胺步驟A: 4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸將0.4mol氯化鋁和94ml氟苯裝入帶有磨口頸的500ml燒瓶中，然后在磁力攪拌下小批加入0.2mol丁二酸酐?；旌衔镌?0℃加熱5小時(shí)，然后冷卻，并倒入冰冷的水中。用3M鹽酸溶液酸化后，抽濾所形成的沉淀，用環(huán)己烷洗滌并重結(jié)晶。熔點(diǎn)=102-103℃步驟B: 4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸甲酯在500ml圓底燒瓶中，將0.092mol步驟A所得的化合物溶于200ml甲醇。混合物用冰浴冷卻，滴加0.138mol亞硫酰氯。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)；然后將甲醇蒸發(fā)，所得的固體溶于石油醚，抽濾，并直接用于下一步。步驟C: 4-(4-氟苯基)丁酸甲酯在500ml圓底燒瓶中，將0.095mol步驟B所得的化合物溶于250ml甲醇。加入1g 10％活化的Pd/C，并在氫氣氛中磁力攪拌12小時(shí)。然后濾出鈀碳，減壓蒸發(fā)甲醇。所得的油狀物通過(guò)硅膠層析純化。步驟D: 4-(4-氟苯基)丁酸將0.076mol步驟C所得的化合物裝入500ml圓底燒瓶，然后加入250ml水和0.152mol氫氧化鈉。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用3M鹽酸酸化，并用乙醚萃取兩次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)=38℃步驟E: 7-氟-3,4-二氫-1(2H)-萘酮將0.055mol步驟D所得的化合物與100g多聚磷酸一起裝入500ml圓底燒瓶。反應(yīng)混合物在60℃加熱4小時(shí)。然后將混合物冷卻并倒入水中；然后將形成的沉淀干燥并重結(jié)晶。熔點(diǎn)=57℃步驟F: 2-[7-氟-3,4-二氫-1(2H)-亞萘基]乙腈將1.6當(dāng)量氫化鈉在氮?dú)夥罩校?50ml三頸燒瓶?jī)?nèi)懸浮于130ml無(wú)水THF?；旌衔镌诒?鹽浴中冷卻，滴加40ml THF中的1.6當(dāng)量氰亞甲基膦酸二乙酯。將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，然后趁冷，滴加在70mlTHF中的1當(dāng)量步驟E所得的化合物。將混合物攪拌4小時(shí)，然后倒入冰/水混合物上，用3M鹽酸溶液酸化，并用3倍的乙醚萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)；將所得的殘余物重結(jié)晶。熔點(diǎn)=124-125℃步驟G: 2-(7-氟-1,2,3,4-四氫-1-萘基)-1-乙胺鹽酸鹽將0.011mol步驟F所得的化合物溶于100ml 95°乙醇，并裝入400ml高壓釜；然后加入0.5g Raney鎳。使溶液用氨氣飽和，導(dǎo)入氫氣直至達(dá)到50巴的壓力。反應(yīng)混合物在60℃攪拌5小時(shí)，然后冷卻，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。所得的油狀物溶于無(wú)水乙醚，滴加用氯化氫氣體飽和的乙醚溶液。抽濾形成的沉淀并重結(jié)晶。熔點(diǎn)=121-122℃步驟H: N-[2-(7-氟-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]乙酰胺將1當(dāng)量步驟G所得的化合物溶于4ml吡啶，并在冰浴中冷卻，然后滴加3當(dāng)量乙酸酐。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后倒入3M鹽酸溶液，并用乙醚萃取。有機(jī)相用10％碳酸鉀溶液洗滌，然后水洗，硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。所得的油狀物從乙醚/石油醚(1/2)沉淀，抽濾形成的沉淀并重結(jié)晶。熔點(diǎn)=58-59℃元素微量分析
C H N％計(jì)算71.407.715.95％實(shí)測(cè)71.407.795.66制備例240: N-[2-(6-溴-2,3-二氫-1H-1-茚基)乙基]乙酰胺如制備例134的工藝制備例241: N-[2-(6-碘-2,3-二氫-1H-1-茚基)乙基]乙酰胺如制備例160的工藝制備例142: N-[2-(7-溴-3-苯基-1-萘基)乙基]乙酰胺如制備例134的工藝制備例143: N-[2-(7-碘-3-苯基-1-萘基)乙基]乙酰胺如制備例160的工藝制備例244: N-[2-(7-碘-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]乙酰胺如制備例160的工藝制備例245: N-[2-(5-溴苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺如制備例134的工藝制備例246: N-[2-(5-碘苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺如制備例160的工藝通過(guò)如制備例224的工藝，得到制備例247至257的化合物。制備例247: N-[2-(5-溴-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-2-苯基乙酰胺熔點(diǎn)=147-148.2℃元素微量分析C H N％計(jì)算57.76 4.313.74％實(shí)測(cè)57.77 4.333.85制備例248: N-[2-(5-溴-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-3,4-二氯苯甲酰胺熔點(diǎn)=170-171℃元素微量分析C H N％計(jì)算48.783.183.16％實(shí)測(cè)48.883.203.38制備例249: N-[2-(5-溴-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-2-呋喃甲酰胺熔點(diǎn)=87-88℃制備例250: N-[2-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-2-丁炔酰胺(butynamide)熔點(diǎn)=79-80℃制備例251: 4-氯-N-[2-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)乙基]丁酰胺熔點(diǎn)=83-84℃制備例252: N-[2-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-2-呋喃甲酰胺熔點(diǎn)=70-71℃制備例253: N-[2-(5-溴-2-苯基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]乙酰胺熔點(diǎn)=140-141制備例254: N-[2-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-3-苯基-2-丙烯酰胺熔點(diǎn)=162-163℃制備例255: N-[2-(5-溴-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-3-苯基-2-丙烯酰胺熔點(diǎn)=152-153℃制備例256: N-[2-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-4-苯基-3-丁烯酰胺熔點(diǎn)=116-117℃元素微量分析C H N％計(jì)算67.495.093.93％實(shí)測(cè)66.995.223.97制備例257: N-[2-(5-溴-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-4-苯基-3-丁烯酰胺熔點(diǎn)=130-131℃元素微量分析C H N％計(jì)算60.00 4.533.50％實(shí)測(cè)60.19 4.613.51制備例258: N-[2-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-3-丁烯酰胺熔點(diǎn)=76-77℃元素微量分析C H N％計(jì)算51.86 4.35 4.32％實(shí)測(cè)51.86 4.30 4.16制備例259: N-[2-(5-溴-2-苯基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]-3-丁烯酰胺熔點(diǎn)=109-111℃元素微量分析C H N％計(jì)算60.01 4.533.50％實(shí)測(cè)59.97 4.483.24制備例260: 2-溴-N-[2-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)乙基]乙酰胺制備例261: 2-溴-N-[2-(5-溴-1-苯并噻吩-3-基)乙基]乙酰胺實(shí)施例1: N-{2-[7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺在0℃和劇烈攪拌下，將碳酸鉀(1.98mmol)和乙酰氯(1.82mmol)加入制備例1所得的產(chǎn)物(1.65mmol)在二氯甲烷和水(2/1ml)混合物中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后分開(kāi)兩相。有機(jī)相用水洗，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)硅膠層析純化(洗脫劑丙酮/甲苯/環(huán)己烷30/50/20)，然后用環(huán)己烷和甲苯混合物重結(jié)晶，給出白色固體形式的標(biāo)題乙酰胺。熔點(diǎn)=104-106℃元素微量分析C H N％計(jì)算69.496.605.40％實(shí)測(cè)69.786.445.36實(shí)施例2: N-{2-[7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}丁酰胺通過(guò)如實(shí)施例1的工藝，但用丁酰氯代替乙酰氯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn)=55-57℃元素微量分析C H N％計(jì)算71.047.364.87％實(shí)測(cè)70.877.525.15實(shí)施例3: N-{2-[7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺通過(guò)如實(shí)施例1的工藝，但用環(huán)丙烷甲酰氯代替乙酰氯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn)=96-98℃元素微量分析C H N％計(jì)算71.546.71 4.91％實(shí)測(cè)71.346.56 4.95實(shí)施例4: N-{2-[7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}-2,2,2-三氟乙酰胺在0℃，將吡啶(2.21mmol)和三氟乙酸酐(1.61mmol)接連加入制備例1所得的產(chǎn)物(1.47mmol)在5ML二氯甲烷中的溶液。將室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后用水洗反應(yīng)混合物，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)硅膠層析純化(洗脫劑石油醚/二氯甲烷50/50)，然后用乙醇和水混合物重結(jié)晶，給出白色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn)=94-96℃元素微量分析C H N％計(jì)算57.50 4.50 4.47％實(shí)測(cè)57.11 4.49 4.49實(shí)施例5: N-甲基-N’-{2-[7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}脲在室溫下，將異氰酸甲酯(2.20mmol)加入制備例1所得的產(chǎn)物(1.84mmol)在8ml吡啶中的溶液。在室溫下攪拌16小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物水解，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用3N鹽酸溶液洗滌，然后用水洗，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)硅膠層析純化(洗脫劑丙酮/甲苯/環(huán)己烷40/40/20)，然后用甲苯重結(jié)晶，給出白色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn)=156-158℃元素微量分析C H N％計(jì)算65.666.6110.21％實(shí)測(cè)65.616.499.92實(shí)施例6: N-{2-[3-苯甲?；?7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺在0℃，將苯甲酰氯(4.44mmol)滴加到三氯化鋁(7.40mmol)在15ml二氯甲烷中的懸浮液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘；然后滴加溶于10ml二氯甲烷中的實(shí)施例1所得的化合物，并繼續(xù)攪拌16小時(shí)。水解后，分開(kāi)兩相；有機(jī)相用水洗，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物被硅膠層析(洗脫劑丙酮/甲苯/環(huán)己烷30/50/20)，用環(huán)己烷和甲苯的混合物重結(jié)晶，給出白色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn)=126-128℃元素微量分析C H N％計(jì)算72.705.823.85％實(shí)測(cè)72.665.953.84實(shí)施例7: N-{2-[3-芐基-7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺使實(shí)施例6所得的產(chǎn)物(2.06mmol)的三氟乙酸(20.6mmol)溶液冷卻至0℃，然后滴加氫化三乙基硅烷(6.18mmol)。在室溫下攪拌1周，然后加入4(fourth)當(dāng)量氫化三乙基硅烷。將反應(yīng)混合物再攪拌24小時(shí)，然后水解，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)硅膠層析(洗脫劑丙酮/甲苯/環(huán)己烷30/50/20)，然后用甲苯重結(jié)晶兩次，給出白色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn)=126-128℃元素微量分析C H N％計(jì)算75.616.63 4.01％實(shí)測(cè)75.726.70 4.04實(shí)施例8: N-{2-[7-(乙硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺將用三氟甲磺酸(0.03mmol)稀釋的制備例2所得的產(chǎn)物(0.01mmol)在氮?dú)夥罩袛嚢柘卵b入兩頸燒瓶。加入乙硫醇(0.015mmol)，混合物在65℃用油浴加熱2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰/水混合物。水相用乙酸乙酯萃取，然后將有機(jī)相依次用水，10％氫氧化鈉溶液洗滌，然后再用水洗滌。硫酸鎂干燥并減壓濃縮后，殘余物被硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯50/50)，給出純的標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn)=65-66℃元素微量分析C H N％計(jì)算70.297.005.12％實(shí)測(cè)70.217.045.10實(shí)施例9: N-{2-[7-(丙硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺通過(guò)如實(shí)施例8的工藝，但用丙硫醇代替乙硫醇，得到油狀標(biāo)題產(chǎn)物。元素微量分析C H N％計(jì)算71.047.36 4.87％實(shí)測(cè)71.267.49 4.75實(shí)施例10: N-[2-(7-巰基-1-萘基)乙基]苯甲酰胺在攪拌下，將制備例5所得的產(chǎn)物(9mmol)加入溶于15ml水和16ml四氫呋喃中的氫氧化鉀(10mmol)溶液。該溶液用冰和鹽浴冷卻，在沒(méi)有攪拌時(shí)滴加溶于四氫呋喃(15ml)的二甲基硫代氨基甲酰氯(9mmol)。攪拌半小時(shí)后，保持冷卻狀態(tài)，反應(yīng)混合物用氯仿萃取。將有機(jī)相合并，硫酸鎂干燥，過(guò)濾然后減壓濃縮。殘余物溶于二苯基醚(10ml)，并在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?小時(shí)。減壓蒸發(fā)二苯基醚直至溶液體積達(dá)到大約2ml。在仍然熱的狀態(tài)下，將2ml蒸餾液小心地倒入50ml己烷，冷卻后，過(guò)濾分離產(chǎn)生固體。將收集的固體加入溶于水/甲醇(1ml/10ml)混合物的氫氧化鉀(380mg)溶液。將溶液加熱回流12小時(shí)，然后冷卻并減壓濃縮。殘余物溶于20ml氯仿，并用水萃取3次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。殘余物被硅膠層析給出標(biāo)題產(chǎn)物。
通過(guò)如實(shí)施例10的工藝，從適當(dāng)?shù)牧u基化的化合物獲得實(shí)施例11至36的化合物。實(shí)施例11: N-[2-(7-巰基-1-萘基)乙基]庚酰胺起始化合物制備例10實(shí)施例12: N-[2-(8-烯丙基-7-巰基-1-萘基)乙基]-N’-環(huán)丁基硫脲起始化合物制備例16實(shí)施例13: N-環(huán)己基-4-(7-巰基-1-萘基)丁酰胺起始化合物制備例21實(shí)施例14: N-甲基-N’-丙基-N-[2-(7-巰基-1-萘基)乙基]脲起始化合物制備例25實(shí)施例15: N-二-(4-氯苯基)甲基-N’-[2-(7-巰基-1-萘基)乙基]脲起始化合物制備例27實(shí)施例16: N-[3-(7-巰基-1-萘基)丙基]-1-環(huán)己烷甲酰胺起始化合物制備例34實(shí)施例17: N-[2-(2-巰基-1-萘基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺起始化合物制備例36實(shí)施例18: N-[3-(3-苯甲酰基-7-巰基-1-萘基)丙基]-N’-丙基脲起始化合物制備例42實(shí)施例19: N-[2-(3-芐基-7-巰基-1-萘基)乙基]環(huán)己烷甲酰胺起始化合物制備例48實(shí)施例20: N-[2-(5-巰基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例56實(shí)施例21: N-[2-(4-烯丙基-5-巰基苯并[b]噻吩-3-基)乙基]苯甲酰胺起始化合物制備例61實(shí)施例22: N-[2-(2-(4-氟芐基)-1-甲基-5-巰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例69實(shí)施例23: N-[2-(2-苯基-5-巰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]-3-丁烯酰胺起始化合物制備例73實(shí)施例24: N-[2-(2-芐基-5-巰基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例77實(shí)施例25: N-[(6-巰基-3,4-二氫-2H-4-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例82實(shí)施例26: N-甲基-3-(6-巰基-2H-3-色烯基)丙酰胺起始化合物制備例89實(shí)施例27: N-[(6-巰基-3,4-二氫-2H-4-硫代色烯基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例92實(shí)施例28: N-[(3-芐基-7-巰基-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例94實(shí)施例29: N-[2-(6-巰基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例99實(shí)施例30: N-[2-(5-巰基苯并[d]異噁唑-3-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例101實(shí)施例31: N-甲基-9-巰基-3H-苯并[f]色烯-2-甲酰胺起始化合物制備例106實(shí)施例32: N-環(huán)己基-N’-(4-巰基-2,3-二氫-1H-2-非那烯基)脲起始化合物制備例110實(shí)施例33: N-[2-(4-巰基-2,3-二氫-1H-1-非那烯基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例113實(shí)施例34: N-{[2-(2-呋喃甲基)-5-巰基苯并[b]呋喃-3-基]甲基}乙酰胺起始化合物制備例119實(shí)施例35: N-{[2-(3-苯基-2-丙烯基)-5-巰基-苯并[b]噻吩-3-基]甲基}-1-環(huán)丁烷甲酰胺起始化合物制備例121實(shí)施例36: N-{[7-巰基-3-(2-噻吩基)-1-萘基]甲基}丁酰胺起始化合物制備例125在實(shí)施例37至170中，工藝如實(shí)施例8，但用適當(dāng)?shù)牧虼即嬉伊虼?，而用適當(dāng)?shù)牧u基化化合物代替N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]乙酰胺。(注當(dāng)所用的硫醇不穩(wěn)定時(shí)，臨時(shí)制備并在氬氣中貯存)實(shí)施例37: N-{2-[7-(烯丙硫基)-1-萘基]乙基}-2-苯基乙酰胺起始化合物制備例3和2-丙烯-1-硫醇實(shí)施例38: N-{2-[7-(環(huán)己硫基)-1-萘基]乙基}-2-噻吩甲酰胺起始化合物制備例7和環(huán)己烷硫醇實(shí)施例39: N-{2-[7-(芐硫基)-1-萘基]乙基}庚酰胺起始化合物制備例10和芐硫醇實(shí)施例40: N-{2-[7-(2-丙炔硫基)-1-萘基]乙基}-2-溴乙酰胺起始化合物制備例8和2-丙炔-1-硫醇實(shí)施例41: N-{2-[7-((4-甲基苯基)硫基)-1-萘基]乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺起始化合物制備例6和4-甲基苯基硫醇實(shí)施例42: 2-{[8-(2-{[2-(2-氧代四氫-1H-吡咯基)乙酰基]氨基}乙基)-2-萘基]硫基]苯甲酸甲酯起始化合物制備例4和2-巰基苯甲酸甲酯實(shí)施例43: N-{2-[7-((環(huán)丙基甲基)硫基-1-萘基]乙基}-4-氯丁酰胺起始化合物制備例9和環(huán)丙基甲硫醇實(shí)施例44: N-{2-[8-烯丙基-7-(異丙硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例11和異丙硫醇實(shí)施例45: N-{2-[8-烯丙基-7-(2-吡啶硫基)-1-萘基]乙基}庚酰胺起始化合物制備例12和2-吡啶硫醇實(shí)施例46: 4-{[8-(2-(乙?；被?乙基-1-丙烯基-2-萘基]硫基}丁酸甲酯起始化合物制備例13和4-巰基丁酸甲酯實(shí)施例47: N-{2-[7-(2-丁炔硫基)-8-(2-丙炔基)-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例14和2-丙炔-1-硫醇實(shí)施例48: N-{2-[8-己基-7-(己硫基)-1-萘基]乙基}-2-苯基乙酰胺起始化合物制備例15和己硫醇實(shí)施例49 N-{2-[8-烯丙基-7-(芐硫基)-1-萘基]乙基}-N’-環(huán)丁基硫脲起始化合物制備例16和芐硫醇實(shí)施例50: N-{2-[8-己基-7-(環(huán)己硫基)-1-萘基]乙基}-2-苯基乙酰胺起始化合物制備例15和環(huán)己硫醇實(shí)施例51: N-甲基-2-[7-(環(huán)戊基硫基)-1-萘基]乙酰胺起始化合物制備例17和環(huán)戊硫醇實(shí)施例52: N-環(huán)丁基-3-[7-(2-丙炔硫基)-1-萘基]丙酰胺起始化合物制備例18和2-丙炔-1-硫醇實(shí)施例53: N-丙基-4-[7-(芐硫基)-1-萘基]丁酰胺起始化合物制備例19和芐硫醇實(shí)施例54: N-環(huán)丙基甲基-2-(7-(1H-5-咪唑硫基)-1-萘基)乙酰胺起始化合物制備例20和1H-5-咪唑基硫醇實(shí)施例55: N-環(huán)己基-4-[7-(苯硫基)-1-萘基]丁酰胺起始化合物制備例21和苯硫醇實(shí)施例56: N-烯丙基-3-[7-(新戊硫基)-1-萘基]丙酰胺起始化合物制備例22和新戊硫醇實(shí)施例57: N-環(huán)丁基-N’-{2-[7-(2-丙炔硫基)-1-萘基]乙基}脲起始化合物制備例23和2-丙炔-1-硫醇實(shí)施例58: N-異丙基-N’-{2-[7-((4-三氟甲基)芐基)硫基)-1-萘基]乙基}脲起始化合物制備例24和4-三氟甲基芐硫醇實(shí)施例59: N-{2-[7-(叔-丁基硫基)-1-萘基]乙基}-N-甲基-N’-丙基脲起始化合物制備例25和叔-丁基硫醇實(shí)施例60: 2-{[8-(2-[((丁基氨基)硫代甲酰基(carbothioyl))氨基]乙基)-2-萘基]-硫基}苯甲酸甲酯起始化合物制備例26和2-巰基苯甲酸甲酯實(shí)施例61: N-二(4-氯苯基)甲基-N’-{2-[7-(2-吡啶硫基)-1-萘基]乙基}脲起始化合物制備例27和2-吡啶硫醇實(shí)施例62 N-{2-[7-(環(huán)戊基硫基)-1-萘基]乙基}-N-甲基-N’-丙基脲起始化合物制備例25和環(huán)戊硫醇實(shí)施例63: 4-{[8-(2-甲氧基-1-{[(2-嗎啉代乙?；?氨基]甲基}-2-氧代乙基)-2-萘基]硫基}丁酸甲酯起始化合物制備例28和4-巰基丁酸甲酯實(shí)施例64: 3-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-2-[7-(2-丙炔硫基)-1-萘基]丙酸甲酯起始化合物制備例29和2-丙炔硫醇實(shí)施例65: 2-[7-(苯硫基)-1-萘基]-3-[(2,2,2-三氟乙?；?氨基]丙酸甲酯起始化合物制備例30和苯硫醇實(shí)施例66: 2-{[7-(環(huán)丙基甲基)硫基]-1-萘基}-3-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]丙酸甲酯起始化合物制備例30和環(huán)丙基甲基硫醇實(shí)施例67: O-{2[7-(2-丙炔硫基)-1-萘基]甲基}-N-乙?；u胺起始化合物制備例31和2-丙炔硫醇實(shí)施例68: O-{[7-(苯硫基)-1-萘基]甲基}-N-(2-丁烯酰基)羥胺起始化合物制備例32和苯硫醇實(shí)施例69: O-{[7-(環(huán)己基甲硫基)-1-萘基]甲基}-N-乙?；u胺起始化合物制備例31和環(huán)己基甲硫醇實(shí)施例70: N-{3-[7-(1-丙烯硫基)-1-萘基]丙基}乙酰胺起始化合物制備例33和1-丙烯硫醇實(shí)施例71: N-{3-[7-(丁硫基)-1-萘基]丙基}-1-環(huán)己烷甲酰胺起始化合物制備例33和丁硫醇實(shí)施例72: N-{3-[7-(芐硫基)-1-萘基]丙基}-N’-丙基硫脲起始化合物制備例35和芐硫醇實(shí)施例73: N-{3-[7-([1-異丙基-2-丙炔基]硫基)-1-萘基]丙基}乙酰胺起始化合物制備例33和1-異丙基-2-丙炔硫醇實(shí)施例74: N-{2-[2-(苯硫基)-1-萘基]乙基}-2,2,2-三氟乙酰胺起始化合物制備例36和苯硫醇實(shí)施例75: N-{2-[2-(2-吡啶硫基)-1-萘基]乙基}-2-丁烯酰胺起始化合物制備例37和2-吡啶硫醇實(shí)施例76: N-{2-[2-(2-環(huán)己烯硫基)-1-萘基]乙基}-1-環(huán)己烷甲酰胺起始化合物制備例38和2-環(huán)己烯硫醇實(shí)施例77: N-{1-甲基-2-[2-(丙硫基)-1-萘基]乙基}丙酰胺起始化合物制備例39和丙硫醇實(shí)施例78: N-{2-[7-(烯丙基硫基)-3-苯基-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例40和2-丙烯硫醇實(shí)施例79: N-{2-[7-(芐硫基)-3-苯基-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例40和芐硫醇實(shí)施例80: 2-{[8-(2-[乙?；被鵠乙基)-6-苯甲酰基-2-萘基]硫基}苯甲酸甲酯起始化合物制備例41和2-巰基丁酸甲酯實(shí)施例81: N-{2-[3-苯甲?；?7-(2-丙炔硫基)-1-萘基]乙基}-N’-丙基脲起始化合物制備例42和2-丙炔硫醇實(shí)施例82: N-{2-[3-(環(huán)丙基羰基)-7-(異丙基硫基)-1-萘基]乙基}-1-環(huán)丁烷甲酰胺起始化合物制備例43和異丙硫醇實(shí)施例83: N-{2-[7-(環(huán)戊基硫基)-3-(環(huán)丙基羰基)-1-萘基]乙基}-N’-丙基脲起始化合物制備例44和環(huán)戊硫醇實(shí)施例84: N-{2-[3,7-二(1-丙烯硫基)-1-萘基]乙基}丙酰胺起始化合物制備例45和1-丙烯硫醇注如前面實(shí)施例的工藝，但用所用的硫醇為兩倍當(dāng)量實(shí)施例85: 4-{[6-(乙酰氧基)-8-(2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基)-2-萘基]硫基}丁酸甲酯起始化合物制備例46和4-巰基丁酸甲酯實(shí)施例86: N-{2-[(3-芐基-7-[(2,5-二氫-1H-4-咪唑硫基]乙基)-1-萘基]乙基}戊酰胺起始化合物制備例47和2,5-二氫-1H-咪唑硫醇實(shí)施例87: N-{2-[3-芐基-7-(芐硫基)-1-萘基]乙基}-N’-環(huán)己基脲起始化合物制備例48和芐硫醇實(shí)施例88: N-環(huán)己基-N’-{2-[3-乙基-7-(異丁硫基)-1-萘基]乙基}脲起始化合物制備例49和異丁硫醇實(shí)施例89: N-{2-[3-(環(huán)丙基甲基)-7-(己硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例50和己硫醇實(shí)施例90: N-{[5-(苯硫基)苯并呋喃-3-基]甲氧基}-N’-丙基硫脲起始化合物制備例51和苯硫醇實(shí)施例91: N-{3-[5-([1-甲基-2-丙炔基]硫基)苯并[b]呋喃-3-基]丙基}乙酰胺起始化合物制備例52和1-甲基-2-丙炔硫醇實(shí)施例92: N-[2-(2-甲基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]硫基}苯并[b]呋喃-3-基)乙基]庚酰胺起始化合物制備例53和4-三氟甲基苯硫醇實(shí)施例93: N-甲基-4-[5-(環(huán)己基硫基)苯并[b]呋喃-3-基]丁酰胺起始化合物制備例54和環(huán)己硫醇實(shí)施例94: N-{2-(4-烯丙基-[5-[(3-苯基-2-丙烯基)硫基]苯并[b]呋喃-3-基]乙基}苯甲酰胺起始化合物制備例55和3-苯基-2-丙硫醇實(shí)施例95: N-{2-[5-(2-吡啶硫基)苯并[b]呋喃-3-基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例56和2-吡啶硫醇實(shí)施例96: O-{[5-([1-叔丁基)-2-丙炔]硫基)苯并噻吩-3-基]甲基}-N-硫代丙?；u胺起始化合物制備例57和1-叔丁基-2-丙炔硫醇實(shí)施例97: N-{3-[5-(芐硫基)苯并[b]噻吩-3-基]丙基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例58和芐硫醇實(shí)施例98: N-{[2-芐基-5-(3-丁烯硫基)苯并[b]噻吩-3-基]甲基}乙酰胺起始化合物制備例59和3-丁烯硫醇實(shí)施例99: 2-{[3-(乙?；被?甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]硫基}苯甲酸甲酯起始化合物制備例60和2-巰基苯甲酸甲酯實(shí)施例100: N-{2-[4-烯丙基-5-(烯丙基硫基)苯并[b]噻吩-3-基]乙基}苯甲酰胺起始化合物制備例61和2-丙烯-1-硫醇實(shí)施例101: N-{2-[5-({3-苯基-2-丙烯基}硫基)-1H-4-吲哚基]乙基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例62和3-苯基-2-丙烯硫醇實(shí)施例102: N-甲基-4-[5-(2-丙炔硫基)-1H-吲哚基]丁酰胺起始化合物制備例63和2-丙炔硫醇實(shí)施例103: N-{2-[5-(2-吡啶硫基)-1H-3-吲哚基]乙基}-2-嗎啉代乙酰胺起始化合物制備例64和2-吡啶硫醇實(shí)施例104: N-芐基-N’-{2-[5-(叔丁基硫基)-1H-3-吲哚基]乙基}脲起始化合物制備例65和叔丁基硫醇實(shí)施例105: N-{2-[5-([環(huán)戊基甲基]硫基-1H-3-吲哚基]乙基}苯甲酰胺起始化合物制備例66和環(huán)戊基甲硫醇實(shí)施例106: N-{2-[1-甲基-2-苯基-5-(丙硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例67和丙硫醇實(shí)施例107: N-{2-[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(2-丙炔硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例68和2-丙炔硫醇實(shí)施例108: N-{2-[2-(4-氟芐基)-1-甲基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]硫基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例69和4-三氟甲基芐硫醇實(shí)施例109: N-[2-(2-芐基-1-甲基-5-[(3-苯基-2-丙烯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例70和3-苯基-2-丙烯硫醇實(shí)施例110: N-{2-[5-(2-吡啶硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例71和2-吡啶硫醇實(shí)施例111: N-{2-[5-(1-丙烯硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}-2,2,2-三氟乙酰胺起始化合物制備例72和1-丙烯硫醇實(shí)施例112: N-{2-[5-([1-環(huán)己基-2-丙炔基]硫基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例73和1-環(huán)己基-2-丙炔硫醇實(shí)施例113: N-{2-[5-(2-環(huán)己烯硫基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例73和2-環(huán)己烯硫醇實(shí)施例114: 2-{[3-(2-[(環(huán)丁基羰基)氨基]乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]硫基}苯甲酸甲酯起始化合物制備例75和2-巰基苯甲酸甲酯實(shí)施例115: N-{2-[5-(芐硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}-N’-丁基硫脲起始化合物制備例76和芐硫醇實(shí)施例116: N-{2-[5-(烯丙基硫基)-2-芐基苯并[b]呋喃-3-基]乙基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例77和2-丙烯硫醇實(shí)施例117: N-{2-[5-(叔丁基硫基)-2-芐基苯并[b]呋喃-3-基]乙基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例77和叔丁基硫醇實(shí)施例118: N-{2-[6-(2-環(huán)己烯硫基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]乙基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例78和2-環(huán)己烯硫醇實(shí)施例119: N-{2-[5-(3-丁炔硫基)-2-芐基苯并[b]呋喃-3-基]乙基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例77和3-丁炔硫醇實(shí)施例120: N-{2-[5-(丙硫基)-2-苯基苯并[b]噻吩-3-基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例210和丙硫醇實(shí)施例121: N-{[6-([1-甲基-1H-2-咪唑基]硫基)-3’4-二氫-2H-3-基-色烯基]甲基}乙酰胺起始化合物制備例79和1-甲基-1H-2-咪唑基硫醇實(shí)施例122: N-{[6-(烯丙基硫基)-3,4-二氫-2H-3-色烯基]甲基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例80和2-丙烯硫醇實(shí)施例123: N-{2-[5-(2-環(huán)己烯硫基)苯并[b]噻吩-3-基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例211和2-環(huán)己烯硫醇實(shí)施例124: N-{[6-(芐基硫基)-3,4-二氫-2H-4-色烯基]甲基}乙酰胺起始化合物制備例82和芐硫醇實(shí)施例125: 2-{[4-([丁酰氨基]甲基)-3,4-二氫-2H-6-色烯基]硫基}苯甲酸甲酯起始化合物制備例83和2-巰基苯甲酸甲酯實(shí)施例126: N-{2-[6-([(4-三氟甲基)芐基]硫基)-3,4-二氫-2H-4-色烯基]乙基}-3-丁烯酰胺起始化合物制備例84和4-三氟甲基芐硫醇實(shí)施例127: N-{2-[6-(2-丙炔硫基)-3,4-二氫-2H-4-色烯基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例85和2-丙炔硫醇實(shí)施例128: N-{2-[6-([環(huán)丙基甲基]硫基)-3,4-二氫-2H-4-色烯基]乙基}-2-苯基乙酰胺起始化合物制備例86和環(huán)丙基甲硫醇實(shí)施例129: N-{[6-(環(huán)丁基硫基)-2H-3-色烯基]甲基}乙酰胺起始化合物制備例87和2-環(huán)丁硫醇實(shí)施例130: N-{[6-(烯丙基硫基)-2H-3-色烯基]甲基}丁酰胺起始化合物制備例88和2-丙烯硫醇實(shí)施例131: N-甲基-3-{6-[(1-(異丙基-2-丙炔基)硫基]-2H-3-色烯基}丙酰胺起始化合物制備例89和1-異丙基-2-丙炔硫醇實(shí)施例132: N-{[6-(芐基硫基)-2-苯基-2H-3-色烯基]甲基}乙酰胺起始化合物制備例90和芐硫醇實(shí)施例133: N-{[2-苯基-6-(2-吡啶硫基)-2H-3-色烯基]甲基}丁酰胺起始化合物制備例91和2-吡啶硫醇實(shí)施例134: 2-{[4-(2-乙?；被?乙基)-3,4-二氫-2H-6-硫代色烯基]硫基}苯甲酸甲酯起始化合物制備例92和2-巰基苯甲酸甲酯實(shí)施例135: N-{[3-苯基-7-[(3-苯基-2-丙烯基)硫基]-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基]甲基}乙酰胺起始化合物制備例93和3-苯基-2-丙烯硫醇實(shí)施例136: N-{[3-芐基-7-(2-丙烯硫基)-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基]甲基}乙酰胺起始化合物制備例94和2-丙烯硫醇實(shí)施例137: N-{[7-(2-環(huán)己烯硫基)-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基]甲基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例95和2-環(huán)己烯硫醇實(shí)施例138: N-{2-[5-(異戊硫基)苯并[b]噻吩-3-基]乙基}丙烯酰胺起始化合物制備例212和異戊硫醇實(shí)施例139: N-{2-[7-(2-丙炔硫基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例97和2-丙炔硫醇實(shí)施例140: 4-{[3-(2-苯胺基-2-氧代乙基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基]硫基}丁酸甲酯起始化合物制備例98和4-巰基丁酸甲酯實(shí)施例141: N-{2-[7-(2-吡啶硫基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例97和2-吡啶硫醇實(shí)施例142: N-{[6-(環(huán)戊基硫基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基]甲基}乙酰胺起始化合物制備例99和環(huán)戊硫醇實(shí)施例143: N-{3-[7-(1-丙烯硫基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基]丙基}乙酰胺起始化合物制備例100和1-丙烯硫醇實(shí)施例144: N-[8-(乙硫基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫-2-萘基]乙酰胺起始化合物制備例220和乙硫醇實(shí)施例145: N-{2-[5-(環(huán)丁基硫基)苯并[d]異噁唑-3-基]乙基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例101和環(huán)丁烷硫醇實(shí)施例146: N-{2-[7-((4-甲基苯基)硫基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例219和4-甲基苯硫醇實(shí)施例147: N-[9-(烯丙基硫基)-2,3,6,10b-四氫-1H-苯并[f]色烯-2-基]乙酰胺起始化合物制備例102和2-丙烯硫醇實(shí)施例148: N-[9-(異丁基硫基)-2,3,6,10b-四氫-1H-苯并[f]色烯-2-基]-2-環(huán)丙基乙酰胺起始化合物制備例103和異丁烷硫醇實(shí)施例149: N-[9-(苯硫基)-2,3,6,10b-四氫-1H-苯并[f]色烯-1-基]丁酰胺起始化合物制備例104和苯硫醇實(shí)施例150: N-{[9-(芐硫基)-2,3,6,10b-四氫-1H-苯并[f]色烯-1-基]甲基}乙酰胺起始化合物制備例105和芐硫醇實(shí)施例151: 2-{[2-([甲基氨基]羰基)-6,10b-二氫-3H-苯并[f]色烯-9-基]硫基}苯甲酸甲酯起始化合物制備例106和2-巰基苯甲酸甲酯實(shí)施例152: N-[4-(丁硫基)-2,3-二氫-1H-2-非那烯基]丙酰胺起始化合物制備例107和丁硫醇實(shí)施例153: N-{4-[(1-甲基-1H-2-咪唑基)硫基]-2,3-二氫-1H-2-非那烯基}-2-甲基丙酰胺起始化合物制備例108和1-甲基-1H-2-咪唑硫醇實(shí)施例154: N-環(huán)丙基-N’-[4-(苯硫基)-2,3-二氫-1H-2-非那烯基]硫脲起始化合物制備例109和苯硫醇實(shí)施例155: N-環(huán)己基-N’-{4-[(4-[三氟甲基]苯基)硫基]-2,3-二氫-1H-2-非那烯基}脲起始化合物制備例110和4-三氟甲基苯硫醇實(shí)施例156: N-[4,9-二(叔丁基硫基)-2,3-二氫-1H-2-非那烯基]乙酰胺起始化合物制備例111和叔丁基硫醇實(shí)施例157: N-{[4-(芐硫基)-2,3-二氫-1H-1-非那烯基]甲基}乙酰胺起始化合物制備例112和芐硫醇實(shí)施例158: 2-{[1-(2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基)-2,3-二氫-1H-4-非那烯基]硫基}苯甲酸甲酯起始化合物制備例113和2-巰基苯甲酸甲酯實(shí)施例159: N-甲基-N’-{[4,9-二([3-苯基-2-丙烯基]硫基)-2,3-二氫-1H-1-非那烯基]甲基}脲起始化合物制備例114和3-苯基-2-丙烯硫醇注如實(shí)施例84的工藝。實(shí)施例160: N-[6-(環(huán)丙基硫基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-4-基]乙酰胺起始化合物制備例115和環(huán)丙烷硫醇實(shí)施例161: N-[6-(2-環(huán)己烯硫基)-4,5-二氫-3H-苯并[cd]異苯并呋喃-4-基]乙酰胺起始化合物制備例116和2-環(huán)己烯硫醇實(shí)施例162: N-[6-(芐硫基)-4,5-二氫-3H-萘并[1,8-bc]噻吩-4-基]乙酰胺起始化合物制備例117和苯硫醇實(shí)施例163: N-環(huán)丁基-6-(2-吡啶硫基)-4,5-二氫-3H-苯并[cd]異苯并呋喃-4-甲酰胺起始化合物制備例118和2-吡啶硫醇實(shí)施例164: N-{[2-(2-呋喃甲基)-5-(2-丙炔硫基)苯并[b]呋喃-3-基]甲基}乙酰胺起始化合物制備例119和2-丙炔硫醇實(shí)施例165: N-{[5-([環(huán)丁基甲基]硫基)-2-(3-吡啶甲基)苯并[b]呋喃-3-基]甲基}苯甲酰胺起始化合物制備例120和環(huán)丁基甲硫醇實(shí)施例166: N-{[5-(2-環(huán)己烯硫基)-2-(3-苯基-2-丙烯基)苯并[b]噻吩-3-基]甲基}-1-環(huán)丁烷甲酰胺起始化合物制備例121和2-環(huán)己烯硫醇實(shí)施例167: N-{2-[7-(2-丁烯硫基)-3-(2-萘基)-1-萘基]乙基}庚酰胺起始化合物制備例122和2-丁烯硫醇實(shí)施例168: 4-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-6-(叔丁基硫基)-2-萘基三氟甲磺酸酯起始化合物制備例123和叔丁硫醇實(shí)施例169: N-{2-[3-(3-苯基-2-丙烯基)-7-(2-吡啶硫基)-1-萘基]乙基}-2-環(huán)己基乙酰胺起始化合物制備例124和2-吡啶硫醇實(shí)施例170: N-{[7-([4-異丙基苯基]硫基)-3-(2-噻吩基)-1-萘基]甲基}丁酰胺起始化合物制備例125和4-異丙基苯硫醇實(shí)施例171: N-{2-[7-([環(huán)丙基甲基]亞磺?；?-1-萘基]乙基}-4-氯丁酰胺將實(shí)施例43所得的產(chǎn)物(10mmol)在0℃加入0.5M高碘酸鈉水溶液(21ml,10.5mmol)。在0-5℃攪拌過(guò)夜。將溶液過(guò)濾，濾液用氯仿萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物被硅膠層析，給出標(biāo)題化合物。
在實(shí)施例172至184中，如實(shí)施例171的工藝，從適當(dāng)?shù)牧蛎验_(kāi)始。實(shí)施例172: N-{2-[7-(環(huán)己基亞磺酰基)-8-己基-1-萘基]乙基}-2-苯基乙酰胺起始化合物實(shí)施例50實(shí)施例173: N-環(huán)丙基甲基-2-(7-(1H-5-咪唑基亞磺?；?-1-萘基)乙酰胺起始化合物實(shí)施例54實(shí)施例174: N-{1-甲基-2-[2-(丙基亞磺?；?-1-萘基]乙基}丙酰胺起始化合物實(shí)施例77實(shí)施例175: N-{2-[3-(環(huán)丙基羰基)-7-(異丙基亞磺?；?-1-萘基]乙基}-1-環(huán)丁烷甲酰胺起始化合物實(shí)施例82實(shí)施例176: N-[2-(2-甲基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]亞磺?；鶀苯并[b]呋喃-3-基)乙基]庚酰胺起始化合物實(shí)施例92實(shí)施例177: N-{3-[5-(芐基亞磺?；?苯并[b]噻吩-3-基]丙基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物實(shí)施例97實(shí)施例178: N-{2-[5-([環(huán)戊基甲基]亞磺酰基)-1H-吲哚基]乙基}苯甲酰胺起始化合物實(shí)施例105實(shí)施例179: N-{2-[5-(2-吡啶亞磺?；?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}乙酰胺起始化合物實(shí)施例110實(shí)施例180: N-{2-[2-芐基-5-(叔丁基亞磺?；?-苯并[b]呋喃-3-基]乙基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物實(shí)施例117實(shí)施例181: N-{[6-(芐基亞磺?；?-3,4-二氫-2H-4-色烯基]甲基}乙酰胺起始化合物實(shí)施例124實(shí)施例182: N-{2-[5-(環(huán)丁基亞磺?；?苯并[d]異噁唑-3-基]乙基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物實(shí)施例145實(shí)施例183: N-[4,9-二(叔丁基亞磺?；?-2,3-二氫-1H-2-非那烯基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例156實(shí)施例184: N-{[5-(環(huán)丁基甲基)亞磺酰基-2-(2-呋喃甲基)苯并[b]呋喃-3-基]甲基}苯甲酰胺起始化合物實(shí)施例165實(shí)施例185: N-{2-[7-(芐基磺?；?-1-萘基]乙基}庚酰胺將實(shí)施例39所得的產(chǎn)物(10mmol)溶于40ml甲醇，并用冰浴冷卻至0℃。加入KHSO5(30mmol)的49.5％水(40ml)溶液。在室溫下攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)⒂寐确螺腿?次。合并有機(jī)相，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。硅膠層析后得到標(biāo)題產(chǎn)物。
通過(guò)如實(shí)施例185的工藝，從相應(yīng)的硫醚得到實(shí)施例186至193的化合物。實(shí)施例186: N-環(huán)己基-4-[7-(苯磺?；?-1-萘基]丁酰胺起始化合物實(shí)施例55實(shí)施例187: N-{1-甲基-2-[2-(丙磺酰基)-1-萘基]乙基}丙酰胺起始化合物實(shí)施例77實(shí)施例188: N-甲基-4-[5-(環(huán)己基磺?；?苯并[b]呋喃-3-基]丁酰胺起始化合物實(shí)施例93實(shí)施例189: N-{2-[1-甲基-2-苯基-5-(丙基磺?；?-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}乙酰胺起始化合物實(shí)施例106實(shí)施例190: N-{2-[6-([環(huán)丙基甲基]磺?；?-3,4-二氫-2H-4-色烯基]乙基}-2-苯基乙酰胺起始化合物實(shí)施例128實(shí)施例191: N-{[6-(環(huán)戊基磺?；?-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基]甲基}乙酰胺起始化合物實(shí)施例142實(shí)施例192: N-[4-(丁磺?；?-2,3-二氫-1H-2-非那烯基]丙酰胺起始化合物實(shí)施例152實(shí)施例193: N-環(huán)丁基-6-(2-吡啶磺?；?-4,5-二氫-3H-苯并[cd]異苯并呋喃-4-甲酰胺起始化合物實(shí)施例163實(shí)施例194: 8-[2-(苯甲酰基氨基)乙基]-2-萘基硫代丙酸酯將多聚磷酸酯(20ml)加入丙酸(30mmol)和實(shí)施例10所得的產(chǎn)物(31mmol)的混合物中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。然后將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)，并用氯仿(3×30ml)萃取。合并有機(jī)相，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物硅膠層析給出標(biāo)題產(chǎn)物。(多聚磷酸酯根據(jù)W.Pollmann等，Biochem.Biophys.Acta,80(1),1964所述方法制備)。
根據(jù)如實(shí)施例194的工藝，從適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物獲得實(shí)施例195至204的化合物。實(shí)施例195: 1-烯丙基-8-{2-[([環(huán)丁基氨基]硫代甲?；?氨基]乙基}-2-萘基硫代苯甲酸酯起始化合物實(shí)施例12實(shí)施例196: 3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基環(huán)戊烷硫代甲酸酯起始化合物實(shí)施例23實(shí)施例197: 1-{2-[(2,2,2-三氟乙?；?氨基]乙基}-2-萘基2-硫代戊烯酸酯起始化合物實(shí)施例17實(shí)施例198: 6-苯甲酰基-8-{2-[([丙基氨基]羰基)氨基]乙基}-2-萘基4-(三氟甲基)-1-硫代苯甲酸酯起始化合物實(shí)施例18實(shí)施例199: 4-烯丙基-3-[2-(苯甲?；被?乙基]苯并[b]噻吩-5-基2-環(huán)丁基硫代乙酸酯起始化合物實(shí)施例21實(shí)施例200: 2-芐基-3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}苯并[b]呋喃-5-基2-(2-氧代四氫-1H-1-吡咯基)硫代乙酸酯起始化合物實(shí)施例24實(shí)施例201: 3-[3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]-2H-6-色烯基2-嗎啉代硫代乙酸酯起始化合物實(shí)施例26實(shí)施例202: 3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-芐基-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基2-呋喃硫代甲酸酯起始化合物實(shí)施例28實(shí)施例203: 1-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-2,3-二氫-1H-4-非那烯基硫代乙酸酯起始化合物實(shí)施例33實(shí)施例204: 8-[(丁?；被?甲基]-6-(2-噻吩基)-2-萘基2-硫代丁烯酸酯起始化合物實(shí)施例36實(shí)施例205: 8-[(庚酰基氨基)甲基]-2-萘基(丙基氨基)硫代甲酸酯使異氰酸丙基酯(11mmol)和實(shí)施例11所得的產(chǎn)物(10mmol)溶于二甲基甲酰胺(20ml)。在氮?dú)夥罩校覝叵聦⒎磻?yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸出二甲基甲酰胺，殘余物硅膠層析給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在實(shí)施例206酯209中，如實(shí)施例205的工藝，從適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物開(kāi)始。實(shí)施例206: 3-[2-(乙?；被?乙基]-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基(環(huán)己基氨基)硫代甲酸酯起始化合物實(shí)施例23實(shí)施例207: 1-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-2,3-二氫-1H-4-非那烯基(丙基氨基)硫代甲酸酯起始化合物實(shí)施例33實(shí)施例208: 3-{[(環(huán)丁基羰基)氨基]甲基}-2-(3-苯基-2-丙烯基)苯并[b]噻吩-5-基苯胺基硫代甲酸酯起始化合物實(shí)施例35實(shí)施例209: 8-[(丁?；被?甲基]-6-(2-噻吩基)-2-萘基(芐基氨基)硫代甲酸酯起始化合物實(shí)施例36實(shí)施例210: 9-[4-(環(huán)己基氨基)-4-氧代丁基]-1-甲基萘并[2,1-b]噻吩-2-甲酸乙酯步驟A: 2-{[8-[4-(環(huán)己基氨基)-4-氧代丁基]-2-萘基]硫基(sulphanyl)}-3-氧代丁酸乙酯在劇烈攪拌下，1小時(shí)內(nèi)，將鈉(34mmol)加入實(shí)施例13所得的產(chǎn)物(34mmol)在70ml無(wú)水二甲苯中的沸騰溶液。繼續(xù)回流攪拌2小時(shí)，混合物被冷卻到大約80℃。然后滴加氯-2-乙?；宜嵋阴?38mmol)。然后將混合物再回流1小時(shí)。冷卻后，有機(jī)相應(yīng)水洗，干燥并減壓濃縮至干，給出標(biāo)題產(chǎn)物。步驟B: 9-[4-(環(huán)己基氨基)-4-氧代丁基]-1-甲基萘并[2,1-b]噻吩-2-甲酸乙酯將步驟A所得的產(chǎn)物(18mmol)一次加入5ml硫酸(d=1.81)中。反應(yīng)溫度迅速升至約80℃。攪拌5分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入100ML冰冷的水中，然后應(yīng)氯仿萃取。有機(jī)相應(yīng)水洗，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，并再次用水洗。然后將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物硅膠層析給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在實(shí)施例211至215中，如實(shí)施例210的工藝，從適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物開(kāi)始。實(shí)施例211: 9-{2-[({[二(4-氯苯基)甲基]氨基}羰基)氨基]乙基}-1-乙基萘并[2,1-b]噻吩-2-甲酸乙酯起始化合物實(shí)施例15實(shí)施例212: 10-{3-[(環(huán)己基羰基)氨基]丙基}-1-甲基-3H-苯并[f]硫代色烯-3-羧酸乙酯起始化合物實(shí)施例16實(shí)施例213: 9-[(乙?；被?甲基]-1-甲基-8,9-二氫-7H-噻吩并[3,2-f]色烯-2-羧酸異丙基酯起始化合物實(shí)施例25實(shí)施例214: 10-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-甲基-3,8,9,10-四氫噻喃并[3,2-f]硫代色烯-3-羧酸乙酯起始化合物實(shí)施例27實(shí)施例215: 8-{[(環(huán)丁基羰基)氨基]甲基}-1-異丙基-7-(3-苯基-2-丙烯基)噻吩并[3’,2’:3,4]苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯起始化合物實(shí)施例35實(shí)施例216: 9-{2-[({[二(4-氯苯基)甲基]氨基}羰基)氨基]乙基}-1-乙基-3-氧代-3H-3λ4-萘并[2,1-b]噻吩-2-羧酸乙酯如實(shí)施例171的工藝，從實(shí)施例211的產(chǎn)物開(kāi)始。實(shí)施例217: 10-{3-[(環(huán)己基羰基)氨基]丙基}-1-甲基-4,4-二氧代-3,4-二氫-4λ6-苯并[f]硫代色烯-3-羧酸乙酯如實(shí)施例185的工藝，從實(shí)施例212的產(chǎn)物開(kāi)始。實(shí)施例218: N-[2-(1-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[f]硫代色烯-10-基)乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺步驟A: 3-{[8-(2-{[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}乙基)-2-萘基]硫基}丙酸乙酯如實(shí)施例8的工藝，但用3-巰基丙酸乙酯代替乙硫醇，并使用制備例6的產(chǎn)物。步驟B: 3-{[8-(2-{[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}乙基)-2-萘基]硫基}丙酸將0.5N碳酸鉀水溶液(10ml)加入溶于甲醇(10ml)的步驟A所得的產(chǎn)物(4mmol)。反應(yīng)停止時(shí)，用1N鹽酸使溶液酸化至pH6。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水洗，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，硅膠層析給出標(biāo)題產(chǎn)物。步驟C: 3-{[8-(2-{[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}乙基)-2-萘基]硫基}丙酰氯將溶于亞硫酰氯中的步驟B所得的產(chǎn)物(3mmol)在氮?dú)饬髦杏?0℃攪拌1小時(shí)。減壓蒸出亞硫酰氯，殘余物用真空泵干燥，給出標(biāo)題產(chǎn)物。步驟D: N-[2-(1-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[f]硫代色烯-10-基)乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺將溶于1,1,2,2-四氯乙烷(30ml)的步驟C所得的產(chǎn)物(3mmol)在氮?dú)夥罩械渭拥铰然X(10mmol)在相同溶劑(20ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在攪拌下于60℃加熱，直至反應(yīng)停止。然后將溶液倒入冰(10g)和濃鹽酸(0.3ml)的混合物中，攪拌1小時(shí)。水相用氯仿萃取(兩次)；合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，然后硅膠層析，給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在實(shí)施例219至228中，工藝如實(shí)施例218，但用適當(dāng)?shù)牧虼己椭苽淅玫綐?biāo)題化合物。實(shí)施例219: N-環(huán)丙基甲基-2-(1-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[f]硫代色烯-10-基)乙酰胺起始化合物制備例20實(shí)施例220: N-[2-(2,2-二甲基-1-氧代-1,2-二氫萘并[2,1-b]噻吩-9-基)乙基]-N-甲基-N’-丙基脲起始化合物制備例25實(shí)施例221: N-[3-(1-氧代-2,3,7,8,9,10-六氫-1H-苯并[f]硫代色烯-10-基)丙基]乙酰胺起始化合物制備例100實(shí)施例222: N-[2-(8-芐基-1-氧代-1,2-二氫-1H-苯并[f]硫代色烯-10-基)乙基]-1-環(huán)己烷甲酰胺起始化合物制備例48實(shí)施例223: N-甲基-4-(7,7-二甲基-8-氧代-7,8-二氫噻吩并[3’,2’∶3,4]苯并[f]呋喃-1-基)丁酰胺起始化合物: 制備例54實(shí)施例224: N-[(2-芐基-9-氧代-8,9-二氫-7H-噻吩并[3,2-f]硫代色烯-1-基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例59實(shí)施例225: N-[2-(7,7-二甲基-9-氧代-3,7,8,9-四氫硫代吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙基]苯甲酰胺起始化合物制備例66實(shí)施例226: N-[(1-氧代-1,7,8,9-四氫-2H-噻吩并[3,2-f]色烯-9-基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例82實(shí)施例227: N-{[1-氧代-8-(3-苯基-2-丙烯基)-2,3-二氫-1H-苯并[f]硫代色烯-10-基]甲基}-2-環(huán)己基乙酰胺起始化合物制備例124實(shí)施例228: N-[(3-芐基-9-氧代-8,9-二氫噻吩并[2’,3’:5,6]苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例94實(shí)施例229: N-[2-(2,3-二氫-1H-苯并[f]硫代色烯-10-基)乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺將實(shí)施例218的化合物(3mmol)溶于乙酸(70ml)，用氬氣清洗幾次后，加入10％Pd/C(600mg)，混合物在氫氣氛中放置。室溫下攪拌直至反應(yīng)完成，用硅藻土濾出鈀。蒸發(fā)乙酸至干，殘余物硅膠層析，給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在實(shí)施例230至235中，工藝如實(shí)施例229，但實(shí)施例218的產(chǎn)物用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物代替。實(shí)施例230: N-環(huán)丙基甲基-2-(2,3-二氫-1H-苯并[f]硫代色烯-10-基)乙酰胺起始化合物實(shí)施例219實(shí)施例231: N-[2-(2,2-二甲基-1,2-二氫萘并[2,1-b]噻吩-9-基)乙基]-N-甲基-N’-丙基脲起始化合物實(shí)施例220實(shí)施例232: N-[(2-芐基-8,9-二氫-7H-噻吩并[3,2-f]硫代色烯-1-基)甲基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例224實(shí)施例233: N-[2-(7,7-二甲基-3,7,8,9-四氫硫代吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙基]苯甲酰胺起始化合物實(shí)施例225實(shí)施例234: N-[(1,7,8,9-四氫-2H-噻吩并[3,2-f]色烯-9-基-甲基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例226實(shí)施例235: N-[(3-芐基-8,9-二氫噻吩并[2’,3’:5,6]苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)甲基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例228實(shí)施例236至239中，工藝如實(shí)施例171，從適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物開(kāi)始。實(shí)施例236: N-[2-(1,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-4λ4-苯并[f]硫代色烯-10-基)乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺起始化合物實(shí)施例218實(shí)施例237: N-環(huán)丙基甲基-2-(4-氧代-1,2,3,4-四氫-4λ4-苯并[f]硫代色烯-10-基)乙酰胺起始化合物實(shí)施例230實(shí)施例238: N-[2-(2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氫-1H-3λ4-萘并[2,1-b]噻吩-9-基)乙基]-N-甲基-N’-丙基脲起始化合物實(shí)施例231實(shí)施例239: N-[2-(7,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-3H-6λ4-硫代吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙基]苯甲酰胺起始化合物實(shí)施例233在實(shí)施例240至243中，工藝如實(shí)施例185，從適當(dāng)?shù)牡孜镩_(kāi)始。實(shí)施例240: N-甲基-4-(7,7-二甲基-6,6,8-三氧代-7,8-二氫-6H-6λ6-噻吩并[3’,2’:3,4]苯并[f]呋喃-1-基)丁酰胺起始化合物實(shí)施例223實(shí)施例241: N-環(huán)丙基甲基-2-(4,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-4λ6-苯并[f]硫代色烯-10-基)乙酰胺起始化合物實(shí)施例230實(shí)施例242: N-[(3,3-二氧代-1,2,3,7,8,9-六氫-3λ6-噻吩并[3,2-f]色烯-9-基)甲基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例224實(shí)施例243: N-[(3-芐基-7,7-二氧代-8,9-二氫-7H-7λ6-噻吩并[2’,3’:5,6]苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)甲基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例235實(shí)施例244: N-[2-(3H-苯并[f]硫代色烯-10-基)乙基]-2-溴乙酰胺將實(shí)施例40的產(chǎn)物(10mmol)和三甘醇裝入兩頸燒瓶。在氮?dú)夥罩?，?60-170℃加熱攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入冰冷的水，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水相，氯化鈣干燥。過(guò)濾后，將有機(jī)相減壓濃縮。殘余物硅膠層析，給出標(biāo)題產(chǎn)物在實(shí)施例245至260中，用與實(shí)施例244相同的方法，但實(shí)施例40的產(chǎn)物被適當(dāng)?shù)牡孜锎?。?shí)施例245: N-環(huán)丁基-3-(3H-苯并[f]硫代色烯-10-基)丙酰胺起始化合物實(shí)施例52實(shí)施例246: N-[2-(3H-苯并[f]硫代色烯-10-基)乙基]-N’-環(huán)丁基脲起始化合物實(shí)施例57實(shí)施例247: 2-(3H-苯并[f]硫代色烯-10-基)-3-[(環(huán)丙基羰基)氨基]丙酸甲酯起始化合物實(shí)施例64實(shí)施例248: O-[(3H-苯并[f]硫代色烯-10-基)甲基]-N-乙酰基羥胺起始化合物實(shí)施例67實(shí)施例249: N-[2-(3-異丙基-3H-苯并[f]硫代色烯-10-基)乙基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例73實(shí)施例250: N-[2-(8-苯甲?；?3H-苯并[f]硫代色烯-10-基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物實(shí)施例81實(shí)施例251: N-[3-(7-甲基-7H-硫代色烯并[6,5-b]呋喃-1-基)丙基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例91實(shí)施例252: O-{[(7-叔丁基-7H-硫代色烯并[6,5-b]噻吩-1-基)甲基]-N-硫代丙酰基羥胺起始化合物實(shí)施例96實(shí)施例253: N-甲基-4-(3,7-二氫噻喃并[3,2-e]吲哚-1-基)丁酰胺起始化合物實(shí)施例102實(shí)施例254: N-{2-[2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-3,7-二氫吡咯并[2,3-b]硫代吡喃并[3,2-d]吡啶-1-基]乙基}乙酰胺起始化合物實(shí)施例107實(shí)施例255: N-[2-(7-環(huán)己基-2-苯基-3,7-二氫吡咯并[2,3-b]硫代吡喃并[3,2-d]吡啶-1-基]乙基}乙酰胺起始化合物實(shí)施例112實(shí)施例256: N-[2-(2-芐基-7,8-二氫硫雜_并(dihydrothiepino)[3’,2’:3,4]苯并[b]呋喃-1-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物: 實(shí)施例119實(shí)施例257: N-[2-(1,2,3,8-四氫硫代吡喃并[3,2-f]色烯-1-基)乙基]乙酰胺起始化合物: 實(shí)施例127實(shí)施例258: N-甲基-3-(8-異丙基-3,8-二氫硫代吡喃并[3,2-f]色烯-1-基)丙酰胺起始化合物實(shí)施例131實(shí)施例259: N-[2-(2,3-二氫-8H-硫代色烯并[5,6-b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)乙基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例139實(shí)施例260: N-{[2-(2-呋喃甲基)-7H-硫代色烯并[6,5-b]呋喃-1-基]甲基}乙酰胺起始化合物實(shí)施例164實(shí)施例261: N-環(huán)丁基-3-(2,3-二氫-1H-苯并[f]硫代色烯-10-基)丙酰胺使實(shí)施例245所得的產(chǎn)物(2mmol)溶于80ml甲醇，并用冰鹽浴冷卻。以小批量加入鎂(80mmol)，并在室溫下攪拌16小時(shí)。滴加30cm36N鹽酸溶液，同時(shí)繼續(xù)攪拌。冷卻后，用乙醚萃取，用水洗滌有機(jī)相，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。殘余物硅膠層析給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在實(shí)施例262至267中，工藝如實(shí)施例261，用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物。實(shí)施例262: 3-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-2-(2,3-二氫-1H-苯并[f]硫代色烯-10-基)丙酸甲酯起始化合物實(shí)施例247實(shí)施例263: N-[3-(7,7-二甲基-8,9-二氫-7H-硫代色烯并[6,5-b]呋喃-1-基)丙基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例251實(shí)施例264: O-{[(7-叔丁基)-8,9-二氫-7H-噻吩并[3,2-f]硫代色烯-1-基)甲基}-N-硫代丙酰基羥胺起始化合物實(shí)施例252實(shí)施例265: N-{2-[2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-3,7,8,9-四氫吡咯并[3,2-d]吡啶-1-基]乙基}乙酰胺起始化合物實(shí)施例254實(shí)施例266: N-[2-(2-芐基-7,8,9,10-四氫硫雜_并(tetrahydrothiepino)[3’,2’:3,4]苯并[b]呋喃-1-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物實(shí)施例256實(shí)施例267: N-[2-(2,3,9,10-四氫-8H-硫代色烯并[5,6-b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)乙基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例259實(shí)施例268: N-[2-(7-氨基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺步驟A: N-[2-(7-乙烯基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺將15mmol在制備例160中所得的產(chǎn)物，16mmol乙烯基三丁基錫和0.43mmol四(三苯膦)鈀在30ml甲基吡咯烷酮中，攪拌下，于110℃加熱3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于20ml二氯甲烷，并用10％氟化鉀水溶液處理。提取后，減壓濃縮，并在硅膠上層析，得到純的標(biāo)題產(chǎn)物。步驟B: N-[2-(7-甲?；?1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺在室溫下，往10mmol步驟A所得的產(chǎn)物在50ml二噁烷和25ml水混合物中的溶液中加入在2-甲基-2-丙醇中的1.10g四氧化鋨，然后加入8.70g高碘酸鈉。室溫下攪拌過(guò)夜后，將懸浮液過(guò)濾，濾液在減壓下濃縮。所得的殘余物溶于二氯甲烷。有機(jī)相用水洗，干燥并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)硅膠層析純化，給出標(biāo)題產(chǎn)物。步驟C: 8-{2-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基}-2-萘甲酸在室溫下，將在50ml丙酮/水混合物(50/50)中的2.7g高錳酸鉀加入在30ml丙酮中的6.88mmol在步驟B所得的產(chǎn)物的溶液。將溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾。將濾液減壓濃縮，并在硅膠上層析，給出標(biāo)題產(chǎn)物。步驟D: 8-{2-[(2-苯基乙?；?氨基]乙基}-2-萘甲酰氯將5mmol在步驟C所得的產(chǎn)物溶于40ml亞硫酰氯。在室溫下攪拌1小時(shí)后，減壓蒸發(fā)亞硫酰氯，給出標(biāo)題產(chǎn)物。步驟E: N-[2-(7-氨基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺將在步驟D所得的產(chǎn)物(20mmol)在含有溴化四丁基銨(20mg)的二氯甲烷(30ml)中的溶液在冰浴中冷卻。加入溶于5ml水中的疊氮化鈉(24mmol)后，溶液在0℃劇烈攪拌2小時(shí)。分出有機(jī)相，用水(2×5ml)洗滌，硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，加入三氟乙酸(30mmol)，溶液回流攪拌60小時(shí)。冷卻后，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(2×5ml)，減壓濃縮。然后將殘余物溶于甲醇(20ml)；加入水(80ml)，再加入碳酸鉀(30mmol)。室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮至約60ml的體積，然后用乙醚(3×50ml)萃取3次。硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相過(guò)濾。然后減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在實(shí)施例269至289中，工藝如實(shí)施例268，從適當(dāng)?shù)牡孜镩_(kāi)始。實(shí)施例269: N-[2-(7-氨基-1-萘基)乙基]-2-溴乙酰胺起始化合物制備例198實(shí)施例270: N-[2-(7-氨基-8-己基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物制備例199實(shí)施例271: N-環(huán)己基-4-(7-氨基-1-萘基)丁酰胺起始化合物制備例200實(shí)施例272: N-[3-(7-氨基-1-萘基)丙基]乙酰胺起始化合物制備例201實(shí)施例273: N-[2-(2-氨基-1-萘基)-1-甲基乙基]丙酰胺起始化合物制備例202實(shí)施例274: N-[2-(7-氨基-3-苯甲酰基-1-萘基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物制備例167實(shí)施例275: N-{2-[7-氨基-3-(環(huán)丙基甲基)-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例203實(shí)施例276: N-甲基-4-(5-氨基苯并[b]呋喃-3-基)丁酰胺起始化合物制備例204實(shí)施例277: N-[2-(5-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例205制備例278: N-[2-(5-氨基-1H-吲哚基)乙基]苯甲酰胺起始化合物制備例206實(shí)施例279: N-{2-[5-氨基-2-(4-氟芐基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例172實(shí)施例280: N-[2-(5-氨基-2-芐基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例207實(shí)施例281: N-[(6-氨基-3,4-二氫-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例174實(shí)施例282: N-[(6-氨基-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]丁酰胺起始化合物制備例208實(shí)施例283: N-[2-(6-氨基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例179實(shí)施例284: N-[(9-氨基-2,3-二氫-1H-苯并[f]色烯-2-基)甲基]-2-環(huán)丙基乙酰胺起始化合物制備例180實(shí)施例285: N-(4-氨基-2,3-二氫-1H-2-非那烯基)N’-環(huán)丙基-硫脲起始化合物制備例181實(shí)施例286: N-[2-(7-氨基-3-苯基-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例243實(shí)施例287: N-(6-氨基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-4-基)乙酰胺起始化合物制備例182實(shí)施例288: N-環(huán)丁基-6-氨基-4,5-二氫-3H-苯并[cd]異苯并呋喃-4-甲酰胺起始化合物制備例183實(shí)施例289: N-[2-(7-氨基-3-萘基-1-萘基)乙基]庚酰胺起始化合物制備例184實(shí)施例290: N-{2-[7-(二乙基氨基)-1-萘基]乙基}-2-苯基乙酰胺往制備例160的產(chǎn)物(5mmol)，二乙胺(12mmol)和叔丁醇鈉(14mmol)的二噁烷(20ml)溶液中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.25mmol，1摩爾百分?jǐn)?shù)的鈀)和三(o-甲苯基)膦(0.1mmol)。攪拌下在100℃加熱，直至所有的起始化合物被耗盡(HPLC監(jiān)測(cè))。然后將溶液冷卻至室溫，加熱150ml乙醚。有機(jī)相用食鹽水(75ml)洗滌，然后硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。殘余物硅膠層析，給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在實(shí)施例291至315中，工藝如實(shí)施例290，從適當(dāng)?shù)闹苽淅衔镩_(kāi)始。實(shí)施例291: N-[2-(8-烯丙基-7-哌啶子基-1-萘基)乙基]-N’-環(huán)丁基硫脲起始化合物制備例161實(shí)施例292: N-環(huán)丙基甲基-2-(7-(3,5-二甲基哌嗪子基)-1-萘基)乙酰胺起始化合物制備例162實(shí)施例293: N-甲基-N-{2-[7-(甲基苯胺基)-1-萘基]乙基}-N’-丙基脲起始化合物制備例163實(shí)施例294: 2-[7-(1H-1-咪唑基)-1-萘基]-3-[(2,2,2-三氟乙?；?氨基]丙酸甲酯起始化合物制備例164實(shí)施例295: N-{3-[7-(芐基[1-乙炔基]氨基)-1-萘基]丙基}-1-環(huán)己烷甲酰胺起始化合物制備例165實(shí)施例296: N-{2-[7-(己基氨基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例244實(shí)施例297: N-{2-[3-苯甲?；?7-(丙基氨基)-1-萘基]乙基}-N’-丙基脲起始化合物制備例167實(shí)施例298: N-{3-[5-(己基[2-丙炔基]氨基)苯并[b]呋喃-3-基]丙基}乙酰胺起始化合物制備例168實(shí)施例299: N-{[2-芐基-5-([1-乙基-2-丙炔基]氨基)苯并[b]噻吩-3-基]甲基}乙酰胺起始化合物制備例169實(shí)施例300: N-{2-[4-烯丙基-5-(1-萘基氨基)苯并[b]噻吩-3-基]乙基}苯甲酰胺起始化合物制備例170實(shí)施例301: N-[2-(5-苯基氨基-1H-3-吲哚基)乙基]-2-嗎啉代乙酰胺起始化合物制備例171實(shí)施例302: N-{2-[2-(4-氟芐基)-5-(1-丙烯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例172實(shí)施例303: N-{2-[6-(甲基苯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]乙基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺起始化合物制備例173實(shí)施例304: N-[(6-哌啶子基-3,4-二氫-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例174實(shí)施例305: N-{2-[6-(丁基[3-丁炔基]氨基)-3,4-二氫-2H-4-色烯基]乙基}-2-苯基乙酰胺起始化合物制備例175實(shí)施例306: N-[(6-嗎啉代-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制備例176實(shí)施例307: N-[2-(6-苯胺基-3,4-二氫-2H-4-硫代色烯基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例177實(shí)施例308: N-{2-[7-(芐基[甲基]氨基)-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基]乙基}-N’-丙基脲起始化合物制備例178實(shí)施例309: N-{2-[6-(二乙基氨基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例179實(shí)施例310: N-{[9-(4,4-二甲基哌啶子基)-2,3,7,8,9,10-六氫-1H-苯并[f]色烯-2-基]甲基}-2-環(huán)丙基乙酰胺起始化合物制備例180實(shí)施例311: N-[4-(芐基氨基)-2,3-二氫-1H-2-非那烯基]-N’-環(huán)丙基硫脲起始化合物制備例181實(shí)施例312: N-[6-(甲基苯胺基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-4-基]乙酰胺起始化合物制備例182實(shí)施例313: N-環(huán)丁基-6-(4-異丙基苯胺基)-4,5-二氫-3H-苯并[cd]異苯并呋喃-4-甲酰胺起始化合物制備例183實(shí)施例314: N-{2-[7-(3,5-二甲基哌嗪子基)-3-萘基-1-萘基]乙基}庚酰胺起始化合物制備例184實(shí)施例315: N-{2-[3-苯基-2-丙烯基]-7-[(3-苯基-2-丙烯基]氨基)-1-萘基]乙基}-2-環(huán)己基乙酰胺起始化合物制備例185在實(shí)施例316至322中，工藝如實(shí)施例244。實(shí)施例316: N-[2-(3-芐基-3H-苯并[e]吲哚-9-基)丙基]-1-環(huán)己烷甲酰胺起始化合物實(shí)施例295實(shí)施例317: N-[3-(6-己基-6,7-二氫呋喃并[3,2-f]喹啉-1-基)丙基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例298實(shí)施例318: N-[(2-芐基-6-乙基-6,7-二氫噻吩并[3,2-f]喹啉-1-基)甲基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例299實(shí)施例319: N-[2-(7-丁基-1,2,3,7,8,9-六氫色烯并[6,5-b]丫庚因-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物實(shí)施例305實(shí)施例320: N-甲基-4-(7-氧代-7,8-二氫-6H-呋喃并[3’,2’:3,4]苯并[b]丫庚因-1-基)丁酰胺步驟A: N-{3-[4-(甲基氨基)-4-氧代丁基]苯并[b]呋喃-5-基}-3-丁酰胺將溶于乙醚(5ml)的丁酰氯(10mmol)滴加到實(shí)施例276所得的產(chǎn)物(10mmol)的乙醚(10ml)和三乙胺(2ml)溶液中。將溶液在室溫下攪拌直至胺消失(通過(guò)TLC監(jiān)測(cè))。反應(yīng)完后，有機(jī)相用水洗，干燥，減壓濃縮，并硅膠層析，給出標(biāo)題產(chǎn)物。步驟B: N-甲基-4-(7-氧代-7,8-二氫-6H-呋喃并[3’,2’:3,4]苯并[b]丫庚因-1-基)丁酰胺工藝如實(shí)施例244，從步驟A所得的產(chǎn)物開(kāi)始。實(shí)施例321: N-[2-(9-芐基-4-氧代-4,5-二氫-3H-呋喃并[3’,2’:3,4]苯并[d][1,3]二氮雜_-10-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺步驟A: N-{2-[2-芐基-5-{[(1-乙炔基氨基)羰基]氨基}苯并[b]呋喃-3-基]乙基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺將異氰酸環(huán)己基酯的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到實(shí)施例280所得的產(chǎn)物(10mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。在室溫下攪拌直至原料胺消失(通過(guò)TLC監(jiān)測(cè))；然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并減壓濃縮，然后硅膠層析，給出標(biāo)題產(chǎn)物。步驟B: N-[2-(9-芐基-4-氧代4,5-二氫-3H-呋喃并[3’,2’:3,4]苯并[d][1,3]二氮雜_-10-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺如實(shí)施例244的工藝，從步驟A所得的產(chǎn)物開(kāi)始。實(shí)施例322: N-甲基-4-(4-硫代-4,5-二氫-3H-呋喃并[3’,2’:3,4]苯并[d][1,3]二氮雜_-10-基)丁酰胺步驟A: N-甲基-4-{5-[([1-乙基氨基]硫代甲酰)氨基]苯并[b]呋喃-3-基}丁酰胺如實(shí)施例321步驟A的工藝，但用1-異硫氰基乙炔代替異氰酸環(huán)己基酯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。步驟B: N-甲基-4-(4-硫代-4,5-二氫-3H-呋喃并[3’,2’:3,4]苯并[d][1,3]二氮雜_-10-基)丁酰胺如實(shí)施例244的工藝，從步驟A所得的產(chǎn)物開(kāi)始。
在實(shí)施例323至327中，工藝如實(shí)施例210，從適當(dāng)?shù)牡孜镩_(kāi)始。實(shí)施例323: 9-[2-苯基乙酰基氨基)乙基]-1-甲基-3H-苯并[e]吲哚-2-羧酸乙酯起始化合物實(shí)施例268實(shí)施例324: 10-[4-(環(huán)己基氨基)-4-氧代丁基]-3,4-二氫苯并[f]喹啉-3-羧酸乙酯起始化合物實(shí)施例271實(shí)施例325: 9-[2-(乙?；被?乙基]-7-(環(huán)丙基甲基)-3H-苯并[e]吲哚-2-羧酸乙酯起始化合物實(shí)施例275實(shí)施例326: 2-[(丁酰基氨基)甲基]-3-苯基-7,8-二氫-3H-吡喃并[3,2-f]喹啉-8-羧酸乙酯起始化合物實(shí)施例282實(shí)施例327: 10-[2-(庚酰基氨基)乙基]-1-異丙基-8-萘基-3,4-二氫苯并[f]喹啉-3-羧酸乙酯起始化合物實(shí)施例289實(shí)施例328: N-[2-(1-甲基-3H-苯并[e]吲哚-9-基)乙基]苯甲酰胺將實(shí)施例323所得的化合物(5mmol)溶于乙醇(10ml)，往其中加入2N氫氧化鈉溶液(6ml)。反應(yīng)混合物被加熱回流，直至反應(yīng)停止。蒸出一半溶劑。用乙醚萃取一次，然后將水相用1N硫酸氫鉀酸化至pH=1。水相用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗，硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物硅膠層析，給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在實(shí)施例329至331中，工藝如實(shí)施例328，從適當(dāng)?shù)牡孜镩_(kāi)始。實(shí)施例329: N-環(huán)己基-4-(3,4-二氫苯并[f]喹啉-10-基)丁酰胺起始化合物實(shí)施例324實(shí)施例330: N-[(3-苯基-7,8-二氫-3H-吡喃并[3,2-f]喹啉-2-基)甲基]丁酰胺起始化合物實(shí)施例326實(shí)施例331: N-[2-(1-異丙基-8-萘基-3,4-二氫苯并[f]喹啉-10-基)乙基]庚酰胺起始化合物實(shí)施例327實(shí)施例332: N-[2-(4-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氫苯并[f]喹啉-10-基)乙基]-2-苯基乙酰胺步驟A: 3-{甲基-[8-(2-{[2-苯基乙?；鵠氨基}乙基)-2-萘基]氨基}丙酸乙酯如實(shí)施例290的工藝，但用N-甲基-3-氨基丙酸乙酯代替二乙胺。步驟B: 3-[甲基(8-{2-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基}-2-萘基)氨基]丙酸將0.5N碳酸鉀水溶液(10ml)加入溶于甲醇(10ml)的步驟A所得的產(chǎn)物(4mmol)。當(dāng)反應(yīng)停止時(shí)，溶液用1N鹽酸溶液酸化至pH 6-7。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水洗，硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物硅膠層析給出標(biāo)題產(chǎn)物。步驟C: 3-[甲基(8-{2-[(2-苯基乙?；?氨基]乙基}-2-萘基)氨基]丙酰氯將溶于亞硫酰氯的步驟B所得的產(chǎn)物(3mmol)在氮?dú)饬髦杏?0℃攪拌1小時(shí)。減壓蒸出亞硫酰氯，殘余物用真空泵干燥，給出標(biāo)題產(chǎn)物。步驟D: N-[2-(4-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氫苯并[f]喹啉-10-基)乙基]-2-苯基乙酰胺在氮?dú)夥罩校瑢⑷苡?,1,2,2-四氯乙烷(30ml)的步驟C所得的產(chǎn)物(3mmol)滴加到氯化鋁(10mmol)在相同溶劑(20ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在60℃加熱攪拌，直至反應(yīng)停止。然后將其倒入冰(10g)和濃鹽酸(0.3ml)的混合物中；繼續(xù)攪拌1小時(shí)。水相用氯仿萃取兩次；合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物硅膠層析給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在實(shí)施例333至337中，工藝如實(shí)施例332，但從適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物開(kāi)始。實(shí)施例333: N-[2-(7-苯甲?；?1-氧代-3-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e]吲哚-9-基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物制備例167實(shí)施例334: N-甲基-4-(6-異丙基-9-氧代-6,7,8,9-四氫呋喃并[3,2-f]喹啉-1-基)丁酰胺起始化合物制備例168實(shí)施例335: N-{2-[2-(4-氟芐基)-3-甲基-9-氧代-6,7,8,9-四氫-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]二氮雜萘-1-基]乙基}乙酰胺起始化合物制備例172實(shí)施例336: N-[2-(8,8-二甲基-9-氧代-8,9-二氫-7H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2,3-e]吲哚-2-基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物制備例178實(shí)施例337: N-(2-{4-芐基-1-氧代-8-[3-苯基-2-丙烯基]-1,2,3,4-四氫苯并[f]喹啉-10-基}乙基)-2-環(huán)己基乙酰胺起始化合物制備例185實(shí)施例338: N-[2-(4-甲基-1,2,3,4-四氫[f]喹啉-10-基)乙基]-2-苯基乙酰胺將實(shí)施例332的產(chǎn)物(3mmol)溶于乙酸(70ml)。用氬氣清洗幾次后，加入10％Pd/C(600mg)，混合物在氫氣氛中放置。室溫下攪拌直至反應(yīng)完成(通過(guò)TLC監(jiān)測(cè))，用硅藻土濾出鈀。蒸發(fā)乙酸至干，殘余物硅膠層析，給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在實(shí)施例339至342中，工藝如實(shí)施例338，從適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物開(kāi)始。實(shí)施例339: N-[2-(7-苯甲?；?3-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e]吲哚-9-基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物實(shí)施例333實(shí)施例340: N-甲基-4-(6-異丙基-6,7,8,9-四氫呋喃并[3,2-f]喹啉-1-基)丁酰胺起始化合物實(shí)施例334實(shí)施例341: N-[2-(8,8-二甲基-8,9-二氫-7H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2,3-e]吲哚-2-基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物實(shí)施例336實(shí)施例342: N-(2-{4-芐基-8-[3-苯基-2-丙烯基]-1,2,3,4-四氫苯并[f]喹啉-10-基}乙基)-2-環(huán)己基乙酰胺起始化合物實(shí)施例337實(shí)施例343: N-環(huán)丙基甲基-2-(1-羥基-2,3-二氫-1H-苯并[f]硫代色烯-10-基)乙酰胺將實(shí)施例219所得的化合物(2mmol)溶于甲醇(10ml)的溶液在-40℃滴加到氫化鈉(2.2mmol)的甲醇(50ml)懸浮液中。攪拌至原料化合物完全消失(約3小時(shí))。反應(yīng)完后，將溶液倒入水(30ml)中。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至約30ml，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物硅膠層析，給出標(biāo)題產(chǎn)物。
在實(shí)施例344至349中，工藝如實(shí)施例343，但用適當(dāng)?shù)膶?shí)施例產(chǎn)物代替實(shí)施例219的產(chǎn)物。實(shí)施例344: N-甲基-4-(8-羥基-7,7-二甲基-7,8-二氫噻吩并[3’,2’:3,4]苯并[f]呋喃-1-基)丁酰胺起始化合物實(shí)施例223實(shí)施例345: N-[2-(9-羥基-7,7-二甲基-3,7,8,9-四氫硫代吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙基]苯甲酰胺起始化合物實(shí)施例225實(shí)施例346: N-[(3-芐基-9-羥基-8,9-二氫噻吩并[2’,3’:5,6]苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)甲基]乙酰胺起始化合物實(shí)施例228實(shí)施例347: N-[2-(1-羥基-4-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[f]喹啉-10-基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物實(shí)施例332實(shí)施例348: N-甲基-4-(9-羥基-6-異丙基-6,7,8,9-四氫呋喃并[3,2-f]喹啉-1-基)丁酰胺起始化合物實(shí)施例334實(shí)施例349: N-{2-[2-(4-氟芐基)-9-羥基-3-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡咯并[3,2-f][1,7]二氮雜萘-1-基]乙基}乙酰胺起始化合物實(shí)施例335實(shí)施例350至353的化合物通過(guò)如實(shí)施例268的工藝，從適當(dāng)?shù)牡孜铽@得。實(shí)施例350: N-[2-(5-氨基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例246實(shí)施例351: N-[2-(7-氨基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例244實(shí)施例352: N-[2-(6-氨基-2,3-二氫-1H-1-茚基)乙基]乙酰胺起始化合物制備例241實(shí)施例353: N-{2-[5-(甲基氨基)苯并[b]呋喃-3-基]乙基}乙酰胺如實(shí)施例290的工藝，從制備例246的產(chǎn)物開(kāi)始。實(shí)施例354: N-{2-[7-(甲基亞磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺將1當(dāng)量實(shí)施例1所得的化合物溶于無(wú)水二氯甲烷，并用冰浴冷卻。滴加1當(dāng)量間氯過(guò)氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，混合物攪拌至反應(yīng)完成(通過(guò)TLC監(jiān)測(cè))。然后真空蒸出溶劑，所得的殘余物溶于飽和碳酸鈉溶液。濾出形成的沉淀，對(duì)應(yīng)于標(biāo)題產(chǎn)物。實(shí)施例355: N-{2-[7-(甲基磺酰基)-1-萘基]乙基}乙酰胺如實(shí)施例354的工藝，用3當(dāng)量的間氯過(guò)苯甲酸。實(shí)施例356: N-{2-[7-(甲硫基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基]乙基}乙酰胺步驟A: 4-[4-(甲硫基)苯基]-4-氧代丁酸在500ml燒瓶中，將0.17mol丁二酸酐加入0.17mol硫代茴香醚在140ml四氯乙烷中的溶液?；旌衔镉帽±鋮s，分批加入0.34mol氯化鋁。然后將反應(yīng)混合物在60℃加熱3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻，倒入冰冷的水，用3M鹽酸溶液酸化。抽濾形成的沉淀，用環(huán)己烷洗滌，并重結(jié)晶。熔點(diǎn)=153-155℃步驟B: 4-[4-(甲硫基)苯基]丁酸在500ml燒瓶中，使0.088mol步驟A所得的化合物溶于0.881ml三氟乙酸。溶液用冰浴冷卻至0℃，然后用滴液漏斗滴加0.220ml氫化三乙基硅烷。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后水解。抽濾形成的沉淀，用水和環(huán)己烷洗滌，然后溶于乙酸乙酯。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到白色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn)=53-55℃步驟C: 7-(甲硫基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮將0.055mol步驟B所得的化合物和100g多聚磷酸裝入500ml圓底燒瓶。反應(yīng)混合物于60℃加熱3小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻并倒入水中。然后用乙醚萃??；有機(jī)相用水洗滌，硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。所得的殘余物通過(guò)硅膠層析純化，給出黃色油狀物。步驟D: 2-[7-(甲硫基)-3,4-二氫-1(2H)-亞萘基]乙腈在氮?dú)夥罩校?50ml三頸燒瓶中，將0.041氫化鈉懸浮于30ml無(wú)水四氫呋喃。冰鹽浴冷卻，滴加用40ml無(wú)水四氫呋喃稀釋的0.041ml氰基甲基膦酸二乙酯；磁力攪拌45分鐘。繼續(xù)冷卻，滴加溶于30ml無(wú)水四氫呋喃的0.031mol步驟C所得的化合物。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水/冰的混合物，用3M鹽酸溶液酸化，用乙醚萃取3次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得的殘余物被重結(jié)晶。熔點(diǎn)=59-61℃步驟E: 2-[7-(甲硫基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基]-1-乙胺鹽酸鹽將0.0046mol步驟D所得的化合物溶于70ml甲醇。磁力攪拌下加入0.0092mol氯化鈷，然后小批量加入0.0325ml硼氫化鈉。室溫下攪拌3小時(shí)，混合物用6N鹽酸溶液酸化至黑色沉淀溶解。減壓蒸出甲醇，然后用乙醚萃取。分開(kāi)兩相，用20％氫氧化銨溶液使水相成堿性。用乙醚萃取兩次；有機(jī)相用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。所得的油狀物在95℃溶于乙醇，然后加入用氯化氫飽和的乙醇溶液。減壓蒸出溶劑，使所得的殘余物重結(jié)晶。步驟F: N-{2-[7-(甲硫基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基]乙基}乙酰胺在50ml圓底燒瓶中，將0.0025mol步驟E所得的化合物溶于5ml吡啶。溶液用冰浴冷卻并滴加5ml乙酸酐。室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入3M鹽酸水溶液，然后用乙醚萃取。有機(jī)相用10％碳酸鉀水溶液洗滌，然后水洗，硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。使所得的殘余物重結(jié)晶。實(shí)施例357: N-{2-[7-(甲基亞磺?；?-1,2,3,4-四氫-1-萘基]乙基}乙酰胺如實(shí)施例354的工藝，從實(shí)施例356所得的化合物開(kāi)始。實(shí)施例358: N-{2-[7-(甲基磺?；?-1,2,3,4-四氫-1-萘基]乙基}乙酰胺如實(shí)施例355的工藝，從實(shí)施例356所得的化合物開(kāi)始。實(shí)施例359: N-{2-[7-(甲基亞磺酰基)-1-萘基]乙基}丁酰胺如實(shí)施例354的工藝，從實(shí)施例2所得的化合物開(kāi)始。實(shí)施例360: N-{2-[7-(甲基磺?；?-1-萘基]乙基}丁酰胺如實(shí)施例355的工藝，從實(shí)施例2所得的化合物開(kāi)始。實(shí)施例361: N-{2-[7-(甲基亞磺?；?-1-萘基]乙基}環(huán)丙烷甲酰胺如實(shí)施例354的工藝，從實(shí)施例3所得的化合物開(kāi)始。實(shí)施例362: N-{2-[7-(甲基磺?；?-1-萘基]乙基}環(huán)丙烷甲酰胺如實(shí)施例355的工藝，從實(shí)施例3所得的化合物開(kāi)始。實(shí)施例363: 2,2,2-三氟-N-{2-[7-(甲基亞磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺如實(shí)施例354的工藝，從實(shí)施例4所得的化合物開(kāi)始。實(shí)施例364: 2,2,2-三氟-N-{2-[7-(甲基磺酰基)-1-萘基]乙基}乙酰胺如實(shí)施例355的工藝，從實(shí)施例4所得的化合物開(kāi)始。實(shí)施例365: N-甲基-N’-{2-[7-(甲亞磺?；?-1-萘基]乙基}脲如實(shí)施例354的工藝，從實(shí)施例5所得的化合物開(kāi)始。實(shí)施例366: N-甲基-N’-{2-[7-(甲磺?；?-1-萘基]乙基}脲如實(shí)施例355的工藝，從實(shí)施例5所得的化合物開(kāi)始。實(shí)施例367: N-{2-[3-苯甲酰基-7-(甲基亞磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺如實(shí)施例354的工藝，從實(shí)施例6所得的化合物開(kāi)始。實(shí)施例368: N-{2-[3-苯甲?；?7-(甲磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺如實(shí)施例355的工藝，從實(shí)施例6所得的化合物開(kāi)始。實(shí)施例369: N-{2-[3-芐基-7-(甲基亞磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺如實(shí)施例354的工藝，從實(shí)施例7所得的化合物開(kāi)始。實(shí)施例370: N-{2-[3-芐基-7-(甲磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺如實(shí)施例355的工藝，從實(shí)施例7所得化合物開(kāi)始。實(shí)施例371: N-{2-[7-(乙基亞磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺如實(shí)施例354的工藝，從實(shí)施例8所得的化合物開(kāi)始。實(shí)施例372: N-{2-[7-(乙磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺如實(shí)施例355的工藝，從實(shí)施例8所得的化合物開(kāi)始。實(shí)施例373: N-{2-[7-(丙亞磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺如實(shí)施例354的工藝，從實(shí)施例9所得的化合物開(kāi)始。實(shí)施例374: N-{2-[7-(丙磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺如實(shí)施例355的工藝，從實(shí)施例9所得的化合物開(kāi)始。實(shí)施例375: N-{2-[7-(芐硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺在氮?dú)饬髦?，?.4mmol制備例2所得的化合物溶于20ml二氯甲烷，并將其全部裝入配有冷凝管和隔膜的兩頸燒瓶。通過(guò)注射器加入6.5mmol芐硫醇，然后加入8.8mmol三氟甲磺酸。混合物在二氯甲烷的回流溫度加熱24小時(shí)。將混合物冷卻并用10％碳酸鈉溶液水解。有機(jī)相用10％氫氧化鈉溶液洗滌，然后水洗，直至洗出的水成中性，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物用乙醚處理，濾出形成的沉淀。蒸發(fā)濾液，用石油醚處理，濾出形成的沉淀，然后用甲苯/環(huán)己烷(1/4)混合物重結(jié)晶。熔點(diǎn)=80-83℃實(shí)施例376: N-{2-[7-(芐基亞磺酰基)-1-萘基]乙基}乙酰胺如實(shí)施例354的工藝，從實(shí)施例375所得的化合物開(kāi)始。實(shí)施例377: N-{2-[7-(芐基磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺如實(shí)施例355的工藝，從實(shí)施例375所得的化合物開(kāi)始。
藥理研究實(shí)施例A急性毒性研究對(duì)各自包含8只小鼠(26±2克)的組口服給藥后，評(píng)價(jià)急性毒性。在第一天以固定的間隔觀(guān)察動(dòng)物，在處理后兩周內(nèi)每天觀(guān)察。評(píng)價(jià)LD50(引起動(dòng)物50％死亡的劑量)，證明了本發(fā)明化合物的低毒性。實(shí)施例B對(duì)羊結(jié)節(jié)垂體細(xì)胞的褪黑素受體結(jié)合研究本發(fā)明化合物的褪黑素受體結(jié)合研究根據(jù)常規(guī)技術(shù)在羊結(jié)節(jié)垂體細(xì)胞上進(jìn)行。哺乳動(dòng)物腺垂體結(jié)節(jié)的基本特征是褪黑素受體密度很高(神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)雜志(Journal of Neuroendocrinology),1,pp.1-4,1989)。方案1)制備羊垂體結(jié)節(jié)細(xì)胞膜，并在飽和實(shí)驗(yàn)中用作靶組織以測(cè)定對(duì)2-[125Ⅰ]-碘代褪黑素的結(jié)合能力和親和力。2)羊結(jié)節(jié)垂體細(xì)胞膜在競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)中用作靶組織，用各種試驗(yàn)化合物與褪黑素比較。
各實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，各化合物以不同的濃度范圍進(jìn)行試驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)后，其結(jié)果能夠確定試驗(yàn)化合物的結(jié)合親和力。結(jié)果本發(fā)明化合物對(duì)褪黑素受體具有極強(qiáng)的親和力。實(shí)施例C褪黑素mt1和MT2受體結(jié)合研究用2-[125Ⅰ]-褪黑素作為參考放射配體進(jìn)行mt1和MT2受體結(jié)合研究。用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定保留的放射活性。
然后用各種試驗(yàn)化合物一式三份地進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)。各化合物以不同的濃度范圍進(jìn)行試驗(yàn)。其結(jié)果能夠確定試驗(yàn)化合物的結(jié)合親和力(IC50)。
本發(fā)明化合物所測(cè)得的IC50值證明結(jié)合到mt1和MT2受體亞類(lèi)的一個(gè)或另一個(gè)，其值為≤10μM。實(shí)施例D本發(fā)明化合物對(duì)大鼠運(yùn)動(dòng)活性的24小時(shí)生理節(jié)律的作用通過(guò)白天/黑夜變化，褪黑素與主要生理，生化和行為的生理節(jié)律的關(guān)系使其能夠確定用于研究褪黑素配體的藥理模型。
對(duì)多種參數(shù)，尤其是依賴(lài)于內(nèi)節(jié)律鐘指示的運(yùn)動(dòng)活性的生理節(jié)律，試驗(yàn)了該分子的作用。
在該研究中，這類(lèi)分子對(duì)特定的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，即大鼠放置在暫時(shí)隔離狀態(tài)(永久黑暗)的作用被評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)方案一月大的雄性大鼠在其一到達(dá)實(shí)驗(yàn)室時(shí)立即進(jìn)行每24小時(shí)有12小時(shí)光照的循環(huán)(LD 12:12)。
接受2至3周后，將它們放入配有輪子與記錄系統(tǒng)連接的籠中，檢測(cè)運(yùn)動(dòng)活性狀態(tài)并監(jiān)測(cè)晝夜性節(jié)律(LD)或24小時(shí)生理節(jié)律(DD)。
在光照的循環(huán)LD 12:12期間當(dāng)所記錄的節(jié)律一顯示出穩(wěn)定狀態(tài)，立即將大鼠置于永久黑暗狀態(tài)(DD)。
2至3周后，當(dāng)自由的過(guò)程(影響體內(nèi)生物鐘的節(jié)律)清楚地確定時(shí)，對(duì)大鼠每日施用被試驗(yàn)的分子。
通過(guò)活性節(jié)律的現(xiàn)象觀(guān)察-對(duì)明/暗循環(huán)活動(dòng)節(jié)律的影響-在久黑暗狀態(tài)對(duì)節(jié)律影響的消失-通過(guò)每日的分子給藥對(duì)活動(dòng)的影響；暫時(shí)的或持久的作用。
一種軟件包裝使其能夠-測(cè)量活動(dòng)的期間和強(qiáng)度，在自由過(guò)程和治療期間動(dòng)物的節(jié)律周期，-能夠通過(guò)光譜分析證明生理節(jié)律和非生理節(jié)律(例如ultradian)成分的存在。結(jié)果本發(fā)明化合物清楚地顯示經(jīng)褪黑素能系統(tǒng)對(duì)24小時(shí)生理節(jié)律有強(qiáng)大的作用。
該裝置由帶有有機(jī)玻璃蓋的兩個(gè)聚乙烯盒組成。盒子之一是暗的。另一個(gè)盒子上方有一盞燈，在盒子的中心產(chǎn)生大約4000勒克斯的光強(qiáng)度。一個(gè)不透明的塑料隧洞將明盒與暗盒隔開(kāi)。這些動(dòng)物單獨(dú)試驗(yàn)5分鐘的時(shí)間。在各個(gè)間隔之間清洗各盒的地板。每次試驗(yàn)的開(kāi)始，將小鼠放入隧洞，面向暗盒。第一次進(jìn)入暗盒后，記錄小鼠在照明的盒內(nèi)花費(fèi)的時(shí)間和通過(guò)隧洞的次數(shù)。
在試驗(yàn)開(kāi)始之前，化合物給藥30分鐘之后，本發(fā)明化合物明顯地增加在照明箱內(nèi)的停留時(shí)間和通過(guò)隧洞的次數(shù)，這證明了本發(fā)明化合物的抗焦慮活性。實(shí)施例F本發(fā)明化合物對(duì)大鼠尾側(cè)動(dòng)脈的活性本發(fā)明化合物對(duì)大鼠尾側(cè)動(dòng)脈進(jìn)行體外試驗(yàn)。褪黑素能受體存在于這些血管中，提供研究褪黑素能配體活性的合適的藥理模型。受體的刺激可以引起依賴(lài)于所研究的動(dòng)脈段的血管收縮或擴(kuò)張。方案在2至3周的周期內(nèi)，將1月大的大鼠置于明/暗循環(huán)中。
處死后，分離出尾側(cè)動(dòng)脈并保持在高氧培養(yǎng)基中。然后將動(dòng)脈的兩端套管，在合適的培養(yǎng)基中垂直地懸浮于器官室中，并經(jīng)其最近的端灌注。在灌注流動(dòng)中壓力的變化可以用于評(píng)價(jià)化合物的血管收縮或血管擴(kuò)張作用。
化合物的活性在被脫羥腎上腺素(phenylephrine)(1μM)預(yù)收縮的節(jié)段上評(píng)價(jià)。通過(guò)將某一濃度的試驗(yàn)化合物加到預(yù)收縮的節(jié)段上非累積地測(cè)定濃度/響應(yīng)曲線(xiàn)。當(dāng)觀(guān)察到的效果達(dá)到平衡時(shí)，培養(yǎng)基改變，將制備物放置20分鐘，然后加入相同濃度的脫羥腎上腺素和另一濃度的試驗(yàn)化合物。結(jié)果本發(fā)明化合物明顯地改變被脫羥腎上腺素預(yù)收縮的尾側(cè)動(dòng)脈的直徑。實(shí)施例G藥物組合物片劑1000片，各含有5mg N-{2-[7-甲硫基]-1-萘基-乙基} 5g乙酰胺(實(shí)施例1)
小麥淀粉 20g玉米淀粉 20g乳糖 30g硬脂酸鎂 2g二氧化硅(Silica) 1g羥丙基纖維素 2g
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物R-A-R’(1)其中◆A表示-式(Ⅱ)的環(huán)系 其中●X表示氧，硫或氮原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0(其中R0表示氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，芳基，芳基-(C1-C6)烷基其中烷基部分是直鏈或支鏈的)或SO2Ph，●Y表示氮原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)，●Z表示氮原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)，但是X,Y和Z不能同時(shí)表示三個(gè)雜原子，●B表示苯或吡啶核，●符號(hào)…意思是該鍵可以是單鍵或雙鍵，應(yīng)該理解遵循原子的價(jià)數(shù)，其中R取代環(huán)B，而R’取代含有基團(tuán)X,Y和Z的環(huán)，或者R和R’取代環(huán)B，-式(Ⅲ)的環(huán)系 其中●X’表示氧或硫原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)，●Y’表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0其中R0如上定義，●Z’表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0其中R0如上定義，●T’表示氧或硫原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)，應(yīng)該理解，當(dāng)Y’或Z’表示雜原子時(shí)，其它三個(gè)可變因素(分別為(X’,Z’,T’)和(X’,Y,T’))不能表示雜原子，●符號(hào)…如上定義，●B’表示*苯核，*當(dāng)X’,Y’,Z’和T’不同時(shí)表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)時(shí)，表示萘核，*或當(dāng)X’和T’同時(shí)表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)時(shí)，表示吡啶核，其中R取代環(huán)B’，而R’取代含有基團(tuán)X’,Y’,Z’和T’的環(huán)，或者R和R’取代環(huán)B’，-式(Ⅳ)的環(huán)系 表示環(huán)系(Ⅳa-d) 其中●n是整數(shù)并且0≤n≤3，●W表示氧，硫或氮原子或基團(tuán)[C(H)q]p(其中q是0,1或2，而P是1或2)或NR0其中R0如上定義，●符號(hào)…如上定義，其中R’取代環(huán) 而R取代另外兩個(gè)環(huán)中的某一個(gè)，-或聯(lián)苯基，其中R取代苯環(huán)中的一個(gè)，而R’取代另一個(gè)，或者R和R’取代同一個(gè)苯環(huán)，應(yīng)該理解式(Ⅱ),(Ⅲ)和(Ⅳ)的環(huán)系和聯(lián)苯基可以是未取代的，或者被1至6個(gè)相同或不同的選自Ra,ORa,CORa,COORa,OCORa,OSO2CF3,氰基，硝基和鹵素的基團(tuán)取代(除取代基R和R’外)，其中Ra表示氫原子，未取代或取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，未取代或取代的直鏈或支鏈(C2-C6)烯基，未取代或取代的直鏈或支鏈(C2-C6)炔基，直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基，未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，未取代的或取代的(C3-C8)環(huán)烯基，其中烷基是直鏈或支鏈的未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烯基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，其中烯基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烯基，雜芳基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基，其中烯基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烯基，未取代或取代的直鏈或支鏈(C1-C6)雜環(huán)烷基，未取代或取代的雜環(huán)烯基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的取代的或未取代的雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，或其中烷基部分是直鏈或支鏈的取代的或未取代的雜環(huán)烯基-(C1-C6)烷基，◆R表示-式(Ⅴ)的基團(tuán) 其中●r是滿(mǎn)足0≤r≤2的整數(shù)，●R1表示鹵原子，基團(tuán)Ra,ORa,CORa或COORa，其中Ra如前定義，應(yīng)該理解R不能表示基團(tuán)SO3H，-NRa’Ra”其中R’a和R”a可以相同或不同，可以是Ra的任何定義，并且也可以與帶有其的氮原子一起形成5-至10-員環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)除了氮原子外，可以含有一至三個(gè)選自氧，硫和氮的雜原子，-或者，當(dāng)A表示式(Ⅱ)或(Ⅲ)的環(huán)系或聯(lián)苯基時(shí)，與帶有它們的環(huán)結(jié)構(gòu)A上的兩個(gè)相鄰碳原子一起形成式(Ⅵ)的基團(tuán) 其中E表示基團(tuán) 其中r和Ra如上定義，所形成的環(huán)含有5至7個(gè)原子，并且所說(shuō)的環(huán)可能含有1至3個(gè)選自氮，硫和氧的雜原子，一個(gè)或多個(gè)不飽和度，并任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同，選自Ra,ORa,CORa,COORa,OCORa,NR’aR”a,NRaCOR’a,CONR’aR”a，氰基，氧代基，SRa,S(O)Ra,SO2Ra,CSRa,NRaCSR’a,CSNR’aR”a,NRaCONR’aR”a,NRaCSNR’aR”a和鹵原子的基團(tuán)取代，其中Ra,R’a和R”a，可以相同或不同地是Ra的任何定義，并且R’a和R”a也可以與帶有其的氮原子一起形成如上定義的環(huán)狀基團(tuán)，◆而R’表示式(Ⅶ)的基團(tuán)-G-R2(Ⅶ)其中G表示亞烷基鏈-(CH2)t-(其中t是0≤t≤4的整數(shù))，任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同，選自Ra,ORa,COORa,CORa,(其中Ra如上定義)或鹵原子的基團(tuán)取代，而R2表示基團(tuán) 或 其中Q,Ra,R’a和R”a(可以相同或不同)如上定義，R’a和R”a可能與帶有其的氮原子一起形成如上定義的環(huán)狀基團(tuán)，應(yīng)該理解-“雜環(huán)烷基”意指任何飽和的含有5至10個(gè)原子，含有1至3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子的一-或多-環(huán)狀基團(tuán)，-“雜環(huán)烯基”意指含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度，含有5至10個(gè)原子，并含有1至3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子的一-或多-環(huán)狀基團(tuán)，-在“烷基”，“烯基”和“炔基”中所用的術(shù)語(yǔ)“取代的”指該基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)相同或不同，選自羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基，氨基和鹵原子的基團(tuán)取代，-在“環(huán)烷基”，“環(huán)烷基烷基”，“環(huán)烯基”，“環(huán)烯基烷基”，“雜環(huán)烷基”，“雜環(huán)烯基”，“雜環(huán)烷基烷基”和“雜環(huán)烯基烷基”中所用的術(shù)語(yǔ)“取代的”指該基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)相同或不同，選自羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基，氨基和鹵原子的基團(tuán)取代，-“芳基”意指含有6至22個(gè)碳原子的任何芳香的，一-或多-環(huán)狀基團(tuán)，也包括聯(lián)苯基，-“雜芳基”意指含有5至10個(gè)原子，含有1至3個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子的任何芳香一-或多-環(huán)狀基團(tuán)，“芳基”和“雜芳基”可能被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的，選自羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基，氰基，硝基，氨基和鹵原子的基團(tuán)取代，應(yīng)該理解-當(dāng)A表示式(Ⅱa)的環(huán)系， 其中X,Y,Z和符號(hào)…如前定義，Ba表示苯核，而R表示式(Ⅴ)的基團(tuán)時(shí)，則R’不能表示其中G表示單鍵(t=0)而R2表示基團(tuán)-CON R’aR”a的基團(tuán)G-R2，其中R’a和R”a如前定義，-當(dāng)A表示萘核而R表示式(Ⅴ)的基團(tuán)時(shí)，則R’不能表示其中G表示單鍵(t=0)而R2表示基團(tuán)-N HCORb的基團(tuán)G-R2，其中Rb表示基團(tuán)(C1-C4)烷基或任選被取代的苯酚，-當(dāng)A表示1-萘酚而R表示式(Ⅴ)的基團(tuán)時(shí)，則R’不能表示其中G表示單鍵(t=0)而R2表示基團(tuán)-CON HRc的基團(tuán)G-R2，其中Rc表示任選被取代的苯基，-當(dāng)A表示四氫萘核而R表示式(Ⅴ)的基團(tuán)時(shí)，則R’不能表示其中G表示單鍵(t=0)而R2表示基團(tuán)-NRaCORd基團(tuán)G-R2，其中Rd表示(C3-C8)環(huán)烷基，-當(dāng)A表示在2-位被任選地取代的苯基取代的吲哚核時(shí)，則R2不能是其中Re是含有芳香或非芳香一-或二-環(huán)雜環(huán)的基團(tuán)-NHCORe，-式(Ⅰ)化合物不能表示*N-{2-[4-甲硫基-1H-3-吲哚基]乙基}甲酰胺，*2-(乙酰氨基)-3-{7-[(2-羥乙基)硫基]-1H-3-吲哚基}丙酰胺，*2-(乙酰氨基)-3-{2,7-二[(2-羥乙基)硫基]-1H-3-吲哚基}丙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A表示式(Ⅱ’)環(huán)系 其中B,X和符號(hào)…如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A表示式(Ⅲ’)環(huán)系 其中B’,X’,T’和符號(hào)…如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A表示在5-位被如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)R取代，而在3-位被如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)R’取代的式(Ⅱ’)環(huán)系，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A表示在7-位被如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)R取代，而在1-或2-位被如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)R’取代的式(Ⅲ’)環(huán)系，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示式(Ⅴ)的基團(tuán)，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示式(Ⅵ)的基團(tuán)，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示基團(tuán)NR’aR”a其中R’a和R”a如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示其中r是0而R1表示如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)R’a的式(Ⅴ)基團(tuán)，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示基團(tuán)NR’aR”a其中R’a和R”a如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示其中E表示基團(tuán) 或 的式(Ⅵ)基團(tuán)，其中r和Ra如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
12．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R’表示其中G表示未取代或取代的亞烷基鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R2表示基團(tuán) 或 其中Ra,R’a,R”a和Q如權(quán)利要求1定義的基團(tuán)G-R2，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
13．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R’表示其中G表示亞烷基鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R2表示基團(tuán)-NHCOR’a或-CONHR’a的基團(tuán)G-R2，其中R’a如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
14．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅱ’)的環(huán)系，而R表示式(Ⅴ)的基團(tuán)，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
15．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅱ’)的環(huán)系，而R表示基團(tuán)-NR’aR”a，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
16．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅱ’)的環(huán)系，而R表示式(Ⅵ)的基團(tuán)，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
17．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅲ’)的環(huán)系，而R表示式(Ⅴ)的基團(tuán)，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
18．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅲ’)的環(huán)系，而R表示基團(tuán)-NR’aR”a，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
19．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅲ’)的環(huán)系，而R表示式(Ⅵ)的基團(tuán)，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
20．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在5-位被式(Ⅴ)的基團(tuán)取代，而在3-位被式(Ⅶ)的基團(tuán)取代的式(Ⅱ’)的環(huán)系，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
21．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在5-位被基團(tuán)-NR’aR”a取代，而在3-位被式(Ⅶ)的基團(tuán)取代的式(Ⅱ’)的環(huán)系，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
22．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在4-5-位被式(Ⅵ)的基團(tuán)取代，而在3-位被式(Ⅶ)的基團(tuán)取代的式(Ⅱ’)的環(huán)系，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
23．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-位被式(Ⅴ)的基團(tuán)取代，而在1-或2-位被式(Ⅶ)的基團(tuán)取代的式(Ⅲ’)的環(huán)系，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
24．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-位被基團(tuán)-NR’aR”a取代，而在1-或2-位被式(Ⅶ)的基團(tuán)取代的式(Ⅲ’)的環(huán)系，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
25．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-8-位被式(Ⅵ)的基團(tuán)取代，而在1-或2-位被式(Ⅶ)的基團(tuán)取代的式(Ⅲ’)的環(huán)系，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
26．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅱ’)的環(huán)系，它在5-位被式 的基團(tuán)取代，其中r和Ra如權(quán)利要求1定義，并在3-位被其中G表示未取代或取代的亞烷基鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R2表示基團(tuán) 或 其中Q,Ra,R’a,R”a如權(quán)利要求1定義的式(Ⅶ)基團(tuán)取代，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
27．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅱ’)的環(huán)系，它在5-位被式-NR’aR”a的基團(tuán)取代，其中Ra和R’a如權(quán)利要求1定義，并在3-位被其中G表示未取代或取代的亞烷基鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R2表示基團(tuán) 或 其中Q,Ra,R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的式(Ⅶ)基團(tuán)取代，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
28．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅱ’)的環(huán)系，它在4-5-位被其中E表示式 的式(Ⅵ)基團(tuán)取代，其中r如權(quán)利要求1定義，并在3-位被其中G表示未取代或取代的鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R2表示基團(tuán) 或 其中Q,Ra,R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的式(Ⅶ)基團(tuán)取代，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
29．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅱ’)的環(huán)系，它在4-5-位被其中E表示基團(tuán) 的式(Ⅵ)基團(tuán)取代，其中Ra如權(quán)利要求1定義，并在3-位被其中G表示未取代或取代的鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R2表示基 其中Q,Ra,R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的式(Ⅶ)基團(tuán)取代，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
30．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅲ’)的環(huán)系，它在7-位被式 的基團(tuán)取代，其中r和Ra如權(quán)利要求1定義，并在1-或2-位被其中G表示未取代或取代的鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R2表示基團(tuán) 或 其中Q,Ra,R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的式(Ⅶ)基團(tuán)取代，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
31．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅲ’)的環(huán)系，它在7-位被式-NR’aR”a的基團(tuán)取代，其中R’a和R”a如權(quán)利要求1定義，并在1-或2-位被其中G表示未取代或取代的鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R2表示基團(tuán) 或 其中Q,Ra,R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的式(Ⅶ)基團(tuán)取代，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
32．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅲ’)的環(huán)系，它在7-8-位被其中E表示 的式(Ⅶ)基團(tuán)取代，其中r如權(quán)利要求1定義，并在1-或2-位被其中G表示未取代或取代的鏈-(CH2)t-，其中t是2或3。而R2表示基團(tuán) 或 其中Q,Ra,R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的式(Ⅷ)基團(tuán)取代，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
33．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅲ’)的環(huán)系，它在7-8-位被其中E表示基團(tuán) 的式(Ⅵ)基團(tuán)取代，其中Ra如權(quán)利要求1定義，并在1-或2-位被其中G表示未取代或取代的鏈-(CH2)t-，其中t是2或3，而R2表示基團(tuán) 或 其中Q,Ra,R’a和R”a如權(quán)利要求1定義的式(Ⅶ)基團(tuán)取代，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
34．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示優(yōu)選地在3-位被任選地取代(除取代基R和R’外)的萘，二氫或四氫萘核，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
35．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示優(yōu)選地在2-位被任選地取代(除取代基R和R’外)的苯并呋喃或二氫苯并呋喃核，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
36．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示優(yōu)選地在2-位被任選地取代(除取代基R和R’外)的苯并噻吩或二氫苯并噻吩核，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
37．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示優(yōu)選地在2-位被任選地取代(除取代基R和R’外)的吲哚或二氫吲哚核，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
38．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示優(yōu)選地在2-位被任選地取代(除取代基R和R’外)的氮雜吲哚核，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
39．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示萘，二氫或四氫萘核，它任選地在3-位被取代(除取代基R和R’外)，在7-位被式 的基團(tuán)取代，其中r和Ra如權(quán)利要求1定義，并在1-位被基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代，其中t是2或3，而R’a如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
40．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示苯并呋喃或二氫苯并呋喃核，它任選地在2-位被取代(除取代基R和R’外)，在5-位被式 的基團(tuán)取代，其中r和Ra如權(quán)利要求1定義，并在3-位被基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代，其中t是2或3，而R’a如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
41．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示苯并噻吩或二氫苯并噻吩核，它任選地在2-位被取代(除取代基R和R’外)，在5-位被式 的基團(tuán)取代，其中r和Ra如權(quán)利要求1定義，并在3-位被基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代，其中t是2或3，而R’a如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
42．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示吲哚或二氫吲哚核，它任選地在2-位被取代(除取代基R和R’外)，在5-位被式 的基團(tuán)取代，其中r和Ra如權(quán)利要求1定義，并在3-位被基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代，其中t是2或3，而R’a如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
43．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示氮雜吲哚核，它任選地在2-位被取代(除取代基R和R’外)，在5-位被式 的基團(tuán)取代，其中r和Ra如權(quán)利要求1定義，并在3-位被基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代，其中t是2或3，而R’a如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
44．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示呋喃并吡啶核，它任選地在2-位被取代(除取代基R和R’外)，在5-位被式 的基團(tuán)取代，其中r和Ra如權(quán)利要求1定義，并在3-位被基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代，其中t是2或3，而R’a如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
45．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示噻吩并吡啶核，它任選地在2-位被取代(除取代基R和R’外)，在5-位被式 的基團(tuán)取代，其中r和Ra如權(quán)利要求1定義，并在3-位被基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代，其中t是2或3，而R’a如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
46．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示萘，二氫或四氫萘核，它任選地在3-位被取代(除取代基R和R’外)，在7-位被式-NR’aR”a的基團(tuán)取代，其中R’a和R”a如權(quán)利要求1定義，并在1-位被基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代，其中t是2或3，而R’a如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
47．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示苯并呋喃或二氫苯并呋喃核，它任選地在2-位被取代(除取代基R和R’外)，在5-位被式-NR’aR”a的基團(tuán)取代，其中R’a和R”a如權(quán)利要求1定義，并在3-位被基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代，其中t是2或3，而R’a如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
48．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示苯并噻吩或二氫苯并噻吩核，它任選地在2-位被取代(除取代基R和R’外)，在5-位被式-NR’aR”a的基團(tuán)取代，其中R’a和R”a如權(quán)利要求1定義，并在3-位被基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代，其中t是2或3，而R’a如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
49．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示吲哚或二氫吲哚核，它任選地在2-位被取代(除取代基R和R’外)，在5-位被式-NR’aR”a的基團(tuán)取代，其中R’a和R”a如權(quán)利要求1定義，并在3-位被基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代，其中t是2或3，而R’a如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
50．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示氮雜吲哚核，它任選地在2-位被取代(除取代基R和R’外)，在5-位被式-NR’aR”a的基團(tuán)取代，其中R’a和R”a如權(quán)利要求1定義，并在3-位被基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代，其中t是2或3，而R’a如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
51．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示呋喃并吡啶核，它任選地在2-位被取代(除取代基R和R’外)，在5-位被式-NR’aR”a的基團(tuán)取代，其中R’a和R”a如權(quán)利要求1定義，并在3-位被基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代，其中t是2或3，而R’a如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
52．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示噻吩并吡啶核，它任選地在2-位被取代(除取代基R和R’外)，在5-位被式-NR’aR”a的基團(tuán)取代，其中R’a和R”a如權(quán)利要求1定義，并在3-位被基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代，其中t是2或3，而R’a如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
53．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示萘核，它任選地在3-位被取代(除取代基R和R’外)，在7-位被基團(tuán)-SAlk取代，其中ALk表示取代或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，并在1-位被基團(tuán)-(CH2)t-NHCOR’a，-(CH2)t-CONHR’a或-(CH2)t-NH-CO-NR’aR”a取代，其中t是2或3，而R’a和R”a如權(quán)利要求1定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
54．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
55．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}丁酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
56．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[7-甲硫基)-1-萘基]乙基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
57．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}-2,2,2-三氟乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
58．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-甲基-N’-{2-[7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}脲，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
59．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[3-苯甲?；?7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
60．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[3-芐基-7-(甲硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
61．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[7-(乙硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
62．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[7-(丙硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
63．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[7-(甲基亞磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
64．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[7-(甲基磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
65．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[7-(甲硫基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基]乙基}乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
66．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[7-(甲基亞磺?；?-1,2,3,4-四氫-1-萘基]乙基}乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
67．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[7-(甲基磺?；?-1,2,3,4-四氫-1-萘基]乙基}乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
68．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[7-(芐硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
69．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[7-(芐基亞磺酰基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
70．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[7-(芐基磺?；?-1-萘基]乙基}乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
71．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N-{2-[7巰基-1-萘基]乙基}苯甲酰胺，*N-[2-(3-芐基-7-巰基-1-萘基)乙基]-1-環(huán)己烷甲酰胺，*N-[2-(5-巰基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺*N-[2-(2-芐基-5-巰基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
72．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N-{2-[7-(烯丙硫基)-1-萘基]乙基}-2-苯基乙酰胺，*N-{2-[7-(芐硫基)-1-萘基]乙基}庚酰胺，*N-甲基-2-[7-(環(huán)戊基硫基)-1-萘基]乙酰胺，*N-環(huán)己基-4-[7-(苯硫基)-1-萘基]丁酰胺，*N-{2-[7-(烯丙硫基)-3-苯基-1-萘基]乙基}乙酰胺，*N-{2-[7-(芐硫基)-3-苯基-1-萘基]乙基}乙酰胺，*N-{3-[7-(1-丙烯硫基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基]丙基}乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
73．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N-{[(6-芐硫基)-2-苯基-2H-3-色烯基]甲基}乙酰胺，*N-{2-[5-(2-吡啶硫基)苯并[b]呋喃-3-基]乙基}乙酰胺，*N-{[2-芐基-5-(3-丁烯硫基)苯并[b]噻吩-3-基]甲基}乙酰胺，*N-{2-[5-(烯丙硫基)-2-芐基苯并[b]呋喃-3-基]乙基}-1-環(huán)丙烷甲酰胺，*N-{2-[5-(丙硫基)-2-苯基苯并[b]噻吩-3-基]乙基}乙酰胺，*N-{2-[5-(異戊硫基)苯并[b]噻吩-3-基]乙基}丙烯酰胺，*N-{[2-(2-呋喃甲基)-5-(丙炔硫基)苯并[b]呋喃-3-基]甲基}乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
74．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[1-甲基-2-苯基-5-(丙硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
75．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-[4-(丁硫基)-2,3-二氫-1H-2-非那烯基]丙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
76．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是10-{3-[(環(huán)己基羰基)氨基]丙基}-1-甲基-3H-苯并[f]硫代色烯-3-羧酸乙酯，N-[3-(1-氧代-2,3,7,8,9,10-六氫-1H-苯并[f]硫代色烯-10-基)丙基]乙酰胺，N-[2-(3H-苯并[f]硫代色烯-10-基)乙基]-2-溴代乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
77．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-[(2-芐基-8,9-二氫-7H-噻吩并[3,2-f]硫代色烯-1-基)甲基]乙酰胺N-[3-(7-甲基-7H-硫代色烯并[6,5-b]呋喃-1-基)丙基]乙酰胺N-甲基-4-(8-羥基-7,7-二甲基-7,8-二氫噻吩并[3’,2’:3,4]苯并[f]呋喃-1-基)丁酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
78．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[7-氨基-3-(環(huán)丙基甲基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-{2-[7-(二乙基氨基)-1-萘基]乙基}-2-苯基乙酰胺，N-{2-[7-(己基氨基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-[(6-嗎啉代-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
79．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N-[2-(3-芐基-3H-苯并[e]吲哚-9-基)丙基]-1-環(huán)己烷甲酰胺9-[2-(苯基乙?；被?乙基]-1-甲基-3H-苯并[e]吲哚-2-羧酸乙酯N-[2-(4-甲基-1,2,3,4-四氫[f]喹啉-10-基)乙基]-2-苯基乙酰胺N-2-(1-羥基-4-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[f]喹啉-10-基)乙基]-2-苯基乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
80．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-[(2-芐基-6-乙基-6,7-二氫噻吩并[3,2-f]喹啉-1-基)甲基]乙酰胺，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
81．制備權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，式(Ⅷ)的化合物被用作原料 其中A和R’如前定義，將其用常規(guī)試劑如HBr,AlCl3,AlBr3,BBr3或Lewis酸/親核二元體系如AlCl3/PhCH2SH，或BBr3/Me2S進(jìn)行脫甲基化，例如，得到式(Ⅸ)化合物HO-A-R’ (Ⅸ)其中A和R’如前定義，-在三氟甲磺酸存在下，與式(Ⅹ)的硫醇縮合R1-SH (Ⅹ)其中R1如前定義，得到式(Ⅰ/a)的化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例R1-S-A-R’ (Ⅰ/a)其中R1,A和R’如前定義，當(dāng)R1表示如前定義的Ra時(shí)，式(Ⅰ/a)化合物可以通過(guò)AlCl3和式(Ⅺ)的硫醇作用Ra-SH(Ⅺ)其中Ra如前定義，從式(Ⅹ)化合物直接得到，式(Ⅰ/a)化合物可以從屬于式(Ⅰ/a)化合物特例的式(Ⅰ/a’)化合物獲得HS-A-R’(Ⅰ/a’)其中A和R’如前定義，它在堿性介質(zhì)中與式(Ⅻ)化合物反應(yīng)R’1-M(Ⅻ)其中R’1可以是R1除氫之外的任何定義，而M表示諸如鹵原子的離去基，例如，當(dāng)A表示式(ⅩⅢ)的環(huán)系時(shí) 其中符號(hào)…如前定義，Y”表示基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或價(jià)鍵，而X”表示氧，氮或硫原子，或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0(其中R0如前定義)，應(yīng)該理解，當(dāng)X”表示氮原子或基團(tuán)NR0時(shí)，則Y”表示價(jià)鍵，也可以從式(ⅩⅣ)化合物得到式(Ⅰ/a)化合物 其中R1,X”,Y”和符號(hào)…如前定義，將式(ⅩⅣ)化合物在多聚磷酸存在下環(huán)化給出式(ⅩⅤ)化合物 其中R1,X”,Y”和符號(hào)…如前定義，使其進(jìn)行Wittig反應(yīng)，然后還原給出式(ⅩⅥ)化合物 其中R1,X”,Y”,G和符號(hào)…如前定義，將其氧化給出式(ⅩⅦ)化合物 其中R1,X”,Y”,G和符號(hào)…如前定義，使其*要么在酸或堿性介質(zhì)中水解，然后在活化為酰氯形式之后，或者在偶合劑存在下，與其中R’a和R”a如前定義的胺HNR’aR”a作用，給出屬于式(Ⅰ)化合物特例的式(Ⅰ/b)化合物 其中R1,X”,Y”,G,R’a,R”a和符號(hào)…如前定義，將其作用于硫化劑，如Lawesson’s試劑，給出式(Ⅰ/c)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R1,X”,Y”,G,R’a,R”a和符號(hào)…如前定義，*或者還原，然后與下列物質(zhì)反應(yīng)●與酰氯ClCOR’a或相應(yīng)的酸酐(混合的或?qū)ΨQ(chēng)的)反應(yīng)，其中R’a如前定義，任選地接著與式)ⅩⅧ)的化合物作用R1a-J(ⅩⅧ)其中R1a可以是Ra定義中除氫原子之外的任何意義，而J表示諸如鹵原子或甲苯磺?；碾x去基，和/或與硫化劑作用，給出式(Ⅰ/d)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R1,X”,Y”,G,R’a,R”a和符號(hào)…如前定義，·或與其中Q和R’a如前定義的式(ⅩⅨ)化合物作用Q=C=N-R’a(ⅩⅨ)任選地接著與式(ⅩⅧ)化合物作用，給出式(Ⅰ/e)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R1,X”,Y”,G,Ra,R’a,R”a,Q和符號(hào)…如前定義，化合物(Ⅰ/a)至(Ⅰ/e)可以與氧化劑如H2O2,NaIO4,KMnO4或NaOCl或間氯過(guò)苯甲酸反應(yīng)，例如，給出式(Ⅰ/f)的化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R1,A和R’如前定義，而r’表示1≤r’≤2的整數(shù)，-或者通過(guò)諸如POCl3,PCl5,Ph3PBr2,PhPCl4,HBr或HI的試劑的作用轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(ⅩⅩ)鹵代化合物Hal-A-R’(ⅩⅩ)其中A和R’如前定義，而Hal表示鹵原子(式(ⅩⅩ)化合物可以通過(guò)交換反應(yīng)，例如，用KF在二甲基甲酰胺中處理氯代的化合物，給出相應(yīng)的氟代的化合物，或者在銅鹽存在下，用KI處理溴代化合物，給出相應(yīng)的碘代化合物，和式(ⅩⅩ)化合物也可以從式(ⅩⅩ1)或(ⅩⅩ2)化合物得到 其中Hal,X”和Y”如前定義)，式(ⅩⅩ)化合物被●用一氧化碳和Bu3SnH處理，反應(yīng)用鈀(O)催化，給出式(ⅩⅪ)相應(yīng)的醛 其中A和R’如前定義，或者，式(ⅩⅪ)化合物也可以通過(guò)常規(guī)鋰化法，從式(ⅩⅩ)鹵代化合物獲得，或者經(jīng)相應(yīng)的乙烯基化合物(通過(guò)乙烯基三丁基錫和四鈀的作用，從式(ⅩⅩ)化合物獲得)臭氧解獲得，或此外通過(guò)A核的直接甲?；绺鶕?jù)Vilsmeier反應(yīng)進(jìn)行，該式(ⅩⅪ)化合物作用于氧化劑獲得式(ⅩⅫ)化合物HOOC-A-R’(ⅩⅫ)其中A和R’如前定義，它在亞硫酰氯和疊氮化物作用后，然后與酸作用，轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ/g)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例，H2N-A-R’(Ⅰ/g)其中A和R’如前定義，并與一個(gè)或兩個(gè)式(ⅩⅧ)化合物的縮合，得到式(Ⅰ/h)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例R’2aR2aN-A-R’(Ⅰ/h)其中A和R’如前定義，而R’2a和R2a可以相同或不同地是基團(tuán)Ra，條件是R’2a和R2a不能同時(shí)表示氫原子，并且不能與帶有其的氮原子一起形成環(huán)狀基團(tuán)，●或者式(ⅩⅩ)化合物在親核芳香取代條件下與胺R’aR”aNH作用，其中R’a和R”a如前定義，(R’a和R”a特別地可以與帶有其的氮原子一起形成如前定義的環(huán)狀基團(tuán))，得到式(Ⅰ/i)化合物，屬于式(Ⅰ)化合物的特例R’aR”aN-A-R’(Ⅰ/i)其中R’a和R”a,A和R’如前定義，化合物(Ⅰ/a)至(Ⅰ/i)可以根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)純化，如果需要，轉(zhuǎn)化為其與藥用酸或堿的加成鹽，并且任選地根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)分離為其異構(gòu)體。
82．制備其中R表示如權(quán)利要求1定義的式(Ⅵ)環(huán)的如權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，式(Ⅰ/a)至(Ⅰ/i)化合物被用作原料，其根據(jù)所述的常規(guī)方法環(huán)化。
83．根據(jù)權(quán)利要求74的式(ⅩⅩA)化合物，屬于式(ⅩⅩ)化合物的特例Hal-AA-R’A(ⅩⅩA)其中◆Hal表示鹵原子(氟，氯，溴，碘)，◆AA表示-式(a)的環(huán)系 其中XA表示硫原子或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0(其中R0如前定義)，而符號(hào)…如前定義，其中鹵原子取代苯核，而基團(tuán)R’A取代5-員環(huán)，-或式(b)的環(huán)系 其中YA和ZA可以相同或不同，表示氧或硫原子，或基團(tuán)C(H)q(其中q是0,1或2)，而符號(hào)…如前定義，其中鹵原子取代苯核，而基團(tuán)R’A取代兩個(gè)環(huán)的一個(gè)或另一個(gè)，式(a)或(b)的環(huán)系(除鹵原子和基團(tuán)R’A外)可以被一個(gè)或多個(gè)選自Ra,CORa,COORa,OCORa的基團(tuán)取代，其中Ra如前定義，◆而R’A表示基團(tuán)G-R2A，其中G如前定義，而R2A表示基團(tuán) 其中Ra,R’a,R”a和Q如前定義，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其與藥用酸或堿的加成鹽，作為合成中間體，但也作為用于治療與褪黑素能系統(tǒng)有關(guān)病癥的化合物。
84．包含權(quán)利要求1至80和83任一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物或其與藥用酸或堿的加成鹽，與一種或多種藥用賦形劑的藥物組合物。
85．根據(jù)權(quán)利要求84的藥物組合物，用于制備用于治療與褪黑素能系統(tǒng)有關(guān)的病癥的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物:R－A－R
文檔編號(hào)C07D209/08GK1304400SQ99806830
公開(kāi)日2001年7月18日 申請(qǐng)日期1999年5月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月12日
發(fā)明者D·萊西爾, F·克拉普斯徹, G·吉勒莫特, M-C·維奧德, M·蘭路易斯, C·本內(nèi)杰恩, P·瑞納德, P·德拉格蘭奇 申請(qǐng)人:阿迪爾公司