專利名稱：α4介導(dǎo)的細胞粘著的抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物含有α4介導(dǎo)的(包括α4β7)粘著的抑制劑，可用于治療哮喘、糖尿病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病和涉及胃腸道或其它上皮組織如皮膚、尿道、呼吸道和關(guān)節(jié)滑膜的白細胞浸潤的其它疾病。
本發(fā)明的抑制劑還可用于治療涉及其它組織，包括肺、血管、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)以及移植的器官如腎、肝、胰腺和心臟的白細胞浸潤的疾病。
現(xiàn)有技術(shù)的描述白細胞對內(nèi)皮細胞或細胞外骨架蛋白的粘著是免疫和炎癥的基礎(chǔ)過程并與多種粘著作用有關(guān)。該過程的早期事件包括伴隨著整聯(lián)蛋白親合力改變的白細胞滾動，這導(dǎo)致隨后的牢固粘著(參見Butcher，細胞(Cell)671033-1036(1991)；Harlan，血液(blood)3513-525(1985)；Hemler，免疫學(xué)年鑒(Annu．Rev．Immunol．)8365-400(1990)；Osborn，細胞623-6(1990)；Shimizu等，免疫學(xué)評論(Immunol．Rev．)114109-143(1990)；Springer，自然(Nature)346425-434(1990)；Springer，細胞76301-314(1994))。在響應(yīng)趨化因子時，白細胞必需遷移通過兩個相鄰的內(nèi)皮細胞并進入到部分由細胞外骨架蛋白纖連蛋白(FN)(參見Wayner等，細胞生物學(xué)雜志(J．Cell Biol．)1051873-1884(1987))和膠原(CN)(參見Bornstein等，生物化學(xué)年鑒(Ann．Rev．Biochem．)49957-1003(1980)和Miller，膠原及其分布的化學(xué)，結(jié)締組織生物化學(xué)，K．A．Piez和A．H．Reddi編，Elsevier，Amsterdam，41-78(1983))組成的組織中。參與這些反應(yīng)的重要識別分子屬于整聯(lián)蛋白基因超家族(參見Hemler，免疫學(xué)年鑒，8365-400(1990)；Hynes，細胞，48549-554(1987)；Shimizu等，免疫學(xué)評論，114109-143(1990)；Springer，自然346425-434(1990))。
整聯(lián)蛋白由非共價結(jié)合的亞單位組成，這些亞單位稱為α和β亞單位(參見Hemler，免疫學(xué)年鑒，8365-400(1990)；Hynes，細胞，48549-554(1987)；Shimizu等，免疫學(xué)評論，114109-143(1990)；Springer，自然346425-434(1990))。目前，已發(fā)現(xiàn)了8種整聯(lián)蛋白β亞單位，它們可與16種不同的α亞單位結(jié)合形成22種不同的整聯(lián)蛋白。首先由Erle等(Erle等，生物化學(xué)雜志(J．Biol．Chem．)26611009-11016(1991))克隆出的β7整聯(lián)蛋白亞單位僅在白細胞上表達，并已知其可與兩種不同的α亞單位，α4(Ruegg等，細胞生物學(xué)雜志，117179-189(1992))和αE(Cerf-Bensussan等，歐洲免疫學(xué)雜志(Eur．J．Immunol．)22273-277(1992)和Kilshaw等，歐洲免疫學(xué)雜志，212591-2597(1991))結(jié)合。αEβ7雜二聚體的唯一配體是E-鈣粘著蛋白。
α4β7復(fù)合物有三種已知的配體(VCAM、CS-1、MAdCAM)。對α4β7具有獨特特異性的一種配體是粘膜尋址細胞粘著分子(MAdCAM)(參見Andrew等，免疫學(xué)雜志(J．Immunol)1533847-3861(1994)；Briskin等，自然，363461-464(1993)；和Shyjan等，免疫學(xué)雜志1562851-2857(1996))。MAdCAM在Peyer’s斑高內(nèi)皮小靜脈上、在腸系膜淋巴結(jié)中以及在腸粘膜固有層和乳腺小靜脈上高度表達(Berg等，免疫學(xué)評論(Immunol．Rev．)1055(1989))。已證實整聯(lián)蛋白α4β7和MAdCAM在控制淋巴細胞遷移至正常的腸中是很重要的(Holzmann等，細胞5637(1989))。
α4β7的第二種配體是連接片段1(CS-1)，它是FNA鏈的非此即彼的接合區(qū)(參見Guan等，細胞6053-61(1990)和Wayner等，細胞生物學(xué)雜志1091321-1330(1989))。該非此即彼的接合區(qū)內(nèi)的細胞結(jié)合位點由25個氨基酸組成，其中的羧基末端氨基酸殘基EILDVPST構(gòu)成了識別基元(參見Komoriya等，生物化學(xué)雜志26615075-15079(1991)和Wayner等，細胞生物學(xué)雜志116489-497(1992))。
α4β7的第三種配體是血管細胞粘著分子1(VCAM-1)，它是一種在內(nèi)皮細胞上表達的可被細胞因子誘導(dǎo)的蛋白(參見Elices等，細胞60577-584(1990)和Ruegg等，細胞生物學(xué)雜志177179-189(1992))。VCAM和CS-1(參見Elites等，細胞60577-584(1990))是由α4β7和α4β1共用的兩種配體。還不能明確地證實MAdCAM、VCAM和CS-1是否與α4β7上的相同位點結(jié)合。Andrew采用單克隆抗體板證實，α4β7與其三種配體的相互作用涉及涉及不同但相互重疊的抗原表位(Andrew等，免疫學(xué)雜志1533847-3861(1994))。本發(fā)明的用途大量體外和體內(nèi)研究表明，α4在多種疾病的病因?qū)W中起著重要作用。在多種疾病模型中測試了針對α4的單克隆抗體。已在大鼠和小鼠的實驗性自身免疫腦脊髓炎模型中證實了抗-α4抗體的效力(參見Baron等，實驗醫(yī)學(xué)雜志(J．EXP．Med．)17757-68(1993)和Yednock等，自然35663-66(1992))。還進行了大量研究來評估α4在過敏性氣管中的作用(參見Abraham等，臨床研究雜志(J．Clin．Invest．)93776-787(1994)；Bochner等，實驗醫(yī)學(xué)雜志1731553-1556(1991)；Walsh等，免疫學(xué)雜志1463419-3423(1991)和Weg等，實驗醫(yī)學(xué)雜志177561-566(1993))。例如，α4的單克隆抗體在多種肺抗原攻擊模型中有效(參見Abraham等，臨床研究雜志93776-787(1994)和Weg等，實驗醫(yī)學(xué)雜志177561-566(1993))。有趣的是，即使消除了遲發(fā)相反應(yīng)，在某些肺模型中仍沒有觀察到細胞募集的阻斷(參見Abraham等，臨床研究雜志93776-787(1994))。棉頂 (cotton-top tamarin)會經(jīng)歷自發(fā)的慢性結(jié)腸炎，當對其施用抗α4抗體時，會表現(xiàn)出結(jié)腸炎的明顯減弱(參見Bell等，免疫學(xué)雜志1514790-4802(1993)和Podolsky等，臨床研究雜志92372-380(1993))。α4的單克隆抗體可在非肥胖型的糖尿病小鼠中抑制胰島炎并延緩糖尿病的發(fā)作(參見Baron等，臨床研究雜志，931700-1708(1994)；Burkly等，糖尿病(Diabetes)43529-534(1994)和Yang等，美國國家科學(xué)院院報(Proc．Natl．Acad．Sco．USA)9010494-10498(1993))。有α4參與的其它疾病包括類風濕性關(guān)節(jié)炎(參見Laffon等，臨床研究雜志，88546-552(1991)和Morales-Ducret等，免疫學(xué)雜志，1491424-1431(1992))和動脈粥樣硬化(參見Cybulsky等，科學(xué)(Science)251788-791(1991))。遲發(fā)型過敏反應(yīng)(參見Issekutz，免疫學(xué)雜志，1474178-4184(1991))和接觸性過敏反應(yīng)(參見Chisholm等，歐洲免疫學(xué)雜志，23682-688(1993)和Ferguson等，免疫學(xué)雜志，1501172-1182(1993))也可以通過抗α4抗體阻斷。關(guān)于α4與疾病之關(guān)系的體內(nèi)研究的綜述可以參見Lobb等，臨床研究雜志941722-1728(1995)。
盡管這些研究清楚地表明了α4與多種疾病有關(guān)，但尚不能確定所觀察到的抑制作用是由于阻斷α4β1或α4β7還是二者同時阻斷所引起的。最近，許多研究采用可以識別α4β7復(fù)合物的抗體(參見Hesterberg等，胃腸病學(xué)(Gastroenterology)(1997))、抗β7的抗體或抗MAdCAM的抗體(參見Picarella等，免疫學(xué)雜志，1582099-2160(1997))來研究該問題，因為這些抗體不與α4β1結(jié)合。在炎性腸疾病的靈長類模型中，α4β7復(fù)合物的抗體可以改善炎癥并減少腹瀉(參見Hesterberg等，胃腸病學(xué)，1111373-1380(1996))。在第二種模型中，β7或MAdCAM的單克隆抗體可以在用CD45RB高CD4+細胞重新構(gòu)建的scid小鼠結(jié)腸中阻斷淋巴細胞向結(jié)腸的募集并減輕炎癥的嚴重程度(參見Picarella等，免疫學(xué)雜志，1582099-2160(1997))。該結(jié)果以及在β7擊倒(knock out)的小鼠中與腸相關(guān)的淋巴組織嚴重損傷的事實表明，α4β7可能是炎性腸疾病的重要干預(yù)點。
α4β7在多種白細胞上表達以及α4β7陽性的細胞在疾病組織中增加暗示該受體可能在細胞向炎癥的其它部位募集以及向腸遷移中起重要作用。來自人外周血的CD4+、CD8+T細胞、B細胞、NK細胞和嗜酸性細胞可以表達高濃度的α4β7(參見Picarella等，免疫學(xué)雜志，1582099-2160(1997))。在類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜中發(fā)現(xiàn)了α4β7+T細胞數(shù)量的增加，推測α4β7表達的增加可能與該疾病的發(fā)展和持續(xù)有關(guān)(參見Lazarovits等，免疫學(xué)雜志1516482-6489(1993))。在非肥胖型糖尿病小鼠中，MAdCAM在發(fā)炎胰腺小島的高內(nèi)皮血管上的表達表明了α4β7在糖尿病中的作用(參見Kelner等，科學(xué)，2661395-1399(1994))。α4β7在淋巴細胞和嗜酸性細胞上的分布(參見Erle等，免疫學(xué)雜志，153517-528(1994))以及證實α4β7可以介導(dǎo)人嗜酸性細胞對VCAM、CS-1和MAdCAM的粘著的體外研究(參見Walsh等，免疫學(xué)(Immunology)89112-119，1996)表明，該整聯(lián)蛋白可能是哮喘的靶分子。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明，整聯(lián)蛋白α4β7可能在多種炎性疾病中起重要作用。
MAdCAM的N-末端結(jié)構(gòu)域(結(jié)構(gòu)域1)與VCAM以及ICAM中的N-末端整聯(lián)蛋白識別結(jié)構(gòu)域都有同源性(參見Briskin等，自然363461-464(1993))。采用MAdCAM上的定點誘變，在第一結(jié)構(gòu)域中鑒定出結(jié)合基元為C-D環(huán)內(nèi)的三個直鏈氨基酸殘基(參見Viney等，免疫學(xué)雜志，1572488-2497(1996))。L40、D41和T42的突變導(dǎo)致對α4β7結(jié)合活性的完全喪失，表明MAdCAM上的LTD與結(jié)合環(huán)有關(guān)(參見Viney等，免疫學(xué)雜志，1572488-2497(1996))。MAdCAM上的該區(qū)域與其它整聯(lián)蛋白配體如VCAM或CS-1的對比表明存在著保守結(jié)合基元或共有序列，其由G／Q I／L E／D T／S和P／S殘基組成(參見Briskin等，免疫學(xué)雜志，156719-726(1996))。其它的證據(jù)來自含有LDT的直鏈和環(huán)狀肽可以在體外阻斷細胞對MAdCAM的粘著這一事實(參見Shroff等，生物有機和藥物化學(xué)通訊(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters)62495-2500(1996)和Viney等，免疫學(xué)雜志，1572488-2497(1996))。
在體內(nèi)應(yīng)用整聯(lián)蛋白的單克隆抗體證實，大量整聯(lián)蛋白的確是炎癥和心血管疾病以及器官移植的有效治療靶點。本發(fā)明的目的是提供一種口服有效的、非肽類的小分子α4β7拮抗劑。本發(fā)明公開了對α4β7介導(dǎo)的對MAdCAM、VCAM或CS-1的粘著是強效抑制劑的小分子，該小分子可用于治療炎性疾病?？s寫B(tài)OP-Cl 二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯BOP試劑苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸鹽DCC1，3-二環(huán)己基碳二亞胺EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺THF四氫呋喃DMFN，N-二甲基甲酰胺DIEA二異丙基乙基胺DMAP 4-(N，N-二甲基氨基)吡啶DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5．4．0]十一碳-7-烯CDI羰基二咪唑
HOBT1-羥基苯并三唑Boc 叔丁氧羰基Tf2O三氟甲磺酸酐Tf 三氟甲磺?；鵗FA 三氟乙酸DEM 1，2-二甲氧基乙烷MsCl甲磺酰氯DIAD偶氮二甲酸二異丙酯Ac乙?；鵐e 甲基Et 乙基Ph 苯基Bn 芐基EtOAc 乙酸乙酯(=AcOEt)mCPBA 間氯過苯甲酸TMS 三甲基硅烷基h 小時min 分鐘satd飽和的此外，還使用了許多具有特殊含義的解釋的短語。它們是在基團如烷基、烷氧基、亞烷基或烷烴前使用“低級”是指在直鏈或支鏈中含有1-6個碳原子，在鏈烷酰基、鏈烯基或亞鏈烯基前使用“低級”是指在直鏈或支鏈中含有2-7個碳原子。在環(huán)烷基或環(huán)烷氧基前使用“低級”是指含有3-7個碳原子。
短語“嗎啉基-低級烷基”、“羥基-低級烷氧基”等是指在連字符前的功能基是連字符后的功能基的取代基的基團。例如，“羥基-低級烷氧基”是指含有至少一個羥基取代基的低級烷氧基。
短語“被鹵原子取代的低級烷基”、“被低級烷氧基取代的苯基”等是指含有至少一個取代基的功能基。例如，“被鹵原子取代的低級烷基”是指含有至少一個鹵原子的低級烷基，“被低級烷氧基取代的苯基”是指至少一個烷氧基。該類型的詞組是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以解釋的，因此，該類型命名法的任何衍生及組合也是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以解釋的。因此，該類型的命名法不適用于不能產(chǎn)生真正的分子或取代基類型的組合。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及含有治療有效量的式[I]化合物或其可藥用鹽的藥物組合物 其中環(huán)A是芳族烴環(huán)或雜環(huán)；Q是化學(xué)鍵、羰基、可被羥基或苯基取代的低級亞烷基、低級亞鏈烯基或-O-(低級亞烷基)-；n是0、1或2；W是氧原子、硫原子、-CH=CH-基團-或-N=CH-基團；Z是氧原子或硫原子；R1、R2和R3相同或不同，并且選自如下一組基團a)氫原子，b)鹵原子，c)取代或未取代的低級烷基，d)取代或未取代的低級烷氧基，e)硝基，f)取代或未取代的氨基，g)羧基或其酰胺或酯，h)氰基，
i)低級烷硫基，j)低級鏈烷磺酰，k)取代或未取代的氨磺?；?，l)取代或未取代的芳基，m)取代或未取代的雜環(huán)，和n)羥基，或者R1、R2和R3中的兩個可以在其末端結(jié)合在一起形成低級亞烷二氧基；R4是四唑基、羧基、或其酰胺或酯；R5選自如下一組基團a)氫原子，b)硝基，c)取代或未取代的氨基，d)羥基，e)低級鏈烷?；?，f)取代或未取代的低級烷基，g)低級烷氧基，h)鹵原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6選自如下一組基團a)取代或未取代的苯基，和b)取代或未取代的雜芳基。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防由α4(包括α4β7和α4β1)介導(dǎo)的細胞粘著所引起的病癥的方法，該方法包括施用式[I]的化合物。
此外，本發(fā)明還涉及新的化合物，該化合物是式[I]的化合物或其可藥用鹽，條件是，當環(huán)A是苯環(huán)時，該環(huán)在3-和5-位或2-和4-位不能被甲基取代。發(fā)明詳述本發(fā)明的新化合物可以以基于其不對稱碳原子的光學(xué)異構(gòu)體的形式存在，本發(fā)明也包括這些光學(xué)異構(gòu)體及其混合物。
在本發(fā)明的實施方案中，化合物的立體構(gòu)型無需固定。本發(fā)明的化合物可以是具有單一構(gòu)型的化合物或是具有多種不同構(gòu)型的混合物。
在上式(I)中，“芳族烴環(huán)”可以是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳族烴環(huán)，例如苯環(huán)、萘環(huán)、蒽環(huán)、芴環(huán)。
在上式(I)中，“雜環(huán)”可以是含有雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)?！半s環(huán)”的例子可以是吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)、吡嗪環(huán)、喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、喹唑啉環(huán)、酞嗪環(huán)、咪唑環(huán)、異噁唑環(huán)、吡唑環(huán)、噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、吲哚環(huán)、苯并吡咯環(huán)、苯并噻唑環(huán)、苯并咪唑環(huán)、苯并呋喃環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡咯環(huán)、噁二唑環(huán)、噻二唑環(huán)、三唑環(huán)、四唑環(huán)、吡咯環(huán)、二氫吲哚環(huán)、吲唑環(huán)、異吲哚環(huán)、嘌呤環(huán)、嗎啉環(huán)、喹喔啉環(huán)、苯并噻吩環(huán)、吡咯烷環(huán)、苯并呋咱環(huán)、苯并噻二唑環(huán)、噻二唑烷環(huán)、咪唑并噻唑環(huán)、二苯并呋喃環(huán)和異噻唑環(huán)。
在上式(I)中，“芳基”可以是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的芳族基團?！胺蓟钡睦涌梢允潜交?、萘基、蒽基和芴基。
在上式(I)中，“雜環(huán)基團”可以是含有雜原子如氮原子、氧原子和硫原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)?！半s環(huán)基團”的例子可以是吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、酞嗪基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吲哚基、苯并吡咯基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、二氫吲哚基、吲唑基、異吲哚基、嘌呤基、嗎啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基、吡咯烷基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、噻二唑烷基、咪唑并噻唑基、二苯并呋喃基、異噻唑基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基和四氫吡喃基。
在上式(I)中，“雜芳基”可以是含有雜原子如氮原子、氧原子和硫原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳族基團。“雜芳基”的例子可以是除吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和四氫呋喃基之外的“雜環(huán)”。優(yōu)選的“雜芳基”的例子可以是吡啶基、噻吩基、苯并呋喃基、嘧啶基和異噁唑基。
本發(fā)明的新化合物是化合物[I]或其可藥用鹽。 其中環(huán)A是芳族烴環(huán)或雜環(huán)；Q是化學(xué)鍵、羰基、可被羥基或苯基取代的低級亞烷基、低級亞鏈烯基或-O-(低級亞烷基)-；n是0、1或2；W是氧原子、硫原子、-CH=CH-基團-或-N=CH-基團；Z是氧原子或硫原子；R1、R2和R3相同或不同，并且選自如下一組基團a)氫原子，b)鹵原子，c)取代或未取代的低級烷基，d)取代或未取代的低級烷氧基，e)硝基，f)取代或未取代的氨基，g)羧基或其酰胺或酯，h)氰基，i)低級烷硫基，j)低級鏈烷磺酰，k)取代或未取代的氨磺?；?，l)取代或未取代的芳基，m)取代或未取代的雜環(huán)，和n)羥基，或者R1、R2和R3中的兩個可以在其末端結(jié)合在一起形成低級亞烷二氧基；
R4是四唑基、羧基、或其酰胺或酯；R5選自如下一組基團a)氫原子，b)硝基，c)取代或未取代的氨基，d)羥基，e)低級鏈烷?；?，f)取代或未取代的低級烷基，g)低級烷氧基，h)鹵原子，和j)2-氧代吡咯烷基；R6選自如下一組基團a)取代或未取代的苯基，和b)取代或未取代的雜芳基；條件是，當環(huán)A是苯環(huán)時，該環(huán)在3-和5-位或2-和4-位不能被甲基取代；本發(fā)明活性成分的優(yōu)選構(gòu)型如式[I-A]所示 其中的各符號如上所定義。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案是化合物[I]，附加條件是，當環(huán)A是苯環(huán)時，該環(huán)在2-和6-位中的至少一個位置上被取代。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是如下化合物(I)，其中的R1、R2和R3選自如下一組基團a)氫原子，b)鹵原子，
c)取代或未取代的低級烷氧基，d)硝基，e)取代或未取代的氨基，f)羧基或其酰胺或酯，g)氰基，h)低級烷硫基，i)低級鏈烷磺酰，j)取代或未取代的氨磺?；?，k)取代或未取代的芳基，l)取代或未取代的雜環(huán)，和m)羥基，或者R1、R2和R3中的兩個可以在其末端結(jié)合在一起形成低級亞烷二氧基。
本發(fā)明活性成分的更優(yōu)選的構(gòu)型如式[I-B]所示 其中的各符號如上所定義。
在本發(fā)明的更優(yōu)選的實施方案中，R1是氫原子、鹵原子、羧基、氨基甲?；?、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的雜環(huán)；R2是氫原子、低級烷基或鹵原子；R3是氫原子、低級烷基或鹵原子；R6是苯基，所述苯基可以在其2-、4-和／或6-位被選自如下的基團所取代1)鹵原子，2)取代或未取代的低級烷氧基，3)取代或未取代的低級烷基，
4)取代或未取代的氨基，5)取代或未取代的氨基甲酰基，和6)取代或未取代的氨磺酰基。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，R6是可被選自如下的基團取代的苯基1)低級烷氧基，和2)可被選自取代或未取代的氨基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的嗎啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡咯烷基和取代或未取代的咪唑烷基的基團取代的低級烷基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，環(huán)A是苯環(huán)、吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、呋喃環(huán)、異噁唑環(huán)、苯并呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡咯環(huán)或吲哚環(huán)；R1、R2和R3選自如下一組基團a)氫原子，b)鹵原子，c)可被鹵原子或(鹵代苯甲?；?氨基取代的低級烷基，d)可被鹵原子取代的低級烷氧基，e)硝基，f)可被1-2個取代基取代的氨基，所述取代基選自1)低級烷基，2)低級鏈烷?；?)鹵代苯甲酰基，4)低級烷氧羰基，5)可被鹵原子取代的低級鏈烷磺酰，6)可被低級烷基、三鹵代低級烷基、鹵原子或低級烷氧基取代的苯磺?；?，7)噻吩磺酰基，8)可被低級烷基、低級烷基-苯基取代的氨基甲酰基，9)可被低級烷基、苯基、苯基-低級烷基取代的硫代氨基甲?；?，10)噻唑啉基和11)可被低級烷基取代的氨磺酰基；g)羧基，h)可被低級鏈烷磺酰取代的氨基甲?；琲)低級烷氧羰基，j)氰基，k)低級烷硫基，
l)低級鏈烷磺酰，m)氨磺?；琻)苯基，o)可被氧代基團取代的吡咯烷基，p)可被選自1)可被鹵原子取代的低級鏈烷?；?)鹵原子，3)甲?；?)可被羥基取代的低級烷基的所取代基取代的吡咯基，q)噻吩基，r)可被低級烷基取代的異噁唑基，s)噻唑基，t)吡唑基，u)吡嗪基，v)吡啶基，和w)羥基；R4選自如下一組基團a)羧基，b)可被1)吡啶基或2)可被低級烷基取代的氨基取代的低級烷氧羰基，c)低級環(huán)烷氧基羰基，d)可被羥基或低級鏈烷磺酰取代的氨基甲酰基，和e)四唑基；R5選自如下一組基團a)氫原子，b)硝基，c)可被低級鏈烷?；⒌图壨檠豸驶虻图夋溚榛酋Ｈ〈陌被?，d)羥基，e)低級鏈烷?；?，f)可被1)羥基或2)被羥基或低級烷氧基取代的亞氨基所取代的低級烷基，g)低級烷氧基，h)鹵原子，和
i)2-氧代吡咯烷基；R6選自如下一組基團a)可帶有1-5個取代基的苯基，所述取代基選自如下一組基團1)鹵原子，2)硝基，3)甲?；?)羥基，5)羧基，6)可被取代基取代的低級烷氧基，所述取代基選自如下一組基團i)羧基或其酰胺或酯，ii)羥基，iii)氰基，iv)鹵原子，v)可被低級烷基取代的氨基，vi)吡啶基，vii)可被低級烷基取代的噻唑基，viii)可被低級烷基取代的異噁唑基，ix)可被低級烷基取代的哌啶基，x)可被低級烷基取代的吡咯烷基，xi)可被鹵原子取代的苯基，xii)呋喃基，xiii)噻吩基和xiv)低級烷氧基，7)可被取代基取代的低級烷基，所述取代基選自如下一組基團i)鹵原子，ii)羥基，iii)羧基或其酰胺或酯，iv)低級烷氧基，v)可被1-2個選自低級烷基、羥基-低級烷基、(低級烷基氨基)-低級烷基、苯基-低級烷基、苯基和吡啶基的基團取代的氨基，vi)可被低級亞烷二氧基、氧代或羥基取代的哌啶基，vii)可被低級烷基取代的嗎啉基，viii)可被氧化的硫代嗎啉基，ix)可被低級烷基、羥基-低級烷基、低級鏈烷?；虮交?低級烷基取代的哌嗪基，x)可被氧代基團取代的吡咯烷基，xi)可被1-3個選自低級烷基和氧代的基團取代的咪唑烷基，8)可被羧基或其酰胺或酯取代的低級鏈烯基，9)可被取代基取代的氨基，所述取代基選自i)苯基，ii)低級烷氧羰基，iii)低級鏈烷磺酰，iv)可被低級烷基或低級烷基-苯基取代的氨基甲?；?，v)低級鏈烷?；?，vi)低級烷基，vii)低級鏈烯基和viii)可被低級烷基取代的硫代氨基甲?；?0)可被低級烷基、羥基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基、苯基-低級烷基或低級鏈烷磺酰取代的氨基甲?；?br> 11)可被選自i)低級烷基，ii)苯甲?；?，iii)低級烷氧羰基和iv)低級鏈烷?；幕鶊F取代的氨磺?；?，12)低級鏈烯基氧基，13)低級亞烷二氧基，14)可被低級烷基取代的哌嗪基羰基，15)低級鏈烷酰基，16)氰基，17)低級烷硫基，18)低級鏈烷磺酰，19)低級烷基亞磺酰基，和20)式-(CH2)q-O-的基團，其中q是2或3；b)可被低級烷基取代的吡啶基；c)可被取代基取代的噻吩基，所述取代基選自如下一組基團1)鹵原子，2)可被羥基取代的低級烷基，3)氰基，4)甲?；?，5)低級烷氧基和6)低級鏈烷?；?；d)苯并呋喃基；e)可被低級烷氧基取代的嘧啶基；f)可被低級烷基取代的異噁唑基；g)可被低級烷氧羰基取代的吡咯基。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，環(huán)A是苯環(huán)；Q是化學(xué)鍵；W是-CH=CH-基團；R1選自如下一組基團a)氫原子，
b)鹵原子，c)低級烷基，d)低級烷氧基，e)硝基，f)可被取代基取代的氨基，所述取代基選自1)低級烷基，2)低級鏈烷?；?，3)低級烷氧羰基，4)可被鹵原子取代的低級鏈烷磺酰，5)可被低級烷基、三鹵代低級烷基、鹵原子或低級烷氧基取代的苯磺?；?)噻吩磺?；?)可被低級烷基或低級烷基-苯基取代的氨基甲?；?)可被低級烷基取代的硫代氨基甲酰基，9)可被低級烷基取代的氨磺?；?；g)羧基，h)可被低級鏈烷磺酰取代的氨基甲?；?，i)低級鏈烷磺酰，j)氨磺酰基，k)苯基，l)可被氧代基團取代的吡咯烷基，l)可被低級烷基取代的吡咯基，m)噻吩基，n)可被低級烷基取代的異噁唑基，o)噻唑基，p)吡唑基，q)吡嗪基，r)吡啶基，和s)羥基；R2是氫原子或鹵原子；R3是氫原子或鹵原子；R4是a)羧基，b)可被低級烷基-氨基取代的低級烷氧羰基，c)可被羥基或低級鏈烷磺酰取代的氨基甲?；?；
R5選自如下一組基團a)氫原子，b)可被低級鏈烷?；?、低級烷氧羰基或低級鏈烷磺酰取代的氨基，c)低級鏈烷酰基，d)可被1)羥基或2)被羥基或低級烷氧基取代的亞氨基所取代的低級烷基，e)低級烷氧基，和f)鹵原子；R6是可帶有1-5個取代基的苯基，所述取代基選自如下一組基團a)鹵原子，b)甲酰基，c)羥基，d)可被1)羧基，2)羥基，3)氰基，4)鹵原子，5)可被低級烷基取代的氨基，6)吡啶基，7)苯基，8)噻吩基或9)低級烷氧基取代的低級烷氧基，e)可被1)可被低級烷基、羥基-低級烷基、(低級烷基氨基)-低級烷基或苯基取代的氨基，2)可被低級亞烷二氧基取代的哌啶基，3)可被低級烷基取代的嗎啉基，4)其中的硫原子可被氧化的硫代嗎啉基，5)可被低級烷基、羥基-低級烷基、低級鏈烷?；虮交?低級烷基取代的哌嗪基，6)可被氧代基團取代的吡咯烷基或7)可被1-3個選自低級烷基和氧代的基團取代的咪唑烷基取代的低級烷基，f)可被1)低級烷氧羰基，2)低級鏈烷磺酰，3)可被低級烷基或低級烷基-苯基取代的氨基甲?；?，4)低級鏈烷酰基，5)低級烷基，6)低級鏈烯基或7)可被低級烷基取代的硫代氨基甲酰基取代的氨基，g)可被1)低級烷基，2)羥基-低級烷基，3)嗎啉基-低級烷基，4)苯基-低級烷基或5)低級鏈烷磺酰取代的氨基甲?；?，h)可被低級烷基取代的氨磺酰基，i)低級鏈烯基氧基，j)低級亞烷二氧基，k)氰基，
l)低級烷硫基，和m)低級鏈烷磺酰。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，R1是1)氫原子，2)鹵原子，3)低級鏈烷?；被?，4)低級烷氧羰基氨基，5)可被鹵原子取代的低級鏈烷磺酰氨基，6)可被低級烷基、三鹵代低級烷基、鹵原子或低級烷氧基取代的苯磺酰氨基，7)噻吩磺酰氨基，8)可被低級烷基或低級烷基-苯基取代的脲基，9)低級烷基-硫脲基或10)低級烷基氨磺酰氨基；R2是鹵原子；R3是氫原子或鹵原子；R6是可帶有1-3個取代基的苯基，所述取代基選自如下一組基團1)低級烷氧基，2)可被選自低級烷基氨基、羥基-低級烷基氨基、低級烷基氨基-低級烷基氨基、哌啶基、低級烷基-哌啶基、嗎啉基、低級烷基-嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、低級烷基-哌嗪基、低級鏈烷酰基-哌嗪基和吡咯烷基的基團取代的低級烷基，3)可被低級烷基取代的氨磺酰基，4)可被低級烷基取代的氨基甲?；?。
在本發(fā)明的另一個更優(yōu)選的實施方案中，R1是氫原子；R3是鹵原子；R6是2-(低級烷氧基)苯基、2，6-二(低級烷氧基)苯基、2，6-二(低級烷氧基)-4-[[N，N-二(低級烷基)氨基]低級烷基]苯基、2，6-二(低級烷氧基)-4-[(4-低級烷基-1-哌嗪基)低級烷基]苯基、2，6-二(低級烷氧基)-4-[1-哌啶基-低級烷基]苯基、2，6-二(低級烷氧基)-4-[N，N-二(低級烷基)氨基甲?；鵠苯基或2，6-二(低級烷氧基)-4-[(嗎啉基)低級烷基]苯基。
在本發(fā)明的另一個更優(yōu)選的實施方案中，低級烷氧基是甲氧基。
用作本發(fā)明活性成分的優(yōu)選化合物可以選自N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(哌啶基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪基)氨基]苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(嗎啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基甲?；?苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯-4-羥基苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氟苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，3-亞甲二氧基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-(1-羥基乙基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-[2，6-二氯-4-[(三氟甲磺?；?氨基]苯甲?；鵠-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；或N-[2，6-二氯-4-[(2-噻吩基磺?；?氨基]苯甲?；鵠-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；或其低級烷基酯或可藥用鹽。
本發(fā)明的活性成分可以以其酯或酰胺的形式使用。酯的例子包括a)可被1)吡啶基、2)可被低級烷基取代的氨基、3)低級鏈烷酰氧基、4)芳基取代的低級烷基酯；b)低級鏈烯基酯；c)低級鏈炔基酯；d)低級環(huán)烷基酯；e)芳基酯。酰胺的例子包括，可被1)低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基、芳基-低級烷基、羥基或低級鏈烷磺酰取代的酰胺(-CONH2)。
式[I]的酯包括，例如，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的羧酸的酯，例如低級烷基酯(例如甲酯)、低級鏈烷酰氧基-低級烷基酯(例如乙酰氧基甲酯)等。式[I]的酰胺包括，例如，N-未取代的酰胺、N-單取代的酰胺(例如N-低級烷基酰胺)、N，N-二取代的酰胺(例如N，N-(低級烷基)(低級烷基)酰胺)等。
式[I]的可藥用鹽包括，例如與無機酸形成的鹽(例如鹽酸鹽，硫酸鹽)、與有機酸形成的鹽(例如對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽)、與無機堿形成的鹽(例如與堿金屬形成的鹽如鈉鹽或鉀鹽)或與胺形成的鹽(例如銨鹽)。
本發(fā)明的活性成分即可以以游離的形式使用，也可以以其可藥用鹽的形式使用?？伤幱名}包括與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽(例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽)，與無機堿、有機堿或氨基酸形成的鹽(例如三乙胺鹽、與賴氨酸形成的鹽、堿金屬鹽、堿土金屬鹽等)。
可將活性成分配制成含有治療有效量的以上所定義的化合物和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
該組合物可用于在哺乳動物例如人中治療或預(yù)防由α4(α4β1和α4β7)粘著所介導(dǎo)的病癥，特別是用于治療或預(yù)防α4β7所介導(dǎo)的病癥。該方法包括向哺乳動物或人類患者施用有效量的上述化合物或組合物。
該方法可用于治療或預(yù)防炎癥如類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、牛皮癬、濕疹、接觸性皮炎和其它皮膚炎性疾病、糖尿病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、炎性腸疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎、涉及胃腸道或其它上皮組織如皮膚、尿道、呼吸道和關(guān)節(jié)滑膜的白細胞浸潤的其它疾病。該方法優(yōu)選用于治療或預(yù)防炎性腸疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎。
本發(fā)明還涉及抑制帶有MAdCAM-1的配體、包括α4β7整聯(lián)蛋白的細胞與MAdCAM-1或其蛋白(例如細胞外結(jié)構(gòu)域)相互作用的方法，該方法包括將細胞與本發(fā)明的活性成分接觸。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及抑制MAdCAM-介導(dǎo)的帶有α4β7整聯(lián)蛋白的第一種細胞與MAdCAM、例如帶有MAdCAM的第二種細胞相互作用的方法，該方法包括將第一種細胞與本發(fā)明的活性成分接觸。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及對患有與白細胞向表達分子MAdCAM-1的組織(例如內(nèi)皮)募集有關(guān)之疾病的患者進行治療的方法。
本發(fā)明的另一個實施方案是對患有與白細胞浸潤到表達分子MAdCAM-1的組織有關(guān)之疾病的患者進行治療的方法。
根據(jù)本發(fā)明的方法，將帶有MAdCAM-1配體的細胞與有效量的一種或多種結(jié)構(gòu)式[I]所示的抑制劑相接觸。本文所用的“抑制劑”是指可以抑制(減少或防止)MAdCAM-1與配體、包括α4β7整聯(lián)蛋白結(jié)合和／或可以抑制配體所介導(dǎo)的細胞應(yīng)答激發(fā)的化合物。有效量可以是抑制量(足以抑制帶有MAdCAM-1配體的細胞向MAdCAM粘著的量)。MAdCAM-1的配體包括α4β7整聯(lián)蛋白，例如人α4β7整聯(lián)蛋白，及其來自其它物種如小鼠的同源物(也稱為α4βp或小鼠的LPAM-1)。
例如，按照本發(fā)明的方法，可以在體外和／或體內(nèi)抑制天然表達MAdCAM-1配體的細胞如白細胞(例如B淋巴細胞、T淋巴細胞)或表達MAdCAM-1配體的其它細胞(例如重組細胞)向MAdCAM-1的粘著。
另一方面，本發(fā)明涉及對患有與白細胞(例如淋巴細胞、單核細胞)浸潤表達分子MAdCAM-1的組織(包括白細胞在組織中的募集和／或積聚)有關(guān)之疾病的個體(如哺乳動物，例如人或其它靈長類動物)進行治療的方法。該方法包括，向所述個體施用治療有效量的結(jié)構(gòu)式[I]的抑制劑(即一種或多種抑制劑)。例如，炎性疾病，包括與白細胞浸潤胃腸道(包括與腸有關(guān)的內(nèi)皮)、其它粘膜組織或表達分子MAdCAM-1的組織(例如與腸有關(guān)的組織，例如小腸和大腸的固有層血管；乳腺(例如授乳的乳腺))有關(guān)的疾病，可以按照本發(fā)明的方法治療。同樣，患有與由白細胞與表達分子MAdCAM-1的細胞(例如內(nèi)皮細胞)結(jié)合所引起的白細胞浸潤組織有關(guān)之疾病的個體也可以按照本發(fā)明進行治療。
因此，可以進行治療的疾病包括炎性腸疾病(IBD)，例如潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎以及直腸與結(jié)腸切除術(shù)和IBD后的回腸肛門吻合術(shù)后的囊炎(pouchitis)；與白細胞浸潤有關(guān)的其它胃腸疾病，例如乳糜瀉、非熱帶性口炎性腹瀉、與血清反應(yīng)陰性的關(guān)節(jié)病有關(guān)的腸病、淋巴細胞和移植物對抗宿主的疾病。
胰腺炎和胰島素依賴型糖尿病是可以用本發(fā)明的方法進行治療的其它疾病。據(jù)報道，來自NOD(非肥胖型糖尿病)小鼠以及來自BALB／c和SJL小鼠的外分泌胰腺中的某些血管可以表達MAdCAM-1。據(jù)報道，在發(fā)炎的NOD小鼠的胰島內(nèi)皮上誘導(dǎo)了MAdCAM-1的表達，在胰島炎的早期階段，MAdCAM-1主要在NOD胰島內(nèi)皮表達(Hanninen，A．等，臨床研究雜志，922509-2515(1993))。此外，還觀察到了表達α4β7的淋巴細胞在胰島內(nèi)的積聚，MAdCAM-1可能參與了淋巴細胞通過α4β7與發(fā)炎胰島的血管的結(jié)合(Hanninen，A等，臨床研究雜志，922509-2515(1993))。
可以按照本發(fā)明的方法進行治療的與粘膜組織有關(guān)的炎性疾病的例子包括乳腺炎(乳腺)、膽囊炎、膽管炎或膽管周炎(膽管和肝臟周圍的組織)、慢性支氣管炎、慢性竇炎、哮喘和移植物對抗宿主的疾病(例如，在胃腸道中)。對于可導(dǎo)致間質(zhì)纖維化的慢性肺炎如過敏性肺炎、膠原病(SLE和RA中)、肉樣瘤病和其它特發(fā)病也可進行治療。
據(jù)報道，可以識別α4β1整聯(lián)蛋白(VLA-4)的血管細胞粘著分子-1(VCAM-1)在體內(nèi)的白細胞募集中起重要作用(Silber等，臨床研究雜志，931554-1563(1994))。但是，這些治療靶點可能涉及多個器官的炎癥過程，功能性的阻斷可能會造成全身性的免疫功能障礙。與VCAM-1相反，MAdCAM-1主要在胃腸道和粘膜組織中表達，它可與淋巴細胞上的α4β7整聯(lián)蛋白結(jié)合，并參與這些細胞向粘膜部位，例如小腸壁上的淋巴集結(jié)的復(fù)位(Hamann等，免疫學(xué)雜志，1523282-3293(1994))。作為MAdCAM-1與α4β7整聯(lián)蛋白結(jié)合的抑制劑，本發(fā)明的活性成分由于對由其它受體如α4β1整聯(lián)蛋白介導(dǎo)粘著的其它組織類型的影響所引起的副作用較少。
本文所列的不利的疾病癥狀可以用本發(fā)明的方法緩解。所述癥狀可以由不適宜的細胞粘著和／或由α4β7整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的釋放促炎介質(zhì)的細胞激活所引起。通常認為，不適宜的細胞粘著或信號傳導(dǎo)是內(nèi)皮細胞表面上的VCAM和／或MAdCAM表達增加的結(jié)果。增加的VCAM、MAdCAM和／或CS-1的表達可以由正常的炎癥反應(yīng)或異常的炎癥狀態(tài)所引起。
本發(fā)明的方法可用于評估本發(fā)明的化合物和可用于該方法的其它潛在拮抗劑對MAdCAM-1與MAdCAM-1配體在體外或體內(nèi)相互作用的抑制效果。
還可以用適宜的動物模型在體內(nèi)評估適用于治療的化合物。適宜的炎癥動物模型是已知的。例如，NOD小鼠可以作為胰島素依賴型糖尿病的動物模型。CD45 RBHiSCID模型可以作為與節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎相似的小鼠模型(Powrie，F(xiàn)．等，免疫(Immunity)，153-562(1994))。奴役棉_(captive cotton-top tamarin)是一種新世界非人類的靈長類物種，它會經(jīng)歷自發(fā)的、通常是慢性的結(jié)腸炎，該結(jié)腸炎與人類的潰瘍性結(jié)腸炎在臨床和組織學(xué)上類似(Madara，J．L等，胃腸病學(xué)(Gastroenterology)，8813-19(1985))。 模型和使用BALB／c小鼠的其它胃腸炎癥模型((DSS)-誘導(dǎo)的炎癥模型；DSS，葡聚糖硫酸鈉)。會發(fā)生與人類炎性腸疾病類似的腸損傷的IL-擊倒的小鼠也是已知的(Strober，W．和Ehrhardt，R．O．，細胞，75203-205(1993))。
根據(jù)該方法，可將抑制劑單獨或與其它成分，例如其它的藥理學(xué)活性成分(例如柳氮磺胺吡啶，一種抗炎化合物，或甾體或其它非甾體抗炎化合物)聯(lián)合向個體(例如人)給藥?？蓪⒒衔镌谑┯闷渌煞种?、同時或之后，以足以減少或防止MAdCAM介導(dǎo)的與MAdCAM-1配體如人α4β7結(jié)合的量給藥。
活性成分的有效量可以通過適宜的途徑以單劑量或多劑量給藥。有效量是足以獲得所需的治療和／或預(yù)防效果的治療有效量(例如足以減少或防止MAdCAM介導(dǎo)的與MAdCAM配體結(jié)合的量)，從而抑制白細胞粘著和浸潤以及有關(guān)的細胞應(yīng)答。用于治療、診斷或預(yù)防的本發(fā)明活性成分的適宜劑量可以通過本領(lǐng)域已知的方法確定，并取決于，例如個體的年齡、敏感性、耐受性和總體健康情況。
本發(fā)明的活性成分或其可藥用鹽既可以通過口服給藥，也可以通過胃腸外給藥，并可以以適宜的藥物制劑如片劑、顆粒劑、膠囊、散劑、注射劑和吸入劑的形式通過常規(guī)方法使用。
本發(fā)明活性成分或其可藥用鹽的劑量根據(jù)給藥方法、患者的年齡、體重和狀況而改變，但每日劑量通常優(yōu)選為約0．1-100mg／kg／天，特別優(yōu)選1-100mg／kg／天。藥物組合物如上所述，可將式[I]的活性成分配制成藥物組合物。在確定式[I]化合物是否適于治療給定的疾病時，必須考慮所涉及的具體疾病、其嚴重程度、以及所治療患者的年齡、性別、體重和狀況，這些可由主治醫(yī)師進行確定。
對于藥物應(yīng)用，獲得治療效果所需的式[I]化合物的量會隨著具體的化合物、給藥途徑、所治療的患者以及所治療的具體疾病而改變。對于患有或易患任何上述病癥的哺乳動物患者，式[I]化合物或其可藥用鹽的適宜每日劑量為0．1mg-100mg式[I]化合物／kg哺乳動物患者的體重。對于全身性給藥，劑量可以在0．5-100mg化合物／kg體重的范圍內(nèi)，首選的劑量為0．5-50mg／kg哺乳動物體重，每日給藥2-3次。對于局部給藥，例如對皮膚或眼給藥，適宜的劑量可以在0．1μg-100μg化合物／kg的范圍內(nèi)，一般約為0．1μg／kg。
對于口服給藥，式[I]化合物或其生理可接收鹽的適宜劑量可以如前一段所述，但優(yōu)選為1mg-50mg化合物／kg，首選的劑量為5mg-25mg／kg哺乳動物體重，例如1-10mg／kg。首選本發(fā)明所包括的口服給藥的組合物的單位劑量含有低于約1．0g的式[I]化合物。
可以理解，普通的醫(yī)師和獸醫(yī)可以很容易地確定預(yù)防或阻止所治療的疾病發(fā)展的式[I]化合物的有效量。在此過程中，醫(yī)師或獸醫(yī)可以首先采用相對較低的劑量，然后逐漸增加劑量直至獲得最大的響應(yīng)值。
可將本發(fā)明的化合物和組合物向患有本文所列之病癥的患者以能夠完全或部分緩解所述病癥的不利癥狀的量給藥。所述癥狀可以由不適宜的細胞粘著或由α4β7整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的釋放促炎介質(zhì)的細胞激活所引起。通常認為，不適宜的細胞粘著或信號傳導(dǎo)是內(nèi)皮細胞表面上的VCAM-1和／或MAdCAM表達增加的結(jié)果。增加的VCAM-1、MAdCAM和／或CS-1的表達可以由正常的炎癥反應(yīng)或異常的炎癥狀態(tài)所引起。在各種情況下，有效劑量的本發(fā)明化合物均可以減少由于內(nèi)皮細胞表達VCAM-1和／或MAdCAM增加所引起的細胞粘著的增加。在疾病狀態(tài)下觀察到粘著減少50％可以認為是粘著的有效減少。更優(yōu)選來自體內(nèi)的減少達到90％。首選有效劑量可以消除由VCAM-1、MAdCAM和／或CS-1相互作用所介導(dǎo)的粘著。臨床上，在某些情況中，化合物的效果可以表現(xiàn)在白細胞浸潤到組織或損傷部位的減少。為了達到治療效果，可以施用本發(fā)明的化合物或組合物以提供可以有效減少或消除不適宜的細胞粘著或不適宜的細胞激活的劑量，以緩解不利的癥狀。
盡管可以將活性成分單獨給藥，但優(yōu)選將其以含有式[I]化合物和可藥用載體的藥物制劑的形式提供。所述制劑構(gòu)成了本發(fā)明的另一個特點。
本發(fā)明的制劑，包括人用和獸藥用的，含有式[I]的活性成分、可藥用載體和選擇性的已知可以有效地治療所遇到的疾病或病癥的其它治療成分。就與制劑中的其它成分的相容性而言，載體必須是“可接收的”并且對使用者無害。
制劑包括適于口服給藥、肺部給藥、眼部給藥、直腸給藥、胃腸外(包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、局部給藥、鼻吸入給藥(例如使用氣霧劑)或頰部給藥的形式。應(yīng)當理解，所述制劑包括本領(lǐng)域已知的長效制劑?？诜臀改c外給藥是優(yōu)選的給藥方式。
制劑可以以單位劑量的形式存在并可以通過制藥領(lǐng)域熟知的方法制備。所有的方法均可以包括將活性成分與由一種或多種輔助成分組成的載體混合的步驟。通常，制劑可以通過將活性成分與液體載體或細分散的固體載體或二者的混合物均勻、緊密地混合，然后根據(jù)需要將產(chǎn)品成型成所需的形式而制備。
適于口服給藥的本發(fā)明制劑可以是含有預(yù)定量粉末或顆粒形式活性成分的分散單元形式，例如膠囊、扁囊劑、片劑或錠劑；在含水液體中的溶液或混懸液的形式。用于其它用途的制劑可以是非水液體；水包油乳液或油包水乳液；氣霧劑；霜劑或軟膏的形式或浸滲到用于向所需患者經(jīng)皮給藥活性成分的透皮貼劑中的形式。本發(fā)明組合物的活性成分還可以以大丸劑、干藥糖劑或糊劑的形式向所需患者給藥。
醫(yī)師可以參考“Remington藥物科學(xué)與實踐(The Science and Practice ofPharmacy)”，第19版(1995，Philadelphia College of Pharmacy and Science)作為關(guān)于藥物制劑的綜合書籍。
根據(jù)本發(fā)明，新化合物[I]可以通過如下方法制備。方法A (其中R4a是酯基，其它符號如上所定義)式[I]化合物或其可藥用鹽可以通過如下方法制備(1)將式[II]化合物、其鹽或其活潑衍生物與式[III]化合物或其鹽縮合，(2)如需要，將式[Ia]化合物的酯基轉(zhuǎn)變成羧基，然后
(3)如需要，將所得化合物的羧基轉(zhuǎn)變成酯基、酰胺基團、四唑基或其可藥用鹽。
化合物[II]和／或[III]的鹽包括，例如與無機酸的鹽(例如三氟乙酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽)、與無機堿的鹽(例如堿金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽如鋇鹽或鈣鹽)。
(1)縮合反應(yīng)可以通過用于普通酰胺鍵合成的常規(guī)方法來完成。
化合物[II]或其鹽與化合物[III]或其鹽的縮合反應(yīng)在縮合劑的存在下、在含或不含堿以及存在適宜溶劑或不存在溶劑的條件下進行。縮合劑可以選自可用于常規(guī)酰胺鍵合成的縮合劑中的任意一種，例如BOP-Cl、BOP試劑、DCC、EDC或CDI。
堿可以選自有機堿(例如DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、堿金屬氫化物(例如氫化鈉NaH、氫化鋰LiH)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)、堿金屬氨化物(例如氨基鈉)、堿金屬醇化物(例如甲醇鈉、甲醇鉀)、低級烷基堿金屬鹽(例如正丁基鋰、叔丁基鋰)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀)、堿土金屬氫氧化物(例如氫氧化鋇)等。
溶劑可以是不會影響縮合反應(yīng)的溶劑中的任意一種，例如二氯甲烷、THF、DMF或其混合物。反應(yīng)在0℃至室溫的溫度下進行，優(yōu)選在室溫下進行。
化合物[III]或其鹽與化合物[II]的活潑衍生物，例如酰鹵(例如酰氯)、活潑酯(與對硝基苯酚形成的酯)、酸酐、與其它羧酸形成的混合酸酐(例如與乙酸的混合酸酐)等的縮合反應(yīng)在含或不含堿、存在或不存在溶劑的條件下進行。
堿可以選自有機堿(例如DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、堿金屬氫化物(例如氫化鈉NaH、氫化鋰LiH)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)、堿金屬氨化物(例如氨基鈉)、堿金屬醇化物(例如甲醇鈉、甲醇鉀)、低級烷基堿金屬鹽(例如正丁基鋰、叔丁基鋰)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀)、堿土金屬氫氧化物(例如氫氧化鋇)等。
溶劑可以是不會影響縮合反應(yīng)的溶劑中的任意一種，例如二氯甲烷、C2H4Cl2、乙醚、THF、DMF、CH3CN、DMSO、苯、甲苯或其混合物。反應(yīng)在-30℃至100℃的溫度下進行。
(2)將酯基轉(zhuǎn)變成羧基可以通過常規(guī)的方法進行，所用方法的選擇取決于所要除去的酯基的類型，例如，用堿(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉)或酸(例如鹽酸)水解，用酸(例如TFA)處理，用催化劑(例如鈀碳)催化還原等。酯基可以選自常規(guī)的酯，例如低級烷基酯、低級鏈烯基酯、低級鏈炔基酯、芳基-低級烷基酯(例如芐酯)、芳基酯(例如苯酯)等。
(3)將羧基轉(zhuǎn)變成酯基、酰胺基團或四唑基或?qū)⒒衔镛D(zhuǎn)變成可藥用鹽可以通過常規(guī)的方法來完成。具體地講，將羧基轉(zhuǎn)變成酯基或酰胺基團可以按照與方法A-(1)所述類似的方式進行。將羧基轉(zhuǎn)變成四唑基將在以下處理法N中詳細描述。 (其中X1是離去基，其它符號如上所定義)。
式[I]化合物可以通過如下方法制備(1)將式[IV]化合物與式[V]化合物反應(yīng)，(2)如需要，將式[Ia]化合物的酯基轉(zhuǎn)變成羧基，然后(3)如需要，將所得化合物的羧基轉(zhuǎn)變成酯基、酰胺基團、四唑基或其可藥用鹽。
離去基X1的例子可以是鹵原子和三氟甲磺酰氧基。
(1)偶聯(lián)反應(yīng)可以通過常規(guī)的芳基偶聯(lián)方法，例如Suzuki偶聯(lián)法(Suzuki偶聯(lián)法參見(a)Suzuki等，合成通訊(Synth．Commun．)1981，11，513，(b)Suzuki，純粹和應(yīng)用化學(xué)(Pure and Appl．Chem．)1985，57，1749-1758，(c)Suzuki等，化學(xué)評論(Chem．Rev．)1995，95，2457-2483，(d)Shieh等，有機化學(xué)雜志(J．Org．Chem．)1992，57，379-381，(e)Martin等，Acta ChemicaScandinavica，1993，47，221-230)。
偶聯(lián)反應(yīng)可以在例如室溫至100℃的溫度下、優(yōu)選80℃至100℃的溫度下、在四(三苯膦)鈀和堿(例如無機堿如碳酸鉀)的存在下在有機溶劑中進行。有機溶劑可以是不會影響偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑中的任意一種，例如甲苯、DME、DMF、水或其混合物。
(2)將酯基轉(zhuǎn)變成羧基可以按照方法A-(2)進行。
(3)將羧基轉(zhuǎn)變成酯基、酰胺基團、四唑基或可藥用鹽可以按照方法A-(3)進行。 (其中的符號如上所定義)。
式[I]化合物還可以通過如下方法制備(1)將化合物[IV]轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的有機錫化合物(例如式[VII]的化合物)，(2)將化合物[VII]與式[VIII]的化合物反應(yīng)R6-X [VIII]其中X是離去基，R6如上所定義，(3)如需要，將式[Ia]化合物的酯基轉(zhuǎn)變成羧基，然后(4)如需要，將所得化合物的羧基轉(zhuǎn)變成酯基、酰胺基團、四唑基或其可藥用鹽。
離去基X的例子可以是鹵原子和三氟甲磺酰氧基。
(1)將化合物[IV]轉(zhuǎn)變成有機錫化合物[VII]可以通過將化合物[IV]與六烷基二錫(例如六甲基二錫)在室溫至150℃、優(yōu)選80℃至110℃的溫度下、在四(三苯膦)鈀和添加劑(例如氯化鋰)的存在下在有機溶劑中反應(yīng)來完成。有機溶劑可以是不會影響偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑中的任意一種，例如二氧六環(huán)、甲苯、DME、DMF、水或其混合物。
(2)偶聯(lián)反應(yīng)可以通過常規(guī)的芳基偶聯(lián)方法，例如Stille偶聯(lián)法(Stille偶聯(lián)法參見Stille等，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．，25，508(1986))來完成。
偶聯(lián)反應(yīng)可以在室溫至150℃、優(yōu)選80℃至120℃的溫度下、在在四(三苯膦)鈀的存在下在有機溶劑中進行。有機溶劑可以是不會影響偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑中的任意一種，例如甲苯、DME、DMF、水或其混合物。
(3)將酯基轉(zhuǎn)變成羧基可以按照方法A-(2)進行。
(4)將羧基轉(zhuǎn)變成酯基、酰胺基團、四唑基或可藥用鹽可以按照方法A-(3)進行。
化合物[IV]可以通過將式[IIa]化合物 其中Y是鹵原子，其它符號如上所定義，與式[IIIa]化合物 其中的符號如上所定義，或其鹽通過用于一般肽合成的常規(guī)方法縮合而制備，所述常規(guī)方法如以上化合物[III]或其鹽與化合物[II]的活潑衍生物(例如酰鹵)的縮合反應(yīng)所述。
化合物[IV]還可以通過如下方法制備(1)將化合物[IIa]與式[IIIb]化合物或其鹽按照與以上描述類似的方式縮合 其中的符號如上所定義，(2)將所得化合物的羥基通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成離去基。例如，將羥基轉(zhuǎn)變成三氟甲磺酰氧基可以通過用三氟甲磺酸酐在0℃下、在堿(例如吡啶、三乙胺、DIEA)的存在下在有機溶劑(例如二氯甲烷、THF或其混合物)中處理來完成。
化合物[III]可以通過如下方法制備(1)將式[VIa]化合物 其中P是氨基保護基，其它符號如上所定義，與化合物[V]通過常規(guī)的芳基偶聯(lián)方法(Suzuki偶聯(lián)法)縮合，(2)從所得化合物的氨基上脫除保護基。
氨基保護基可以選自常規(guī)的氨基保護基，例如取代或未取代的芳基-低級烷氧羰基(例如芐氧羰基、對-硝基芐氧羰基)、低級烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)等。
氨基保護基的脫除可以通過常規(guī)方法來完成，所用方法的選擇取決于所要除去的保護基的類型，例如，用催化劑(例如鈀碳)催化還原、用酸(例如TFA)處理等。
縮合反應(yīng)可以按照與化合物[IV]和[V]的偶聯(lián)反應(yīng)所述相似的方式進行。
其中X1是三氟甲磺酰氧基的化合物[VIa]可以通過將式[VIb]化合物 其中的符號如上所定義，與三氟甲磺酸酐按照與制備化合物[IV]所述類似的方式反應(yīng)而制備。
化合物[V]可以通過常規(guī)方法制備(參見，例如(a)Kuivila等，美國化學(xué)會志(J．Am．Chem．Soc．)，1961，83，2159；(b)Gerrard，硼的化學(xué)；AcademicPressNew York，1961；(c)Muetterties，硼的化學(xué)及其化合物WileyNewYork，1967；(d)Alamansa等，美國化學(xué)會志，1994，116，11723-11736)(1)將取代或未取代的芳基鋰或取代或未取代的雜芳基鋰與硼酸三甲酯在-100℃至室溫的溫度下、在有機溶劑(例如乙醚、THF或其混合物)中反應(yīng)，(2)將得到的化合物通過常規(guī)的方法水解。
水解可以在室溫下、在有機溶劑(例如乙醚、THF或其混合物)中、在弱酸(例如乙酸或檸檬酸)和水的存在下進行。
本發(fā)明的化合物[I]可以相互轉(zhuǎn)變。將一種化合物[I]轉(zhuǎn)變成另一種化合物[I]可以在有機溶劑中進行，并根據(jù)其取代基的類型選擇如下處理法(處理法A至K)之一。有機溶劑可以是不會影響所述處理法的溶劑中的任意一種。處理法A羰基的還原其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羥基-低級烷基如羥甲基或式低級烷基-CH(OH)-的基團的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羧基、甲?；蚴降图壨榛?CO-的基團的化合物[I]還原而制備。還原反應(yīng)可以通過常規(guī)方法用還原劑如硼烷、堿金屬硼氫化物(例如硼氫化鈉)等在0℃至室溫下、在有機溶劑如甲醇、乙醇、THF或其混合物中進行。處理法B甲酰基的氧化其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羧基的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是甲酰基的化合物[I]氧化而制備。氧化反應(yīng)可以通過常規(guī)方法用氧化劑如高錳酸鉀等在0℃至50℃、優(yōu)選30℃至50℃下、在有機溶劑如丙酮、水或其混合物中進行。處理法C硝基的還原其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是氨基或帶有氨基的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是硝基或帶有硝基的化合物[I]還原而制備。還原反應(yīng)可以通過常規(guī)的方法進行，例如1)用催化劑如阮內(nèi)鎳或鈀炭(palladium on activated carbon)等在氫氣氛下及室溫下、在有機溶劑如甲醇、水或其混合物中催化還原，2)用金屬和無機酸如Fe／HCl、Sn／HCl、SnCl2／HCl等進行化學(xué)還原，或3)用還原劑如Na2S2O4在適宜的溶劑如甲醇、乙醇、水或其混合物中或不存在溶劑的條件下、在0℃至80℃的溫度下還原。處理法D保護基的脫除(D-1)其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是氨基或帶有氨基的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是N-保護的氨基或帶有N-保護的氨基并且保護基是常規(guī)的氨基保護基如芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙基等的化合物[I]的氨基脫保護而制備。脫保護反應(yīng)可以通過常規(guī)的方法進行，所用方法的選擇取決于所要脫除的保護基的類型，例如，1)用催化劑如鈀活炭在氫氣氛下催化還原，2)用酸如氯化氫或TFA處理，3)用胺如哌啶處理，4)用催化劑如Wilkinson’s催化劑在室溫或加熱的條件下、在有機溶劑如二氯甲烷、THF、甲醇、乙醇和MeCN中或不存在有機溶劑的條件下處理。
(D-2)其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是氨磺酰基的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是N-保護的氨磺酰基并且保護基是常規(guī)的氨磺?；Ｗo基如叔丁基等的化合物[I]脫保護而制備。脫保護反應(yīng)可以通過常規(guī)的方法進行，所用方法的選擇取決于所要脫除的保護基的類型，例如，用酸如TFA在室溫下在有機溶劑如二氯甲烷中或不存在有機溶劑的條件下處理。
(D-3)其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羧基或帶有羧基的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是保護的羧基或帶有保護的羧基并且保護基是常規(guī)的羧基保護基如低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、芳基-低級烷基、芳基等的化合物[I]脫保護而制備。脫保護反應(yīng)可以通過常規(guī)的方法進行，所用方法的選擇取決于所要脫除的保護基的類型，例如，用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀)或酸(例如鹽酸)水解，用酸(例如TFA)處理，用催化劑(例如鈀碳)催化還原等，反應(yīng)在室溫下、在有機溶劑(例如甲醇、乙醇或THF)中或不存在有機溶劑的條件下進行。
(D-4)其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羥基或帶有羥基的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是保護的羥基或帶有保護的羥基并且保護基是常規(guī)的羥基保護基如甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基等的化合物[I]脫保護而制備。脫保護反應(yīng)可以通過常規(guī)的方法進行，所用方法的選擇取決于所要脫除的保護基的類型，例如，用BBr3處理使甲氧基脫甲基化，用氯化氫在-78℃至室溫的溫度下在有機溶劑如二氯甲烷和甲醇中處理除去甲氧基甲基。處理法E氨基的?；?E-1)其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是N-酰基氨基，例如低級鏈烷?；被⒌图壨檠豸驶被?、芳基羰基氨基、氯磺?；被柞；被?例如3-氯磺?；寤?、低級烷基氨基甲?；被?例如3-(低級烷基)脲基)、取代或未取代的芳基氨基甲酰基氨基(例如3-(取代或未取代的芳基)脲基)、(取代或未取代的低級烷基)硫代氨基甲?；被?例如3-(低級烷基)硫脲基、3-(苯基-低級烷基)硫脲基)的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是氨基的化合物[I]N-酰基化而制備。N-?；磻?yīng)可以通過常規(guī)的方法，用1)?；噭?，低級鏈烷酰鹵、低級鏈烷酸酐、鹵代甲酸低級烷基酯如氯甲酸低級烷基酯、芳基羰酰鹵、氯代磺酰基異氰酸酯、低級烷基異氰酸酯、取代或未取代的芳基異氰酸酯或低級烷基異氰酸酯進行，或2)當制備低級烷氧羰基氨基、(低級烷基)氨基甲酰基氨基、取代或未取代的芳基氨基甲酰基氨基、(取代或未取代的低級烷基)硫代氨基甲?；被鶗r，用縮合劑如CDI、硫代CDI和所需的胺或醇，在0℃至100℃、優(yōu)選室溫至90℃的溫度下，在存在堿(例如DIEA、DMAP、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀)或不存在堿的條件下、在有機溶劑(例如THF、CH3CN、二氯甲烷、DMF、甲苯、丙酮及其混合物)中進行。
(E-2)其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是N-(低級鏈烷磺酰)氨基(例如甲磺酰氨基)、N-(取代或未取代的芳基磺?；?氨基(例如對甲苯磺酰氨基、苯磺酰氨基)或N-(取代或未取代的雜芳基磺?；?氨基(例如喹啉磺酰氨基)的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是氨基的化合物[I]N-磺?；苽?。N-磺?；磻?yīng)可以通過常規(guī)的方法，用低級鏈烷磺酰鹵化物或取代或未取代的芳基磺?；u化物或取代或未取代的雜芳基磺?；u化物在堿(例如吡啶、DMAP、三乙胺、DIEA、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀)的存在下、在0℃至室溫、優(yōu)選室溫下、在有機溶劑(例如二氯甲烷、THF、DMF、CH3CN、甲苯、丙酮及其混合物)中進行。
(E-3)其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是脲基的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是3-氯磺?；寤幕衔颷I]水解而制備。水解可以用堿(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉等)或酸(例如鹽酸)在室溫下、在適宜的溶劑(例如THF、CH3CN、水)或其混合物中進行。處理法F羥基的烷基化其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是取代或未取代的低級烷氧基，例如取代或未取代的雜環(huán)烷基-低級烷氧基(例如取代或未取代的哌啶基-低級烷氧基或取代或未取代的吡咯烷基-低級烷氧基)、芳基-低級烷氧基、雜芳基-低級烷氧基(例如吡啶基-低級烷氧基、取代或未取代的噻唑基-低級烷氧基、取代或未取代的異噁唑基-低級烷氧基、取代或未取代的噻吩基-低級烷氧基)、低級烷氧羰基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、氰基-低級烷氧基或低級烷氧基的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羥基的化合物[I]烷基化而制備，然后根據(jù)需要通過常規(guī)方法脫除羧基或羥基的保護基。烷基化反應(yīng)可以用不帶取代基的鹵代低級烷烴(例如碘甲烷)或帶有取代基如取代或未取代的芳基(例如未取代的芳基-低級烷基鹵化物如溴芐)、取代或未取代的雜芳基(例如取代或未取代的雜芳基-低級烷基鹵化物如吡啶基甲基溴化物、異噁唑基甲基溴化物、噻唑基甲基溴化物)、雜環(huán)烷基(例如取代的雜環(huán)烷基-低級烷基鹵化物如N-低級烷基吡咯烷基-低級烷基溴化物、N-低級烷基哌啶基-低級烷基溴化物)、低級烷氧羰基(例如鹵代鏈烷酸低級烷基酯如溴乙酸甲酯)或氰基(例如溴乙腈)的鹵代低級烷烴在堿(例如三乙胺、DIEA、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫)的存在下、在室溫至50℃的溫度下在有機溶劑(例如二氯甲烷、THF、DMF、CH3CN、甲苯)中進行。
烷基化反應(yīng)還可以用常規(guī)的烷基化方法，例如Mitsunobu反應(yīng)來進行(Mitsunobu反應(yīng)參見(a)Mitsunobu，合成(Synthesis)，1-28，(1981)，(b)Hughes，有機反應(yīng)(Organic Reactions)，42，335(1992)，(c)Mitsuhashi等，美國化學(xué)會志，94，26(1972))。處理法G羥基的鹵化其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是鹵代低級烷基的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羥基低級烷基的化合物[I]鹵化而制備。鹵化反應(yīng)可以通過常規(guī)的方法用例如四鹵代甲烷(例如CBr4)和三苯膦在室溫下、在有機溶劑(例如二氯甲烷)中進行。
處理法H將鹵代烷基轉(zhuǎn)變成烷氧基烷基其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是低級烷氧基-低級烷基的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是鹵代低級烷基的化合物[I]與堿金屬低級醇化物(例如甲醇鈉)在室溫下、在有機溶劑(如DMF、THF、CH3CN)中反應(yīng)而制備。處理法I將羧基轉(zhuǎn)變成氨基甲?；渲谢鶊FR1、R2、R3、R5或R6的取代基是取代或未取代的氨基甲?；?例如N-低級烷基氨基甲酰基、N，N-(低級烷基)(低級烷基)氨基甲?；?、N-(羥基-低級烷基)氨基甲酰基、N-(嗎啉基-低級烷基)氨基甲?；?、N-(芳基-低級烷基)氨基甲酰基、N-(低級鏈烷磺酰)氨基甲?；?、羥基氨基甲?；?、氨基甲?；?的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羧基的化合物[I]與取代或未取代的胺(例如低級烷基胺、N，N-(低級烷基)(低級烷基)胺、(羥基-低級烷基)胺、(嗎啉基-低級烷基)胺、(芳基-低級烷基)胺、羥胺、氨)或低級烷基磺酰胺縮合而制備。
縮合反應(yīng)可以通過如化合物[II]和[III]的縮合反應(yīng)所述的用于一般肽合成的常規(guī)方法來完成。處理法J還原烷基化(J-1)其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是氨基-低級烷基、低級烷基氨基-低級烷基或芳基氨基-低級烷基的化合物[I]可以通過將相應(yīng)的氨、低級烷基胺或芳基胺用其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是甲?；幕衔颷I]還原烷基化而制備。還原烷基化反應(yīng)可以通過常規(guī)方法，用還原劑(例如氰基硼氫化鈉)和酸(例如HCl)在室溫下、在有機溶劑(例如甲醇、THF、二氧六環(huán)或其混合物)中進行。
(J-2)其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是N，N-二甲基氨基的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是氨基的化合物[I]還原烷基化而制備。還原烷基化反應(yīng)可以通過常規(guī)方法，用甲醛、還原劑(例如氰基硼氫化鈉)和酸(例如HCl)在室溫下、在有機溶劑(例如甲醇、乙醇、THF、二氧六環(huán))或水或其混合物中進行。處理法KWittig反應(yīng)其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是低級烷氧羰基-乙烯基的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是甲?；幕衔颷I]進行Wittig反應(yīng)來制備。Wittig反應(yīng)可以通過常規(guī)方法，用例如(三苯基亞正膦基)-乙酸低級烷基酯在50℃至100℃的溫度下、在有機溶劑(例如甲苯、THF)中進行。處理法L將鹵代烷基轉(zhuǎn)變成氨基烷基其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是被取代或未取代的氨基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的嗎啉基、可被氧化的硫代嗎啉基、取代或未取代的哌嗪基或取代或未取代的吡咯烷基所取代的低級烷基的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是鹵代低級烷基的化合物[I]與所需的胺在室溫或冷卻的條件下、在有機溶劑(例如DMF、THF、二氯甲烷)中或不存在溶劑的條件下、在存在或不存在堿如三乙胺、DIEA的條件下反應(yīng)而制備。
具體地講，其中R1和R5是氫原子、R2和R3是鹵原子、R6是被低級烷氧基和低級烷基取代的苯基(其中的低級烷基被選自取代或未取代的氨基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的嗎啉基、取代或未取代的哌嗪基和取代或未取代的吡咯烷基的基團所取代)的化合物[I]可以通過將其中R1和R5是氫原子、R2和R3是鹵原子、R6是被低級烷氧基和鹵代-低級烷基取代的苯基的化合物[I]與所需的胺如取代或未取代的氨、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的嗎啉、取代或未取代的哌嗪和取代或未取代的吡咯烷反應(yīng)而制備。反應(yīng)可以按照以上描述進行。處理法M將羰基轉(zhuǎn)變成硫代羰基其中Z是硫原子的化合物可以通過將其中Z是氧原子的化合物[I]與Lawesson’s劑在適宜的有機溶劑(例如甲苯、二甲苯)中、在50℃-150℃的溫度下反應(yīng)來制備。處理法N將羧基轉(zhuǎn)變成四唑基其中R4是四唑基的化合物[I]可以從其中R4是羧基的化合物[I]按照藥物化學(xué)雜志(J．Med．Chem．)，41，1513-1518，1998中描述的方法制備。該方法可以用如下反應(yīng)路線簡要描述 處理法O將羧基轉(zhuǎn)變成烷氧羰基其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是取代或未取代的低級烷氧羰基的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羧基的化合物[I]與取代或未取代的醇(例如鹵代-低級醇、吡啶基-低級醇、(低級烷基氨基)-低級醇、低級烷氧基-低級醇)縮合而制備。
縮合反應(yīng)可以通過方法A-(3)所述的用于一般酯合成的常規(guī)方法進行。處理法P羥基的還原其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是低級烷基的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羥基-低級烷基的化合物[I]還原而制備。還原反應(yīng)可以用還原劑如硅烷化合物(例如Et3SiH)在Lewis酸(例如BF3、TiCl4)的存在下、在適宜的有機溶劑(例如MeCN、二氯甲烷、THF)中、在0℃至-78℃的溫度下進行。處理法Q苯基的鹵化其中R6是取代或未取代的鹵代苯基的化合物[I]可以通過將其中R6是取代或未取代的苯基的化合物[I]與鹵化試劑(例如Bu4NBr3、3，5二氯-1-氟吡啶三氟甲磺酸鹽)在適宜的溶劑(例如MeCN、二氯甲烷、THF)中、在室溫或加熱的條件下反應(yīng)而制備。處理法R苯基的硝化其中R6是取代或未取代的硝基-苯基的化合物[I]可以通過將其中R6是取代或未取代的苯基的化合物[I]與HNO3在適宜的溶劑(例如THF、MeCN、甲醇、乙醇)中、在室溫至100℃的溫度下反應(yīng)而制備。處理法S將苯基轉(zhuǎn)變成氨基甲?；?苯基其中R6是取代或未取代的氨基甲?；?苯基的化合物[I]可以通過1)將其中R6是取代或未取代的苯基的化合物[I]與氯代磺?；惽杷狨シ磻?yīng)，然后2)將得到的化合物水解而制備?；衔颷I]與異氰酸酯的反應(yīng)可以在適宜的溶劑(例如MeCN、二氯甲烷、THF)中、在0℃至室溫下進行。水解可以用酸(例如HCl、HNO3、H2SO4)在適宜的溶劑(例如MeCN、水)中、在室溫至100℃的溫度下進行。處理法T將鏈烷酰基轉(zhuǎn)變成亞氨基-烷基其中基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是(羥基亞氨基)-低級烷基或(低級烷氧基亞氨基)-低級烷基的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的基團R1、R2、R3、R5或R6的取代基是低級鏈烷酰基的化合物[I]與羥胺或低級烷氧基胺在適宜的溶劑如低級醇(例如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇)和MeCN中、在堿如堿金屬乙酸鹽(例如乙酸鈉)的存在下、在室溫或加熱的條件下反應(yīng)而制備。處理法U將鹵原子轉(zhuǎn)變成雜環(huán)基團其中R1、R2或R3是取代或未取代的雜環(huán)基團的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的R1、R2或R3是鹵原子的化合物[I]與(取代或未取代的雜環(huán))硼酸用常規(guī)的芳基偶聯(lián)方法(例如Suzuki偶聯(lián)法)反應(yīng)而制備。偶聯(lián)反應(yīng)可以按照方法A中描述的步驟進行。
處理法V硫原子的氧化其中R6基團的取代基是低級烷基亞磺?；⒌图夋溚榛酋?、硫代嗎啉-低級烷基S-氧化物基團、硫代嗎啉-低級烷基S，S-二氧化物基團的化合物[I]可以通過將其中R6基團的相應(yīng)取代基是低級烷硫基或硫代嗎啉-低級烷基的化合物[I]與氧化劑如過酸(例如mCPBA、H2O2、AcOOH、PhCOOOH)在適宜的溶劑(例如二氯甲烷)中、在室溫或冷卻的條件下反應(yīng)而制備。處理法W羥基-低級烷基的亞胺酸化其中R1、R2、R3或R6基團的取代基是被琥珀酰亞氨基或被低級烷基選擇性取代的2，5-二氧代-1-咪唑烷基取代的低級烷基的化合物[I]可以通過將其中相應(yīng)的R1、R2、R3或R6基團的取代基是羥基-低級烷基的化合物[I]亞胺酸化而制備。亞胺酸化反應(yīng)可以用常規(guī)方法如Mitsumbu反應(yīng)來進行(Mitsumbu反應(yīng)參見方法F)。反應(yīng)可以通過將化合物[I]與偶氮二甲酸二(低級烷基)酯(例如偶氮二甲酸二乙酯)、三(低級烷基)-或三芳基膦(例如三苯膦)和所需的酰亞胺(例如琥珀酰亞胺或被低級烷基選擇性取代的乙內(nèi)酰脲)在適宜的有機溶劑(例如乙醚和THF)中、在-20℃至50℃的溫度下反應(yīng)來完成。
通過以下實施例來說明本發(fā)明的活性成分，但本發(fā)明并不受這些實施例的限定。實施例實施例1N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(1A)和N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸(1B)。
1)氮氣氛下，將吡啶(3．58ml)加入到N-(叔丁氧羰基)-L-酪氨酸甲酯(4．36g)的無水二氯甲烷(100mL)溶液中。將溶液冷卻至0℃并在攪拌下滴加三氟甲磺酸酐(3mL)。加料結(jié)束后，移走冰浴并將混合物室溫攪拌3小時。將混合物依次用水、1N鹽酸和水洗滌。最后將得到的二氯甲烷溶液用碳酸氫鈉洗滌，然后用水洗滌，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑甲苯／乙酸乙酯9∶1)得到N-(叔丁氧羰基)-O-(三氟甲磺?；?-L-酪氨酸甲酯(6．2g)。
ESMSm／z500(MH+)。
2)氮氣氛下，向2-甲氧基苯硼酸(0．446g)和無水碳酸鉀(0．84g)在甲苯／DMF(25mL／2．5mL)中的混合物中加入以上得到的產(chǎn)物(1．0g)的5mL甲苯溶液。加入Pd(PPh3)4(0．48g)并將混合物于80℃加熱24小時。將混合物冷卻，用硅藻土過濾并蒸發(fā)。將殘余物加入乙酸乙酯中并用水洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，然后將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1／3)得到N-(叔丁氧羰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．64g)。ESMSm／z386(MH+)。
3)向以上得到的產(chǎn)物(2．97g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入TFA(20mL)并將混合物攪拌1．5小時。將溶液蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷(20mL)并將溶液蒸發(fā)。將該過程重復(fù)一次，最后將殘余物在高真空下干燥得到4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯的TFA鹽(2．93g)。ESMSm／z500(MH+)。
4)0℃下，向以上得到的產(chǎn)物(2．3g)在含有DIEA(2．24g)的二氯甲烷(30mL)溶液中于攪拌下加入2，6-二氯苯甲酰氯(0．99mL)。將混合物升溫至室溫并攪拌24小時。將混合物依次用水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將得到的二氯甲烷溶液干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1／4)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(1．64g)(1A)。ESMSm／z 458(MH+)。
5)將以上得到的產(chǎn)物(0．1g)溶于THF／甲醇(5mL／2mL)的混合物。加入氫氧化鋰(一水合物，14mg)的2mL水溶液并將混合物室溫攪拌3小時。將混合物蒸發(fā)并將殘余物用水處理。將得到的混合物用1N鹽酸調(diào)至pH2并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸(0．08g)(1B)。ESMSm／z 444(MH+)。mp．211℃。實施例2N-[(S)-2-苯基丙?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)將4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0．03g)、(S)-2-苯基丙酸(0．014g)、EDC(0．02g)、HOBT(0．021g)和DIEA(0．034mL)在DMF(5mL)中的混合物室溫攪拌18小時。蒸除DMF并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進行分配。將有機層蒸發(fā)并依次用10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將得到的有機層干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)并將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑二氯甲烷／乙酸乙酯9∶1)得到N-[(S)-2-苯基丙?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．031g)。ESMSm／z 417(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物(0．031g)溶于THF／甲醇(3mL／0．3mL)的混合物。加入2N氫氧化鋰(0．07mL)并將混合物室溫攪拌3小時。將混合物蒸發(fā)并將殘余物用水處理。將得到的混合物用1N鹽酸調(diào)至pH2并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到標題化合物(0．02g)。ESMSm／z403(MH+)。實施例3N-(2，6-二氟苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)將2，6-二甲氧基苯硼酸(0．5g)溶于DME(10mL)。向溶液中加入碳酸鉀(0．7g)、N-(叔丁氧羰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸甲酯(0．4g)、Pd(PPh3)4(0．6g)和水(0．2mL)。將形成的混合物于80℃加熱過夜。向混合物中依次加入乙酸乙酯和水。將乙酸乙酯層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1∶2)得到N-(叔丁氧羰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(380mg)。
2)向以上得到的產(chǎn)物中加入三氟乙酸(5mL)并將混合物室溫攪拌4小時。減壓蒸除過量的三氟乙酸。將殘余物溶于二氯甲烷并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)得到4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(260mg)。
3)將以上得到的產(chǎn)物(140mg)溶于無水二氯甲烷(10mL)。向混合物中加入三乙胺(0．15mL)和2，6-二氟苯甲酰氯(72μL)，然后將混合物室溫攪拌6小時。加入二氯甲烷，將有機相用水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1∶2)得到N-(2，6-二氟苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(160mg)。ESMSm／z455(MH+)。
4)將氫氧化鋰(一水合物，12mg)的0．4mL水溶液加入到以上得到的產(chǎn)物(90mg)的THF(5mL)溶液中。加入數(shù)滴甲醇并將混合物室溫攪拌過夜。減壓蒸除過量的有機溶劑，向殘余物中加入水并將得到的溶液用10％檸檬酸酸化。過濾收集形成的固體，用水洗滌并干燥得到標題化合物(70mg)。ESMSm／z 441(MH+)。實施例4N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-噻吩基)-L-苯丙氨酸甲酯(4A)和N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-噻吩基)-L-苯丙氨酸(4B)。
1)氮氣氛下，向2-噻吩基硼酸(1．135g)和無水碳酸鉀(2．23g)在甲苯／DMF(75mL／7．5mL)中的混合物中加入N-(叔丁氧羰基)-O-(三氟甲磺?；?-L-酪氨酸甲酯(3．42g)的5mL甲苯溶液。加入Pd(PPh3)4(1．4g)并將混合物于80℃加熱24小時。經(jīng)過實施例1所述的常規(guī)處理后，將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1／3)得到N-(叔丁氧羰基)-4-(2-噻吩基)-L-苯丙氨酸甲酯(1．81g)。ESMSm／z 362(MH+)。
2)向以上得到的產(chǎn)物(1．53g)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入TFA(25mL)并將混合物攪拌1．5小時。將混合物蒸發(fā)。將殘余物在二氯甲烷(20mL)和飽和碳酸氫鈉溶液之間進行分配。分出有機層，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)得到4-(2-噻吩基)-L-苯丙氨酸甲酯。將游離堿用10％氯化氫的乙醚溶液處理得到鹽酸鹽(1．036g)。ESMSm／z 262(MH+)。
3)0℃下，向以上得到的鹽酸鹽(0．2g)在含有DIEA(0．42mL)的二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入2，6-二氯苯甲酰氯(0．12mL)的二氯甲烷(1mL)溶液。將混合物升溫至室溫并攪拌24小時，然后依次用水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑二氯甲烷／乙酸乙酯／己烷1∶1∶6)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-噻吩基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．15g)(4A)。ESMSLm／z434(MH+)。
4)將以上得到的產(chǎn)物(0．1g)溶于THF／甲醇(5mL／2mL)的混合物。加入氫氧化鋰(一水合物，14mg)的2mL水溶液并將混合物室溫攪拌3小時。將混合物蒸發(fā)并將殘余物用水處理。將混合物用1N鹽酸調(diào)至pH2并將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-噻吩基)-L-苯丙氨酸(0．08g)(4B)。ESMSm／z420(MH+)。
實施例5N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-D-苯丙氨酸。
1)將2，6-二氯苯甲酰氯(0．68mL)的二氯甲烷(5mL)溶液加入到冰冷的D-酪氨酸甲酯鹽酸鹽(1．0g)和DIEA(2．26mL)的二氯甲烷(15mL)溶液中。將混合物室溫攪拌24小時。將混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，然后依次用水、1N鹽酸和鹽水洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)，將殘余物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶得到1．46g N-(2，6-二氯苯甲?；?-D-酪氨酸甲酯。ESMSm／z369(MH+)。
2)將三氟甲磺酸酐(0．27mL)緩慢加入到冰冷的以上得到的產(chǎn)物(0．5g)在含有吡啶(0．33mL)的二氯甲烷溶液中。將混合物攪拌2．5小時，然后依次用水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和水洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑甲苯／乙酸乙酯9∶1)得到0．65gN-(2，6-二氯苯甲?；?-O-(三氟甲磺?；?-D-酪氨酸甲酯。ESMSm／z501(MH+)。
3)氮氣氛下，將Pd(PPh3)4(0．09g)加入到2-甲氧基苯硼酸(0．082g)、碳酸鉀(0．16g)和以上得到的產(chǎn)物(0．214g)的甲苯／DMF(4mL／0．4mL)懸浮液中。將混合物于80℃加熱24小時，冷卻，過濾并蒸除溶劑。將殘余物加入乙酸乙酯中，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑甲苯／乙酸乙酯10∶1)得到45mg N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-D-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z458(MH+)。
4)將以上得到的產(chǎn)物(90mg)按照與實施例1所述相似的方式用氫氧化鋰水解得到25mg標題化合物。ESMSm／z444(MH+)。mp．195℃。實施例6N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-(2-甲氧基苯基)-DL-苯丙氨酸。
按照與實施例5相同的方式制得標題化合物。ESMSm／z 444(MH+)。mp．104℃。實施例7N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(7A)和N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸(7B)。
1)將1，3-二甲氧基苯(4g)溶于新蒸的THF(10mL)。將溶液冷卻至-78℃，然后向冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(24mL，1．6M的己烷溶液)。將混合物于-78℃攪拌1小時，然后升溫至室溫并攪拌1小時。將得到的混合物再次冷卻至-78℃并加入(MeO)3B(6．7mL)。將混合物升溫至室溫并攪拌過夜。加入水(10mL)，然后將混合物攪拌0．5小時，用乙酸酸化至pH4，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)得到2，6-二甲氧基苯硼酸，該產(chǎn)物不經(jīng)純化直接使用。
2)將以上得到的產(chǎn)物(0．3g)和碳酸鉀(0．5g)懸浮在DME(10mL)中。向混合物中加入N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-溴-L-苯丙氨酸甲酯(0．3g)、Pd(PPh3)4(0．3g)和水(0．4mL)，然后將混合物于80℃加熱6小時。冷卻后，向混合物中加入乙酸乙酯和水。將乙酸乙酯相干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1∶2)得到0．2g N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(7A)。
3)將以上得到的產(chǎn)物(0．1g)溶于無水THF(5mL)。向溶液中加入氫氧化鋰(一水合物，12mg)的0．5mL水溶液和數(shù)滴甲醇。將混合物室溫攪拌2小時然后蒸發(fā)。將殘余物溶于水并用10％檸檬酸酸化。過濾收集分離出的固體并干燥得到80mg N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。1H NMR (300MHz．DMSO-d6)δ2．9(dd，1H)，3．2(dd，1H)，3．7(s，6H)，4．72(m，1H)，6．7(d，2H)，7．1-7．5(m，8H)，9．1(d，1H)．ESMSm／z474(MH+)472([M-H]-)．實施例8N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)將氯化氫氣體通入到N-(叔丁氧羰基)-4-溴-L-苯丙氨酸(5g)的乙醇(35mL)溶液中然后將混合物室溫放置過夜。過濾收集分離出的固體，用乙醚洗滌然后晾干得到3．46g 4-溴-L-苯丙氨酸乙酯的鹽酸鹽。ESMSm／z274(MH+)。
2)將DIEA(6．1mL)于0℃下加入到以上得到的鹽酸鹽(3．2g)的二氯甲烷(40mL)溶液中。向混合物中加入2，6-二氯苯甲酰氯(2．0mL)的二氯甲烷(5mL)溶液并將混合物室溫攪拌過夜。蒸除溶劑并將殘余物在1N鹽酸和乙酸乙酯之間進行分配。分出有機層，用鹽水洗滌然后蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯4∶1)得到3．9g N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-溴-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 446(MH+)。
3)氬氣氛下，將Pd(PPh3)4(1．61g)加入到2-甲氧基苯硼酸(1．5g)、碳酸鉀(2．83g)和以上得到的產(chǎn)物(3．65g)的DME(50mL)懸浮液中。將混合物于80℃加熱24小時，冷卻，過濾然后蒸除溶劑。將殘余物加入乙酸乙酯中，然后將乙酸乙酯溶液用水洗滌，干燥然后蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯4∶1)得到2．1g N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 472(MH+)。
4)將氫氧化鋰(一水合物，82mg)的1mL水溶液加入到以上得到的產(chǎn)物(0．4g)的THF／甲醇(5mL／1mL)溶液中并將混合物攪拌1．5小時。蒸除溶劑并將殘余物溶于水。將溶液用1N鹽酸酸化至pH2并過濾收集分離出的固體，用水洗滌然后晾干得到標題化合物。
按照與實施例7相似的方法制得如下化合物(實施例9-14)。實施例9N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，4-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
ESMSm／z474(MH+)，472([M-H]-)。實施例10N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，3，6-三甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
ESMSm／z504(MH+)，502([M-H]-)。實施例11N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
ESMSm／z504(MH+)，502([M-H]-)。實施例12N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-氯-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
ESMSm／z509(MH+)，507([M-H]-)。實施例13N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二乙氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
ESMSm／z502(MH+)，500([M-H]-)。實施例14N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
ESMSm／z488(MH+)，486([M-H]-)。實施例15N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-[N-(叔丁基)氨磺酰基]苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。
將2-[N-(叔丁基)氨磺?；鵠苯硼酸(0．4g)溶于DME(10mL)。向該溶液中加入碳酸鉀(0．1g)、N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-溴-L-苯丙氨酸甲酯(0．1g)、Pd(PPh3)4(0．1g)和水(0．2mL)。將混合物于80℃加熱過夜。冷卻后，向混合物中加入乙酸乙酯和水。將乙酸乙酯相干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1∶2)得到100mg標題化合物。ESMSm／z585([M+Na]+)。實施例16N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-[N-(叔丁基)氨磺酰基]苯基]-L-苯丙氨酸。
將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-[N-(叔丁基)氨磺?；鵠苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(75mg)溶于THF(5mL)并向該溶液中加入氫氧化鋰(一水合物，10mg)的水(0．4mL)溶液。加入數(shù)滴甲醇并將混合物室溫攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)，向殘余物中加入水并將混合物用10％檸檬酸酸化。過濾收集分離出的固體，用水洗滌然后干燥得到60mg標題化合物。
ESMSm／z549(MH+)，547([M-H]-)。實施例17N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-氨磺酰基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)將N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-[N-(叔丁基)氨磺?；鵠苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(130mg)溶于TFA(2mL)，向該溶液中加入苯甲醚(20μM)并將混合物室溫攪拌6小時。減壓蒸除TFA得到100mg N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-氨磺?；交?-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z 507(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物(100mg)按照與實施例16所述類似的方式水解得到80mg標題化合物。ESMSm／z 493(MH+)，491([M-H]-)。實施例18N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(N-苯甲?；被酋；?苯基]-L-苯丙氨酸。
1)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-氨磺?；交?-L-苯丙氨酸甲酯(100mg)溶于無水吡啶(5mL)。向該溶液中加入苯甲酰氯(50μL)并將混合物在氮氣氛下室溫攪拌12小時。向混合物中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液，將乙酸乙酯相用1N鹽酸洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1∶2)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N-苯甲?；被酋；?苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例16所述類似的方式水解得到80mg標題化合物。ESMSm／z 595([M-H]-)。實施例19N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(N-乙酰基氨磺?；?苯基]-L-苯丙氨酸。
標題化合物按照與實施例18類似的方式，用乙酰氯代替苯甲酰氯制得。ESMSm／z 533([M-H]-)。
以下化合物(實施例20和21)分別按照與實施例15和16描述的類似的過程和脫保護方法制備。實施例20N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(N-甲基氨磺?；?苯基]-L-苯丙氨酸。
ESMSm／z505([M-H]-)。實施例21N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N，N-二甲基氨磺?；?苯基]-L-苯丙氨酸。
ESMSm／z519([M-H]-)。實施例22N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(叔丁氧羰基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)將2-(叔丁氧羰基氨基)苯硼酸(0．3g)和N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-溴-L-苯丙氨酸甲酯(270mg)按照與實施例15所述類似的過程偶聯(lián)得到250mg N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(叔丁氧羰基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z543(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物(40mg)按照與實施例16所述類似的方式水解得到35mg標題化合物。ESMSm／z529(MH+)，527([M-H]-)。實施例23N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-氨基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)將N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(叔丁氧羰基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(90mg)用TFA(1mL)在室溫下處理2小時。真空蒸除過量的TFA得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-氨基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯TFA鹽。
2)將得到的TFA鹽按照與實施例16所述類似的方式水解得到57mg標題化合物。ESMSm／z429(MH+)。實施例24N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲磺酰氨基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-氨基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯TFA鹽(90mg)溶于無水二氯甲烷(5mL)。向該溶液中加入三乙胺(85μL)和MsCl(30μL)。將混合物室溫攪拌3小時然后用水稀釋。將有機相干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲磺酰氨基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例16所述類似的方式水解得到70mg標題化合物。ESMSm／z 507(MH+)。實施例25N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(乙酰氨基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-氨基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯TFA鹽(90mg)溶于無水THF(5mL)。加入Ac2O(60μL)和DIEA(160μL)并將混合物室溫攪拌12小時。加入乙酸乙酯并將形成的混合物用水萃取。將有機相干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(乙酰氨基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例16所述類似的方式水解得到60mg標題化合物。ESMSm／z471(MH+)。實施例26N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲氧羰基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-氨基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯TFA鹽(90mg)溶于THF(5mL)并向該溶液中加入DIEA(160μL)和ClCOOMe(20μL)。將混合物室溫攪拌12小時。經(jīng)實施例25所示的常規(guī)后處理后，得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(甲氧羰基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例16所述類似的方式水解得到70mg標題化合物。ESMSm／z487(MH+)。實施例27N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(N，N-二甲基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-氨基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯TFA鹽(90mg)溶于乙醇(5mL)。向該溶液中加入福爾馬林(96μL)、1NHCl(234μL)和NaCNBH3(36mg)。將混合物室溫攪拌0．5小時，然后加入1∶1乙醇(0．5mL)和1NHCl(0．5mL)的混合物并將混合物攪拌過夜。補加1NHCl并將混合物攪拌0．5小時。將混合物用碳酸氫鈉中和并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(N，N-二甲基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例16所述類似的方式水解得到70mg標題化合物。ESMSm／z457(MH+)。實施例28N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-脲基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-氨基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯TFA鹽(90mg)溶于無水THF(5mL)。向該溶液中加入氯磺?；惽杷狨?22μL)并將混合物室溫攪拌2小時。將混合物用碳酸氫鈉中和并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取液干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。
2)將殘余物按照與實施例16所述類似的方式水解，經(jīng)HPLC純化(60％MeCN，0．1％CF3COOH，40％水)后得到30mg標題化合物。ESMSm／z472(MH+)。實施例29N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(N，N-二甲基氨基)-6-甲氧基苯基]-L-苯丙氨酸。
1)將2-甲氧基-6-(N，N-二甲基氨基)苯硼酸和N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-溴-L-苯丙氨酸甲酯偶聯(lián)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N，N-二甲基氨基)-6-甲氧基苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。硼酸的制備和偶聯(lián)反應(yīng)按照與實施例7所述類似的方式進行。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例7所述類似的方式水解得到標題化合物。ESMSm／z487(MH+)。實施例30N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-羥基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)將BBr3(1mL，1M的二氯甲烷溶液)于0℃及攪拌下加入到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．215g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，然后將混合物緩慢升溫至室溫。將混合物攪拌3小時，然后用乙醇終止反應(yīng)。蒸除溶劑并將殘余物加入乙酸乙酯中。將溶液依次用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯2∶1)得到0．105g N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-羥基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z444(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物(0．03g)的THF／甲醇(2mL／0．2mL)溶液中加入氫氧化鋰(一水合物，4mg)的0．2mL水溶液并將混合物室溫攪拌3小時。蒸除溶劑并將殘余物溶于水。將混合物用1NHCl酸化至pH2，過濾收集析出的固體，用水洗滌然后晾干得到0．025g標題化合物。ESMSm／z430(MH+)。實施例31N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(0．16g，按照與實施例8所述的制備甲酯類似的方式制備)溶于無水二氯甲烷(8mL)。將溶液冷卻至-78℃并加入BBr3(0．56mL，1M的二氯甲烷溶液)。將混合物升溫至0℃，然后在該溫度下攪拌2小時。將混合物升溫至室溫并用飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)終止反應(yīng)。將混合物攪拌1小時，然后用二氯甲烷稀釋。將有機相干燥(硫酸鎂)然后濃縮。將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1∶2)得到40mg N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z488(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物(0．04g)按照與實施例1所述類似的方式水解得到35mg標題化合物。ESMSm／z460(MH+)。實施例32N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(羧基甲氧基)-苯基]-L-苯丙氨酸。
1)氮氣氛下，向?qū)嵤├?0-1)制得的產(chǎn)物(0．1g)的DMF(2mL)溶液中加入Cs2CO3(0．11g)并將混合物攪拌30分鐘。加入BrCH2CO2Me(61mL)的1mLDMF溶液并將混合物于50℃加熱6小時。蒸除DMF并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進行分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯1∶1)得到0．86mgN-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(甲氧羰基甲氧基)-苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z516(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物(0．86g)按照與實施例1所述類似的方式水解得到0．6g標題化合物。ESMSm／z488(MH+)。實施例33N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(氰基甲氧基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。
標題化合物按照與實施例32所述類似的方式，用N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-羥基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯和溴乙腈而制備。ESMSm／z 483(MH+)。
以下化合物按照類似的方式通過將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-羥基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯與所需的酰鹵反應(yīng)制得。表1 實施例45N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-甲?；交?-L-苯丙氨酸。
1)按照與實施例1類似的方式，用2-甲酰基苯硼酸代替2-甲氧基-苯硼酸合成N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-甲?；交?-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z456(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物(50．4mg)溶于THF(1．33mL)和甲醇(220μL)的混合物。加入1M氫氧化鋰(220μL)并將形成的混合物在氮氣氛下室溫攪拌2小時。加入水并將混合物用1N鹽酸酸化(約pH2)，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑氯仿，然后是氯仿／甲醇10∶1)得到標題化合物(46．8mg)。ESMSm／z442(MH+)。
實施例46N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-[(苯基氨基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸。
1)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-甲?；交?-L-苯丙氨酸甲酯(49．1mg)溶于無水甲醇(1mL)和無水THF(0．5mL)的混合物。加入苯胺(58．8μL)、HCl(53．8μL 4M的二氧六環(huán)溶液)和3埃分子篩并將混合物在氮氣氛下室溫攪拌1小時。加入NaCNBH3(4．06mg)并將混合物繼續(xù)攪拌72小時。用1N鹽酸將混合物的pH調(diào)至約為pH2以終止反應(yīng)。將混合物用水稀釋然后用1M氫氧化鉀中和。將其用二氯甲烷萃取，將合并的有機萃取液干燥(碳酸鉀)然后蒸發(fā)。將殘余物通過制備TLC(硅膠)純化，用二氯甲烷洗脫得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-[(苯基氨基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(21．2mg)。ESMSm／z533(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物(21．2mg)按照與實施例1所述類似的方式水解。將混合物用乙酸酸化至pH4-5，用乙酸乙酯萃取(5×20mL)，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱純化，用氯仿／甲醇(10∶1)洗脫得到標題化合物。ESMSm／z519(MH+)。
以下化合物(實施例47和48)按照與實施例46所述類似的方式制備。實施例47N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-[(氨基氨基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸。ESMSm／z443(MH+)。實施例48N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-[(芐基氨基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸。ESMSm／z533(MH+)。實施例49N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(2-羧基乙烯基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)將N-(2，6-氯苯甲?；?-4-(2-甲酰基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(51．7mg)和(三苯基亞正膦基)乙酸甲酯(75．8mg)溶于無水甲苯(1mL)并在氮氣氛下于80℃攪拌18小時。將混合物冷卻然后通過制備TLC(硅膠)純化，用己烷／乙酸乙酯(2∶1)洗脫得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-[2-(甲氧羰基)乙烯基]苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(48．0mg)。ESMSm／z512(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物(26．4mg)用5當量LiOH·H2O按照與實施例1所述類似的方式水解得到反式和順式(4∶1)混合物形式的標題化合物(22．0mg)。ESMSm／z484(MH+)。實施例50N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(羥甲基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)將NaBH4(21mg)加入到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲?；交?-L-苯丙氨酸甲酯(0．23g)的甲醇(5mL)溶液中并將混合物室溫攪拌3小時。用丙酮終止反應(yīng)并將混合物蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯和水之間進行分配。將乙酸乙酯層干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(羥甲基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(0．24g)。ESMSm／z480([M+Na]+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例1所述類似的方式水解得到標題化合物(0．2g)。ESMSm／z450([M+Li]+)。實施例51N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲氧基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(羥甲基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(0．15g)、CBr4(0．22g)和PPh3(0．173g)在二氯甲烷(5mL)中的混合物室溫攪拌18小時。蒸除溶劑并將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑二氯甲烷／乙酸乙酯9∶1至8∶1)得到0．12g N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(溴甲基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z 522(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物(0．04g)和甲醇鈉(0．04g)在DMF(3mL)中的混合物室溫攪拌18小時。蒸除DMF并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進行分配。分出水層，用1N鹽酸調(diào)至pH4并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過HPLC純化(60％乙腈，0．1％三氟乙酸，40％水)得到9．4mg標題化合物。ESMSm／z 480([M+Na]+)。實施例52N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-羧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-甲?；交?-L-苯丙氨酸甲酯(104mg)通過加熱至約40℃溶于丙酮(700μL)。然后在1小時的時間內(nèi)加入溫熱的(40℃)高錳酸鉀(61．2mg)在丙酮(900μL)和水(130μL)的混合物中的溶液，然后將形成的混合物在該溫度下繼續(xù)攪拌2小時。將混合物用硅藻土過濾并用丙酮洗滌。將濾液加入水中并用1N鹽酸酸化至約pH2，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱純化，用甲苯、然后是甲苯／乙酸乙酯(20∶1至3∶1)洗脫得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-羧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(80．5mg)。ESMSm／z472(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例1所述類似的方式水解得到標題化合物(34．1mg)。ESMSm／z458(MH+)。實施例53N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N-芐基氨基甲?；?苯基]-L-苯丙氨酸。
1)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-羧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(51．9mg)溶于無水DMF(1mL)并加入EDC(25．3mg)、HOBT(20．2mg)、DIEA(28．7μL)和芐胺(14．4μL)。將形成的混合物在氮氣氛下室溫攪拌20小時，用乙酸乙酯稀釋并用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱純化，用己烷／乙酸乙酯(1∶1至1∶2)洗脫得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(N-芐基氨基甲?；?苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(48．9mg)。ESMSm／z561(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例1所述類似的方式水解得到標題化合物(34．2mg)。ESMSm／z547(MH+)。
以下化合物(實施例54-59)按照與實施例53所述類似的方式制備。實施例54N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(N-甲基氨基甲?；?苯基]-L-苯丙氨酸。ESMSm／z471(MH+)。實施例55N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N-正丁基氨基甲?；?苯基]-L-苯丙氨酸。ESMSm／z 513(MH+)。
實施例56N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-[N-(2-羥基乙基)氨基甲?；鵠苯基]-L-苯丙氨酸。ESMSm／z501(MH+)。實施例57N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-[N-(3-羥基丙基)氨基甲?；鵠苯基]-L-苯丙氨酸。ESMSm／z 515(MH+)。實施例58N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(N，N-二甲基氨基甲?；?苯基]-L-苯丙氨酸。ESMSm／z 485(MH+)。實施例59N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-[N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲?；鵠苯基]-L-苯丙氨酸。ESMSm／z 570(MH+)。實施例60N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(氨基甲?；?苯基]-L-苯丙氨酸。
1)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-羧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(52．6mg)溶于無水THF(1mL)，加入羰基二咪唑(36．1mg)并將混合物在氮氣氛下室溫攪拌2小時。加入氫氧化銨(29％水溶液，135μL)并將混合物繼續(xù)攪拌22小時。將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱純化，用甲苯／乙酸乙酯(1∶1)洗脫得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-氨基甲酰基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(48．1mg)。ESMSm／z 471(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物用3當量氫氧化鋰按照與實施例1所述類似的方式水解得到標題化合物(41．6mg)。ESMSm／z 457(MH+)。實施例61N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-[(N-甲磺?；?氨基甲酰基]苯基]-L-苯丙氨酸。
1)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-羧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(57．0mg)溶于無水THF(1mL)，加入羰基二咪唑(23．5mg)并將混合物在氮氣氛下室溫攪拌2小時。加入甲磺酰胺(17．2mg)和DBU(27μL)并將混合物繼續(xù)攪拌18小時。然后將混合物加熱至40℃并在該溫度下攪拌7小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，依次用1N鹽酸和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過制備TLC(硅膠)純化，用二氯甲烷／甲醇(100∶1至10∶1)洗脫得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-[N-(甲磺?；?氨基甲?；鵠苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(37．0mg)。ESMSm／z549(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物用3當量氫氧化鋰按照與實施例1所述類似的方式水解得到標題化合物(36mg)。ESMSm／z535(MH+)。實施例62N-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)按照與實施例1-1)、2)、3)和4)所述類似的方式，用2-氯-4-硝基苯甲酰氯代替2，6-二氯苯甲酰氯制得N-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。
2)將以上得到的甲酯按照與實施例1-5)所述類似的方式水解得到標題化合物。ESMSm／z 455(MH+)。實施例63N-(4-氨基-2-氯苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)將Ra-Ni(0．4mL 50％水分散液)加入到N-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(1．04g)的無水甲醇(50mL)溶液中，然后將混合物在氫氣氛下室溫攪拌3．5小時。將混合物用硅藻土過濾并用甲醇洗滌。將濾液蒸發(fā)并將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑二氯甲烷／甲醇100∶1至20∶1)得到N-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(887mg)。ESMSm／z439(MH+)。以上得到的產(chǎn)物還可以通過將4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽與4-氨基-2-氯苯甲酸用EDC和HOBT按照與實施例2所述類似的方式偶聯(lián)而制備。
2)將以上得到的產(chǎn)物(57．0mg)用氫氧化鋰在THF／甲醇混合物中按照與實施例1-5)所述類似的方式水解。蒸除溶劑，將殘余物溶于水。將混合物用10％檸檬酸酸化至約pH5，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱純化，用氯仿／甲醇(10∶1)洗脫得到標題化合物(53．9mg)。ESMSm／z425(MH+)。實施例64N-[2-氯-4-(甲磺酰氨基)苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)將MeSO2Cl(24μL)加入到含有DIEA(66．6μL)的N-(4-氨基-2-氯苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(56．0mg)的無水二氯甲烷(1mL)溶液中。將形成的混合物在氮氣氛下室溫攪拌3小時然后用二氯甲烷稀釋，用1N鹽酸和水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱純化，用二氯甲烷洗脫得到N-[2-氯-4-(N，N-二甲磺酰氨基)苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(59．4mg)。ESMSm／z595(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物用3當量氫氧化鋰按照與實施例1-5)所述類似的方式水解得到標題化合物(43．4mg)。ESMSm／z503(MH+)。
以下化合物(實施例65-68)按照與實施例64類似的方式制備。實施例65N-[2-氯-4-(三氟甲磺酰氨基)苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMSm／z557(MH+)。用CF3SO2Cl代替MeSO2Cl。實施例66N-[2-氯-4-(乙氧羰基氨基)苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMSm／z497(MH+)。用EtOCOCl代替MeSO2Cl。實施例67N-[2-氯-4-(乙酰氨基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMSm／z467(MH+)。用AcCl代替MeSO2Cl。實施例68N-[2-氯-4-(苯磺酰氨基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMSm／z565(MH+)。用PhSO2Cl代替MeSO2Cl。實施例69N-(2-氯-4-脲基苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)將氯磺?；惽杷狨?16．4μL)加入到N-(4-氨基-2-氯苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(55．2mg)的無水乙腈(1mL)溶液中并將混合物在氮氣氛下室溫攪拌1小時。緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液(40mL)并將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液合并，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過制備TLC(硅膠)純化，用氯仿／甲醇作為洗脫劑。
2)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰按照與實施例64所述類似的方式水解得到標題化合物(24mg)。ESMSm／z 468(MH+)。實施例70N-[2-氯-4-(3-甲基硫脲基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)將異硫氰酸甲酯(43μL)加入到含有DIEA(22μL)和DMAP(催化量)的N-(4-氨基-2-氯苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(55．1mg)的無水DMF(1mL)溶液中。將形成的混合物在氮氣氛下于90℃加熱1天。冷卻后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過制備TLC(硅膠)純化，用二氯甲烷／甲醇(15∶1)洗脫得到N-[2-氯-4-(3-甲基硫脲基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(22．7mg)。ESMSm／z 512(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例64所述類似的方式水解得到標題化合物(22．0mg)。ESMSm／z 498(MH+)。實施例713-乙酰基-N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)將氯化氫氣體通入到3-乙?；?L-酪氨酸(5g)的乙醇(30mL)溶液中制備3-乙?；?L-酪氨酸乙酯。將二碳酸二叔丁酯(5g)加入到3-乙?；?L-酪氨酸乙酯(5g)的THF(50mL)和DIEA(10mL)溶液中并將混合物室溫攪拌過夜。蒸除THF，將殘余物在水和二氯甲烷之間進行分配。分出有機層，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯4∶1)得到N-(叔丁氧羰基)-3-乙?；?L-酪氨酸乙酯(4．3g)。ESMSm／z352(MH+)。
2)0℃下，將無水吡啶(1．1mL，12．82mmol)在攪拌下加入到以上得到的產(chǎn)物(1．5g)的二氯甲烷(15mL)溶液中。滴加三氟甲磺酸酐(1．1mL)并將混合物緩慢升溫至室溫，然后攪拌24小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，依次用1N鹽酸、鹽水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)得到N-(叔丁氧羰基)-3-乙酰基-O-(三氟甲磺?；?-L-酪氨酸乙酯(2．5g)。ESMSm／z506([M+Na]+)。
3)氮氣氛下，將以上得到的產(chǎn)物(0．3g)的甲苯(3mL)溶液在攪拌下加入到2-甲氧基苯硼酸(0．13g)和碳酸鉀(0．25g)的甲苯／DMF(4／1mL)溶液中。加入Pd(PPh3)4(0．14g)并將混合物于85℃加熱48小時。將混合物冷卻，過濾然后蒸除溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯2．5∶1)得到0．18g3-乙?；鵑-(叔丁氧羰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z442(MH+)。
4)將以上得到的產(chǎn)物(0．18g)的TFA／二氯甲烷(8mL，50％v／v)溶液室溫攪拌1小時。將溶液蒸發(fā)并高真空干燥得到3-乙?；?4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯的TFA鹽。
5)向冰冷的、以上得到的TFA鹽的二氯甲烷(2mL)溶液中加入DIEA(213μL)，然后加入2，6-二氯苯甲酰氯(65mL)的二氯甲烷(7mL)溶液。將混合物升溫至室溫并攪拌24小時。按照實施例1-4)的描述進行常規(guī)處理后，將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯，3∶1)得到0．142g 3-乙?；?N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 514(MH+)。
6)將以上得到的產(chǎn)物(0．05g)用氫氧化鋰按照與實施例1-5)所述類似的方法水解得到46．5mg標題化合物。mp．87-89℃；ESMSm／z 486(MH+)。實施例723-乙酰基-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-苯基-L-苯丙氨酸。
用苯硼酸代替2-甲氧基苯硼酸，按照與實施例71所述類似的方式得到固體形式的標題化合物。mp．109-111℃；MSm／z 456(MH+)。實施例73N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-(1-羥基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)將NaBH4(12mg)加入到3-乙?；?N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(0．1g)的甲醇(3mL)溶液中并將混合物室溫攪拌2小時。將混合物用1N鹽酸終止反應(yīng)并用二氯甲烷萃取。將萃取液依次用1N鹽酸和鹽水洗滌，干燥然后蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯3∶1)得到45mg N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-(1-羥基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 516(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物(0．040g)用氫氧化鋰按照與實施例1-5)所述類似的方式水解得到28mg標題化合物。MSm／z488(MH+)。實施例74N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-(1-羥基乙基)-4-苯基-L-苯丙氨酸。
標題化合物從3-乙?；?N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-苯基-L-苯丙氨酸乙酯按照與實施例73所述類似的方式制備。MSmp．115-117℃。m／z 458(MH+)。實施例75N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)向3，4-二羥基-L-苯丙氨酸(10g)的甲醇(100mL)溶液中通入氯化氫制備3，4-二羥基-L-苯丙氨酸甲酯。將二碳酸二叔丁酯(12．1g)加入到上述酯的THF(250mL)和DIEA(35．4mL)溶液中并將混合物溫熱5分鐘，然后室溫攪拌1小時。蒸除THF，將殘余物在水和乙酸乙酯之間進行分配。將有機層用1N鹽酸和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯1∶1)得到所需的N-(叔丁氧羰基)-3，4-二羥基-L-苯丙氨酸甲酯(13．4g)。ESMSm／z 312(MH+)。
2)室溫下，將2，6-二氯苯甲酰氯(1．73g)加入到N-(叔丁氧羰基)-3，4-二羥基-L-苯丙氨酸甲酯(2．5g)、碳酸鉀(2．22g)和n-Bu4NI(0．297g)的DMF(15mL)懸浮液中。將混合物室溫攪拌過夜，用水稀釋然后用乙醚萃取。將萃取液干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／二氯甲烷／乙酸乙酯5∶5∶1)得到N-(叔丁氧羰基)-3，4-二(2，6-二氯芐氧基)-L-苯丙氨酸甲酯(2．0g)，ESMSm／z630(MH+)，N-(叔丁氧羰基)-3-(2，6-二氯芐氧基)-4-羥基-L-苯丙氨酸甲酯(0．39g)，ESMSm／z 470(MH+)和N-(叔丁氧羰基)-4-(2，6-二氯芐氧基)-3-羥基-L-苯丙氨酸甲酯(0．45g)，ESMSm／z 470(MH+)。
3)向N-(叔丁氧羰基)-4-(2，6-二氯芐氧基)-3-羥基-L-苯丙氨酸甲酯(0．45g)、碳酸鉀(0．199g)和n-Bu4NI(0．035g)的DMF(4．0mL)懸浮液中加入CH3I(0．072mL)并將混合物室溫攪拌過夜。蒸除DMF并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進行分配。分出有機層并將水溶液用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑己烷／二氯甲烷／乙酸乙酯3∶3∶1)得到0．396g N-(叔丁氧羰基)-4-(2，6-二氯芐氧基)-3-甲氧基-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z 484(MH+)。
4)室溫下，向以上得到的產(chǎn)物(0．39g)和10％鈀活炭(0．05g)的甲醇(10mL)懸浮液中通入氫氣過夜。用硅藻土濾除催化劑并將濾液蒸發(fā)。將殘余物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑二氯甲烷／甲醇10∶1)得到0．21g N-(叔丁氧羰基)-4-羥基-3-甲氧基-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z348([M+Na]+)。
5)0℃下，將無水吡啶(0．15mL)在攪拌下加入到以上得到的產(chǎn)物(0．2g)的二氯甲烷(3．0mL)溶液中。滴加三氟甲磺酸酐(0．16mL)并將混合物緩慢升溫至室溫，然后室溫攪拌3小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，依次用1N鹽酸、鹽水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)得到N-(叔丁氧羰基)-3-甲氧基-4-三氟甲磺酰氧基-L-苯丙氨酸甲酯(0．28g)。ESMSm／z457([M+Na]+)。
6)氮氣氛下，將以上得到的產(chǎn)物(0．28g)的DME(2．0mL)溶液加入到2-甲氧基苯硼酸(0．112g)和碳酸鉀(0．21g)的DME(2．0mL)溶液中。加入Pd(PPh3)4(0．12g)并將混合物于65℃加熱48小時，冷卻，過濾然后蒸除溶劑。將殘余物用乙酸乙酯萃取，將萃取液用水洗滌，干燥然后蒸發(fā)。將殘余物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯3∶1)得到0．02g N-(叔丁氧羰基)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z 438([M+Na]+)。
7)將以上得到的產(chǎn)物(0．055g)的TFA／二氯甲烷(1mL，50％v／v)溶液室溫攪拌1小時，蒸發(fā)然后高真空干燥。向冰冷的殘余物的二氯甲烷(2mL)溶液中加入DIEA(0．069mL)，然后加入2，6-二氯苯甲酰氯(0．02mL)的二氯甲烷(1mL)溶液。將混合物升溫至室溫并攪拌過夜。按照與實施例1所述類似的方式進行常規(guī)處理，然后將粗產(chǎn)物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯，2∶1)得到0．04g N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z 488(MH+)。
8)將以上得到的產(chǎn)物(0．04g)用氫氧化鋰按照與實施例1-5)所述類似的方法水解得到17．8mg標題化合物。mp．100-102℃；ESMSm／z 474(MH+)。
以下化合物按照與以上實施例之一所述類似的方式從相應(yīng)的原料制得。
表2 實施例135N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二氟苯基)-L-苯丙氨酸。
1)按照與實施例5-1)和2)所述類似的方法制備N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(三氟甲磺?；?-L-酪氨酸甲酯。
2)氮氣氛下，向以上得到的產(chǎn)物(3．00g)、六甲基錫(1．96g)和無水LiCl(0．76g)在二氧六環(huán)(30mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(0．34g)，然后將混合物于98℃加熱3小時。將混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用硅藻土過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1／3)得到2．46gN-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-三甲基錫-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z516(MH+)和514(M-H)-。
3)氮氣氛下，向以上得到的產(chǎn)物(0．17g)和1-溴-2，6-二氟苯(95mg)在甲苯(2mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(0．02g)然后將混合物于110℃加熱2小時。將混合物蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1／3)得到58mgN-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二氟苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z464(MH+)、486(M++Na)和462(M-H)-。
4)將以上得到的產(chǎn)物(0．058g)用氫氧化鋰按照與實施例1-5)所述類似的方法水解得到標題化合物(0．04g)。ESMSm／z450(MH+)、472(M++Na)和448(M-H)-。
以下化合物(實施例136-140)按照與實施例135所述類似的方法，用所需的溴苯代替1-溴-2，6-二氟苯制得。
以下化合物(實施例141-146)按照與實施例5所述類似的方法，用所需的苯硼酸代替2-甲氧基苯硼酸制得。
以下化合物(實施例147-149)按照與實施例7所述類似的方法，用所需的苯代替1，3-二甲氧基苯硼酸制得。 實施例150N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-氰基-6-氨基甲?；交?-L-苯丙氨酸。
1)氮氣氛下，向2，6-二氰基苯硼酸(0．516g)和無水碳酸鉀(0．52g)在DME／水(10mL／0．5mL)中的混合物中加入N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-(三氟甲磺?；?-L-酪氨酸甲酯(0．5g)。加入催化劑Pd(PPh3)4(0．1g)然后將混合物于80℃加熱5小時。將混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋然后用水和鹽水洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷3／1)得到325mg N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-氰基-6-氨基甲?；交?-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z 496(MH+)，494(M-H)-。
2)將以上得到的產(chǎn)物(150mg)用氫氧化鋰按照與實施例1-5)所述類似的方式水解得到標題化合物(0．06g)。MS(m／z)465(MH+)。實施例151N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二氰基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)氮氣氛下，向2，6-二氰基苯硼酸(0．516g)和無水碳酸鉀(0．2g)在甲苯(10mL)中的混合物中加入N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(三氟甲磺?；?-L-酪氨酸甲酯(0．5g)。加入Pd(PPh3)4(0．1g)然后將混合物于90℃加熱8小時。將混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋然后用水和鹽水洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1／1)得到58mg N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二氰基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例1-5)所述類似的方式水解得到標題化合物。MS(m／z)482(MH+)。實施例152N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲基磺?；?苯基]-L-苯丙氨酸(152B)和N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(甲基亞磺?；?苯基]-L-苯丙氨酸(152A和152C)。
1)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(甲硫基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(0．35g)溶于二氯甲烷(5mL)。于0℃下加入mCPBA(50-60％，0．255g)并將混合物于0℃攪拌2小時。將混合物依次用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1／3)得到0．125g N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(甲基磺酰基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(ESMS(m／z)506(MH+)，528(M++Na)，504(M+-1))和0．227mg N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(甲基亞磺?；?苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(兩種非對映體的混合物)(ESMS(m／z)490(MH+)，512(M++Na)，488(M-H)-)。
2)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(甲基磺?；?苯基]-L-苯丙氨酸甲酯用氫氧化鋰按照與實施例1-5)所述類似的方式水解得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(甲基磺?；?苯基]-L-苯丙氨酸(152B)。ESMS(m／z)492(MH+)，514(M++Na)，491(M-H)-。
3)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(甲基亞磺酰基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(兩種非對映體的混合物)用氫氧化鋰按照與實施例1-5)所述類似的方式水解得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(甲基亞磺?；?苯基]-L-苯丙氨酸(兩種非對映體的混合物)。將該混合物加入二氯甲烷中并過濾收集固體，用二氯甲烷洗滌然后干燥得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(甲基亞磺?；?苯基]-L-苯丙氨酸的非對映體之一(80mg)(152A)。ESMS(m／z)476(MH+)，498(M++Na)，474(M-H)-。1H-NMR(DMSO-d6)δ2．41(s，3H)，2．97(m，1H)，3．2(dd，1H)，4．72(m，1H)，7．32(m，3H)，7．4(m，5H)，7．6-7．7(m，2H)，8．0(d，1H)，9．15(d，1H)。將濾液蒸發(fā)并將殘余物用乙酸乙酯／己烷重結(jié)晶得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2-(甲基亞磺?；?苯基]-L-苯丙氨酸的另一種非對映體(44mg)(152C)。ESMS(m／z)476(MH+)，498(M++Na)，474(M-H)-。1H-NMR(DMSO-d6)δ2．43(s，3H)，2．98(m，1H)，3．22(m，1H)，4．74(m，1H)，7．32(m，3H)，7．4(m，5H)，7．6-7．7(m，2H)，8．0(d，1H)，9．15(d，1H)。實施例153N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-3-氟苯基)-L-苯丙氨酸(153A)和N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-3，5-二氟苯基)-L-苯丙氨酸(153B)1)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(232mg)在氮氣氛下溶于無水MeCN(10mL)，加入3，5-二氯-1-氟吡啶三氟甲磺酸鹽(85％，353mg)然后將混合物回流1天。補加3，5-二氯-1-氟吡啶三氟甲磺酸鹽(175mg)然后將混合物繼續(xù)回流1天。將混合物濃縮，將殘余物加入水中并用二氯甲烷萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉和水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯5∶1至2∶1)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-3-氟苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(109mg)和N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-3，5-二氟苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(37mg)。
2)將以上得到的兩種產(chǎn)物分別按照與實施例1-5)所述類似的方式水解得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-3-氟苯基)-L-苯丙氨酸(mp 228-229℃；MS m／z 492(MH+))(153A)和N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-3，5-二氟苯基)-L-苯丙氨酸(mp 201-202℃；MS m／z510(MH+))(153B)。實施例154N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，3-亞甲二氧基-5-氟-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸標題化合物按照與實施例153所述類似的方式制備。mp 198-199℃。實施例155N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[4-(N-烯丙基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二甲氧基苯基]-L-苯丙氨酸1)將4-(N-烯丙基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二甲氧基苯硼酸和N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-(三氟甲磺?；?-L-酪氨酸甲酯按照與實施例7-2)所述類似的方法偶聯(lián)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[4-(N-烯丙基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二甲氧基苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例1-5)所述類似的方式水解得到標題化合物；mp 138-139℃；MS m／z 629(MH+)。實施例156N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(4-烯丙基氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[4-(N-烯丙基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二甲氧基苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(1．25g)溶于二氯甲烷(10mL)，加入TFA(10mL)，然后將混合物在氮氣氛下室溫攪拌1．5小時。將混合物蒸發(fā)并將殘余物加入二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯5∶1至1∶1)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(4-烯丙基氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(938mg)。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例1-5)所述類似的方式水解得到標題化合物；mp 262-263℃(分解)；MS m／z 529(MH+)。實施例157N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)將N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-烯丙基氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．93g)在氮氣氛下溶于MeCN／水(40mL 84∶16)。加入Wilkinson’s催化劑(79mg)然后使混合物沸騰。2小時后，補加催化劑(170mg)并繼續(xù)反應(yīng)6小時。蒸除溶劑，將殘余物與MeCN共同蒸發(fā)。將殘余物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯2∶1至1∶2)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(708mg)。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例1-5)所述類似的方式水解得到標題化合物；mp 221-222℃；MS m／z 489(MH+)。實施例158N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧羰基氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸標題化合物按照與實施例64所述類似的方法，用MeOCOCl代替MeSOCl2與N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯反應(yīng)制得。mp 235-236℃；MS m／z 548(MH+)。實施例159N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(4-乙酰基氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸標題化合物按照與實施例64所述類似的方法，用MeCOCl代替MeSO2Cl與N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯反應(yīng)制得。mp 243-244℃；MS m／z 531(MH+)。實施例160N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[4-(3-甲基脲基)-2，6-二甲氧基苯基]-L-苯丙氨酸標題化合物按照與實施例70所述類似的方法，用MeNCO代替MeNCS與N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯反應(yīng)制得。mp 206-207℃；MS m／z 547(MH+)。實施例161N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[4-[3-(2-甲基苯基)脲基]-2，6-二甲氧基苯基]-L-苯丙氨酸標題化合物按照與實施例70所述類似的方法，用2-甲基苯基異氰酸酯代替MeNCS與N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯反應(yīng)制得。mp 194-195℃；MS m／z 622(MH+)。實施例162N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(3-甲基硫脲基)苯基]-L-苯丙氨酸標題化合物按照與實施例70所述類似的方法，用N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯制得。MS m／z 562(MH+)，mp 197-198℃。實施例163N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-[(甲基磺?；?氨基]苯基]-L-苯丙氨酸標題化合物按照與實施例64所述類似的方法，用N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯制得。MS m／z 567(MH+)，mp 154-155℃。實施例164N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(二甲基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸標題化合物按照與實施例27所述類似的方法，用N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯制得。MS m／z 517(MH+)。實施例165N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(4-甲基氨基甲酰基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)將4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2，6-二甲氧基苯硼酸和N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸甲酯按照與實施例7-2)所述類似的方法反應(yīng)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2，6-二甲氧基苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。
2)將以上得到的產(chǎn)物溶于THF(60mL)，然后向溶液中加入5％鹽酸(30mL)。將混合物在氮氣氛下室溫攪拌3小時。將混合物蒸發(fā)，向殘余物中加入水(50mL)。將混合物用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯2∶1至1∶1)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(4-甲酰基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(2．06g)。
3)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例52-1)所述類似的方法氧化得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-羧基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。
4)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例53所述類似的方法與甲胺反應(yīng)得到標題化合物。MS m／z 531(MH+)；mp 251-252℃。
以下化合物(實施例166-171)按照與實施例53所述類似的方法，將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(4-羧基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯與適宜的胺反應(yīng)而制備。
表12 實施例172N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(4-羧基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸標題化合物通過將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(4-羧基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯按照與實施例1-5)所述類似的方式水解制得。MS m／z517(MH+)。mp 277-278℃。實施例173N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[4-(甲磺?；被?羰基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸標題化合物按照與實施例61所述類似的方法，用N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(4-羧基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯制得。MS m／z 595(MH+)。mp 277-278℃。實施例174N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-3-甲氧基甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)將2，6-二甲氧基-3-甲氧基甲氧基苯硼酸和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(三氟甲磺?；?-L-酪氨酸甲酯按照與實施例7-2)所述類似的方法偶聯(lián)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-3-甲氧基甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照實施例7-3)中所述的方法水解得到標題化合物。mp 156-157℃；MS m／z 534(MH+)。實施例175N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-3-羥基苯基)-L-苯丙氨酸1)將N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-甲氧基甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(165mg)溶于甲醇(5mL)，然后向混合物中加入氯化氫的二氧六環(huán)溶液(4M，1mL)。將混合物室溫攪拌3小時。將混合物蒸發(fā)，將殘余物加入水(40mL)中并用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯3∶1至1∶1)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-3-羥基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(145mg)。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例1-5)所述類似的方法水解得到標題化合物。mp 164-165℃；MS m／z 490(MH+)。實施例176N-[2-氯-4-(叔丁氧羰基)苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)將2-氯-4-(叔丁氧羰基)苯甲酸與4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(實施例1-3)制得的游離胺)按照與實施例2-1)所述類似的方法偶聯(lián)得到N-[2-氯-4-(叔丁氧羰基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．332g)。
2)將以上得到的產(chǎn)物(19．8mg)按照與實施例1-5)所述類似的方法水解得到標題化合物(17．5mg)。MS(m／z)508(M-H)-。實施例177N-[2-氯-4-羧基苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)將N-[2-氯-4-(叔丁氧羰基)苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(305mg)在氮氣氛下溶于無水二氯甲烷(2mL)并加入TFA(2mL)。將混合物室溫攪拌2小時得到N-[2-氯-4-羧基苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(315mg)。
2)將以上得到的產(chǎn)物(48．6mg)按照與實施例1-5)所述類似的方法水解得到N-[2-氯-4-羧基苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸(42．9mg)。MS(m／z) 452(M-H)-。實施例178N-[2-氯-4-氨基甲?；郊柞；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸標題化合物按照與實施例60所述類似的方法從N-[2-氯-4-羧基苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯制備。MS(m／z)451(M-H)-。實施例179N-[2-氯-4-[N-(甲磺酰基)氨基甲?；鵠苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸標題化合物按照與實施例61所述類似的過程從N-[2-氯-4-羧基苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯制備。MS (m／z)529(M-H)-。實施例180N-[2-氯-5-[(三氟甲磺酰基)氨基]苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸標題化合物按照與實施例62、63、64和65所述類似的過程，并在實施例62的偶聯(lián)步驟中用2-氯-5-硝基苯甲酰氯代替2-氯-4-硝基苯甲酰氯制得。MS(m／z)555(M-H)-。實施例181N-[2-氯-3-[(三氟甲磺?；?氨基]苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸標題化合物按照與實施例62、63、64和65所述類似的過程，并在實施例62的偶聯(lián)步驟中用2-氯-3-硝基苯甲酰氯代替2-氯-4-硝基苯甲酰氯制得。MS(m／z)555 (M-H)-。實施例182N-[2，6-二氯-4-[(三氟甲磺?；?氨基]苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸標題化合物通過依次進行與實施例62、63、64和65所述類似的過程制得，所不同的是在實施例62的偶聯(lián)步驟中使用2，6-二氯-4-硝基苯甲酸(美國專利3，423，475)。MS(m／z)589(M-H)-。實施例183N-[2-氯-4-[(三氟甲磺?；?氨基]苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸標題化合物通過依次進行與實施例62、63、64和65所述類似的過程，并用4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯代替4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯制得。MS(m／z) 585(M-H)-。實施例184N-[2，6-二氯-4-[(三氟甲磺酰基)氨基]苯甲?；鵠-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸標題化合物通過依次進行與實施例62、63、64和65所述類似的過程，用2，6-二氯-4-硝基苯甲酰氯代替2，6-二氯苯甲酰氯并用4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯代替4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯制得。MS (m／z)619(M-H)-。實施例185N-[2-氯-6-[(三氟甲磺?；?氨基]苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸標題化合物按照與實施例62、63、64和65所述類似的過程制得，所不同的是在實施例62的偶聯(lián)步驟中使用2-氨基-6-氯苯甲酸。MS(m／z)555(M-H)-。實施例186N-[2-氯-3-[(三氟甲磺?；?氨基]苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-D-苯丙氨酸標題化合物按照與實施例62、63、64和65所述類似的過程制備，但使用的原料是4-(2-甲氧基苯基)-D-苯丙氨酸甲酯。MS(m／z)555(M-H)-。
以下化合物(實施例187-193)按照與實施例62、63、64和65所述類似的過程制備，但用所需的芳基磺酰氯代替MeSO2Cl。實施例187N-[2-氯-4-[[(4-三氟甲基苯基)磺酰基]氨基]苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；ESMS m／z 655(M++Na)，633(MH+)，631(M-H)-。實施例188N-[2-氯-4-(甲苯磺酰基氨基)苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；ESMS m／z 601(M++Na)，579(MH+)，577(M-H)-。實施例189N-[2-氯-4-[[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基]苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；ESMS m／z 605(M++Na)，583(MH+)，581(M-H)-。實施例190N-[2-氯-4-[[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠氨基]苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；ESMS m／z 617(M++Na)，595(MH+)，593(M-H)-。實施例191N-[2-氯-4-[(2-噻吩基磺?；?氨基]苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；ESMS m／z 593(M++Na)，571(MH+)，569(M-H)-。實施例192N-[2-氯-4-[[(2-甲基苯基)磺?；鵠氨基]苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；ESMS m／z 601(M++Na)，579(MH+)，577(M-H)-實施例193N-[2，6-二氯-4-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；mp．141-142℃。ESMS m／z 635(MH+)。實施例194N-[4-(3-芐基硫脲基)-2-氯苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)氮氣氛下，將N-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸(57mg)的DMF(1．5mL)溶液在2．5小時的時間內(nèi)于0℃下加入到1，1′-硫代羰基二咪唑(28mg)的DMF(1mL)溶液中。將混合物緩慢升溫至室溫然后繼續(xù)攪拌2小時。加入芐胺(21μL)并將形成的混合物于80℃攪拌2小時。將混合物濃縮，將殘余物加入二氯甲烷中并用1N鹽酸和水洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑二氯甲烷／甲醇／三乙胺100∶1∶1)得到固體。將固體加入二氯甲烷中并用1N鹽酸洗滌，干燥然后蒸發(fā)得到N-[4-(3-芐基硫脲基)-2-氯苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(42mg)。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例1-5)所述類似的方式水解得到標題化合物(26．9mg)。ESMS m／z 572(M+-1)。
以下化合物(實施例195-198)按照與實施例70所述類似的方式，用適宜的異硫氰酸酯代替異硫氰酸甲酯制得。

以下化合物(實施例l99-204)按照與實施例64、69或70所述類似的方式制得。
實施例205N-(4-脲基-2,6-二氯苯甲酰基)-4-(3-氨基甲?；?2,6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸標題化合物按照與實施例69所述類似的方式制得。ESMSm／z575(MH+)。mp．217-219℃。實施例206N-(4-氨基-2,6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸標題化合物按照與實施例63所述類似的方式制得。ESMSm／z489(MH+)。mp．221-222℃(分解)。
以下化合物(實施例207-208)按照與實施例2所述類似的方式制得。
以下化合物(實施例209-212)按照與實施例l和2所述類似的方式，用所需的苯甲酰氯和苯甲酸代替2,6-二氯苯甲酰氯和(S)-2-苯基丙酸制得。
實施例213N-[2-(2，6-二氯苯基)丙?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)將(2，6-二氯苯基)乙酸(2．55g)溶于無水甲醇(60mL)并向混合物中通入氯化氫氣體，然后將溶液室溫攪拌18小時。蒸除溶劑得到(2，6-二氯苯基)乙酸甲酯(2．7g)。
2)將LDA(2M的庚烷／THF／乙基苯溶液)加入到無水THF(10mL)中并將混合物在氮氣氛下冷卻至-78℃。滴加以上得到的產(chǎn)物(1．1g)并將混合物于-78℃下攪拌30分鐘。加入碘甲烷(0．467mL)，將混合物升溫至室溫并攪拌過夜。將混合物濃縮。將殘余物加入乙酸乙酯(75mL)中，依次用1N鹽酸、水和鹽水洗滌。將混合物干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)得到2-(2，6-二氯苯基)丙酸甲酯(1．11g)。
3)將以上得到的產(chǎn)物溶于THF／甲醇／甲苯(65mL，11∶1∶1)并加入1MKOH(9．18mL)。將混合物室溫攪拌6小時，加熱至50℃然后攪拌過夜。加入乙醇(5mL)并將混合物于60℃攪拌6小時，然后回流過夜。將混合物濃縮然后加入水(60mL)中，用1N鹽酸酸化至pH＜2。過濾收集產(chǎn)物得到2-(2，6-二氯苯基)丙酸(0．84g)。
4)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例2所述類似的方法與4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯偶聯(lián)，然后用氫氧化鋰水解得到標題化合物。ESMSm／z47．2(MH+)。mp．109-110℃。
以下化合物(實施例214-217)按照與實施例4所述類似的過程制備。實施例214N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-甲?；?3-噻吩基)-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 470(M++Na)，448(MH+)，446(M-H)-。實施例215N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(5-乙?；?2-噻吩基)-L-苯丙氨酸；mp．194-195℃。ESMSm／z 484(M++Na)，462(MH+)，460(M-H)-。實施例216N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[(3，5-二甲基-4-異噁唑基)-2，6-二甲氧基苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 433(MH+)；mp．118．7℃。實施例217N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(4-吡啶基)-L-苯丙氨酸；ESMSm／z415(MH+)。實施例218N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-羥甲基-3-噻吩基)-L-苯丙氨酸標題化合物按照實施例50的描述，通過用NaBH4將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-甲酰基-3-噻吩基)-L-苯丙氨酸甲酯還原然后水解制得。ESMSm／z472(M++Na)，448(M-H)-。實施例219N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-氰基-3-噻吩基)-L-苯丙氨酸1)氮氣氛下，將N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(三氟甲磺?；?-L-酪氨酸甲酯(361mg)、三甲基(2-氰基-3-噻吩基)錫(393mg)、Pd(PPh3)4(42mg)和LiCl(93mg)的混合物在二氧六環(huán)(8mL)中于100℃加熱38小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用10％氯化銨水溶液(6mL)處理。室溫攪拌1小時后，將混合物用硅藻土過濾并用乙酸乙酯洗滌。將合并的有機層依次用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜純化得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-氰基-3-噻吩基)-L-苯丙氨酸甲酯(126mg)。ESMSm／z481(M++Na)，459(MH+)，457(M-H)-。
2)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰按照實施例1-5)的描述水解得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-氰基-3-噻吩基)-L-苯丙氨酸(110mg)。ESMSm／z467(M++Na)，445(MH+)，443(M-H)-。
以下化合物(實施例220-226)按照與實施例32所述類似的方式制備。實施例220N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(3-噻吩基甲氧基)苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 584(M-H)-。實施例221N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 672(M++Na)，648(M-H)-。實施例222N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 556(M++Na)，534(MH+)，532(M-H)-。實施例223N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 561(MH+)。實施例224N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(3-異丙氧基苯基)-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 494(M++Na)，472(MH+)，470(M-H)-。實施例225N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-異丙氧基苯基)-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 494(M++Na)，472(MH+)，470(M-H)-。實施例226N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-異丙氧基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 524(M++Na)，500(M-H)-。實施例227N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[6-甲氧基-2-(2-羥基乙氧基)苯基]-L-苯丙氨酸1)將6-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯硼酸(1．92g)與N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-(三氟甲磺?；?-L-酪氨酸乙酯按照與實施例5-3)所述類似的方式偶聯(lián)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(6-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(0．942mg)。ESMSm／z 532(MH+)，530(M-H)-。
2)向N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(6-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(938mg)的乙醇(25mL)溶液中加入HCl(4N的二氧六環(huán)溶液，5mL)，然后將混合物在氮氣氛下室溫攪拌4小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1∶2)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(6-甲氧基-2-羥基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(795mg)。ESMSm／z 488(MH+)，486(M-H)-。
3)氮氣氛下，將以上得到的產(chǎn)物(256mg)、2-溴乙基乙酸酯(217mg)和碳酸鉀(217mg)的混合物在DMF(5mL)中于60℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1∶5至1∶3)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[6-甲氧基-2-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯(203mg)。ESMSm／z 574(MH+)，572(M-H)-。
4)將以上得到的產(chǎn)物(196mg)用氫氧化鋰(29mg)按照實施例1-5)的描述水解。將粗產(chǎn)物用二氯甲烷／乙酸乙酯／己烷結(jié)晶得到標題化合物(145mg)。mp158-159℃；ESMSm／z 526(M++Na)，504(MH+)，502(M-H)-。實施例228N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[6-甲氧基-2-(2-氟乙氧基)苯基]-L-苯丙氨酸。
標題化合物按照與實施例227所述類似的方法，用2-氟乙基溴化物代替2-溴乙基乙酸酯制得。mp 206-207℃；ESMSm／z 506(MH+)。
以下化合物(實施例229-232)按照與實施例227所述類似的方法用所需的苯硼酸制得。

以下化合物(實施例233-241)按照與實施例228所述類似的方法用所需的苯硼酸制得。實施例233N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，3-亞甲二氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-L-苯丙氨酸。mp 167-168℃；ESMS m／z 532(MH+)。實施例234N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，3-亞甲二氧基-6-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯基]-L-苯丙氨酸。ESMS m／z 545(MH+)，543(M-H)-。實施例235N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，3-亞甲二氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-L-苯丙氨酸。ESMS m／z 518(MH+)，516(M-H)-。實施例236N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，3-亞甲二氧基-6-羥基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMS m／z 474(MH+)。實施例237N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，3-亞甲二氧基-6-乙氧基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMS m／z 502(MH+)。實施例238N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，3-亞甲二氧基-6-(2-羥基乙氧基)苯基]-L-苯丙氨酸。ESMS m／z 518(MH+)，516(M-H)-。實施例239N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，3-亞甲二氧基-6-(氰基甲氧基)苯基]-L-苯丙氨酸。ESMS m／z 513(MH+)。
實施例240N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，3-亞甲二氧基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMS m／z 488(MH+)。實施例241N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，3-亞乙二氧基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMS m／z 502(MH+)。mp．218℃。實施例242N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-[(甲氨基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸(TR-14454)1)氮氣氛下，將2，6-二甲氧基-4-[(叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基]苯硼酸(5．2g)、N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-溴-L-苯丙氨酸乙酯(1．71g)、Pd(PPh3)4(0．44g)和碳酸鉀(1．59g)的混合物在DME／水(20mL／0．5mL)中于80℃下加熱24小時。將混合物按照與實施例8-3)所述類似的過程處理和純化得到2．9g N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-[(叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 770(MH+)。
2)氮氣氛下，向冰冷的、以上得到的產(chǎn)物(2．9g)的THF(10mL)溶液中加入四丁基氟化銨(4．45mL，1M的THF溶液)并將混合物攪拌2小時。蒸除THF，將殘余物通過制備TLC純化(洗脫劑己烷-己烷／乙酸乙酯50％)得到1．86g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(羥甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 532(MH+)。
3)將以上得到的產(chǎn)物(1．8g)、CBr4(2．25g)和Ph3P(1．78g)在二氯甲烷(20mL)中的混合物于0℃下攪拌過夜。蒸除溶劑，將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷-己烷／乙酸乙酯10％)得到0．9g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(溴甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 596(MH+)。
4)將以上得到的產(chǎn)物(0．15g)和MeNH2(2M的THF溶液，0．8mL)在二氯甲烷(3mL)中的混合物室溫攪拌4小時。將粗產(chǎn)物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑加有數(shù)滴NH4OH的二氯甲烷／乙醇9．5／5)得到45mg N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-[(甲氨基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z545(MH+)。
5)將以上得到的產(chǎn)物(0．093g)用氫氧化鋰(2N，0．175mL)按照實施例1-5)的描述水解得到75mg標題化合物；mp 274℃；ESMSm／z 517(MH+)。
以下化合物(實施例243-252)按照與實施例242所述類似的方式用所需的胺代替MeNH2制得。 實施例253N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(硫代嗎啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸1)氮氣氛下，將2，6-二甲氧基-4-(硫代嗎啉基甲基)苯硼酸(1．1g)、N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-溴-L-苯丙氨酸乙酯(0．71g)、Pd(PPh3)4(1．0g)和碳酸鉀(1．00g)的混合物在DME／水(10mL／0．5mL)中于80℃下加熱6小時。將混合物按照與實施例8-3)所述類似的方法處理和純化得到0．15g N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(硫代嗎啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。mp．86-89℃。ESMSm／z 616(MH+)。Hcl鹽mp，204-205℃。
2)將以上得到的產(chǎn)物(0．15g)用氫氧化鋰按照實施例1-5)的描述水解得到120mg標題化合物。ESMSm／z 588(MH+)。
以下化合物(實施例254-261)按照與實施例242或253所述類似的方式從所需的原料制備。實施例254N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-[(二乙基氨基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 559(MH+)。實施例255N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-[(N，N-二甲基氨基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 531(MH+)。實施例256N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(哌啶基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 571(MH+)。實施例257N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(嗎啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 573(MH+)。實施例258N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-[(4-芐基-1-哌嗪基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 662(MH+)。
實施例259N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-[(N，N-二甲基氨基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽；ESMSm／z 560(MH+)；mp．146．5℃。實施例260N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(哌啶基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽；ESMSm／z 600(MH+)；mp．205．5℃。實施例261N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(嗎啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽；ESMSm／z 601(MH+)；mp．177．5℃。實施例262N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-[(1-哌嗪基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸1)按照與實施例253所述類似的方法，用2，6二甲氧基-4-[(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)甲基]苯硼酸代替2，6-二甲氧基-4-(硫代嗎啉基甲基)苯硼酸制得N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-[(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。
2)將以上得到的產(chǎn)物(0．09g)的二氯甲烷／TFA(5／3mL)溶液室溫攪拌3小時。將混合物蒸發(fā)并將殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間進行分配。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥然后蒸發(fā)得到70mg N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-[(1-哌嗪基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z600(MH+)。
3)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例1-5)所述類似的方法水解得到50mg標題化合物。ESMSm／z 572(MH+)。實施例263N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(硫代嗎啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸S-氧化物(263B)和N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(硫代嗎啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸S，S-二氧化物(263A)1)氮氣氛下，向N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(硫代嗎啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯(0．1g)的二氯甲烷(3mL)溶液中與-10℃下加入mCPBA(40mg)并將混合物攪拌2小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)并通過制備TLC純化得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(硫代嗎啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯S-氧化物(49mg；ESMSm／z 633(MH+))和N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(硫代嗎啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯S，S-二氧化物(10mg；ESMSm／z649(MH+))。
2)將以上得到的兩種產(chǎn)物按照與實施例1-5)所述類似的方法分別水解得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(硫代嗎啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸S-氧化物(17mg；mp．162．8℃。ESMSm／z 605(MH+))和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(硫代嗎啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸S，S-二氧化物(7mg；mp．230℃(分解)。ESMSm／z 621(MH+))。實施例264N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]苯基]-L-苯丙氨酸。
1)將2，6-二甲氧基-4-(2-羥基乙基)苯硼酸與N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-溴-L-苯丙氨酸乙酯按照與實施例8-3)所述類似的過程偶聯(lián)得到1．3g N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(2-羥基乙基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 546(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物(1．25g)溶于二氯甲烷并加入PPh3(907mg)，然后將溶液冷卻至0℃。向混合物中加入CBr4(1．14g)并將混合物于0℃攪拌2小時。將混合物在水和乙酸乙酯(各20mL)之間進行分配。分出有機層并將水層用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷3／7)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(2-溴乙基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯(1．1g)。ESMSm／z610(MH+)。
3)將以上得到的產(chǎn)物(200mg)溶于二氯甲烷(3mL)并加入N-甲基哌嗪(0．11mL)。將混合物室溫攪拌40小時然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑二氯甲烷／乙醇96／4)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]苯基]-L-苯丙氨酸乙酯(113mg)。ESMSm／z628(MH+)。
4)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰按照實施例1-5)的描述水解得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]苯基]-L-苯丙氨酸。mp．178．9℃。ESMSm／z 600(MH+)。實施例265N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(2-哌啶基乙基)苯基]-L-苯丙氨酸。
標題化合物按照與實施例264所述類似的方式用哌啶代替N-甲基哌嗪制得。mp．194．9℃。ESMSm／z 585(MH+)。實施例266N-(2，6-二氯硫代苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．25g)和Lawesson’s試劑(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物；0．21g)在二甲苯(10mL)中的混合物回流過夜。將混合物冷卻至約50℃，加入水(15mL)然后回流2小時。將混合物室溫攪拌過夜然后蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯和水之間進行分配。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥然后蒸發(fā)得到0．25g N-(2，6-二氯硫代苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z 504(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰按照實施例1-5)的描述水解。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑二氯甲烷／甲醇95∶5至二氯甲烷／甲醇／乙酸95∶5∶0．1)得到25mg標題化合物。mp．180．4℃。ESMSm／z 490(MH+)。實施例267N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸N-(甲磺?；?酰胺。
1)0℃及氮氣氛下，向N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸(0．1g)的THF(5mL)溶液中加入草酰氯(0．055mL)，然后加入1滴DMF。將溶液于0℃攪拌2小時，然后室溫攪拌2小時。蒸除THF，加入新鮮的THF(5mL)并將溶液再次蒸發(fā)。將該過程重復(fù)一次，然后將殘余物真空干燥得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸酰氯。
2)向以上得到的產(chǎn)物的THF(10mL)溶液中加入MeSO2NH2(0．0292g)，然后加入DBU(0．035mL)。將混合物室溫攪拌4小時，然后回流2小時。將混合物蒸發(fā)，將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑二氯甲烷至二氯甲烷／甲醇3％)并用二氯甲烷／乙醚重結(jié)晶得到25mg標題化合物。ESMSm／z551(MH+)。實施例268N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸N-羥基酰胺。
將碳酸氫鈉(0．21g)于0℃下加入到NH2OH HCl(0．14g)的THF／水(各5mL)溶液中并將混合物攪拌1／2小時。于0℃下向混合物中加入N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸酰氯(0．1g)的THF(5mL)溶液然后將混合物室溫攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯和水之間進行分配。將乙酸乙酯層依次用1N鹽酸和鹽水洗滌，干燥然后蒸發(fā)。將殘余物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑二氯甲烷／甲醇8％)得到27mg標題化合物。ESMSm／z489(MH+)。實施例269N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸N-羥基酰胺。
1)向N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸(0．098g)和叔丁基羥胺(0．047g)的二氯甲烷(5mL)溶液中依次加入BOP試劑(0．17g)和DIEA(0．1mL)，然后將混合物室溫攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)并將殘余物溶于乙酸乙酯(30mL)。將乙酸乙酯溶液依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鋰洗滌，干燥(硫酸鎂)然后濃縮。將殘余物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯／二氯甲烷6／1／1)并用二氯甲烷／己烷重結(jié)晶得到74mgN-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸N-(叔丁基)-N-羥基酰胺。ESMSm／z 515(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物(0．030g)的二氯甲烷／TFA(各3mL)溶液室溫攪拌72小時。將混合物蒸發(fā)并將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑二氯甲烷至二氯甲烷／甲醇5％)得到10mg標題化合物。ESMSm／z 459(MH+)。實施例270(1S)-N-(2，6-二氯苯甲?；?-2-[4-(2，6-二甲氧基苯基)苯基]-1-(1H-四唑-5-基)乙胺。
標題化合物按照藥物化學(xué)雜志，41，1513-1518(1998)中描述的過程制備。
1)將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸(0．17g)、HOBT(0．08g)、DIEA(0．19mL)和2-氰基乙基胺(0．03mL)的DMF(5mL)溶液在氮氣氛下室溫攪拌。10分鐘后，加入EDC(0．14g)，然后將混合物在氮氣氛下室溫攪拌。將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液依次用水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥然后蒸發(fā)得到0．17g N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸N-(2-氰基乙基)酰胺。ESMSm／z526(MH+)。
2)向以上得到的產(chǎn)物(0．17g)的MeCN(10mL)溶液中加入Ph3P(0．21g)。將混合物冷卻至0℃，加入DIAD(0．16mL)和TMSN3(0．11mL)。將混合物升溫至室溫，加熱至40℃1小時，然后冷卻至室溫攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯和水之間進行分配。將有機層依次用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1／1)得到0．076mg(1S)-N-(2，6-二氯苯甲?；?-2-[4-(2，6-二甲氧基苯基)苯基]-1-[1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基]乙胺。ESMSm／z 551(MH+)。
3)向以上得到的產(chǎn)物(0．073g)的氯仿(5mL)溶液中加入DBU(0．059mL)，然后將混合物在氮氣氛下室溫攪拌48小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸和鹽水洗滌，干燥然后蒸發(fā)得到0．067g標題化合物。ESMSm／z 498(MH+)。
以下化合物(實施例271-274)按照與實施例270-1)所述類似的過程制備。實施例271N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸2-(二甲氨基)乙酯；ESMSm／z 582(MH+)。實施例272N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸2-吡啶基甲酯；ESMSm／z 582(MH+)。實施例273N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸3-吡啶基甲酯；ESMSm／z 582(MH+)。實施例274N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸4-吡啶基甲酯；ESMSm／z 582(MH+)。實施例275N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸異丙酯。
向N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸(0．15g)的THF／2-丙醇(2／5mL)溶液中通入氯化氫氣體15分鐘，然后將溶液室溫攪拌過夜。將混合物用氯化氫氣體飽和，室溫放置過夜然后蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯和水之間進行分配。將乙酸乙酯層用水洗滌，干燥，蒸發(fā)，將殘余物通過柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯／己烷1／1)并用己烷／乙醚(5／0．5)研碎得到0．1g標題化合物。ESMSm／z 516(MH+)。實施例276N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸環(huán)己基酯。
標題化合物按照與實施例275類似的方式，用環(huán)己醇代替2-丙醇制得。ESMSm／z 556(MH+)。
以下化合物(實施例277-286)按照與實施例1或?qū)嵤├?所述類似的方法，用適宜的取代的苯甲酸或其酰氯代替2，6-二氯苯甲酸或2，6-二氯苯甲酰氯制得。表19 以下化合物(實施例287-290)按照與實施例2所述類似的方法，用適宜的取代的2-氯苯甲酸代替(S)-2-苯基丙酸制得。 實施例291N-[2-氯-4-(2-羥甲基-1-吡咯基)苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
標題化合物按照實施例50的描述，將N-[2-氯-4-(2-甲酰基-1-吡咯基)苯甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯用NaBH4還原然后用氫氧化鋰皂化制得。MS m／z503(M-H)-以下化合物(實施例292-293)按照與實施例2所述類似的方法制備。 實施例294N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-2-噻吩基]-L-丙氨酸1)將N-(9-芴基甲氧羰基)-3-(5-溴-2-噻吩基)-L-丙氨酸(813mg)溶于乙醇(15mL)，然后于0℃下向溶液中通入氯化氫(氣體)5分鐘。將混合物升溫至50℃然后攪拌1小時。冷卻至室溫后，蒸除溶劑。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯1∶1)得到N-(9-芴基甲氧羰基)-3-(5-溴-2-噻吩基)-L-丙氨酸乙酯(767mg)；ESMSm／z 500MH+。
2)將哌啶(1mL)加入到以上得到的產(chǎn)物(758mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。將混合物升溫至45℃，攪拌2小時然后蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷(10mL)和Et3N(1．1mL)。向該溶液中加入2，6-二氯苯甲酰氯(240μL)并將混合物室溫攪拌過夜。加入1N鹽酸(20mL)并將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(硫酸鈉)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷至己烷／乙酸乙酯1∶1)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-(5-溴-2-噻吩基)-L-丙氨酸乙酯(650mg)。MS m／z450(MH+)。
3)標題化合物按照實施例7-2)和3)描述的方法從以上得到的產(chǎn)物制備。ESMS m／z480(MH+)。mp．134℃(分解)。實施例295N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-高苯丙氨酸標題化合物按照與實施例5所述類似的方式制備。ESMS m／z488(MH+)。mp．105-107℃。實施例296N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-乙基-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)0℃下，向N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-(1-羥基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(0．08g)的CH3CN(3mL)溶液中加入Et3SiH(0．075mL)，然后加入BF3·Et2O(0．0197mL)。將混合物升溫至室溫然后攪拌1小時。用甲醇／水終止反應(yīng)并將混合物用二氯甲烷萃取。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1／2)得到39mgN-(2，6-二氯苯甲?；?-3-乙基-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z500(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰按照實施例l-5)中的描述水解得到30mg標題化合物。mp．105-107℃。(ESMS m／z472(MH+)。實施例297N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-3-乙?；被?L-苯丙氨酸。
1)按照與實施例1所述類似的方式，用N-叔丁氧羰基-3-硝基-L-酪氨酸乙酯代替N-(叔丁氧羰基)-L-酪氨酸乙酯制得N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-3-硝基-L-苯丙氨酸乙酯。
2)將以上得到的產(chǎn)物(1．07g)在氮氣氛下溶于甲醇(15mL)。加入阮內(nèi)鎳(100mg)并向混合物中通入氫氣15分鐘。繼續(xù)在氫氣氛下攪拌6小時。將混合物用硅藻土過濾并用甲醇洗滌。將濾液蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷至己烷／乙酸乙酯1∶1)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-3-氨基-L-苯丙氨酸乙酯(845mg)。ESMS m／z503(MH+)。
3)將以上得到的產(chǎn)物(119mg)溶于二氯甲烷(1mL)和吡啶(57μL)。向溶液中加入乙酸酐(45μL)并將混合物室溫攪拌l8小時。將混合物蒸發(fā)并將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷至乙酸乙酯)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-3-乙?；被?L-苯丙氨酸乙酯(127mg)。ESMS m／z545(MH+)。
4)將以上得到的產(chǎn)物(126mg)用氫氧化鋰按照實施例l-5)中的描述水解得到標題化合物(98mg)。mp．142-144℃。ESMS m／z531(MH+)。
以下化合物(實施例298-300)按照與實施例297所述類似的方法制備。
實施例300N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)向N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-硝基-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(1．07g)的甲醇(15mL)溶液中加入阮內(nèi)鎳(100mg)并向混合物中通入氫氣15分鐘。將混合物用硅藻土過濾并將濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷至己烷／乙酸乙酯1∶1)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-氨基-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(845mg)。ESMSm／z503(MH+)。
2)向以上得到的產(chǎn)物(122mg)的二氯甲烷(1mL)和吡啶(78μL)溶液中加入4-氯丁酰氯(54μL)。將混合物室溫攪拌12小時然后減壓濃縮。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷至乙酸乙酯)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-(4-氯丁酰氨基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(56mg)。ESMSm／z607(MH+)。
3)向以上得到的產(chǎn)物(56mg)的DMF(1mL)溶液中加入NaH(11mg，60％油分散液)，然后將混合物室溫攪拌30分鐘。向混合物中加入1N鹽酸并將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(硫酸鈉)然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑二氯甲烷至甲醇／二氯甲烷10％)得到標題化合物(23mg)。ESMSm／z557(MH+)。
以下化合物(實施例301-302)按照與實施例2所述類似的方法，通過將2-苯基丙酸用所需的苯甲酸代替并將4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽用4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽代替制得。實施例301N-(2，6-二氯-4-苯基苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMSm／z 550(MH+)；mp．215℃。實施例302N-[2，6-二氯-4-(1-甲基-2-吡咯基)苯甲?；鵠-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMSm／z 553(MH+)；mp．199℃。實施例303N-[4-(2-吡咯基)-2，6-二氯苯甲?；鵠-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)將N-(4-溴-2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．410g)與1-叔丁氧羰基-2-吡咯硼酸(0．930g)按照實施例7-2)中的描述在THF(10mL)中偶聯(lián)得到0．435g N-[4-(1-叔丁氧羰基-2-吡咯基)-2，6-二氯苯甲?；鵠-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z 653(MH+)。
2)將以上得到的化合物用TFA按照實施例1-3)中的描述進行處理得到N-[4-(2-吡咯基)-2，6-二氯苯甲?；鵠-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．198g)。ESMSm／z 553(MH+)。
3)將以上得到的產(chǎn)物(0．170g)用氫氧化鋰按照實施例1-5)中的描述水解得到標題化合物(0．127g)。ESMSm／z 539(MH+)。mp．250℃。實施例304N-[4-(5-吡唑基)-2，6-二氯苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)將N-(4-溴-2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．240g)與1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-5-吡唑硼酸(0．343g)按照實施例7-2)中的描述在THF(10mL)中偶聯(lián)得到N-[4-[1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-5-吡唑基]-2，6-二氯苯甲?；鵠-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．277g)。ESMSm／z 684(MH+)和682(M-H)-。
2)向以上得到的產(chǎn)物(0．277g)的甲醇(10mL)溶液中加入濃鹽酸(0．20mL)并在3小時后加入第二份濃鹽酸(0．20mL)。室溫攪拌過夜后，將混合物濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾然后濃縮。將殘余物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑己烷至己烷／乙酸乙酯1∶1)得到N-[4-(5-吡唑基)-2，6-二氯苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．148g)。ESMSm／z 554(MH+)。
3)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例1-5)所述類似的方式水解得到標題化合物(0．133g)。ESMSm／z 540(MH+)和652(M-+TFA)。 mp．156℃。實施例305N-[3-(3，5-二甲基-4-異噁唑基)-2，6-二氯苯甲?；鵠-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
標題化合物按照與實施例303所述類似的方式用N-(3-溴-2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯制得。ESMSm／z 569(MH+)。mp．144．8℃。實施例306N-[4-(1，3-噻唑-2-基)-2，6-二氯苯甲?；鵠-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)向N-(4-溴-2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．240g)的甲苯(10mL)溶液中加入2-三丁基錫-1，3-噻唑(0．52g)和Pd(PPh3)4(0．11g)，然后將溶液在氮氣氛下于80℃加熱24小時。將其按照與實施例135-3)所述類似的方式處理和純化得到30mg N-[4-(1，3-噻唑-2-基)-2，6-二氯苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z 571(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例1-5)所述類似的方式水解得到標題化合物(22．7mg)。ESMSm／z 557(MH+)。mp．141．9℃。實施例307N-[4-(1，3-噻唑-4-基)-2，6-二氯苯甲?；鵠-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
標題化合物按照與實施例306類似的方式，用4-三丁基錫-1，3-噻唑代替2-三丁基錫-1，3-噻唑制得。ESMSm／z 557(MH+)和555(M-H)-。mp．186．5℃。實施例308N-[4-(2-吡嗪基)-2，6-二氯苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
標題化合物按照與實施例306類似的方式，用2-三丁基錫吡嗪代替2-三丁基錫-1，3-噻唑制得。ESMSm／z 552(MH+)。mp．145．7℃。
以下化合物(實施例309-318)按照與實施例303所述類似的方法制得。
實施例319N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-3-(嗎啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)將2，6-二甲氧基-3-(羥甲基)苯硼酸與N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-溴-L-苯丙氨酸乙酯按照與實施例7-2)所述類似的方法偶聯(lián)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-3-(羥甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。
2)氮氣氛下，將亞硫酰氯(100mL)加入到冰冷的以上得到的產(chǎn)物(0．212mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中。將混合物室溫攪拌1小時然后蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷，蒸發(fā)然后真空干燥得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-3-(氯甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯粗產(chǎn)物(0．22g)。
3)氮氣氛下，將以上得到的產(chǎn)物(0．22g)的DMF(5mL)溶液加入到冰冷的、含有Et3N(0．111mL)的嗎啉(41mg)的DMF(1mL)溶液中。將混合物室溫攪拌14小時，然后在乙酸乙酯和水之間進行分配。分出乙酸乙酯層，依次用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，干燥然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯)得到0．186g N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-3-(嗎啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 601(MH+)。
4)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例1-5)所述類似的方法水解得到標題化合物。ESMSm／z 573(MH+)。mp．241-242℃。實施例320N-(2，6-二氯-4-氟苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
標題化合物按照與實施例2所述類似的方法制備。MSm／z 492(MH+)。mp．206-207℃。實施例321N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-L-苯丙氨酸。
標題化合物按照與實施例2所述類似的方法制備。MSm／z 542(MH+)。mp．231-232℃。實施例322N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-3-溴苯基)-L-苯丙氨酸。
1)氮氣氛下，將N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(1．01g)溶于二氯甲烷(40mL)并加入四丁基銨三溴化物(1．21g)，然后將混合物室溫攪拌過夜。補加四丁基銨三溴化物(0．55g)并將混合物攪拌1天。將混合物用水(25mL)洗滌，將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷和乙酸乙酯)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-3-溴苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(1．17g)。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例1-5)所述類似的方式水解得到標題化合物。ESMSm／z 555(MH+)。mp．205-206℃。實施例323N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-3-氨基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)氮氣氛下，將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(1．59g)溶于THF(4mL)，然后加入70％HNO3(4mL)并將混合物于50℃攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(150mL)稀釋并用水(100mL)洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物溶于無水甲醇(100mL)并于0℃下向混合物中通入干燥的氯化氫氣體數(shù)分鐘。將混合物室溫攪拌過夜，濃縮，加入乙酸乙酯中并用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷和乙酸乙酯)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-硝基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(1．1g)。
2)將以上得到的產(chǎn)物溶于乙醇(40mL)，然后加入Na2S2O4(2．6g)的水(5mL)溶液。將混合物回流2小時然后濃縮。將殘余物加入乙酸乙酯中并用鹽水洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑己烷和乙酸乙酯)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-3-氨基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．31g)。
3)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例1-5)所述類似的方法水解得到標題化合物。MSm／z 542(MH+)。mp．231-232℃。實施例324N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-3-(甲基脲基)苯基]-L-苯丙氨酸。
標題化合物按照與實施例70所述類似的過程，用MeNCO代替MeNCS與N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-氨基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯反應(yīng)制得。MSm／z 546(MH+)。mp．236-237℃。實施例325N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-3-(乙?；被?苯基]-L-苯丙氨酸。
標題化合物按照與實施例67所述類似的過程，將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-3-氨基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯與乙酰氯反應(yīng)制得。MSm／z 53l(MH+)。mp．244-245℃。實施例326N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-3-氨基甲?；交?-L-苯丙氨酸。
1)氮氣氛下，將N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(150mg)溶于MeCN(6mL)并加入氯磺酰基異氰酸酯(459μL)，然后將混合物室溫攪拌2．5小時。將混合物濃縮并加入lN鹽酸(8mL)。將混合物室溫攪拌過夜，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯)得到N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-3-氨基甲?；交?-L-苯丙氨酸甲酯(156mg)。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例1-5)所述類似的方法水解得到標題化合物。MSm／z 517(MH+)。mp．227-228℃。
以下化合物(實施例327-328)按照與實施例7所述類似的過程，分別從7-溴-2,3-二氫苯并[b]呋喃和8-溴-3,4-二氫-2H-苯并吡喃(Kerrigan，F(xiàn)．，Martin，C．Thomas，G．H．四面體通訊(Tet．Lett．)1998，39，2219-2222)制備。
實施例329N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-(1-叔丁氧羰基-2-吡咯基)-L-苯丙氨酸。
標題化合物按照與實施例7所述類似的方法，用1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-硼酸(Frontire Scientific)制備。MSm／z 503(MH+)。mp．98-99℃。實施例330N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(3，5-二甲基-4-異噁唑基)-L-苯丙氨酸。
標題化合物及其甲酯按照與實施例7所述類似的方法制備。MSm／z433(MH+)。mp．119℃。
標題化合物的甲酯MSm／z 447(MH+)。mp．152℃。實施例331N-(2，6-二氯-3-溴苯甲?；?-4-(2，6-二甲基苯基)-L-苯丙氨酸。
標題化合物按照與實施例322所述類似的方法制備。MSm／z553(MH+)。mp．234．8℃。
以下化合物(實施例332-335)按照與實施例2所述類似的方法制備。
表25
實施例335N-[2-氯-4-(甲磺酰氨基)苯甲酰基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]-L-苯丙氨酸。
標題化合物按照與實施例3所述類似的方法制備。MSm／z 541(MH+)。mp．114℃。實施例336N-(2,6-二氯苯甲?；?-3-氯-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
標題化合物按照與實施例l所述類似的方法用N-(叔丁氧羰基)-3-氯-L-酪氨酸甲酯制備。ESMSm／z 479(MH+)。mp．131℃。
以下化合物(實施例337-339)按照與實施例7l所述類似的方法制備。
以下化合物(實施例340-342)按照與實施例73所述類似的方法制備。
實施例343N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-乙酰氨基-4-苯基-L-苯丙氨酸。
標題化合物按照與實施例80所述類似的方法制備。ESMSm／z471(MH+)。
以下化合物(實施例344-345)按照與實施例64所述類似的過程用氯甲酸乙酯制備。 實施例346N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-4-羥基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)氮氣氛下，將2，6-二甲氧基-4-(叔丁基二苯基硅烷氧基)苯硼酸(3g)、N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-溴-L-苯丙氨酸乙酯(0．8g)、Pd(PPh3)4(1g)和碳酸鉀(2．1g)的混合物在DME／水(20mL／0．5mL)中于80℃下加熱6小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌，干燥然后蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯，將溶液用硅膠柱過濾然后蒸發(fā)。將殘余物溶于THF，加入TBAF(1．6M的THF溶液，4mL)。將混合物室溫攪拌1小時，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥然后蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1／2)得到0．5g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-4-羥基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 490(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物(0．05g)用氫氧化鋰按照與實施例1-5)所述類似的方法水解得到0．04g標題化合物。ESMSm／z 490(MH+)。以下化合物(實施例347-350)按照與實施例32所述類似的過程制備。
表29 實施例351N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-[1-(羥基亞氨基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)向N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-乙?；?4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(0．15g)的正丁醇(5mL)溶液中加入NH2OH HCl鹽(23mg)和乙酸鈉(40mg)。將混合物回流6小時，然后蒸發(fā)。將殘余物用二氯甲烷稀釋，用1N鹽酸洗滌，干燥然后蒸發(fā)。將殘余物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1∶1)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-[1-(羥基亞氨基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 490(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰按照與實施例1-5)所述類似的方法水解得到標題化合物。ESMSm／z 501(MH+)。實施例352N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)向N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-乙?；?4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(0．12g)的乙醇(5mL)溶液中加入NH2OMe HCl鹽(24mg)和DIEA(60mg)。將混合物回流2小時然后蒸發(fā)。將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸洗滌，干燥然后蒸發(fā)。將殘余物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷2∶1)得到0．058g N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 534(M-H)-。
2)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰按照與實施例1-5)所述類似的方式水解得到0．04g標題化合物。ESMSm／z 513(M-H)-。mp．106．8℃。
以下化合物(實施例353-356)按照與以上實施例之一所述類似的方法制備。 實施例357N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(琥珀酰亞氨基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)氮氣氛下，將DEAD(0．13mL)加入到冰冷的N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(羥甲基)苯基]-L-苯丙氨酸叔丁酯(250mg)、三苯膦(175mg)和琥珀酰亞胺(90mg)的THF(3mL)溶液中。將混合物于0℃攪拌30分鐘，然后升溫至室溫并攪拌2小時。將混合物在水和乙酸乙酯之間進行分配，然后將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)然后真空濃縮。將殘余物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1∶1)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(琥珀酰亞氨基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸叔丁酯(138mg)。
2)將TFA(2mL)加入到以上得到的產(chǎn)物(120mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中。將混合物室溫攪拌3天，然后將混合物真空濃縮。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑二氯甲烷／甲醇95∶5)并用乙醇／水重結(jié)晶得到標題化合物(61mg)。mp．137℃。ESMSm／z 608[M+Na]+實施例358N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸。
標題化合物按照與實施例357所述類似的過程，用1-甲基乙內(nèi)酰脲代替琥珀酰亞胺制得。mp．248℃。ESMSm／z 624[M+Na]+。實施例359N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(6-甲氧基-2-羥基苯基)-L-苯丙氨酸。
將N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(6-甲氧基-2-羥基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯用氫氧化鋰按照與實施例1-5)所述類似的方法水解得到標題化合物。mp．224．4℃。ESMSm／z 460(MH+)，458(M-H)-。實施例360N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二羥基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)將2，6-二(甲氧基甲氧基)苯硼酸(0．25g)與N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸乙酯按照與實施例5-3)所述類似的過程偶聯(lián)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二(甲氧基甲氧基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 562(MH+)。
2)向以上得到的產(chǎn)物(0．076g)的乙醇(5mL)溶液中加入氯化氫(4N的二氧六環(huán)溶液，1．2mL)并將混合物在氮氣氛下室溫攪拌4小時。將混合物蒸發(fā)得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二羥基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(61．6mg)。ESMSm／z 474(MH+)。
3)將以上得到的產(chǎn)物(61．6mg)用氫氧化鋰(33．8mg)按照與實施例1-5)所述類似的方式水解得到N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二羥基苯基)-L-苯丙氨酸(58．3mg)。ESMSm／z 446(MH+)，444(M-H)-。Mp．23℃。參考實施例參考實施例12，6-二氯苯硼酸將1-溴-2，6-二氯苯(2．00g)溶于新蒸的THF(7mL)。將該溶液冷卻至-78℃，然后在氮氣氛下向冷的溶液中滴加正丁基鋰(8．3mL1．6M的己烷溶液)。將混合物于-78℃攪拌5分鐘，然后加入(MeO)3B(2．2mL)。將形成的混合物升溫至室溫并攪拌過夜。加入水并將形成的混合物攪拌0．5小時，然后用乙酸酸化并用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)得到2，6-二氯苯硼酸(1．6g)。參考實施例22，6-氰基苯硼酸將1，3-二氰基苯(1．00g)溶于新蒸的THF(70mL)。將該溶液冷卻至-96℃，然后在氮氣氛下向冷的溶液中滴加LDA(4．2mL 2M的溶液)。將混合物于-96℃攪拌30分鐘，然后加入(MeO)3B(1．3mL)。將形成的混合物升溫至室溫并攪拌過夜。加入水并將形成的混合物攪拌0．5小時，然后用乙酸酸化并用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物加入二氯甲烷中，過濾然后蒸發(fā)得到2，6-二氰基苯硼酸(0．56g)。參考實施例32，6-二甲氧基-4-丙基苯硼酸1)將乙基三苯基鏻溴化物(4．69g)溶于無水THF(70mL)然后將混合物冷卻至0-5℃。滴加正丁基鋰(5．05mL2．5M的己烷溶液)并將形成的混合物室溫攪拌3小時。將混合物冷卻至-78℃并加入3，5-二甲氧基苯甲醛(2g)的無水THF(14mL)溶液。將混合物升溫至室溫然后攪拌過夜。將混合物濃縮，將殘余物加入乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷和乙酸乙酯10∶1)得到順、反異構(gòu)體混合物形式的3，5-二甲氧基-1-(1-丙烯基)苯(2．15g)。
2)將以上得到的產(chǎn)物溶于乙醇(60mL)并加入10％Pd／C(215mg)。將混合物在氫氣氛下攪拌19小時。將混合物通過硅膠墊，用二氯甲烷作為溶劑，然后蒸發(fā)得到3，5-二甲氧基-1-丙基苯(1．76g)。
3)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例7-1)所述類似的過程轉(zhuǎn)變成標題化合物，所不同的是用3，5-二甲氧基-1-丙基苯代替1，3-二甲氧基苯。參考實施例42，6-二甲氧基-4-三氟甲基苯硼酸1)將3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(5g)懸浮于20％鹽酸(200mL)中，攪拌30分鐘，冷卻至0-5℃然后小批量加入NaNO2(2．17g)進行重氮化。將混合物在該溫度下攪拌30分鐘然后滴加至沸水(200mL)中。將混合物回流15分鐘，冷卻至室溫并用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷和乙酸乙酯)得到3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酚(3．6g)。
2)將以上得到的產(chǎn)物溶于丙酮(20mL)。加入碳酸鉀(5．18g)和碘甲烷(1．75mL)。將混合物在氮氣氛下室溫攪拌2天，蒸發(fā)，加入水(50mL)中，用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯10∶1至1∶1)得到3，5-二甲氧基-α，α，α-三氟甲苯(2．97g)。
3)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例7-1)所述類似的過程轉(zhuǎn)變成標題化合物，所不同的是用3，5-二甲氧基-α，α，α-三氟甲苯代替1，3-二甲氧基苯。參考實施例54-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2，6-二甲氧基苯硼酸1)將4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛(3g)溶于甲苯(50mL)并加入乙二醇(6．8mL)和催化量的p-TSA。將混合物用斯塔克設(shè)備回流過夜然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯5∶1至2∶1)得到4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛乙二醇縮醛(2．63g)。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例7-1)所述類似的過程處理得到標題化合物。參考實施例62，6-二甲氧基-3-甲氧基甲氧基苯硼酸1)氮氣氛下，向無水碳酸鉀(3．55g)的丙酮(10mL)溶液中加入2，4-二甲氧基苯酚(3．3g，J．O．C．1984，49，4740)的丙酮(20mL)溶液。滴加氯甲基甲基醚(1．79mL)并將混合物室溫攪拌18小時，然后于50℃攪拌24小時。補加氯甲基甲基醚(1．79mL)并將混合物于50℃繼續(xù)攪拌1天然后蒸發(fā)。將殘余物加入水中并用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯20∶1至10∶1)得到1，3-二甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯(1．18g)。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例7-1)所述類似的過程處理，用1，3-二甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯代替1，3-二甲氧基苯制得標題化合物。參考實施例76-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-5-基硼酸1)將1，4-苯并二噁烷-6-甲醛(5．20g)溶于含有濃硫酸(0．6mL)的甲醇(60mL)。0℃下，向混合物中于5分鐘內(nèi)加入30％H2O2的水溶液(4．7mL)。將混合物升溫至室溫，繼續(xù)攪拌18小時然后蒸發(fā)。將殘余物加入水中并用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥(硫酸鈉)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯3∶1)得到6-羥基-1，4-苯并二噁烷(3．85g)。ESMSm／z 153MH+。
2)向以上得到的產(chǎn)物(3．83g)、碳酸鉀(7．0g)和n-Bu4NI(186mg)的混合物的DMF(10mL)溶液中加入碘甲烷(2．3mL)然后將混合物在氮氣氛下室溫攪拌24小時，過濾并用乙酸乙酯洗滌(3×15mL)。將濾液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后濃縮。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷至己烷／乙酸乙酯4∶1)得到6-甲氧基-1，4-苯并二噁烷(3．25g)。ESMSm／z 167(MH+)。
3)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例7-1)所述類似的方法轉(zhuǎn)變成標題化合物。參考實施例86-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯硼酸標題化合物按照與參考實施例6所述類似的方法從3-甲氧基苯酚制備。參考實施例92，6-二甲氧基-4-[(叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基]苯硼酸1)將3，5-二甲氧基芐醇(4．0g)、叔丁基二苯基氯硅烷(6．54g)和咪唑(3．28g)的混合物的DMF(60mL)溶液室溫攪拌24小時。蒸除DMF并將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷至己烷／乙酸乙酯20％)得到8．5g 3，5-二甲氧基-1-[(叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基]苯。ESMSm／z 407(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例7-1)所述類似的過程處理得到標題化合物。ESMSm／z 451(MH+)。參考實施例102，6-二甲氧基-4-(硫代嗎啉基甲基)苯硼酸1)將硫代嗎啉(3．4g)加入到3，5-二甲氧基芐基氯化物(2g)的THF(25mL)溶液中并將混合物室溫攪拌過夜。濾出固體物質(zhì)并將濾液蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1／2)得到2g 3，5-二甲氧基-1-(硫代嗎啉基甲基)苯。ESMSm／z 253(M)。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例7-1)所述類似的過程處理得到標題化合物。參考實施例112，6-二甲氧基-4-[(4-叔丁氧羰基哌嗪基)甲基]苯硼酸標題化合物按照與參考實施例10所述類似的方法，用N-(叔丁氧羰基)哌嗪代替硫代嗎啉制得。
以下化合物(參考實施例12-17)按照與參考實施例10所述類似的方法，用所需的胺代替硫代嗎啉制得。參考實施例122，6-二甲氧基-4-[(二乙氨基)甲基]苯硼酸參考實施例132，6-二甲氧基-4-(哌啶基甲基)苯硼酸參考實施例142，6-二甲氧基-4-(嗎啉基甲基)苯硼酸參考實施例152，6-二甲氧基-4-[(4-芐基-1-哌嗪基)甲基]苯硼酸參考實施例162，6-二甲氧基-4-[(二甲氨基)甲基]苯硼酸參考實施例172，6-二甲氧基-4-[(4-叔丁氧羰基哌嗪基)甲基]苯硼酸參考實施例182，6-二甲氧基-4-(2-羥基乙基)苯硼酸1)將(3，5-二甲氧基)苯乙酸(3g)的乙醚(100mL)溶液冷卻至0℃并加入LiAlH4(1M的乙醚溶液，16．8mL)。將混合物升溫至室溫并攪拌5小時，然后用鹽酸(1M)將pH調(diào)至5。將混合物用水／乙酸乙酯洗滌并分出有機層。將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)然后真空濃縮得到3，5-二甲氧基-4-(2-羥基乙基)苯(2．8g)粗產(chǎn)物。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例7-1)所述類似的過程處理得到標題化合物。參考實施例192，6-二甲氧基-4-(叔丁基二苯基硅烷氧基)苯硼酸1)將3，5-二甲氧基芐醇(4．0g)、叔丁基二苯基氯硅烷(6．54g)和咪唑(3．28g)的混合物的DMF(60mL)溶液室溫攪拌24小時。蒸除DMF并將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷至己烷／乙酸乙酯20％)得到8．5g3，5-二甲氧基芐基叔丁基二苯基硅烷基醚。ESMSm／z 407(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例7所述類似的過程處理得到標題化合物。ESMSm／z 451(MH+)。參考實施例202，6-二甲氧基-4-羥甲基苯硼酸將3，5-二甲氧基芐醇按照與實施例7所述類似的過程處理得到標題化合物。參考實施例212，6-二甲氧基-3-羥甲基苯硼酸標題化合物按照與實施例7所述類似的過程從2，4-二甲氧基芐醇制得。參考實施例221-溴-2，4-二甲氧基-6-氰基苯向3，5-二甲氧基芐腈(2g)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入吡啶三溴化物(4g)。將混合物室溫攪拌24小時，然后依次用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物用二氯甲烷和己烷結(jié)晶得到標題化合物(1．8g)。參考實施例23N-烯丙基-N-叔丁氧羰基-4-溴-3，5-二甲氧基苯胺1)氮氣氛下，將3，5-二甲氧基苯胺(7．55g)溶于二氯甲烷(100mL)并將溶液冷卻至-78℃。加入四丁基銨三溴化物(25g)的二氯甲烷(100mL)溶液并將混合物在該溫度下攪拌45分鐘。將混合物升溫至室溫，攪拌1．5小時然后用1N鹽酸萃取。將萃取液用3N氫氧化鈉中和并用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯4∶1至2∶3)得到4-溴-3，5-二甲氧基苯胺(3．76g)。
2)將以上得到的產(chǎn)物(3g)在氮氣氛下溶于無水THF(25mL)并加入DIEA(5．4mL)。加入二碳酸二叔丁酯(3．39g)的無水THF(20mL)溶液并將混合物于45℃攪拌3．5天。蒸除溶劑并將殘余物加入乙酸乙酯中，依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯4∶1)得到固體。將固體用己烷研制除去殘余的二碳酸二叔丁酯分離得到N-叔丁氧羰基-4-溴-3，5-二甲氧基苯胺(3．67g)。
3)將NaH(60％，0．585g)加入到以上得到的產(chǎn)物的無水THF／DMF(100／6mL)溶液中并將混合物攪拌數(shù)分鐘。加入烯丙基溴(1．13mL)并將混合物室溫攪拌過夜，濃縮并將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯4∶1)得到標題化合物(3．96g)。苯甲酸的合成參考實施例244-氨基-2，6-二氯苯甲酸甲酯1)向2，6-二氯-4-硝基苯甲酸(12．8g，美國專利3423475)中加入無水二氯甲烷(60mL)和亞硫酰氯(40mL)，然后將形成的混合物回流19小時。將混合物冷卻至室溫然后蒸發(fā)。補加二氯甲烷(10mL)并將溶液蒸發(fā)。向殘余物中加入甲醇(100mL)并將混合物回流17小時。將混合物冷卻至室溫并置于冰浴中。過濾收集析出的固體得到2，6-二氯-4-硝基苯甲酸甲酯(10．8g，80％)。
2)向以上得到的產(chǎn)物的乙醇(250mL)溶液中加入Na2S2O4(45g)的水(100mL)溶液。將混合物回流2小時，室溫攪拌過夜，過濾然后濃縮。將殘余物溶于1N鹽酸(250mL)，攪拌2小時，用10％氫氧化鈉中和并用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物用乙酸乙酯／己烷重結(jié)晶得到標題化合物(7．48g)。參考實施例254-溴-2，6-二氯苯甲酸和4-溴-2，6-二氯苯甲酰氯1)將4-氨基-2，6-二氯苯甲酸甲酯(1．00g)懸浮在40％溴化氫水溶液中并將混合物冷卻至0-5℃。小批量加入亞硝酸鈉(376mg)后，將混合物攪拌約5分鐘。加入銅(100mg)并將混合物升溫至100℃。將混合物于100℃攪拌30分鐘，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑∶己烷和乙酸乙酯50∶1)得到4-溴-2，6-二氯苯甲酸甲酯(1．07g)。
2)將以上得到的產(chǎn)物(1．06g)溶于THF／甲醇(50mL，6∶1)并加入氫氧化鋰(1M，7．47mL)。將混合物回流1天，蒸發(fā)，將殘余物加入水(50mL)中并用1N鹽酸酸化至pH＜2。將混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)得到4-溴-2，6-二氯苯甲酸(0．94g)。
3)向以上得到的產(chǎn)物的二氯甲烷(20mL)溶液中加入亞硫酰氯(2．51mL)。將混合物回流5小時，蒸發(fā)，與二氯甲烷共同蒸發(fā)得到4-溴-2，6-二氯苯甲酰氯。參考實施例262，6-二氯-4-羥基苯甲酸1)將4-氨基-2，6-二氯-苯甲酸甲酯(0．5g)懸浮在20％鹽酸(25mL)中，攪拌30分鐘然后冷卻至0-5℃。緩慢加入NaNO2(188mg)后，將混合物在該溫度下攪拌30分鐘然后加至沸水(50mL)中。將混合物回流2小時，冷卻至室溫并用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑二氯甲烷)得到2，6-二氯-4-羥基苯甲酸甲酯(275mg)。
2)向以上得到的產(chǎn)物(265mg)的THF／甲醇(25mL，6∶1)溶液中加入1N氫氧化鈉(3．6mL)，然后將混合物回流1天。補加1N氫氧化鈉(3．6mL)并將混合物繼續(xù)回流1天。將混合物蒸發(fā)并將殘余物加入水中，用1N鹽酸酸化至pH＜2并用含有少量甲醇的乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)得到標題化合物(248mg)。參考實施例272，6-二氯-4-氟苯甲酸將4-氨基-2，6-二氯-苯甲酸甲酯(0．5g)懸浮在15％鹽酸(10mL)中，攪拌30分鐘然后冷卻至0-5℃。小批量地加入NaNO2(188mg)后，將混合物在該溫度下攪拌30分鐘。加入預(yù)先冷卻的HBF4(0．46mL)并將混合物攪拌30分鐘。濾出形成的沉淀并依次用冷水、甲醇和乙醚洗滌。將固體用濃硫酸在真空干燥器中干燥數(shù)天。將固體用本生燈加熱至全部固體融化。在水上收集形成的煙霧(蒸餾裝置)。然后將產(chǎn)物用乙醚回收。蒸除溶劑并將粗產(chǎn)物通過制備TLC純化(硅膠；洗脫劑∶己烷／乙酸乙酯50∶1至20∶1)得到2，6-二氯-4-氟苯甲酸甲酯(241mg)。
2)向以上得到的產(chǎn)物(233mg)的四氯化碳溶液中加入TMSI(164mL)。然后將混合物在氮氣氛下于50℃攪拌2天。將如水并將混合物攪拌1小時。加入1N鹽酸(25mL)并將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑氯仿／甲醇梯度洗脫)得到標題化合物(38mg)。參考實施例282-氯-4-(2-噻唑啉基氨基)苯甲酸1)將4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(0．5g)和2-氯乙基異硫氰酸酯(0．26mL)的混合物的THF(20mL)溶液回流24小時。蒸除THF并將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑∶己烷／乙酸乙酯3∶1-1∶1)得到2-氯-4-(2-噻唑啉基氨基)苯甲酸甲酯(74mg)。ESMSm／z 271(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰水解得到標題化合物(43mg)。ESMSm／z 257(MH+)。參考實施例292-氯-4-(2-噁唑啉基氨基)苯甲酸1)將4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(0．5g)和2-氯乙基異氰酸酯(0．23mL)的混合物的THF(20mL)溶液回流24小時。蒸除THF并將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯3∶1-1∶1)得到4-[3-(2-氯乙基)脲基]-2-氯苯甲酸甲酯(0．63mg)。ESMSm／z 291(MH+)。
2)將甲醇鈉(0．21g)加入到以上得到的產(chǎn)物(0．58g)的THF(20mL)溶液中并將混合物回流過夜。蒸除THF，將殘余物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯)得到2-氯-4-(2-噁唑啉基氨基)苯甲酸甲酯(0．46g)。ESMSm／z254(MH+)。
3)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰水解得到標題化合物。ESMSm／z240(MH+)。參考實施例302-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸1)0℃及氮氣氛下，向4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0．52g)和DIEA(0．27mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入4-氯丁酰氯(0．3mL)并將混合物在該溫度下攪拌4小時。加入DMAP(0．23mmol)并將混合物室溫攪拌過夜。加入4-氯丁酰氯(0．3mL)和DIEA(0．09mL)并將混合物攪拌24小時。將混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋并將溶液依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯3∶1)得到4-(4-氯丁?；?氨基-2-氯苯甲酸甲酯(0．64g)。ESMSm／z290(MH+)。
2)將甲醇鈉(0．33g)加入到以上得到的產(chǎn)物(0．64g)的THF(20mL)溶液中并將混合物回流3小時。蒸除THF并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進行分配。分出乙酸乙酯層，將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯1∶1)得到2-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲酯。ESMSm／z 254(MH+)。
3)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰水解得到標題化合物。ESMSm／z240(MH+)。參考實施例312-氯-4-(1-吡咯基)苯甲酸1)將4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(0．46g)和2，5-二甲氧基四氫呋喃(0．33mL)的混合物的乙酸(16mL)溶液加熱回流2小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯5／1)得到0．48g 2-氯-4-(1-吡咯基)苯甲酸甲酯。ESMSm／z 236(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰水解得到標題化合物。ESMSm／z220(MH+)。參考實施例322-氯-4-(2-三氟乙酰基-1-吡咯基)苯甲酸1)將三氟乙酸酐(0．55mL)加入到2-氯-4-(1-吡咯基)苯甲酸甲酯(0．3g)的二氯甲烷(5mL)溶液中并將混合物室溫攪拌4小時。將混合物用二氯甲烷稀釋并將混合物與飽和碳酸氫鈉一起攪拌30分鐘。分出有機層，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯5／1)得到0．4g 2-氯-4-(2-三氟乙?；?1-吡咯基)苯甲酸甲酯。ESMSm／z 330(M-1)。
2)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰水解得到標題化合物。ESMSm／z318(MH+)。參考實施例332-氯-4-(2，5-二氯-1-吡咯基)苯甲酸
1)將N-氯琥珀酰亞胺(0．56g)在氮氣氛下加入到冰冷的2-氯-4-(1-吡咯基)苯甲酸甲酯(0．5g)的THF(7mL)溶液中。將混合物升溫至室溫并攪拌過夜。蒸除THF，將殘余物用乙醚處理然后過濾。將濾液蒸發(fā)并將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯10／1)得到0．61g 2-氯-4-(2，5-二氯-1-吡咯基)苯甲酸甲酯。ESMSm／z 306(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰水解得到標題化合物。ESMSm／z29．0(MH+)。參考實施例342-氯-4-(2-甲?；?1-吡咯基)苯甲酸1)氮氣氛下，將DMF(0．1mL)的二氯甲烷(2mL)溶液于攪拌下滴加到-30℃的草酰氯(0．2mL)的二氯甲烷(16mL)溶液中。將混合物攪拌15分鐘，然后加入2-氯-4-(1-吡咯基)苯甲酸甲酯(0．5g)的DMF(4mL)溶液。將混合物于該溫度下攪拌3小時然后升溫至室溫。將混合物攪拌過夜然后蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯和0．2M乙酸鈉之間進行分配。分出乙酸乙酯層并將水溶液用乙酸乙酯萃取。將合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯3／1)得到2-氯-4-(2-甲?；?1-吡咯基)苯甲酸甲酯(0．41g)。ESMSm／z 264(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰水解得到標題化合物。ESMSm／z248(M-H)-。參考實施例352-氯-4-[N-甲基-N-(甲磺?；?氨基]苯甲酸1)將二碳酸二叔丁酯(1．39g)的二氧六環(huán)(15mL)溶液滴加到冰冷的4-氨基-2-氯苯甲酸(1．0g)的1N氫氧化鈉(12．8mL)溶液中。將混合物升溫至室溫并攪拌過夜。除去二氧六環(huán)并將水溶液用乙醚萃取。將水溶液用1N鹽酸酸化至pH～2。過濾收集析出的固體，用1N鹽酸和水洗滌，然后真空干燥得到4-(叔丁氧羰基氨基)-2-氯苯甲酸(1．13g)。ESMSm／z 294(MH+)。
2)氮氣氛下，將甲醇鈉(0．16g)加入到以上得到的產(chǎn)物(0．36g)的DMF(10mL)溶液中。將混合物冷卻至0℃，然后加入碘甲烷(0．5mL)。將混合物室溫攪拌過夜。補加甲醇鈉(0．14g)和碘甲烷(0．55mL)并將混合物攪拌6小時。蒸除THF并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進行分配。分出乙酸乙酯層，將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的乙酸乙酯萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯1／1)得到2-氯-4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸甲酯(0．38g)。ESMSm／z 322(M+Na)+。
3)將以上得到的產(chǎn)物的二氯甲烷(10mL)溶液用TFA(5mL)處理2小時。將混合物蒸發(fā)并將殘余物加入乙酸乙酯中。將乙酸乙酯溶液依次用10％碳酸鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)得到0．25g 2-氯-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯。ESMSm／z 200(MH+)。
4)氮氣氛下，將甲磺酰氯(0．2mL)加入到以上得到的產(chǎn)物(0．25g)和吡啶(0．2mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中并將混合物于40℃加熱4小時。加入吡啶(0．2mL)和甲磺酰氯(0．2mL)并將混合物加熱2小時。將混合物用二氯甲烷稀釋并將溶液用1N鹽酸和水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑己烷／乙酸乙酯3／1-1／1)得到2-氯-4-[N-甲基-N-(甲磺?；?氨基]苯甲酸甲酯(0．26g)。ESMSm／z 278(MH+)。
5)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰水解得到標題化合物。ESMSm／z264(MH+)。參考實施例362-氯-4-硫脲基苯甲酸1)通過將苯甲酰氯(0．31mL)和硫氰酸銨(0．20g)的丙酮(15mL)溶液回流30分鐘制備苯甲?；蚯杷狨ァＯ蛟撊芤褐屑尤?-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(0．5g)的乙腈(10mL)溶液并將混合物回流5小時。蒸除溶劑并將殘余物在二氯甲烷和水之間進行分配。分出有機層，用鹽水洗滌，干燥然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化得到2-氯-4-(3-苯甲酰基硫脲基)苯甲酸甲酯(0．71g)。ESMSm／z 349(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰水解得到標題化合物。ESMSm／z231(MH+)。參考實施例372，6-二氯-4-苯基苯甲酸
1)向2，6-二氯-4-溴苯甲酸甲酯(0．55g)的THF(10mL)溶液中加入苯硼酸(1．30g)、Pd(PPh3)4(0．16g)和2M碳酸鈉(5mL)。將混合物在氮氣氛下回流4小時。冷卻后，將混合物用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機層干燥(硫酸鈉)，過濾然后濃縮。將殘余物通過制備TLC(硅膠；洗脫劑己烷至乙酸乙酯／己烷1／1)純化得到2，6-二氯-4-苯基苯甲酸甲酯粗品(0．57g)。ESMSm／z 281(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰水解得到標題化合物。ESMSm／z267(MH+)，265(M-H)-。參考實施例382，6-二氯-4-[2-(N-甲基)吡咯基]苯甲酸(藥物化學(xué)雜志，41，2019(1998))1)按照與參考實施例37-1)所述類似的過程，用2-(叔丁氧羰基)吡咯硼酸代替苯硼酸制得2，6-二氯-4-[2-(N-叔丁氧羰基)吡咯基]苯甲酸甲酯。
2)向以上得到的產(chǎn)物的二氯甲烷(5mL)溶液中加入TFA(5mL)。氮氣氛下2小時后，將混合物用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾然后濃縮得到2，6-二氯-4-(2-吡咯基)苯甲酸甲酯。
3)向以上得到的產(chǎn)物(0．20g)的THF(5mL)溶液中加入氫化鈉(0．07g)和碘甲烷(0．14mL)。室溫攪拌2小時后，將混合物用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機層干燥(硫酸鈉)，過濾然后濃縮。將殘余物通過制備TLC(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1／10)純化得到2，6-二氯-4-[2-(N-甲基)吡咯基]苯甲酸甲酯(0．088g)。
4)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰水解得到標題化合物。參考實施例393-溴-2，6-二氯苯甲酸1)向-10℃的2，6-二氯-4-氨基苯甲酸甲酯(2．80g)的二氯甲烷(20mL)溶液中于-10℃下滴加四丁基銨三溴化物(6．94g)的二氯甲烷(30mL)溶液。2小時后，將混合物升溫至室溫，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)、過濾然后濃縮。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1∶4)得到2，6-二氯-3-溴-4-氨基苯甲酸甲酯(2．99g)。ESMSm／z 298(MH+)。
2)0℃下，向以上得到的產(chǎn)物(2．99g)在硫酸(10mL)和水(20mL)中的混合物中加入亞硝酸鈉(0．73g)。15分鐘后，將混合物用H3PO2處理。60分鐘后，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)、過濾然后濃縮。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1∶10)得到2，6-二氯-3-溴苯甲酸甲酯(2．11g)。ESMSm／z 282(MH+)。
3)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰水解得到標題化合物。ESMSm／z268(MH+)和266(M--1)。參考實施例402-氯-4-(叔丁氧羰基)苯甲酸1)將3-氯-4-甲氧羰基苯甲酸(0．24g)在氮氣氛下溶于DMF(2．5mL)，然后加入CDI(0．36g)并將形成的混合物于40℃攪拌2小時。加入叔丁醇(0．54mL)和DBU(0．33mL)并將形成的混合物于40℃攪拌2天。將混合物蒸發(fā)并將殘余物加入乙酸乙酯中，用1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑甲苯)得到2-氯-4-(叔丁氧羰基)苯甲酸甲酯(216mg)。
2)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰水解得到標題化合物。參考實施例414-(N，N-二甲基氨磺?；?氨基-2-氯苯甲酸1)將吡啶(0．4mL)于0℃及氮氣氛下加入到4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(0．3g)的二氯甲烷(10mL)溶液中。加入N，N-二甲基氨磺酰氯(0．21mL)并將混合物室溫攪拌16小時，然后回流5小時。加入DMAP(0．4g)并將混合物攪拌3小時。將混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，依次用1N鹽酸、鹽水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥然后蒸發(fā)。將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷1∶3)得到0．31g 4-(N，N-二甲基氨磺?；?氨基-2-氯苯甲酸甲酯。ESMSm／z 293(MH+)。
2)將以上得到的產(chǎn)物用氫氧化鋰按照與實施例1-5)所述類似的方式水解得到標題化合物。ESMSm／z 279(MH+)。參考實施例42三甲基-(2-氰基-3-噻吩基)錫將3-溴噻吩-2-甲腈(385mg)、六甲基二錫(615mg)和Pd(PPh3)4(116mg)在甲苯(8mL)中的混合物在氮氣氛下于130℃攪拌16小時。減壓蒸除有機溶劑，將殘余物通過柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯-己烷1∶20)得到標題化合物(406mg)。參考實施例432，6-二(甲氧基甲氧基)苯硼酸1)將DIEA(26mL)和甲氧基甲氧基氯化物(8．20mL)在氮氣氛下于0℃加入到間苯二酚(3．65g)的二氯甲烷(40mL)懸浮液中。將混合物在該溫度下攪拌10分鐘，然后室溫攪拌16小時。向混合物中加入DIEA(13mL)和甲氧基甲氧基氯化物(4mL)然后將混合物攪拌1小時。將混合物加入水中并用氯仿萃取。將萃取液干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)，將殘余物通過快速柱色譜純化(硅膠；洗脫劑乙酸乙酯／己烷15％)得到1，3-二(甲氧基甲氧基)苯(2．44g)。
2)將以上得到的產(chǎn)物按照與實施例7-1)所述類似的過程處理得到標題化合物。RPMI-CS-1細胞粘著試驗以下試驗在代表性的體外系統(tǒng)中證實了本發(fā)明的化合物在抑制β7-介導(dǎo)的細胞粘著中的活性。該試驗測定了已知可以表達α4β7的B-細胞系，RPMI(Erle等，免疫學(xué)雜志153517-528(1994))在試驗化合物的存在下與稱為CS-1的纖連蛋白的非此即彼的接合區(qū)的粘著相互作用。將試驗化合物以逐漸增加的濃度加入到RPMI細胞中，然后將細胞-化合物的混合物加入到CS-1包被的微孔中。將平板溫育，洗滌并定量粘著細胞的百分數(shù)。本試驗直接證實了本發(fā)明化合物的細胞粘著抑制活性和粘著調(diào)節(jié)活性。RPMI-CS-1試驗CS-1衍生的肽CLHPGEILDVPST和不規(guī)則(scrambled)對照肽CLHGPIELVSDPT由Tanabe Research Laboratories，USA，Inc．用t-BOC方法在Beckman 990合成儀上合成。按照文獻中的描述將肽用雜雙功能基交聯(lián)劑3-(2-吡啶基二硫代)丙酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(SPDP)固定在微滴定板上(Pierschbacher等，美國國家科學(xué)院院報(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)801224-1227(1983))。將微滴定板用20μg／mL人血清白蛋白(HSA)在室溫下包被2小時，用PBS洗滌一次然后用10μg／mL SPDP衍生化1小時。洗滌后，向孔中加入100μL的100μg／mL新溶解的含有半胱氨酸的肽溶液并使其在4℃下與平板交聯(lián)過夜。用PBS洗滌從平板上除去未結(jié)合的肽。為了阻斷未反應(yīng)的位點，將平板用100μL的2．5mg／mL BSA的PBS溶液于37℃包被1小時。向肽包被的板中加入100μL在加有0．25％卵白蛋白的Dulbecco改進的Eagles培養(yǎng)基(DMEM)中的RPMI細胞(2．5×106細胞／孔)并于37℃溫育1小時。溫育后，將平板用PBS在EL404平板洗滌器中洗滌三次，然后通過測定內(nèi)源性N-乙?；?氨基己醣苷酶的酶活性來定量粘著細胞的數(shù)量(Landegren，免疫學(xué)方法(J．Immunol．Methods)67379-388(1984))。為此，將酶底物對-硝基苯基-N-乙?；?β-D-glucoseaminide以7．5mM的濃度溶于0．1M檸檬酸鹽緩沖液(pH5)中，然后與等體積的0．5％Triton X100混合。向平板中加入50μL底物溶液并將平板在37℃溫育60分鐘。加入100μL50mM甘氨酸、5mM EDTA緩沖液(pH10．4)終止反應(yīng)。通過用垂直路徑分光光度計在405nm測定光密度來定量釋放的對-硝基苯酚的量，以定量粘著(VMAX動力學(xué)微平板讀數(shù)器，分子裝置，Menlo Park，CA)。該方法是以前公開的方法(Cardarelli等，生物化學(xué)雜志，26918668-18673(1994))的改進方法。
在該試驗中，IC50值范圍(μM)用A、B、C和D描述。這些范圍如下。
D＞5≥C＞1≥B＞0．3≥A下表31說明了選定的本發(fā)明化合物在RPMI-CS-1試驗中的IC50值。范圍如上所述。
表31









權(quán)利要求
1．式[I]化合物或其可藥用鹽 其中環(huán)A是芳族烴環(huán)或雜環(huán)；Q是化學(xué)鍵、羰基、可被羥基或苯基取代的低級亞烷基、低級亞鏈烯基或-O-(低級亞烷基)-；n是0、1或2；W是氧原子、硫原子、-CH=CH-基團-或-N=CH-基團；Z是氧原子或硫原子；R1、R2和R3相同或不同，并且選自如下一組基團a)氫原子，b)鹵原子，c)取代或未取代的低級烷基，d)取代或未取代的低級烷氧基，e)硝基，f)取代或未取代的氨基，g)羧基或其酰胺或酯，h)氰基，i)低級烷硫基，j)低級鏈烷磺酰，k)取代或未取代的氨磺?；琹)取代或未取代的芳基，m)取代或未取代的雜環(huán)，和n)羥基，或者R1、R2和R3中的兩個可以在其末端結(jié)合在一起形成低級亞烷二氧基；R4是四唑基、羧基、或其酰胺或酯；R5選自如下一組基團a)氫原子，b)硝基，c)取代或未取代的氨基，d)羥基，e)低級鏈烷?；?，f)取代或未取代的低級烷基，g)低級烷氧基，h)鹵原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6選自如下一組基團a)取代或未取代的苯基，和b)取代或未取代的雜芳基；附帶條件是，當環(huán)A是苯環(huán)時，該環(huán)在3-和5-位或2-和4-位不能被甲基取代。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中的化學(xué)結(jié)構(gòu)為式[I-A] 其中的各符號如上所定義。
3．權(quán)利要求1的化合物，附加條件是，當環(huán)A是苯環(huán)時，該環(huán)在2-和6-位中的至少一個位置上被取代。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中的化學(xué)結(jié)構(gòu)為式[I-B] 其中的各符號如上所定義。
5．權(quán)利要求4的化合物，其中R1是氫原子、鹵原子、羧基、氨基甲?；⑾趸?、取代或未取代的氨基、取代或未取代的雜環(huán)；R2是氫原子、低級烷基或鹵原子；R3是氫原子、低級烷基或鹵原子；R6是苯基，所述苯基可以在其2-、4-和／或6-位被選自如下的基團所取代1)鹵原子，2)取代或未取代的低級烷氧基，3)取代或未取代的低級烷基，4)取代或未取代的氨基，5)取代或未取代的氨基甲?；?)取代或未取代的氨磺?；?。
6．權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是苯環(huán)、吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、呋喃環(huán)、異噁唑環(huán)、苯并呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡咯環(huán)或吲哚環(huán)；R1、R2和R3選自如下一組基團a)氫原子，b)鹵原子，c)可被鹵原子或(鹵代苯甲?；?氨基取代的低級烷基，d)可被鹵原子取代的低級烷氧基，e)硝基，f)可被1-2個取代基取代的氨基，所述取代基選自1)低級烷基，2)低級鏈烷酰基，3)鹵代苯甲酰基，4)低級烷氧羰基，5)可被鹵原子取代的低級鏈烷磺酰，6)可被低級烷基、三鹵代低級烷基、鹵原子或低級烷氧基取代的苯磺?；?，7)噻吩磺?；?，8)可被低級烷基、低級烷基-苯基取代的氨基甲?；?，9)可被低級烷基、苯基、苯基-低級烷基取代的硫代氨基甲酰基，10)噻唑啉基和11)可被低級烷基取代的氨磺酰基；g)羧基，h)可被低級鏈烷磺酰取代的氨基甲?；?，i)低級烷氧羰基，j)氰基，k)低級烷硫基，l)低級鏈烷磺酰，m)氨磺?；琻)苯基，o)可被氧代基團取代的吡咯烷基，p)可被選自1)可被鹵原子取代的低級鏈烷?；?)鹵原子，3)甲?；?)可被羥基取代的低級烷基的取代基取代的吡咯基，q)噻吩基，r)可被低級烷基取代的異噁唑基，s)噻唑基，t)吡唑基，u)吡嗪基，v)吡啶基，和w)羥基；R4選自如下一組基團a)羧基，b)可被1)吡啶基，或2)可被低級烷基取代的氨基取代的低級烷氧羰基，c)低級環(huán)烷氧基羰基，d)可被羥基，或低級鏈烷磺酰取代的氨基甲酰基，和e)四唑基；R5選自如下一組基團a)氫原子，b)硝基，c)可被低級鏈烷酰基、低級烷氧羰基或低級鏈烷磺酰取代的氨基，d)羥基，e)低級鏈烷?；琭)可被1)羥基或2)被羥基或低級烷氧基取代的亞氨基所取代的低級烷基，g)低級烷氧基，h)鹵原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6選自如下一組基團a)可帶有1-5個取代基的苯基，所述取代基選自如下一組基團1)鹵原子，2)硝基，3)甲?；?，4)羥基，5)羧基，6)可被取代基取代的低級烷氧基，所述取代基選自如下一組基團i)羧基或其酰胺或酯，ii)羥基，iii)氰基，iv)鹵原子，v)可被低級烷基取代的氨基，vi)吡啶基，vii)可被低級烷基取代的噻唑基，viii)可被低級烷基取代的異噁唑基，ix)可被低級烷基取代的哌啶基，x)可被低級烷基取代的吡咯烷基，xi)可被鹵原子取代的苯基，xii)呋喃基，xiii)噻吩基和xiv)低級烷氧基，7)可被取代基取代的低級烷基，所述取代基選自如下一組基團i)鹵原子，ii)羥基，iii)羧基或其酰胺或酯，iv)低級烷氧基，v)可被1-2個選自低級烷基、羥基-低級烷基、(低級烷基氨基)-低級烷基、苯基-低級烷基、苯基和吡啶基的基團取代的氨基，vi)可被低級亞烷二氧基、氧代或羥基取代的哌啶基，vii)可被低級烷基取代的嗎啉基，viii)可被氧化的硫代嗎啉基，ix)可被低級烷基、羥基-低級烷基、低級鏈烷?；虮交?低級烷基取代的哌嗪基，x)可被氧代基團取代的吡咯烷基，xi)可被1-3個選自低級烷基和氧代的基團取代的咪唑烷基，8)可被羧基或其酰胺或酯取代的低級鏈烯基，9)可被取代基取代的氨基，所述取代基選自i)苯基，ii)低級烷氧羰基，iii)低級鏈烷磺酰，iv)可被低級烷基或低級烷基-苯基取代的氨基甲酰基，v)低級鏈烷酰基，vi)低級烷基，vii)低級鏈烯基和viii)可被低級烷基取代的硫代氨基甲?；?，10)可被低級烷基、羥基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基、苯基-低級烷基或低級鏈烷磺酰取代的氨基甲?；?1)可被選自i)低級烷基，ii)苯甲酰基，iii)低級烷氧羰基和iv)低級鏈烷酰基的基團取代的氨磺?；?2)低級鏈烯基氧基，13)低級亞烷二氧基，14)可被低級烷基取代的哌嗪基羰基，15)低級鏈烷?；?，16)氰基，17)低級烷硫基，18)低級鏈烷磺酰，19)低級烷基亞磺?；?，和20)式-(CH2)q-O-的基團，其中q是2或3；b)可被低級烷基取代的吡啶基；c)可被取代基取代的噻吩基，所述取代基選自如下一組基團1)鹵原子，2)可被羥基取代的低級烷基，3)氰基，4)甲?；?)低級烷氧基和6)低級鏈烷酰基；d)苯并呋喃基；e)可被低級烷氧基取代的嘧啶基；f)可被低級烷基取代的異噁唑基；g)可被低級烷氧羰基取代的吡咯基。
7．權(quán)利要求6的化合物，其中環(huán)A是苯環(huán)；Q是化學(xué)鍵；W是-CH=CH-基團；R1選自如下一組基團a)氫原子，b)鹵原子，c)低級烷基，d)低級烷氧基，e)硝基，f)可被取代基取代的氨基，所述取代基選自1)低級烷基，2)低級鏈烷?；?，3)低級烷氧羰基，4)可被鹵原子取代的低級鏈烷磺酰，5)可被低級烷基、三鹵代-低級烷基、鹵原子或低級烷氧基取代的苯磺?；?，6)噻吩磺?；?，7)可被低級烷基或低級烷基-苯基取代的氨基甲?；?，8)可被低級烷基取代的硫代氨基甲?；?，9)可被低級烷基取代的氨磺?；籫)羧基，h)可被低級鏈烷磺酰取代的氨基甲酰基，i)低級鏈烷磺酰，j)氨磺?；琸)苯基，l)可被氧代基團取代的吡咯烷基，l)可被低級烷基取代的吡咯基，m)噻吩基，n)可被低級烷基取代的異噁唑基，o)噻唑基，p)吡唑基，q)吡嗪基，r)吡啶基，和s)羥基；R2是氫原子或鹵原子；R3是氫原子或鹵原子；R4是a)羧基，b)可被低級烷基-氨基取代的低級烷氧羰基，c)可被低級鏈烷磺酰取代的氨基甲?；?；R5選自如下一組基團a)氫原子，b)可被低級鏈烷酰基、低級烷氧羰基或低級鏈烷磺酰取代的氨基，c)低級鏈烷?；琩)可被1)羥基或2)被羥基或低級烷氧基取代的亞氨基所取代的低級烷基，e)低級烷氧基，和f)鹵原子；R6是可帶有1-5個取代基的苯基，所述取代基選自如下一組基團a)鹵原子，b)甲酰基，c)羥基，d)可被1)羧基，2)羥基，3)氰基，4)鹵原子，5)可被低級烷基取代的氨基，6)吡啶基，7)苯基，8)噻吩基或9)低級烷氧基取代的低級烷氧基，e)可被如下基團取代的低級烷基，1)可被低級烷基、羥基-低級烷基、(低級烷基氨基)-低級烷基或苯基取代的氨基，2)可被低級亞烷二氧基取代的哌啶基，3)可被低級烷基取代的嗎啉基，4)其中的硫原子可被氧化的硫代嗎啉基，5)可被低級烷基、羥基-低級烷基、低級鏈烷?；虮交?低級烷基取代的哌嗪基，6)可被氧代基團取代的吡咯烷基或7)可被1-3個選自低級烷基和氧代的基團取代的咪唑烷基，f)可被如下基團取代的氨基，1)低級烷氧羰基，2)低級鏈烷磺酰，3)可被低級烷基或低級烷基-苯基取代的氨基甲?；?，4)低級鏈烷?；?，5)低級烷基，6)低級鏈烯基或7)可被低級烷基取代的硫代氨基甲?；?，g)可被1)低級烷基，2)羥基-低級烷基，3)嗎啉基-低級烷基，4)苯基-低級烷基或5)低級鏈烷磺酰h)可被低級烷基取代的氨磺?；琲)低級鏈烯基氧基，j)低級亞烷二氧基，k)氰基，l)低級烷硫基，和m)低級鏈烷磺酰。
8．權(quán)利要求5或7的化合物，其中R1是1)氫原子，2)鹵原子，3)低級鏈烷?；被?，4)低級烷氧羰基氨基，5)可被鹵原子取代的低級鏈烷磺酰氨基，6)可被低級烷基、三鹵代低級烷基、鹵原子或低級烷氧基取代的苯磺酰氨基，7)噻吩磺酰氨基，8)可被低級烷基或低級烷基-苯基取代的脲基，9)低級烷基-硫脲基或10)低級烷基氨磺酰氨基；R2是鹵原子；R3是氫原子或鹵原子；R6是可帶有1-3個取代基的苯基，所述取代基選自如下一組基團1)低級烷氧基，2)可被選自低級烷基氨基、羥基-低級烷基氨基、低級烷基氨基-低級烷基氨基、哌啶基、低級烷基-哌啶基、嗎啉基、低級烷基-嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、低級烷基-哌嗪基、低級鏈烷?；?哌嗪基和吡咯烷基的基團取代的低級烷基，3)可被低級烷基取代的氨磺酰基，4)可被低級烷基取代的氨基甲?；?。
9．權(quán)利要求8的化合物，其中R1是氫原子；R3是鹵原子；R6是2-(低級烷氧基)苯基、2，6-二(低級烷氧基)苯基、2，6-二(低級烷氧基)-4-[[N，N-二(低級烷基)氨基]低級烷基]苯基、2，6-二(低級烷氧基)-4-[(4-低級烷基-1-哌嗪基)低級烷基]苯基、2，6-二(低級烷氧基)-4-[1-哌啶基-低級烷基]苯基、2，6-二(低級烷氧基)-4-[N，N-二(低級烷基)氨基甲?；鵠苯基或2，6-二(低級烷氧基)-4-[(嗎啉基)低級烷基]苯基。
10．權(quán)利要求9的化合物，其中的低級烷氧基是甲氧基。
11．N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(哌啶基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪基)氨基]苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(嗎啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基甲?；?苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯-4-羥基苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氟苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，3-亞甲二氧基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-(1-羥基乙基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-[2，6-二氯-4-[(三氟甲磺?；?氨基]苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；或N-[2，6-二氯-4-[(2-噻吩基磺?；?氨基]苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；或其低級烷基酯或可藥用鹽。
12．藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的式[I]化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑 其中環(huán)A是芳族烴環(huán)或雜環(huán)；Q是化學(xué)鍵、羰基、可被羥基或苯基取代的低級亞烷基、低級亞鏈烯基或-O-(低級亞烷基)-；n是0、1或2；W是氧原子、硫原子、-CH=CH-基團-或-N=CH-基團；Z是氧原子或硫原子；R1、R2和R3相同或不同，并且選自如下一組基團a)氫原子，b)鹵原子，c)取代或未取代的低級烷基，d)取代或未取代的低級烷氧基，e)硝基，f)取代或未取代的氨基，g)羧基或其酰胺或酯，h)氰基，i)低級烷硫基，j)低級鏈烷磺酰，k)取代或未取代的氨磺酰基，l)取代或未取代的芳基，m)取代或未取代的雜環(huán)，和n)羥基，或者R1、R2和R3中的兩個可以在其末端結(jié)合在一起形成低級亞烷二氧基；R4是四唑基、羧基、或其酰胺或酯；R5選自如下一組基團a)氫原子，b)硝基，c)取代或未取代的氨基，d)羥基，e)低級鏈烷?；?，f)取代或未取代的低級烷基，g)低級烷氧基，h)鹵原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6選自如下一組基團a)取代或未取代的苯基，b)取代或未取代的吡啶基，和c)取代或未取代的雜芳基。
13．權(quán)利要求12的藥物組合物，其中的化學(xué)結(jié)構(gòu)為式[I-A] 其中的各符號如上所定義。
14．權(quán)利要求12的藥物組合物，條件是，當環(huán)A是苯環(huán)時，該環(huán)在3-和5-位或2-和4-位不能被甲基取代。
15．權(quán)利要求12的藥物組合物，附加條件是，當環(huán)A是苯環(huán)時，該環(huán)在2-和6-位中的至少一個位置上被取代。
16．權(quán)利要求12的藥物組合物，其中的化學(xué)結(jié)構(gòu)為式[I-B] 其中的各符號如上所定義。
17．權(quán)利要求16的藥物組合物，其中R1是氫原子、鹵原子、羧基、氨基甲酰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的雜環(huán)；R2是氫原子、低級烷基或鹵原子；R3是氫原子、低級烷基或鹵原子；R6是苯基，所述苯基可以在其2-、4-和／或6-位被選自如下的基團所取代1)鹵原子，2)取代或未取代的低級烷氧基，3)取代或未取代的低級烷基，4)取代或未取代的氨基，5)取代或未取代的氨基甲?；?)取代或未取代的氨磺?；?。
18．權(quán)利要求12的藥物組合物，其中環(huán)A是苯環(huán)、吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、呋喃環(huán)、異噁唑環(huán)、苯并呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡咯環(huán)或吲哚環(huán)；R1、R2和R3選自如下一組基團a)氫原子，b)鹵原子，c)可被鹵原子或(鹵代苯甲酰基)氨基取代的低級烷基，d)可被鹵原子取代的低級烷氧基，e)硝基，f)可被1-2個取代基取代的氨基，所述取代基選自1)低級烷基，2)低級鏈烷?；?，3)鹵代苯甲?；?，4)低級烷氧羰基，5)可被鹵原子取代的低級鏈烷磺酰，6)可被低級烷基、三鹵代低級烷基、鹵原子或低級烷氧基取代的苯磺?；?，7)噻吩磺酰基，8)可被低級烷基、低級烷基-苯基取代的氨基甲?；?，9)可被低級烷基、苯基、苯基-低級烷基取代的硫代氨基甲?；?，10)噻唑啉基和11)可被低級烷基取代的氨磺?；?；g)羧基，h)可被低級鏈烷磺酰取代的氨基甲?；琲)低級烷氧羰基，j)氰基，k)低級烷硫基，l)低級鏈烷磺酰，m)氨磺?；?，n)苯基，o)可被氧代基團取代的吡咯烷基，p)可被選自如下取代基取代的吡咯基，1)可被鹵原子取代的低級鏈烷?；?)鹵原子，3)甲酰基和4)可被羥基取代的低級烷基，q)噻吩基，r)可被低級烷基取代的異噁唑基，s)噻唑基，t)吡唑基，u)吡嗪基，v)吡啶基，和w)羥基；R4選自如下一組基團a)羧基，b)可被1)吡啶基或2)可被低級烷基取代的氨基所取代的低級烷氧羰基，c)低級環(huán)烷氧基羰基，d)可被羥基或低級鏈烷磺酰取代的氨基甲?；蚭)四唑基；R5選自如下一組基團a)氫原子，b)硝基，c)可被低級鏈烷?；?、低級烷氧羰基或低級鏈烷磺酰取代的氨基，d)羥基，e)低級鏈烷?；?，f)可被1)羥基或2)被羥基或低級烷氧基取代的亞氨基所取代的低級烷基，g)低級烷氧基，h)鹵原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6選自如下一組基團a)可帶有1-5個取代基的苯基，所述取代基選自如下一組基團1)鹵原子，2)硝基，3)甲?；?，4)羥基，5)羧基，6)可被取代基取代的低級烷氧基，所述取代基選自如下一組基團i)羧基或其酰胺或酯，ii)羥基，iii)氰基，iv)鹵原子，v)可被低級烷基取代的氨基，vi)吡啶基，vii)可被低級烷基取代的噻唑基，viii)可被低級烷基取代的異噁唑基，ix)可被低級烷基取代的哌啶基，x)可被低級烷基取代的吡咯烷基，xi)可被鹵原子取代的苯基，xii)呋喃基，xiii)噻吩基和xiv)低級烷氧基，7)可被取代基取代的低級烷基，所述取代基選自如下一組基團i)鹵原子，ii)羥基，iii)羧基或其酰胺或酯，iv)低級烷氧基，v)可被1-2個選自低級烷基、羥基-低級烷基、(低級烷基氨基)-低級烷基、苯基-低級烷基、苯基和吡啶基的基團所取代的氨基，vi)可被低級亞烷二氧基、氧代或羥基所取代的哌啶基，vii)可被低級烷基取代的嗎啉基，viii)可被氧化的硫代嗎啉基，ix)可被低級烷基、羥基-低級烷基、低級鏈烷酰基或苯基-低級烷基所取代的哌嗪基，x)可被氧代基團取代的吡咯烷基，xi)可被1-3個選自低級烷基和氧代的基團所取代的咪唑烷基，8)可被羧基或其酰胺或酯取代的低級鏈烯基，9)可被取代基取代的氨基，所述取代基選自i)苯基，ii)低級烷氧羰基，iii)低級鏈烷磺酰，iv)可被低級烷基或低級烷基-苯基取代的氨基甲?；瑅)低級鏈烷?；瑅i)低級烷基，vii)低級鏈烯基和viii)可被低級烷基取代的硫代氨基甲?；?，10)可被低級烷基、羥基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基、苯基-低級烷基或低級鏈烷磺酰取代的氨基甲酰基，11)可被選自i)低級烷基，ii)苯甲?；?，iii)低級烷氧羰基和iv)低級鏈烷?；幕鶊F取代的氨磺?；?，12)低級鏈烯基氧基，13)低級亞烷二氧基，14)可被低級烷基取代的哌嗪基羰基，15)低級鏈烷?；?6)氰基，17)低級烷硫基，18)低級鏈烷磺酰，19)低級烷基亞磺?；?，和20)式-(CH2)q-O-的基團，其中q是2或3；b)可被低級烷基取代的吡啶基；c)可被取代基取代的噻吩基，所述取代基選自如下一組基團1)鹵原子，2)可被羥基取代的低級烷基，3)氰基，4)甲酰基，5)低級烷氧基和6)低級鏈烷?；?；d)苯并呋喃基；e)可被低級烷氧基取代的嘧啶基；f)可被低級烷基取代的異噁唑基；g)可被低級烷氧羰基取代的吡咯基。
19．權(quán)利要求18的藥物組合物，其中環(huán)A是苯環(huán)；Q是化學(xué)鍵；W是-CH=CH-基團；R1選自如下一組基團a)氫原子，b)鹵原子，c)低級烷基，d)低級烷氧基，e)硝基，f)可被取代基取代的氨基，所述取代基選自1)低級烷基，2)低級鏈烷?；?，3)低級烷氧羰基，4)可被鹵原子取代的低級鏈烷磺酰，5)可被低級烷基、三鹵代低級烷基、鹵原子或低級烷氧基取代的苯磺?；?)噻吩磺?；?，7)可被低級烷基或低級烷基-苯基取代的氨基甲?；?)可被低級烷基取代的硫代氨基甲?；?，9)可被低級烷基取代的氨磺?；?；g)羧基，h)可被低級鏈烷磺酰取代的氨基甲?；?，i)低級鏈烷磺酰，j)氨磺?；?，k)苯基，l)可被氧代基團取代的吡咯烷基，l)可被低級烷基取代的吡咯基，m)噻吩基，n)可被低級烷基取代的異噁唑基，o)噻唑基，p)吡唑基，q)吡嗪基，r)吡啶基，和s)羥基；R2是氫原子或鹵原子；R3是氫原子或鹵原子；R4是a)羧基，b)可被低級烷基-氨基取代的低級烷氧羰基，c)可被羥基或低級鏈烷磺酰取代的氨基甲?；籖5選自如下一組基團a)氫原子，b)可被低級鏈烷?；?、低級烷氧羰基或低級鏈烷磺酰取代的氨基，c)低級鏈烷?；?，d)可被1)羥基或2)被羥基或低級烷氧基取代的亞氨基所取代的低級烷基，e)低級烷氧基，和f)鹵原子；R6是可帶有1-5個取代基的苯基，所述取代基選自如下一組基團a)鹵原子，b)甲?；琧)羥基，d)可被1)羧基，2)羥基，3)氰基，4)鹵原子，5)可被低級烷基取代的氨基，6)吡啶基，7)苯基，8)噻吩基或9)低級烷氧基取代的低級烷氧基，e)可被如下取代基取代的低級烷基，1)可被低級烷基、羥基-低級烷基、(低級烷基氨基)-低級烷基或苯基取代的氨基，2)可被低級亞烷二氧基取代的哌啶基，3)可被低級烷基取代的嗎啉基，4)其中的硫原子可被氧化的硫代嗎啉基，5)可被低級烷基、羥基-低級烷基、低級鏈烷?；虮交?低級烷基取代的哌嗪基，6)可被氧代基團取代的吡咯烷基或7)可被1-3個選自低級烷基和氧代的基團取代的咪唑烷基，f)可被如下取代基取代的氨基，1)低級烷氧羰基，2)低級鏈烷磺酰，3)可被低級烷基或低級烷基-苯基取代的氨基甲酰基，4)低級鏈烷?；?，5)低級烷基，6)低級鏈烯基或7)可被低級烷基取代的硫代氨基甲酰基，g)可被如下取代基取代的氨基甲酰基，1)低級烷基，2)羥基-低級烷基，3)嗎啉基-低級烷基，4)苯基-低級烷基或5)低級鏈烷磺酰，h)可被低級烷基取代的氨磺?；?，i)低級鏈烯基氧基，j)低級亞烷二氧基，k)氰基，l)低級烷硫基，和m)低級鏈烷磺酰。
20．權(quán)利要求17或19的藥物組合物，其中R1是1)氫原子，2)鹵原子，3)低級鏈烷?；被?，4)低級烷氧羰基氨基，5)可被鹵原子取代的低級鏈烷磺酰氨基，6)可被低級烷基、三鹵代-低級烷基、鹵原子或低級烷氧基取代的苯磺酰氨基，7)噻吩磺酰氨基，8)可被低級烷基或低級烷基-苯基取代的脲基，9)低級烷基-硫脲基或10)低級烷基氨磺酰氨基；R2是鹵原子；R3是氫原子或鹵原子；R6是可帶有1-3個取代基的苯基，所述取代基選自如下一組基團1)低級烷氧基，2)可被選自低級烷基氨基、羥基-低級烷基氨基、低級烷基氨基-低級烷基氨基、哌啶基、低級烷基-哌啶基、嗎啉基、低級烷基-嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、低級烷基-哌嗪基、低級鏈烷?；?哌嗪基和吡咯烷基的基團所取代的低級烷基，3)可被低級烷基取代的氨磺酰基，4)可被低級烷基取代的氨基甲酰基。
21．權(quán)利要求20的藥物組合物，其中R1是氫原子；R3是鹵原子；R6是2-(低級烷氧基)苯基、2，6-二(低級烷氧基)苯基、2，6-二(低級烷氧基)-4-[[N，N-二(低級烷基)氨基]低級烷基]苯基、2，6-二(低級烷氧基)-4-[(4-低級烷基-1-哌嗪基)低級烷基]苯基、2，6-二(低級烷氧基)-4-[1-哌啶基-低級烷基]苯基、2，6-二(低級烷氧基)-4-[N，N-二(低級烷基)氨基甲?；鵠苯基或2，6-二(低級烷氧基)-4-[(嗎啉基)低級烷基]苯基。
22．權(quán)利要求21的藥物組合物，其中的低級烷氧基是甲氧基。
23．藥物組合物，其含有治療有效量的如下物質(zhì)或其低級烷基酯或可藥用鹽N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(哌啶基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪基)氨基]苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(嗎啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基甲?；?苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯-4-羥基苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氟苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，3-亞甲二氧基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-(1-羥基乙基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-[2，6-二氯-4-[(三氟甲磺?；?氨基]苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；或N-[2，6-二氯-4-[(2-噻吩基磺?；?氨基]苯甲?；鵠-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；以及可藥用的載體或稀釋劑。
24．在患者中治療或預(yù)防由α4介導(dǎo)的細胞粘著所引起的病癥的方法，該方法包括，向所述患者施用有效量的式[I]化合物或其可藥用鹽 其中環(huán)A是芳族烴環(huán)或雜環(huán)；Q是化學(xué)鍵、羰基、可被羥基或苯基取代的低級亞烷基、低級亞鏈烯基或-O-(低級亞烷基)-；n是0、1或2；W是氧原子、硫原子、-CH=CH-基團-或-N=CH-基團；Z是氧原子或硫原子；R1、R2和R3相同或不同，并且選自如下一組基團a)氫原子，b)鹵原子，c)取代或未取代的低級烷基，d)取代或未取代的低級烷氧基，e)硝基，f)取代或未取代的氨基，g)羧基或其酰胺或酯，h)氰基，i)低級烷硫基，j)低級鏈烷磺酰，k)取代或未取代的氨磺酰基，l)取代或未取代的芳基，m)取代或未取代的雜環(huán)，和n)羥基，或者R1、R2和R3中的兩個可以在其末端結(jié)合在一起形成低級亞烷二氧基；R4是四唑基、羧基、或其酰胺或酯；R5選自如下一組基團a)氫原子，b)硝基，c)取代或未取代的氨基，d)羥基，e)低級鏈烷?；琭)取代或未取代的低級烷基，g)低級烷氧基，h)鹵原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6選自如下一組基團a)取代或未取代的苯基，和b)取代或未取代的雜芳基。
25．權(quán)利要求24的方法，其中的化學(xué)結(jié)構(gòu)為式[I-A] 其中的各符號如上所定義。
26．權(quán)利要求25的方法，條件是，當環(huán)A是苯環(huán)時，該環(huán)在3-和5-位或2-和4-位不能被甲基取代。
27．權(quán)利要求25的方法，附加條件是，當環(huán)A是苯環(huán)時，該環(huán)在2-和6-位中的至少一個位置上被取代。
28．權(quán)利要求25的方法，其中的化學(xué)結(jié)構(gòu)為式[I-B] 其中的各符號如上所定義。
29．權(quán)利要求28的方法，其中R1是氫原子、鹵原子、羧基、氨基甲?；?、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的雜環(huán)；R2是氫原子、低級烷基或鹵原子；R3是氫原子、低級烷基或鹵原子；R6是苯基，所述苯基可以在其2-、4-和／或6-位被選自如下的基團所取代1)鹵原子，2)取代或未取代的低級烷氧基，3)取代或未取代的低級烷基，4)取代或未取代的氨基，5)取代或未取代的氨基甲?；?，和6)取代或未取代的氨磺酰基。
30．權(quán)利要求24的方法，其中環(huán)A是苯環(huán)、吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、呋喃環(huán)、異噁唑環(huán)、苯并呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡咯環(huán)或吲哚環(huán)；R1、R2和R3選自如下一組基團a)氫原子，b)鹵原子，c)可被鹵原子或(鹵代苯甲?；?氨基取代的低級烷基，d)可被鹵原子取代的低級烷氧基，e)硝基，f)可被1-2個取代基取代的氨基，所述取代基選自1)低級烷基，2)低級鏈烷?；?)鹵代苯甲?；?，4)低級烷氧羰基，5)可被鹵原子取代的低級鏈烷磺酰，6)可被低級烷基、三鹵代低級烷基、鹵原子或低級烷氧基取代的苯磺酰基，7)噻吩磺酰基，8)可被低級烷基、低級烷基-苯基取代的氨基甲?；?，9)可被低級烷基、苯基、苯基-低級烷基取代的硫代氨基甲?；?，10)噻唑啉基和11)可被低級烷基取代的氨磺?；?；g)羧基，h)可被低級鏈烷磺酰取代的氨基甲?；琲)低級烷氧羰基，j)氰基，k)低級烷硫基，l)低級鏈烷磺酰，m)氨磺?；琻)苯基，o)可被氧代基團取代的吡咯烷基，p)可被選自1)可被鹵原子取代的低級鏈烷?；?，2)鹵原子，3)甲?；?)可被羥基取代的低級烷基的取代基所取代的吡咯基，q)噻吩基，r)可被低級烷基取代的異噁唑基，s)噻唑基，t)吡唑基，u)吡嗪基，v)吡啶基，和w)羥基；R4選自如下一組基團a)羧基，b)可被1)吡啶基或2)可被低級烷基取代的氨基所取代的低級烷氧羰基，c)低級環(huán)烷氧基羰基，d)可被羥基或低級鏈烷磺酰取代的氨基甲?；?，和e)四唑基；R5選自如下一組基團a)氫原子，b)硝基，c)可被低級鏈烷?；?、低級烷氧羰基或低級鏈烷磺酰取代的氨基，d)羥基，e)低級鏈烷酰基，f)可被1)羥基或2)被羥基或低級烷氧基取代的亞氨基所取代的低級烷基，g)低級烷氧基，h)鹵原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6選自如下一組基團a)可帶有1-5個取代基的苯基，所述取代基選自如下一組基團1)鹵原子，2)硝基，3)甲?；?，4)羥基，5)羧基，6)可被取代基取代的低級烷氧基，所述取代基選自如下一組基團i)羧基或其酰胺或酯，ii)羥基，iii)氰基，iv)鹵原子，v)可被低級烷基取代的氨基，vi)吡啶基，vii)可被低級烷基取代的噻唑基，viii)可被低級烷基取代的異噁唑基，ix)可被低級烷基取代的哌啶基，x)可被低級烷基取代的吡咯烷基，xi)可被鹵原子取代的苯基，xii)呋喃基，xiii)噻吩基和xiv)低級烷氧基，7)可被取代基取代的低級烷基，所述取代基選自如下一組基團i)鹵原子，ii)羥基，iii)羧基或其酰胺或酯，iv)低級烷氧基，v)可被1-2個選自低級烷基、羥基-低級烷基、(低級烷基氨基)-低級烷基、苯基-低級烷基、苯基和吡啶基的基團取代的氨基，vi)可被低級亞烷二氧基、氧代或羥基取代的哌啶基，vii)可被低級烷基取代的嗎啉基，viii)可被氧化的硫代嗎啉基，ix)可被低級烷基、羥基-低級烷基、低級鏈烷?；虮交?低級烷基取代的哌嗪基，x)可被氧代基團取代的吡咯烷基，xi)可被1-3個選自低級烷基和氧代的基團取代的咪唑烷基，8)可被羧基或其酰胺或酯取代的低級鏈烯基，9)可被取代基取代的氨基，所述取代基選自i)苯基，ii)低級烷氧羰基，iii)低級鏈烷磺酰，iv)可被低級烷基或低級烷基-苯基取代的氨基甲?；瑅)低級鏈烷?；?，vi)低級烷基，vii)低級鏈烯基和viii)可被低級烷基取代的硫代氨基甲?；?，10)可被低級烷基、羥基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基、苯基-低級烷基或低級鏈烷磺酰取代的氨基甲酰基，11)可被選自i)低級烷基，ii)苯甲酰基，iii)低級烷氧羰基和iv)低級鏈烷酰基的基團取代的氨磺?；?，12)低級鏈烯基氧基，13)低級亞烷二氧基，14)可被低級烷基取代的哌嗪基羰基，15)低級鏈烷?；?6)氰基，17)低級烷硫基，18)低級鏈烷磺酰，19)低級烷基亞磺酰基，和20)式-(CH2)q-O-的基團，其中q是2或3；b)可被低級烷基取代的吡啶基；c)可被取代基取代的噻吩基，所述取代基選自如下一組基團1)鹵原子，2)可被羥基取代的低級烷基，3)氰基，4)甲?；?，5)低級烷氧基和6)低級鏈烷酰基；d)苯并呋喃基；e)可被低級烷氧基取代的嘧啶基；f)可被低級烷基取代的異噁唑基；g)可被低級烷氧羰基取代的吡咯基。
31．權(quán)利要求30的方法，其中環(huán)A是苯環(huán)；Q是化學(xué)鍵；W是-CH=CH-基團；R1選自如下一組基團a)氫原子，b)鹵原子，c)低級烷基，d)低級烷氧基，e)硝基，f)可被取代基取代的氨基，所述取代基選自1)低級烷基，2)低級鏈烷?；?，3)低級烷氧羰基，4)可被鹵原子取代的低級鏈烷磺酰，5)可被低級烷基、三鹵代低級烷基、鹵原子或低級烷氧基取代的苯磺?；?，6)噻吩磺?；?，7)可被低級烷基或低級烷基-苯基取代的氨基甲?；?，8)可被低級烷基取代的硫代氨基甲?；?，9)可被低級烷基取代的氨磺酰基；g)羧基，h)可被低級鏈烷磺酰取代的氨基甲?；?，i)低級鏈烷磺酰，j)氨磺?；琸)苯基，l)可被氧代基團取代的吡咯烷基，l)可被低級烷基取代的吡咯基，m)噻吩基，n)可被低級烷基取代的異噁唑基，o)噻唑基，p)吡唑基，q)吡嗪基，r)吡啶基，和s)羥基；R2是氫原子或鹵原子；R3是氫原子或鹵原子；R4是a)羧基，b)可被低級烷基-氨基取代的低級烷氧羰基，c)可被羥基或低級鏈烷磺酰取代的氨基甲?；?；R5選自如下一組基團a)氫原子，b)可被低級鏈烷?；?、低級烷氧羰基或低級鏈烷磺酰取代的氨基，c)低級鏈烷?；?，d)可被1)羥基或2)被羥基或低級烷氧基取代的亞氨基所取代的低級烷基，g)低級烷氧基，和h)鹵原子；R6是可帶有1-5個取代基的苯基，所述取代基選自如下一組基團a)鹵原子，b)甲酰基，c)羥基，d)可被1)羧基，2)羥基，3)氰基，4)鹵原子，5)可被低級烷基取代的氨基，6)吡啶基，7)苯基，8)噻吩基或9)低級烷氧基取代的低級烷氧基，e)可被1)可被低級烷基、羥基-低級烷基、(低級烷基氨基)-低級烷基或苯基取代的氨基，2)可被低級亞烷二氧基取代的哌啶基，3)可被低級烷基取代的嗎啉基，4)其中的硫原子可被氧化的硫代嗎啉基，5)可被低級烷基、羥基-低級烷基、低級鏈烷?；虮交?低級烷基取代的哌嗪基，6)可被氧代基團取代的吡咯烷基或7)可被1-3個選自低級烷基和氧代的基團取代的咪唑烷基所取代的低級烷基，f)可被1)低級烷氧羰基，2)低級鏈烷磺酰，3)可被低級烷基或低級烷基-苯基取代的氨基甲酰基，4)低級鏈烷?；?，5)低級烷基，6)低級鏈烯基或7)可被低級烷基取代的硫代氨基甲?；〈陌被琯)可被1)低級烷基，2)羥基-低級烷基，3)嗎啉基-低級烷基，4)苯基-低級烷基或5)低級鏈烷磺酰取代的氨基甲?；?，h)可被低級烷基取代的氨磺酰基，i)低級鏈烯基氧基，j)低級亞烷二氧基，k)氰基，l)低級烷硫基，和m)低級鏈烷磺酰。
32．權(quán)利要求29或31的方法，其中R1是1)氫原子，2)鹵原子，3)低級鏈烷?；被?，4)低級烷氧羰基氨基，5)可被鹵原子取代的低級鏈烷磺酰氨基，6)可被低級烷基、三鹵代低級烷基、鹵原子或低級烷氧基取代的苯磺酰氨基，7)噻吩磺酰氨基，8)可被低級烷基或低級烷基-苯基取代的脲基，9)低級烷基-硫脲基或10)低級烷基氨磺酰氨基；R2是鹵原子；R3是氫原子或鹵原子；R6是可帶有1-3個取代基的苯基，所述取代基選自如下一組基團1)低級烷氧基，2)可被選自低級烷基氨基、羥基-低級烷基氨基、低級烷基氨基-低級烷基氨基、哌啶基、低級烷基-哌啶基、嗎啉基、低級烷基-嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、低級烷基-哌嗪基、低級鏈烷?；?哌嗪基和吡咯烷基的基團取代的低級烷基，3)可被低級烷基取代的氨磺?；?，4)可被低級烷基取代的氨基甲?；?br> 33．權(quán)利要求32的方法，其中R1是氫原子；R3是鹵原子；R6是2-(低級烷氧基)苯基、2，6-二(低級烷氧基)苯基、2，6-二(低級烷氧基)-4-[[N，N-二(低級烷基)氨基]低級烷基]苯基、2，6-二(低級烷氧基)-4-[(4-低級烷基-1-哌嗪基)低級烷基]苯基、2，6-二(低級烷氧基)-4-[1-哌啶基-低級烷基]苯基、2，6-二(低級烷氧基)-4-[N，N-二(低級烷基)氨基甲?；鵠苯基或2，6-二(低級烷氧基)-4-[(嗎啉基)低級烷基]苯基。
34．權(quán)利要求33的方法，其中的低級烷氧基是甲氧基。
35．在患者中治療或預(yù)防由α4介導(dǎo)的細胞粘著所引起的疾病的方法，該方法包括，向所述患者施用有效量的N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(哌啶基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪基)氨基]苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，6-二甲氧基-4-(嗎啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯-4-羥基苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氟苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，3-亞甲二氧基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-3-(1-羥基乙基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-[2，6-二氯-4-[(三氟甲磺?；?氨基]苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；或N-[2，6-二氯-4-[(2-噻吩基磺?；?氨基]苯甲?；鵠-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；或其低級烷基酯或可藥用鹽。
36．權(quán)利要求24-35中任意一項所述的方法，其中，所述病癥選自類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、牛皮癬、濕疹、接觸性皮炎和其它皮膚炎性疾病、糖尿病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、炎性腸疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎、涉及胃腸道或其它上皮組織如皮膚、尿道、呼吸道和關(guān)節(jié)滑膜的白細胞浸潤的其它疾病。
37．權(quán)利要求36的方法，其中，所述疾病是炎性腸疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎。
38．式[I]化合物或其可藥用鹽的制備方法 其中環(huán)A是芳族烴環(huán)或雜環(huán)；Q是化學(xué)鍵、羰基、可被羥基或苯基取代的低級亞烷基、低級亞鏈烯基或-O-(低級亞烷基)-；n是0、1或2；W是氧原子、硫原子、-CH=CH-基團-或-N=CH-基團；Z是氧原子或硫原子；R1、R2和R3相同或不同，并且選自如下一組基團a)氫原子，b)鹵原子，c)取代或未取代的低級烷基，d)取代或未取代的低級烷氧基，e)硝基，f)取代或未取代的氨基，g)羧基或其酰胺或酯，h)氰基，i)低級烷硫基，j)低級鏈烷磺酰，k)取代或未取代的氨磺?；?，l)取代或未取代的芳基，m)取代或未取代的雜環(huán)，和n)羥基，或者R1、R2和R3中的兩個可以在其末端結(jié)合在一起形成低級亞烷二氧基；R4是四唑基、羧基、或其酰胺或酯；R5選自如下一組基團a)氫原子，b)硝基，c)取代或未取代的氨基，d)羥基，e)低級鏈烷?；?，f)取代或未取代的低級烷基，g)低級烷氧基，h)鹵原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6選自如下一組基團a)取代或未取代的苯基，和b)取代或未取代的雜芳基；條件是，當環(huán)A是苯環(huán)時，該環(huán)在3-和5-位或2-和4-位不能被甲基取代；所述方法包括(1)將式[II]化合物、其鹽或其活潑的衍生物 其中的符號如上所定義，與式[III]化合物或其鹽縮合 其中R4a是酯基，其它符號如上所定義，(2)如需要，將酯基轉(zhuǎn)變成羧基，然后(3)如需要，將所得化合物的羧基轉(zhuǎn)變成酯基、酰胺基團、四唑基或其可藥用鹽。
39．式[I]化合物或其可藥用鹽的制備方法 其中環(huán)A是芳族烴環(huán)或雜環(huán)；Q是化學(xué)鍵、羰基、可被羥基或苯基取代的低級亞烷基、低級亞鏈烯基或-O-(低級亞烷基)-；n是0、1或2；W是氧原子、硫原子、-CH=CH-基團-或-N=CH-基團；Z是氧原子或硫原子；R1、R2和R3相同或不同，并且選自如下一組基團a)氫原子，b)鹵原子，c)取代或未取代的低級烷基，d)取代或未取代的低級烷氧基，e)硝基，f)取代或未取代的氨基，g)羧基或其酰胺或酯，h)氰基，i)低級烷硫基，j)低級鏈烷磺酰，k)取代或未取代的氨磺?；琹)取代或未取代的芳基，m)取代或未取代的雜環(huán)，和n)羥基，或者R1、R2和R3中的兩個可以在其末端結(jié)合在一起形成低級亞烷二氧基；R4是四唑基、羧基、或其酰胺或酯；R5選自如下一組基團a)氫原子，b)硝基，c)取代或未取代的氨基，d)羥基，e)低級鏈烷?；?，f)取代或未取代的低級烷基，g)低級烷氧基，h)鹵原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6選自如下一組基團a)取代或未取代的苯基，和b)取代或未取代的雜芳基；條件是，當環(huán)A是苯環(huán)時，該環(huán)在3-和5-位或2-和4-位不能被甲基取代；所述方法包括(1)將式[IV]化合物 其中X1是離去基，R4a是酯基，其它符號如上所定義，與式[V]化合物反應(yīng) 其中的符號如上所定義，(2)如需要，將酯基轉(zhuǎn)變成羧基，然后(3)如需要，將所得化合物的羧基轉(zhuǎn)變成酯基、酰胺基團或其可藥用鹽。
40．式[I]化合物或其可藥用鹽的制備方法 其中環(huán)A是芳族烴環(huán)或雜環(huán)；Q是化學(xué)鍵、羰基、可被羥基或苯基取代的低級亞烷基、低級亞鏈烯基或-O-(低級亞烷基)-；n是0、1或2；W是氧原子、硫原子、-CH=CH-基團-或-N=CH-基團；Z是氧原子或硫原子；R1、R2和R3相同或不同，并且選自如下一組基團a)氫原子，b)鹵原子，c)取代或未取代的低級烷基，d)取代或未取代的低級烷氧基，e)硝基，f)取代或未取代的氨基，g)羧基或其酰胺或酯，h)氰基，i)低級烷硫基，j)低級鏈烷磺酰，k)取代或未取代的氨磺?；琹)取代或未取代的芳基，m)取代或未取代的雜環(huán)，和n)羥基，或者R1、R2和R3中的兩個可以在其末端結(jié)合在一起形成低級亞烷二氧基；R4是四唑基、羧基、或其酰胺或酯；R5選自如下一組基團a)氫原子，b)硝基，c)取代或未取代的氨基，d)羥基，e)低級鏈烷酰基，f)取代或未取代的低級烷基，g)低級烷氧基，h)鹵原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6選自如下一組基團a)取代或未取代的苯基，和b)取代或未取代的雜芳基；條件是，當環(huán)A是苯環(huán)時，該環(huán)在3-和5-位或2-和4-位不能被甲基取代；所述方法包括(1)將式[IV]化合物 其中X1是離去基，R4a是酯基，其它符號如上所定義，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的有機錫化合物，(2)將有機錫化合物與式[VIII]的化合物反應(yīng)R6-X[VIII]其中X是離去基，R6如上所定義，(3)如需要，將式[Ia]化合物的酯基轉(zhuǎn)變成羧基，然后(4)如需要，將所得化合物的羧基轉(zhuǎn)變成酯基、酰胺基團或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物,其中,環(huán)A是芳環(huán)或雜環(huán);Q是化學(xué)鍵、羰基、低級亞烷基、低級亞鏈烯基、－O－(低級亞烷基)－等;n是0、1或2;Z是氧或硫;W是氧、硫、－CH=CH－、－NH－或－N=CH－;R
文檔編號C07D261/08GK1288457SQ99802238
公開日2001年3月21日 申請日期1999年1月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月20日
發(fā)明者伊拉·瑟卡, 克雷斯特杰·S·古德瑪?shù)律? 里查德·馬丁 申請人:田邊制藥株式會社