專利名稱：硝基胍類衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備式(Ⅰ)化合物的方法 其中R1為氫或C1-C4烷基；R2為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或-CH2B基團(tuán)；A為未取代的芳香的或非芳香的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)或者-根據(jù)環(huán)系的取代可能性-其被選自如下的取代基1-5取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵代-C1-C3烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、環(huán)丙基、鹵代環(huán)丙基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔基、C2-C3鹵代鏈烯基和C2-C3鹵代炔基、C1-C3烷硫基、C1-C3鹵代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、鹵代烯丙氧基、鹵代烯丙硫基、氰基和硝基；和B為苯基、3-吡啶基或噻唑基，它們可任選被1-3個(gè)選自如下的取代基取代C1-C3烷基、C1-C3-鹵代烷基、環(huán)丙基、鹵代環(huán)丙基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C2-C3鹵代鏈烯基、C2-C3鹵代炔基、C1-C3-鹵代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3鹵代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、鹵代烯丙氧基、鹵代烯丙硫基、鹵素、氰基和硝基以及任選可能的它們的E／Z異構(gòu)體、E／Z異構(gòu)體混合物和／或互變異構(gòu)體，在每種情況下均為游離或鹽形式；其特征在于用強(qiáng)酸水解式(Ⅱ)化合物 其中R1，R2和A如式(Ⅰ)中所定義，且X為氧或硫；式(Ⅰ)化合物可存在E／Z異構(gòu)體，例如可存在下面兩種異構(gòu)體形式 相應(yīng)地，下文中提及式(Ⅰ)化合物時(shí)應(yīng)理解為也適用于相應(yīng)的E／Z異構(gòu)體，即使后者在每一情況下未特別提及。
式(Ⅰ)化合物也可部分地以互變異構(gòu)體存在，例如下面各種形式的互變異構(gòu)體 相應(yīng)地，上下文中提及式(Ⅰ)化合物時(shí)，應(yīng)理解為也適用于相應(yīng)的互變異構(gòu)體，即使后者在每一情況下未特別提及。
式(Ⅰ)化合物，以及任選它們的E／Z異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，可以以鹽的形式存在。至少有一個(gè)堿性中心的式(Ⅰ)化合物，可以形成例如酸加成鹽。例如與強(qiáng)無(wú)機(jī)酸，如無(wú)機(jī)酸硫酸、磷酸或氫鹵酸形成鹽；與強(qiáng)有機(jī)酸，例如可任選被例如鹵素取代的C1-C4鏈烷羧酸，如乙酸；例如任選不飽和的二元羧酸，如草酸、丙二酸、馬來(lái)酸、富馬酸或(鄰)苯二甲酸；例如羥基羧酸，如抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，或例如苯甲酸形成鹽，或與有機(jī)磺酸；例如可任選被如鹵素取代的C1-C4烷基或芳基磺酸；如甲磺酸或?qū)妆交撬嵝纬甥}，式Ⅰ化合物與所提到的類型的酸形成的鹽優(yōu)選在反應(yīng)混合物的后處理中得到。
此外，具有至少一個(gè)酸性基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物可以與堿形成鹽，與堿形成的合適的鹽有例如金屬鹽，如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，如鈉、鉀或鎂鹽；或與銨或有機(jī)胺，例如嗎啉、哌啶、四氫吡咯；一、二、三-低級(jí)烷基胺，如乙基、二乙基、三乙基或二甲基丙胺；或與一、二、或三羥基低級(jí)烷基胺，例如單、二或三乙醇胺形成鹽，而且，如果需要的話，可以形成相應(yīng)的內(nèi)鹽。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選可農(nóng)用鹽。上下文所提及式(Ⅰ)的游離化合物或其鹽，應(yīng)理解為也適用于式(Ⅰ)的相應(yīng)鹽或游離化合物，這也同樣適用于式(Ⅰ)化合物及其鹽的E／Z異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，優(yōu)選游離形式。
在式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的定義中，單個(gè)通用術(shù)語(yǔ)應(yīng)如下理解作為取代基的鹵素原子為氟、氯，并且也可為溴和碘，優(yōu)選氟、氯和溴，尤其是氯，這里鹵素應(yīng)理解為獨(dú)立的取代基或如下取代基的一部分鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵代烷氧基、鹵代環(huán)烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代烯丙氧基或鹵代烯丙硫基。作為取代基的烷基、烷硫基、鏈烯基、炔基和烷氧基可以是直鏈或支鏈的，烷基的例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，可提及的合適烷氧基尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基和其異構(gòu)體，烷硫基為例如甲硫基、乙硫基、異丙硫基、丙硫基或丁硫基異構(gòu)體，如果作為取代基的烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基或環(huán)烷基被鹵素取代，它們可以是僅部分鹵代或者甚至全鹵代。上述提及的定義適用于鹵素、烷基和烷氧基。這些基團(tuán)的烷基部分的例子是被氟、氯和／或溴1-3取代的甲基，例如CHF2或CF3；被氟、氯和／或溴1-5取代的乙基，例如CH2CF3，CF2CF3，CF2CCl3，CF2CHCl2，CF2CHF2，CF2CFCl2，CF2CHBr2，CF2CHClF，CF2CHBrF或CClFCHClF；或被氟、氯和／或溴1-7取代的丙基或異丙基，例如CH2CHBrCH2Br，CF2CHFCF3，CH2CF2CF3或CH(CF3)2；或被氟、氯和／或溴1-9取代的丁基或其異構(gòu)體，例如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3、2-氯環(huán)丙基或2，2-二氟環(huán)丙基、2，2-二氟乙烯基、2，2-二氯乙烯基、2-氯烷基、2，3-二氯乙烯基或2，3-二溴乙烯基。
如果所定義的烷基、烷氧基或環(huán)烷基被其它取代基取代，那么它們可被所列出的相同或不同取代基取代一次或多次。在被取代的基團(tuán)中，優(yōu)選還具有一個(gè)或兩個(gè)其它取代基，作為取代基的環(huán)烷基為例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己烷基。鏈烯基和炔基含有不飽和碳-碳鍵，典型的代表是烯丙基、甲基烯丙基或炔丙基，還有乙烯基或乙炔基。烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基或炔丙硫基中的雙鍵或三鍵與連接雜原子(氧或硫)位置之間優(yōu)選被飽和碳原子分開。
為生產(chǎn)1，3-二取代的2-硝基胍，可以在單取代的2-硝基胍中進(jìn)一步引入取代基(例如通過(guò)烷基化引入)，這些已經(jīng)公開(例如參見EP專利申請(qǐng)0375907，0376279和0383091)。由于在這些反應(yīng)中作為起始原料的單取代的2-硝基胍中存在三個(gè)活潑氫原子，前面提到的這類取代反應(yīng)通常是沒有選擇性的，并得到不需要的取代產(chǎn)品。所提到的EP專利中請(qǐng)描述了通過(guò)單取代的硝基異硫脲與伯胺反應(yīng)同時(shí)裂解硫醇制備1，3-二取代的2-硝基胍的方法。然而這些含有烷硫基離去基團(tuán)并在該方法中建議用作起始化合物的硝基異硫脲的獲得是比較困難的。
此外，EP-A-0483062中描述了一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中水解三氮雜化合物，這種方法不能完全令人滿意，特別是在環(huán)保方面。
可見上述制備式(Ⅰ)化合物的方法不能滿足有關(guān)純度和產(chǎn)率的要求，為此，有必要提供一種從易得的原料開始制備這些化合物的改進(jìn)方法。
現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的方法能滿足這些要求。
根據(jù)本發(fā)明的水解方法優(yōu)選在pH值為2或更低，常壓和0-120℃，優(yōu)選50-100℃的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選在無(wú)機(jī)酸，尤其是氫氯酸、氫溴酸、硫酸或磷酸，或在烷基羧酸、鹵代烷基羧酸和磺酸的水溶液中進(jìn)行操作，尤其是濃鹽酸中進(jìn)行操作。
所述反應(yīng)在對(duì)反應(yīng)組份呈惰性的溶劑或稀釋劑中進(jìn)行。合適的溶劑是，特別是醇例如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇，尤其是水。其它合適的溶劑為例如醚，如四氫呋喃和二氧六環(huán)以及其它對(duì)反應(yīng)沒有不利影響的溶劑。所述溶劑也可混合使用。式(Ⅱ)化合物的水解優(yōu)選在水性介質(zhì)或水與醇的混合物中進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明的方法優(yōu)選用于生產(chǎn)這樣的式(Ⅰ)化合物，其中雜環(huán)基團(tuán)A是不飽和的并且通過(guò)作為環(huán)的一員的碳原子與該堿性物質(zhì)(basic substance)相連。優(yōu)選的基團(tuán)A為吡啶基、噻唑基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、n-氧化-吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、嗎啉基、哌啶基、吡啶基和吡嗪基，最優(yōu)選吡啶基、噻唑基、四氫呋喃基和n-氧化-吡啶基，尤其是3-吡啶基、2-鹵代吡啶-5-基、2，3-二鹵代吡啶-5-基、2-鹵代噻唑-5-基，四氫呋喃-3-基、5-甲基-四氫呋喃-3-基、1-氧吡啶-3-基、1-氧-2-鹵代-吡啶-5-基和1-氧-2，3-二鹵代吡啶-5-基。
類似地還優(yōu)選所述雜環(huán)A帶有1-3個(gè)選自如下的取代基鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3鹵代烷氧基和C1-C3烷氧基。
此外，優(yōu)選生產(chǎn)這樣的本發(fā)明式(Ⅰ)化合物其中B為未取代或可以被1-2個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3鹵代烷氧基和C1-C3烷氧基的取代基取代的苯基、吡啶基或噻唑基。
根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物中，這些是值得注意的，其中R1為氫，R2為甲基、乙基、正丙基、正丁基、烯丙基、炔丙基或環(huán)丙基并且A為吡啶基、1-氧吡啶基、四氫呋喃基、噻唑基或?yàn)楸?-3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3鹵代烷氧基和C1-C3烷氧基的取代基取代的吡啶基、1-氧吡啶基、四氫呋喃基或噻唑基。從這種意義上講，各取代基如下定義的那些式(Ⅰ)化合物的生產(chǎn)也是有價(jià)值的，其中a)R1為氫b)R2為甲基c)A為2-氯吡啶-5-基、四氫呋喃-3-基、2-甲基-四氫呋喃-4-基或2-氯噻唑-5-基；和d)X為氧根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的式(Ⅰ)化合物在蟲害防治中是有價(jià)值的活性成分，并對(duì)哺乳動(dòng)物、魚、植物具有很好的耐受性。式(Ⅰ)化合物尤其適合于農(nóng)業(yè)上的作物和觀賞植物，尤其是棉花、蔬菜和果園、林場(chǎng)、存料和材料的保護(hù)以及衛(wèi)生保健領(lǐng)域，特別是家養(yǎng)的或農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物中存在的昆蟲和蜱螨的防治。這些化合物對(duì)吮吸、損害植物的昆蟲，尤其是蚜蟲和葉蟬特別有效?？筛鶕?jù)本發(fā)明生產(chǎn)的類型的具有殺蟲活性的取代的2-硝基胍類化合物描述在例如EP專利申請(qǐng)376279、375907和383091中。
可以作為本發(fā)明制備方法的式(Ⅱ)的起始原料或起始產(chǎn)物，是部分已知的或可以通過(guò)已知方法生產(chǎn)，如果它們是新的，那么它們同樣是本發(fā)明的目標(biāo)。
表C化合物通式
表1通式(Ⅱa)的化合物，其中A為 且R1，R2和X各與表C中的任一行相對(duì)應(yīng)。
表2通式(Ⅱa)的化合物，其中A為 且R1，R2和X各與表C中的任一行相對(duì)應(yīng)。
表3通式(Ⅱa)的化合物，其中A為 且R1，R2和X各與表C中的任一行相對(duì)應(yīng)。
表4通式(Ⅱa)的化合物，其中A為 且R1，R2和X各與表C中的任一行相對(duì)應(yīng)。
表5通式(Ⅱa)的化合物，其中A為 且R1，R2和X各與表C中的任一行相對(duì)應(yīng)。
表6通式(Ⅱa)的化合物，其中A為 且R1，R2和X各與表C中的任一行相對(duì)應(yīng)。
表7通式(Ⅱa)的化合物，其中A為 且R1，R2和X各與表C中的任一行相對(duì)應(yīng)。
表8通式(Ⅱa)的化合物，其中A為 且R1，R2和X各與表C中的任一行相對(duì)應(yīng)。
表9通式(Ⅱa)的化合物，其中A為 且R1，R2和X各與表C中的任一行相對(duì)應(yīng)。
表10通式(Ⅱa)的化合物，其中A為 ，且R1，R2和X各與表C中的任一行相對(duì)應(yīng)。
表11通式(Ⅱa)的化合物，其中A為 且R1，R2和X各與表C中的任一行相對(duì)應(yīng)。
表12通式(Ⅱa)的化合物，其中A為 且R1，R2和X各與表C中的任一行相對(duì)應(yīng)。
制備實(shí)施例實(shí)施例11-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-硝基-3-甲基-胍的制備將4．0克5-(2-氯吡啶-5-基-甲基)-3-甲基-4-硝基亞胺基-全氫-1，3，5-噁二嗪和20毫升濃鹽酸的混合物在80℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至5℃，用濃苛性鈉溶液調(diào)節(jié)到pH為約5，然后過(guò)濾，殘余物與乙醚／乙酸乙酯(1∶1)混合并再過(guò)濾。這樣就獲得了標(biāo)題化合物。
實(shí)施例21-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-硝基-3-甲基-胍的制備將5．0克5-(2-氯噻唑-5-基-甲基)-3-甲基-4-硝基亞胺基-全氫-1，3，5-噁二嗪和20毫升濃鹽酸的混合物在80℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至5℃，用濃苛性鈉溶液調(diào)節(jié)到pH為約5，然后過(guò)濾，殘余物與乙醚／乙酸乙酯(1∶1，V∶V)混合并再過(guò)濾。這樣就獲得了標(biāo)題化合物。
表13列出的下列化合物也可以用與上述實(shí)施例1和實(shí)施例2中的類似方法獲得。c-propyl為環(huán)丙基。
表13式(Ⅰ)化合物化合物號(hào) AR1R213．12-氯-吡啶-5-基 H H13．22-氯-吡啶-5-基 H -CH313．32-氯-吡啶-5-基 H -C2H513．42-氯-吡啶-5-基 H -C3H7(n)13．52-氯-吡啶-5-基 H 環(huán)丙基13．62-氯-吡啶-5-基 H -C4H9(n)13．72-氯-吡啶-5-基 H -CH(CH3)213．82-氯-吡啶-5-基 -CH3-CH313．92-氯-吡啶-5-基 -C2H5-CH313．10 2，3-二氯-吡啶-5-基 H H13．11 2，3-二氯-吡啶-5-基 H-CH313．12 2，3-二氯-吡啶-5-基 H-C2H513．13 2，3-二氯-吡啶-5-基-CH3-CH313．14 2，3-二氯-吡啶-5-基-C2H5-CH313．15 H H13．16 H-CH313．17 H-C2H513．18 H 環(huán)丙基13．19 H 環(huán)丙基13．20 -CH3-CH313．212-氯-噻唑-5-基 H H13．222-氯-噻唑-5-基 H -CH313．232-氯-噻唑-5-基-CH3-CH313．242-氯-噻唑-5-基-C2H5-CH313．252-氯-噻唑-5-基 H -C2H513．262-氯-噻唑-5-基 H 環(huán)丙基13．27 2-氯-噻唑-5-基-CH3環(huán)丙基13．28 四氫呋喃-3-基 HH13．29 四氫呋喃-3-基 H-CH313．30 四氫呋喃-3-基 H-C2H513．31 四氫呋喃-3-基 H環(huán)丙基13．32 四氫呋喃-3-基 -CH3-C2H513．33 四氫呋喃-3-基 -CH3環(huán)丙基13．34 5-甲基-四氫呋喃-3-基 HH13．35 5-甲基-四氫呋喃-3-基 H-CH313．36 5-甲基-四氫呋喃-3-基 H-C2H513．37 5-甲基-四氫呋喃-3-基 H環(huán)丙基13．38 5-甲基-四氫呋喃-3-基 -CH3-CH權(quán)利要求
1制備式(Ⅰ)化合物的方法 其中R1為氫或C1-C4烷基；R2為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或-CH2B基團(tuán)；A為未取代的芳香或非芳香的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)或者-根據(jù)環(huán)系的取代可能性-其被選自如下的取代基1-5取代鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵代-C1-C3烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、環(huán)丙基、鹵代環(huán)丙基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔基、C2-C3鹵代鏈烯基和C2-C3鹵代炔基、C1-C3烷硫基、C1-C3鹵代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、鹵代烯丙氧基、鹵代烯丙硫基、氰基和硝基；和B為苯基、3-吡啶基或噻唑基，它們可任選被1-3個(gè)選自如下的取代基取代C1-C3烷基、C1-C3-鹵代烷基、環(huán)丙基、鹵代環(huán)丙基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C2-C3鹵代鏈烯基、C2-C3鹵代炔基、C1-C3-鹵代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3鹵代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、鹵代烯丙氧基、鹵代烯丙硫基、鹵素、氰基和硝基；以及任選可能的它們的E／Z異構(gòu)體、E／Z異構(gòu)體混合物和／或互變異構(gòu)體，在每種情況下均為游離或鹽形式；其特征在于用強(qiáng)酸水解式(Ⅱ)化合物 其中R1，R2和A如式(Ⅰ)中所定義，且X為氧或硫。
2．如權(quán)利要求1所述的制備游離形式的式(Ⅰ)化合物的方法。
3．如權(quán)利要求1或2所述的制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中R1為H。
4．如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中R2為氫、C1-C3烷基或環(huán)丙基。
5．如權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)所述的制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中A為2-氯吡啶-5-基、四氫呋喃-3-基、5-甲基-四氫呋喃-3-基或2-氯噻唑-5-基。
6．如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的制備式(Ⅰ)化合物的方法，所述式(Ⅰ)化合物由其中X為氧的式(Ⅱ)化合物制備。
7．如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于使用無(wú)機(jī)酸。
8．如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于該方法在水、醇或水與醇的混合物中進(jìn)行。
9．如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的方法，其中溫度為50-100℃。
10．如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于該方法在pH低于2條件下進(jìn)行。
11．游離或鹽形式的式(Ⅱ)化合物 其中R1，R2，A如權(quán)利要求1、式(Ⅰ)中所定義，且X為氧或硫。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種制備式(Ⅰ)化合物的方法。其中:R
文檔編號(hào)C07D277/32GK1293672SQ99804095
公開日2001年5月2日 申請(qǐng)日期1999年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月19日
發(fā)明者P·梅恩菲什, T·拉波德, H·茨澤潘斯基 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司