專利名稱：一種低毒的抗炎抗?jié)B出藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種毒性降低的改良型抗炎抗?jié)B出藥物組合物，具體來說，該藥物組合物中含有從β-七葉皂甙中得到的低毒有效的兩種單一活性成分或它們的混合物作活性成分。
β-七葉皂甙是一種從中藥娑羅子的干燥成熟的種子中提取得到的抗炎、抗?jié)B出活性成分，目前臨床使用的β-七葉皂甙鈉針劑(其活性成分主要是β-七葉總皂甙)廣泛用于治療腦水腫并發(fā)腦功能失調(diào)、燒傷燙傷、慢性靜脈功能不全、創(chuàng)傷、骨折及手術(shù)后水腫、血腫。盡管如此，由于β-七葉皂甙鈉具有較大毒性，LD50值僅為3.99mg/kg，并且用藥后常會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)刺激性和毒副反應(yīng)，所以限制了該藥在臨床上的使用。因此，人們一直尋求一種毒性降低的改良型抗炎抗?jié)B出藥物組合物。本發(fā)明人經(jīng)過深入研究，從β-七葉皂甙中發(fā)現(xiàn)了低毒有效的兩種單一化合物，不僅保持了β-七葉皂甙鈉的抗炎抗?jié)B出活性，同時(shí)，也降低了β-七葉皂甙鈉的毒性，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的目的是提供一種低毒的抗炎抗?jié)B出藥物組合物。
該抗炎抗?jié)B出藥物組合物中所含的活性成分為下列結(jié)構(gòu)式I表示
或它們的混合物；較好的是含有β-七葉皂甙(1)和β-七葉皂甙(2)或者只含有β-七葉皂甙(1)作活性成分；最佳的是只含有β-七葉皂甙(1)作活性成分。當(dāng)含有β-七葉皂甙(1)和β-七葉皂甙(2)時(shí)，β-七葉皂甙(1)與β-七葉皂甙(2)的重量比為1-7∶3-9，優(yōu)選重量比為2.5-4.5∶5.5-7.5，最佳重量比為4∶6。
由于本發(fā)明藥物組合物中含有的活性成分是上述兩種單一化合物或其混合物而不是現(xiàn)有的β-七葉總皂甙，其抗炎抗?jié)B出活性與β-七葉總皂甙的活性基本在同一水平，但是其LD50值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于β-七葉總皂甙的LD50值3.99mg/kg，甚至是它的10倍。
本發(fā)明藥物組合物所含的活性成分的有效量為0.7-30.73mg/kg。
本發(fā)明藥物組合物可以含有藥學(xué)上可接受的各種附加劑，這些附加劑包括填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑等。附加劑的加入取決于本發(fā)明藥物組合物的劑型。例如，如果將本發(fā)明藥物組合物制成片劑，則可以包括制備片劑所使用的常規(guī)附加劑，如濕潤(rùn)劑、潤(rùn)滑劑、填充劑等。如果將本發(fā)明藥物組合物制成液體制劑，則可以包括稀釋劑，如蒸餾水、葡萄糖水等。所選用的附加劑不與本發(fā)明藥物組合物中的活性成分發(fā)生反應(yīng)，除此之外，將不受任何限制。
由于本發(fā)明藥物組合物的毒性降低，安全性增加，可以采用常規(guī)的制藥工藝將本發(fā)明藥物組合物制成各種劑型，如胃腸道給藥制劑和非胃腸道給藥制劑，其中經(jīng)胃腸道給藥制劑包括口服液、片劑、糖漿、酊劑、醑劑、膠囊劑、栓劑、顆粒劑等，非經(jīng)胃腸道給藥制劑包括注射劑、以及滴眼劑、陰道栓劑等粘膜給藥制劑和凝膠劑、噴霧劑等外用制劑。
以下通過實(shí)施例和試驗(yàn)例來進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明。
實(shí)施例1稱取娑羅子粉1.0g，加水飽和正丁醇25ml，浸泡過夜，超聲振蕩10分鐘，取上清液10.0ml，水浴上蒸干，殘?jiān)?5％乙醇溶解，脫色，得總的β-七葉皂甙。蒸去乙醇后用甲醇定容至1ml，進(jìn)樣5μl，進(jìn)行高效液相層析分析，得到結(jié)構(gòu)式為I的β-七葉皂甙(1)和結(jié)構(gòu)式為II的β-七葉皂甙(2)，其中β-七葉皂甙(2)即為從歐馬栗中分離出的七葉皂甙I(b)和I(a)兩種異構(gòu)體的混合物，β-七葉皂甙(1)與β-七葉皂甙(2)的區(qū)別僅是末端結(jié)合的糖不同，β-七葉皂甙(1)糖鏈中葡萄糖醛酸C-2’位結(jié)合的糖為半乳糖。
實(shí)施例2β-七葉皂甙(2)10mg注射用水 適量將β-七葉皂甙(2)用注射用水溶解，按照常規(guī)的凍干粉針劑工藝制成凍干粉針劑。
實(shí)施例3β-七葉皂甙(1) 10mg注射用水 適量采用實(shí)施例1的方法制成凍干粉針劑。
實(shí)施例4β-七葉皂甙(1) 7mgβ-七葉皂甙(2) 3mg注射用水 適量采用實(shí)施例1的方法制成凍干粉針劑。
實(shí)施例5β-七葉皂甙(1) 1mgβ-七葉皂甙(2) 9mg0.9％生理鹽水 1000ml用生理鹽水把β-七葉皂甙(1)和β-七葉皂甙(2)溶解，采用常規(guī)注射液的工藝制成注射液。
實(shí)施例6β-七葉皂甙(1) 4mgβ-七葉皂甙(2) 6mg淀粉 20mg硬脂酸鎂 5mg采用常規(guī)片劑制備工藝制成片劑。
實(shí)施例7β-七葉皂甙(1) 6mgβ-七葉皂甙(2) 4mg0.9％生理鹽水1000ml將上述組分配制成滴眼液。
實(shí)施例8β-七葉皂甙(1) 4.5mgβ-七葉皂甙(2) 5.5mg將上述組分作為活性成分，加入凝膠劑所用的常用賦型劑，采用常規(guī)的凝膠劑制備工藝制成凝膠劑。
實(shí)施例9β-七葉皂甙(1) 2.5mgβ-七葉皂甙(2) 7.5mg將上述組分作為活性成分，加入噴霧劑所用的常用賦型劑，采用常規(guī)的噴霧劑制備工藝制成噴霧劑。
試驗(yàn)例1抗炎試驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物25-30g健康雄性昆明小鼠。
給藥途徑腹膜內(nèi)給藥給藥劑量0.7mg/kg試驗(yàn)方法每組10只小鼠，分別把藥物β-七葉皂甙鈉、β-七葉皂甙(1)、β-七葉皂甙(2)或β-七葉皂甙(1)+(2)腹膜內(nèi)給藥，30分鐘后每鼠右耳滴二甲苯30μl(正反兩面)，再過30分鐘后依次處死小鼠，用7.0mm大孔器打下雙耳圓片，稱重，求出各鼠的腫脹度(右耳重減去左耳重)。
結(jié)果如下表
與對(duì)照組比較，**P＜0.01，***P＜0.001由此可見，本發(fā)明藥物組合物所含活性成分的抗炎作用與現(xiàn)有的β-七葉皂甙鈉的抗炎作用基本在同一水平，彼此間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
試驗(yàn)例2抗?jié)B出試驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物18-24g健康昆明小鼠，雌雄各半。
給藥途徑皮下注射給藥劑量1.4mg/kg試驗(yàn)方法皮下注射藥物或生理鹽水，40分鐘后靜脈注射0.5％伊文思染液0.1mg/kg，隨機(jī)腹膜內(nèi)注射0.2％HAc 0.3ml/只，20分鐘后依次處死小鼠，剪開腹腔，用生理鹽水洗滌，將洗滌液吸出至10ml離心管，離心3000rpm×15分鐘，取上清液，在590nm處測(cè)定吸光度值，進(jìn)行組間比較。結(jié)果如下
與對(duì)照組比較，**P＜0.01，***P＜0.001可見，本發(fā)明藥物組合物所含活性成分的抗?jié)B出作用與現(xiàn)有的β-七葉皂甙鈉的作用基本在同一水平，彼此間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
試驗(yàn)例3急性毒性試驗(yàn)試驗(yàn)劑量選用6個(gè)劑量組，組間距經(jīng)由預(yù)試驗(yàn)結(jié)果決定。給藥途徑靜脈內(nèi)給藥試驗(yàn)方法將動(dòng)物按體重隨機(jī)分為6組，每組10只(雌雄各半)，給藥后觀察動(dòng)物反應(yīng)情況，記錄7天內(nèi)死亡動(dòng)物分布。結(jié)果如下1.β-七葉皂甙(1)+(2)的LD50
(1∶K＝1∶0.78)
2.β-七葉皂甙鈉的LD50
(1∶K＝1∶0.75)
1.β-七葉皂甙(1)+(2)的LD50
(1∶K＝1∶0.78)
2.β-七葉皂甙鈉的LD50
(1∶K＝1∶0.75)
的LD50值的比較
由此可見，本發(fā)明藥物組合物所含活性成分的LD50值小于β-七葉皂甙鈉的LD50值，也就是說，本發(fā)明藥物組合物所含活性成分的毒性明顯降低。
權(quán)利要求
1.一種低毒的抗炎抗?jié)B出藥物組合物，它含有用下列結(jié)構(gòu)式I表示的β-七葉皂甙(1)或用下列結(jié)構(gòu)式II表示的β-七葉皂甙(-2)或它們的混合物作活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑，其中β-七葉皂甙(1)的結(jié)構(gòu)式I為
β-七葉皂甙(2)的結(jié)構(gòu)式II為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中β-七葉皂甙(1)和β-七葉皂甙(2)的混合物作活性成分時(shí)，β-七葉皂甙(1)與β-七葉皂甙(2)的重量比為1-7∶3-9。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中β-七葉皂甙(1)與β-七葉皂甙(2)的重量比為2.5-4.5∶5.5-7.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中β-七葉皂甙(1)與β-七葉皂甙(2)的重量比為4∶6。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的藥物組合物，其劑型為凍干粉針劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種低毒的抗炎抗?jié)B出藥物組合物,它含有用下列結(jié)構(gòu)式Ⅰ表示的β－七葉皂甙(1)或用下列結(jié)構(gòu)式Ⅱ表示的β－七葉皂甙(2)或它們的混合物作活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑。該藥物組合物與β－七葉皂甙鈉相比,抗炎抗?jié)B出活性相同,但毒性和刺激性都有顯著下降。
文檔編號(hào)C07J63/00GK1241571SQ9910322
公開日2000年1月19日 申請(qǐng)日期1999年3月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月15日
發(fā)明者楊秀偉, 蘇卡加, 朱發(fā)兵, 劉淑艷 申請(qǐng)人:煙臺(tái)綠葉制藥有限公司