專利名稱:旋光菊酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及旋光菊酸(環(huán)丙烷甲酸)衍生物的制備方法。
旋光環(huán)丙烷甲酸衍生物是藥物和農(nóng)藥的重要中間體。例如,稱為菊-酸的(+)-2,2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)丙烷甲酸構(gòu)成合成擬除蟲菊酯殺蟲劑的酸性部分。
反式擬除蟲菊酯的殺蟲活性一般高于其順式異構(gòu)體。特別是(+)-反式-菊-酸(下文稱為“菊酸”)的擬除蟲菊酯或富含(+)-反式-菊酸的菊酸的擬除蟲菊酯顯示出了優(yōu)良的殺蟲活性。相應(yīng)地,在工業(yè)上制備(+)-反式-菊酸或富含(+)-反式-菊酸的菊酸的有利方法已有描述。
一種通過使用合成技術(shù)制備旋光菊酸衍生物的已知方法是將(±)-反式-菊-酸或富含反式的(±)-菊-酸與光學(xué)拆分試劑,即旋光胺反應(yīng)以得到旋光菊酸(JP46-20382B/1971,JP54-37130B/1979,JP49-109344A/1974和JP51-23497B/1976)。然而,由于所需旋光菊酸的收率低,所以這些光學(xué)拆分方法并不總是令人滿意。
因此,本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),如果在旋光菊酸的制備過程中,使用旋光胺,可以通過結(jié)晶作用提純旋光富含一種異構(gòu)體,如㈩-反式-菊酸的菊酸,則與使用外消旋菊酸的情況相比,能以驚人的高效率得到具有優(yōu)良光學(xué)純度的㈩-反式-菊酸,并且,如果使用反式異構(gòu)體比率不低于50%的菊酸,還能有效提高菊酸的反式異構(gòu)體比率。
本發(fā)明提供了1.一種制備旋光菊酸的方法,該方法提高了菊酸的反式異構(gòu)體比率和光學(xué)純度,其包括將反式異構(gòu)體比率不低于50%和光學(xué)純度不低于10%e.e.的菊酸與旋光有機(jī)胺反應(yīng)來光學(xué)拆分所述菊酸;和2.一種制備旋光菊酸的方法,該方法提高了菊酸的反式異構(gòu)體比率和光學(xué)純度,其包括在不對(duì)稱銅配合物存在下,將2,5-二甲基-2,4-己二烯與式(Ⅰ)的重氮基乙酸酯反應(yīng)N2CHCO2R7(Ⅰ)制備旋光菊酸酯(環(huán)丙烷化步驟),式(1)中,R7表示具有1-6個(gè)碳原子的烷基或表示環(huán)烷基;將菊酸酯與酸或堿接觸生成菊酸(水解步驟);并使用至少一種選自如下所示的式(A-1)、(A-2)、(A-3)和(A-4)的旋光有機(jī)胺對(duì)菊酸進(jìn)行光學(xué)拆分(光學(xué)拆分步驟)。
首先,描述旋光菊酸的制備方法,該方法提高了菊酸的反式異構(gòu)體比率和光學(xué)純度,其包括將反式異構(gòu)體比率不低于50%和光學(xué)純度不低于10%e.e.的菊酸與旋光有機(jī)胺反應(yīng)來光學(xué)拆分所述菊酸。
可通過任意方法,如可通過下述方法得到反式異構(gòu)體比率不低于50%和光學(xué)純度不低于10%e.e.的菊酸。
在本發(fā)明中,根據(jù)使用旋光柱的分析來計(jì)算反式異構(gòu)體中的(+)-反式-菊酸的“光學(xué)純度”或e.e.%,并用例如下述方程式定義100×{[(+)-反式-菊酸-(-)-反式-菊酸]/[(+)-反式-菊酸+(-)-反式-菊酸])。
在不對(duì)稱銅配合物存在下,將2,5-二甲基-2,4-己二烯與式(Ⅰ)的重氮基乙酸酯反應(yīng)N2CHCO2R7(Ⅰ)制備旋光菊酸酯(環(huán)丙烷化步驟),式(1)中,R7表示具有1-6個(gè)碳原子的烷基或表示環(huán)烷基;并用堿或酸分解菊酸酯(水解步驟),從而得到旋光菊酸。
在本方法中,優(yōu)選使用反式異構(gòu)體比率不低于50%和光學(xué)純度不低于20%e.e.的菊酸,更優(yōu)選使用反式異構(gòu)體比率為60%-95%和光學(xué)純度為30%e.e.-90%e.e.的菊酸。
用于光學(xué)拆分旋光菊酸的旋光有機(jī)胺包括,例如,式(A-1)的旋光有機(jī)胺
其中,R1和R2分別表示氫原子、烷基、芳烷基或芳基;X和Y分別表示氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基;并且*表示不對(duì)稱碳原子;或式(A-2)的旋光有機(jī)胺
其中,R1和R2分別表示氫原子、烷基、芳烷基或芳基;R3表示具有1-6個(gè)碳原子的烷基,和*表示不對(duì)稱碳原子;或式(A-3)的旋光有機(jī)胺
其中,R4表示可被鹵原子、硝基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的萘基、環(huán)己基或苯基;R5表示低級(jí)烷基或可被低級(jí)烷基取代的芐基;當(dāng)R5是低級(jí)烷基時(shí),R6表示對(duì)羥苯基或2-羥基-3-低級(jí)烷氧基苯基;和當(dāng)R5為可被低級(jí)烷基取代的芐基時(shí),R6表示對(duì)羥苯基;并且*表示不對(duì)稱碳原子;或式(A-4)的旋光有機(jī)胺
其中,R1和R2分別表示氫原子、烷基、芳烷基或芳基;和*表示不對(duì)稱碳原子。
旋光有機(jī)胺包括,例如,旋光化合物,如1-苯基-2-(對(duì)甲苯基)乙胺、α-(1-萘基)乙胺、α-(2-萘基)乙胺、1-苯基乙胺、赤-α,β-二苯基-β-羥基乙胺、N-甲基麻黃堿、N-(2,2,2-三氯-1-甲酰胺乙基)哌啶、2-芐氨基-1-丁醇、麻黃堿、順式-N-芐基-2-(羥基甲基)環(huán)己胺、N-(對(duì)羥基芐基)-1-苯基乙胺、N-(對(duì)羥基芐基)-1-(對(duì)甲苯基)乙胺、N-(對(duì)羥基芐基)-1-(對(duì)異丙苯基)乙胺、N-(對(duì)羥基芐基)-1-(對(duì)硝基苯基)乙胺、N-(對(duì)羥基芐基)-1-(對(duì)溴苯基)乙胺、N-(對(duì)羥基芐基)-1-(1-萘基)乙胺、N-(對(duì)羥基芐基)-1-環(huán)己基乙胺、N-(對(duì)羥基芐基)-1-(對(duì)甲氧苯基)乙胺、N-(對(duì)羥基芐基)-1-苯基丙胺、N-(對(duì)羥基芐基)-2-甲基-1-苯基丙胺、N-(2-羥基-3-甲氧基芐基)-1-苯基乙胺、N-(2-羥基-3-甲氧基芐基)-1-(對(duì)甲苯基)乙胺、N-(2-羥基-3-甲氧基芐基)-1-(對(duì)異丙苯基)乙胺、N-(2-羥基-3-甲氧基芐基)-1-(對(duì)硝基苯基)乙胺、N-(2-羥基-3-甲氧基芐基)-1-(對(duì)溴苯基)乙胺、N-(2-羥基-3-甲氧基芐基)-1-(1-萘基)乙胺、N-(2-羥基-3-甲氧基芐基)-1-環(huán)己基乙胺、N-(2-羥基-3-甲氧基芐基)-1-(對(duì)甲氧基苯基)乙胺、N-(2-羥基-3-甲氧基芐基)-1-苯基丙胺、N-(2-羥基-3-甲氧基芐基)-2-甲基-1-苯基丙胺、N-對(duì)羥基芐基-α-苯基-β-對(duì)甲苯基乙胺、赤-1-對(duì)硝基苯基-2-N,N-二甲氨基丙烷-1,3-二醇和蘇-1-對(duì)硝基苯基-2-N,N-二甲氨基丙烷-1,3-二醇。
通過將旋光菊酸與式(A-1)、(A-2)、(A-3)或(A-4)的旋光胺(光學(xué)拆分試劑)反應(yīng)來進(jìn)行光學(xué)拆分。
光學(xué)拆分通常在溶劑中進(jìn)行。溶劑可使用芳族烴,例如,苯、甲苯和二甲苯;脂族烴,例如,己烷和庚烷;醇,例如,水、甲醇和乙醇;酮,例如,丙酮和甲基異丁基酮;以及醚,例如,二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃。這些溶劑可單獨(dú)或混合使用。
溶劑的量隨溶劑和后處理的條件而變化,并沒有特別限制,并根據(jù)有關(guān)的條件任選確定溶劑的最佳用量。
對(duì)于每摩爾菊酸,光學(xué)拆分試劑的用量一般為約0.2-1.2摩爾,優(yōu)選為約0.3-1.1摩爾。
一般在攪拌或靜置條件下將光學(xué)拆分試劑和菊酸溶解在上述溶劑中。如果必要,可加熱溶解混合物。
通過室溫靜置或冷卻溶液,一般可生成含有光學(xué)拆分試劑和旋光菊酸的非對(duì)映體結(jié)晶,并從溶液中沉積出來。
可以直接收集沉積的晶體,或者,如有必要的話,通過加熱將沉積的晶體全部或部分溶解,然后冷卻沉積出晶體。
一般在-20到150℃,優(yōu)選在-10到100℃進(jìn)行溶解和沉積。
一般通過過濾分離出沉積的非對(duì)映體晶體。
然后用酸或堿將分離出的非對(duì)映體鹽晶體分解并進(jìn)行萃取,從而可得到具有較高的反式比率和光學(xué)純度的旋光菊酸。用過的光學(xué)拆分試劑可以回收。
例如,通過使用鹽酸或硫酸分解由上述方法得到的非對(duì)映體鹽,并用有機(jī)溶劑萃取產(chǎn)物,由此能得到旋光菊酸。而且,通過使水層呈弱堿性并進(jìn)行萃取就能回收光學(xué)拆分試劑。
或者,通過用堿,如氫氧化鈉分解由上述方法得到的非對(duì)映體鹽,并在弱堿性條件下用有機(jī)溶劑萃取產(chǎn)物,可回收光學(xué)拆分試劑。然后,酸化水層并進(jìn)行萃取,可得到旋光菊酸。
通過這些方法回收的光學(xué)拆分試劑可以重復(fù)使用。
下文將描述制備旋光菊酸的方法,其包括在不對(duì)稱銅配合物存在下,將2,5-二甲基-2,4-己二烯與上述式(Ⅰ)的重氮基乙酸酯反應(yīng),制得旋光菊酸酯(環(huán)丙烷化步驟),并將菊酸酯與堿或酸接觸(水解步驟)。
在上述環(huán)丙烷化步驟中,使用的重氮基乙酸酯的烷基包括,例如,甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基和環(huán)己基。
在上述環(huán)丙烷化步驟中,使用的不對(duì)稱銅配合物由銅化合物和旋光有機(jī)化合物(下文稱為“旋光配體”)制得(Pure & Appl.Chem.,Vol.57,No.12,1839,1985,Tetrahedron Lett.,32,7373(1991),Tetrahedron Lett.,35,7985(1994))。
銅化合物包括,例如,一價(jià)或二價(jià)的銅化合物,如環(huán)烷酸銅、三氟甲磺酸酮、乙酸銅、溴化銅和氯化銅。銅化合物可單獨(dú)使用或使用其混合物。
旋光配體包括,例如,旋光雙噁唑啉化合物、旋光亞水楊基氨基醇化合物、旋光二胺化合物、旋光半可啉化合物和旋光樟腦化合物。
其中優(yōu)選的實(shí)例包括旋光亞水楊基氨基醇化合物、旋光雙噁唑啉化合物、旋光1,2-乙二胺化合物。
旋光雙噁唑啉化合物為式(L-1)的化合物
其中,R8和R9互不相同并表示任選取代的苯基或氫原子,R10和R11表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、任選取代的苯基或芳烷基,或R10和R11相連形成一個(gè)環(huán)亞烷基;和R12表示氫原子或烷基。
旋光雙噁唑啉化合物(L-1)包括,例如,2,2’-亞甲基-雙[(4R)-苯基-5,5-二甲基噁唑啉]、2,2’-亞甲基-雙[(4R)-苯基-5,5-二乙基噁唑啉]、2,2’-亞甲基-雙[(4R)-苯基-5,5-二正丙基噁唑啉]、2,2’-亞甲基-雙[(4R)-苯基-5,5-二異丙基噁唑啉]、2,2’-亞甲基-雙[(4R)-苯基-5,5-二環(huán)己基噁唑啉]、2,2’-亞甲基-雙[(4R)-苯基-5,5-二苯基噁唑啉]、2,2’-亞甲基-雙[(4R)-苯基-5,5-二-(2-甲苯基)噁唑啉]、2,2’-亞甲基-雙[(4R)-苯基-5,5-二-(3-甲苯基)噁唑啉]、2,2’-亞甲基-雙[(4R)-苯基-5,5-二-(4-甲苯基)噁唑啉]、2,2’-亞甲基-雙[(4R)-苯基-5,5-二-(2-甲氧苯基)噁唑啉]、2,2’-亞甲基-雙[(4R)-苯基-5,5-二-(3-甲氧苯基)噁唑啉]、2,2’-亞甲基-雙[(4R)-苯基-5,5-二-(4-甲氧苯基)噁唑啉]、2,2’-亞甲基-雙[螺((4R)-苯基噁唑啉-5,1’-環(huán)丁烷}]、2,2’-亞甲基-雙[螺{(4R)-苯基噁唑啉-5,1’-環(huán)戊烷}]、2,2’-亞甲基-雙[螺{(4R)-苯基噁唑啉-5,1’-環(huán)己烷}]、2,2’-亞甲基-雙[螺{(4R)-苯基噁唑啉-5,1’-環(huán)庚烷}]和用(4S)代替上述化合物中(4R)后的化合物。
旋光亞水楊基氨基醇化合物包括式(L-2)的一種化合物
其中,R13和R14分別表示烷基、芳烷基或芳基,Z表示氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、芳烷基或芳基,和*表示不對(duì)稱碳原子。
旋光亞水楊基氨基醇化合物(L-2)的R13包括,例如,甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、芐基和苯基。
R14包括,例如,甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基和芐基和可被烷基、鹵原子或烷氧基取代的苯基。
式(L-2)化合物的具體實(shí)例包括下述化合物的(R)異構(gòu)體和(S)異構(gòu)體N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(3-甲苯基)-1-丙醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(4-甲苯基)-1-丙醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(2-甲氧苯基)-1-丙醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(2-乙氧苯基)-1-丙醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(2-異丙氧基苯基)-1-丙醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(2-正丁氧基-5-叔丁基苯基)-1-丙醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二苯基-3-甲基-1-丁醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(3-甲苯基)-3-甲基-1-丁醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(4-甲苯基)苯基-3-甲基-1-丁醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(2-甲氧苯基)-3-甲基-1-丁醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(2-乙氧苯基)-3-甲基-1-丁醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(2-異丙氧基苯基)-3-甲基-1-丙醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(2-正丁氧基-5-叔丁基苯基)-3-甲基-1-丁醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二苯基-4-甲基-1-戊醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(3-甲苯基)-4-甲基-1-戊醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(4-甲苯基)-4-甲基-1-戊醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(2-甲氧苯基苯基)-4-甲基-1-戊醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(2-乙氧苯基)-4-甲基-1-戊醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(2-異丙氧基苯基)-4-甲基-1-戊醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(2-正丁氧基-5-叔丁基苯基)-4-甲基-1-戊醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二苯基-3-苯基-1-丙醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(3-甲苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(4-甲苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(2-甲氧苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(2-乙氧苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(2-異丙氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇和N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(2-正丁氧基-5-叔丁基苯基)-3-苯基-1-丙醇。
旋光1,2-乙二胺醇化合物包括式(L-3)的化合物
其中,R表示氫原子或低級(jí)烷基,m表示1-3的整數(shù),和*表示不對(duì)稱碳原子。
旋光1,2-乙二胺化合物(L-3)的具體化合物包括,例如,R是氫原子或甲基且m是1-3的整數(shù)的化合物。
其具體實(shí)例包括雙[N-(2,4,6-三甲基苯基)甲基-(1R),(2R)-二苯基]乙二胺及其具有(1S),(2S)構(gòu)型的對(duì)映體。
通過在溶劑中混合上述銅化合物和旋光配體可制備不對(duì)稱銅化合物。
本發(fā)明所用溶劑包括,例如,芳族烴,如甲苯和二甲苯和脂族鹵代烴,如二氯甲烷和二氯乙烷。而且,2,5-二甲基-2,4-己二烯也可用作溶劑。
溶劑的用量一般為銅化合物重量的10-500倍。
對(duì)于每摩爾銅化合物,旋光配體的用量一般為約0.8-5摩爾,優(yōu)選為約1-2摩爾。
考慮到反應(yīng)收率,在上述反應(yīng)中優(yōu)選不含有水。
上述反應(yīng)的溫度沒有特別限制。反應(yīng)通常在約0-50℃進(jìn)行。
在本發(fā)明中,當(dāng)使用二價(jià)銅化合物制備配合物時(shí),即使沒有使用諸如苯肼的還原劑將二價(jià)銅化合物還原成為一價(jià)銅化合物,也能完全達(dá)到本發(fā)明的目的。
通常在如氬氣和氮?dú)獾亩栊詺夥罩羞M(jìn)行銅化合物和旋光配體之間的反應(yīng)。
使用上述方法可制得不對(duì)稱銅配合物,但該銅配合物可在分離后或不經(jīng)分離而直接用于2,5-二甲基-2,4-己二烯與重氮基乙酸酯(Ⅰ)之間的反應(yīng)中。
在2,5-二甲基-2,4-己二烯與重氮基乙酸酯(Ⅰ)之間的反應(yīng)中,對(duì)于每摩爾重氮基乙酸酯(Ⅰ),使用的不對(duì)稱銅配合物的量通常為約0.0001-0.01摩爾,優(yōu)選為約0.0005-0.01摩爾。
在不對(duì)稱銅配合物存在下,將2,5-二甲基-2,4-己二烯與重氮基乙酸酯(Ⅰ)反應(yīng)的具體方法包括,例如,將溶解在溶劑中的重氮基乙酸酯(Ⅰ)加入到如上所述得到的不對(duì)稱銅配合物和2,5-二甲基-2,4-己二烯的混合物中。
溶劑包括,例如,鹵代烴,如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和四氯化碳;脂族烴,如已烷、庚烷和環(huán)己烷;芳族烴,如苯、甲苯和二甲苯;和酯,如乙酸甲酯和乙酸乙酯。也可用2,5-二甲基-2,4-己二烯作為溶劑。這些溶劑也可混合使用。
溶劑的用量一般為重氮基乙酸酯(Ⅰ)重量的1-30倍,優(yōu)選為5-20倍。
通常在如氬氣和氮?dú)獾亩栊詺夥罩羞M(jìn)行2,5-二甲基-2,4-己二烯與重氮基乙酸酯(Ⅰ)之間的反應(yīng)。
對(duì)于每摩爾重氮基乙酸酯(Ⅰ),2,5-二甲基-2,4-己二烯的用量一般為1-50摩爾,優(yōu)選為5-30摩爾。
考慮到反應(yīng)收率,在上述反應(yīng)中優(yōu)選不含有水。
上述反應(yīng)的溫度沒有特別限制。當(dāng)使用溶劑時(shí),反應(yīng)通常在不超過溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行,但反應(yīng)通常在約0-120℃,優(yōu)選在5-100℃進(jìn)行。
在上述反應(yīng)中,通過蒸餾除去溶劑就能以相當(dāng)好的純度得到旋光菊酸酯,但是如有必要的話,可采用常規(guī)方法,如蒸餾和柱色譜法分離任選進(jìn)行分離。
通過上述反應(yīng)得到的旋光菊酸酯的酯基包括,例如,甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、戊基、己基和環(huán)己基。
通過與酸或堿水溶液接觸,可將得到的旋光菊酸酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的菊酸(水解步驟)。對(duì)于每摩爾菊酸酯,所用堿水溶液中堿的量一般為1-20摩爾,優(yōu)選為1-10摩爾。
這樣得到的菊酸,特別是反式異構(gòu)體比率不低于50%和光學(xué)純度不低于10%e.e.的菊酸可直接用于光學(xué)拆分步驟中,或任選與富含反式異構(gòu)體的菊酸混合使用。
這種富含反式異構(gòu)體的菊酸可通過,例如,在甲苯溶劑存在下,將(-)-順式菊酸或富含(-)-反式異構(gòu)體的菊酸與叔丁基過氧化氫和溴化鋁反應(yīng)制得(參見JP5-37137B/1993)。使用的富含反式異構(gòu)體的菊酸的反式異構(gòu)體比率不低于80%,優(yōu)選不低于85%。
根據(jù)本發(fā)明,能以工業(yè)上有利的方法制備具有更高反式/順式比率和更高光學(xué)純度的菊酸。在上述方法中,當(dāng)使用反式異構(gòu)體的比率不低于50%和光學(xué)純度不低于10%e.e.的菊酸時(shí),可以得到反式異構(gòu)體比率和光學(xué)純度更高的旋光菊酸。
實(shí)施例下述實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明了本發(fā)明,但不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1將228g甲苯加入到20g的對(duì)于反式異構(gòu)體,光學(xué)純度為72%e.e.,對(duì)于順式異構(gòu)體,光學(xué)純度為52%e.e.,并且反式/順式比率為78/22的菊酸中,攪拌溶解。然后,向其中加入20.4g(S)-1-苯基-2-(對(duì)甲苯基)乙胺(光學(xué)拆分試劑),并加熱使其溶解。冷卻到室溫后,通過過濾收集沉積的晶體,用甲苯洗滌,然后溶解在5%的氫氧化鈉水溶液中。用甲苯萃取光學(xué)拆分試劑后,用5%的硫酸水溶液酸化水層并用甲苯萃取。然后,蒸餾除去甲苯,得到14.3g的反式/順式比率為81/19,并且對(duì)于(+)-反式異構(gòu)體,光學(xué)純度為98%e.e.,對(duì)于(+)-順式異構(gòu)體,光學(xué)純度為98%e.e.的菊酸(收率71.5%)。實(shí)施例2將210g甲苯加入到30g的對(duì)于(+)-反式異構(gòu)體,光學(xué)純度為40%e.e.,對(duì)于(+)-順式異構(gòu)體,光學(xué)純度為1.3%e.e.,并且反式/順式比率為77/23的菊酸中,攪拌溶解。然后,向溶液中加入24.7g的(S)-1-苯基-2-(對(duì)甲苯基)乙胺(光學(xué)拆分試劑),并加熱使其溶解。冷卻到室溫后,通過過濾收集沉積的晶體,用甲苯洗滌,然后溶解在5%的氫氧化鈉水溶液中。用甲苯萃取光學(xué)拆分試劑后,用5%的硫酸水溶液酸化水層并用甲苯萃取。然后,蒸餾除去甲苯,得到15.1g的反式/順式比率為85/15,并且對(duì)于(+)-反式異構(gòu)體,光學(xué)純度為96%e.e.,對(duì)于(+)-順式異構(gòu)體,光學(xué)純度為95%e.e.的菊酸(收率50.3%)。實(shí)施例3
在氮?dú)夥障碌?0ml Schlenk’s管中裝入18.05mg(0.05mmol)的三氟甲基磺酸酮,19.9mg(0.055mmol)的雙[2-[(4-(R)-苯基-5,5-二甲基-2-噁唑啉]]甲烷和5ml的正丁基氯,隨后在室溫?cái)嚢?0分鐘。在隨后加入30.0g(275mmol)的2,5-二甲基-2,4-己二烯后,在50℃在2小時(shí)內(nèi)滴加5.70g(50mmol)重氮基乙酸乙酯。滴加完后,將混合物在50℃再攪拌1小時(shí)。用氣相色譜測(cè)定形成的菊酸乙酯的量。結(jié)果,得到8.43g菊酸乙酯,相對(duì)于重氮基乙酸乙酯,收率為80.6%,而且,反式/順式的比率為72/28。從反應(yīng)混合物中蒸餾除去2,5-二甲基-2,4-己二烯(沸點(diǎn)51℃/30mmHg)后,取出1g濃溶液。然后,向其中加入10ml 1N的氫氧化鈉水溶液和5ml乙醇,通過攪拌在100℃堿性水解1小時(shí)。得到的菊酸與L-薄荷醇反應(yīng),并用氣相色譜分析形成的非對(duì)映體。結(jié)果,(+)-反式異構(gòu)體的光學(xué)純度為60%e.e.,而(+)-順式異構(gòu)體的光學(xué)純度為27%e.e.。
然后,按6∶4的重量比將用1N氫氧化鈉水解菊酸乙酯得到的菊酸與富含反式異構(gòu)體(反式/順式比率為95/5)的外消旋菊酸混合。將104.5g甲苯加入到10.0g混合菊酸中,攪拌溶解混合物。然后向溶液中加入7.48g的(S)-1-苯基-2-(對(duì)甲苯基)乙胺(光學(xué)拆分試劑),并加熱使其溶解。冷卻到室溫后,通過過濾收集沉積的晶體,用甲苯洗滌,然后溶解在5%的氫氧化鈉水溶液中。用甲苯萃取光學(xué)拆分試劑后,用5%的硫酸水溶液酸化水層并用甲苯萃取,得到4.19g的反式/順式比率為87/13,并且對(duì)于(+)-反式異構(gòu)體,光學(xué)純度為95%e.e.,對(duì)于(+)-順式異構(gòu)體,光學(xué)純度為97%e.e.的菊酸(收率41.9%)。實(shí)施例4在氮?dú)夥障碌?0ml Schlenk’s管中裝入22.6mg(0.05mmol)由9.98mg(0.05mmol)的乙酸銅-水合物和21.5mg的(R)-N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(2-甲氧苯基)丙醇制備得到的銅配合物和6.0g(55mmol)的2,5-二甲基-2,4-己二烯,然后加入5.4mg的苯肼,并在80℃在2小時(shí)內(nèi)滴加1.14g(10mmol)的重氮基乙酸乙酯。滴加完后,將混合物在25℃再攪拌1小時(shí)。用氣相色譜測(cè)定形成的菊酸乙酯的量。結(jié)果,得到1.76g菊酸乙酯,相對(duì)于重氮基乙酸乙酯,其收率為90.0%,而且,反式/順式的比率為58/42。從反應(yīng)混合物中蒸餾除去2,5-二甲基-2,4-己二烯(沸點(diǎn)51℃/30mmHg)后,取出1g濃溶液。然后,向其中加入10ml 1N的氫氧化鈉水溶液和5ml乙醇,通過攪拌在100℃堿性水解1小時(shí)。得到的菊酸與L-薄荷醇反應(yīng),并用氣相色譜分析形成的非對(duì)映體。結(jié)果,(+)-反式異構(gòu)體的光學(xué)純度為63%e.e.,而(+)-順式異構(gòu)體的光學(xué)純度為63%e.e.。
然后,按4∶6的重量比將用1N氫氧化鈉水解菊酸乙酯得到的菊酸與富含反式異構(gòu)體(反式/順式比率為95/5)的外消旋菊酸混合。將106.2g甲苯加入到10.0g菊酸中,攪拌溶解混合物。然后向溶液中加入7.40g(S)-1-苯基-2-(對(duì)甲苯基)乙胺(光學(xué)拆分試劑),并加熱使其溶解。冷卻到室溫后,通過過濾收集沉積的晶體,用甲苯洗滌,然后溶解在5%的氫氧化鈉水溶液中。用甲苯萃取光學(xué)拆分試劑后,用5%的硫酸水溶液酸化水層并用甲苯萃取,得到反式/順式比率為81/19,并且對(duì)于(+)-反式異構(gòu)體,光學(xué)純度為99%e.e.,對(duì)于(+)-順式異構(gòu)體,光學(xué)純度為96%e.e.的菊酸(收率40.2%)。實(shí)施例5在氮?dú)夥障碌?0ml Schlenk’s管中裝入19.64mg(0.05mmol)由9.98mg(0.05mmol)的乙酸銅-水合物和18.23mg(0.055mmol)的(R)-N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二苯基丙醇制備得到的銅配合物和6.0g(55mmol)的2,5-二甲基-2,4-己二烯。再加入5.4mg苯肼后,在50℃在2小時(shí)內(nèi)滴加1.14g(10mmol)的重氮基乙酸乙酯。滴加完后,將混合物在25℃再攪拌1小時(shí)。用氣相色譜測(cè)定形成的菊酸乙酯的量。結(jié)果,得到1.52g菊酸乙酯,相對(duì)于重氮基乙酸乙酯,其收率為77.7%,而且,反式/順式的比率為61/39。從反應(yīng)混合物中蒸餾除去2,5-二甲基-2,4-己二烯(沸點(diǎn)51℃/30mmHg)后,取出1g濃溶液。然后向其中加入10ml lN的氫氧化鈉水溶液和5ml乙醇,通過攪拌在100℃堿性水解1小時(shí)。得到的菊酸與L-薄荷醇反應(yīng),并用氣相色譜分析形成的非對(duì)映體酯。結(jié)果,(+)-反式異構(gòu)體的光學(xué)純度為69%e.e.,而(+)-順式異構(gòu)體的光學(xué)純度為68%e.e.。
然后,按46∶54的重量比將通過堿水解得到的菊酸與富含反式異構(gòu)體(反式/順式比率為95/5)的外消旋菊酸混合。然后加入約10倍于菊酸量的甲苯,攪拌溶解混合物。然后,相對(duì)于每摩爾菊酸,加入約0.69mol(S)-1-苯基-2-(對(duì)甲苯基)乙胺(光學(xué)拆分試劑),并加熱使其溶解。冷卻到室溫后,通過過濾收集沉積的晶體,用甲苯洗滌,然后溶解在5%的氫氧化鈉水溶液中。用甲苯萃取光學(xué)拆分試劑后,用5%的硫酸水溶液酸化水層并用甲苯萃取,得到反式/順式比率為78/22,并且對(duì)于(+)-反式異構(gòu)體,光學(xué)純度為95%e.e.,對(duì)于(+)-順式異構(gòu)體,光學(xué)純度為99%e.e.的菊酸(收率46%)。實(shí)施例6在氮?dú)夥障碌?0ml Schlenk’s管中裝入32.47mg(0.05mmol)由9.98mg(0.05mmol)的乙酸銅-水合物和32.33mg(0.055mmol)的(R)-N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二(2-正丁氧基-5-叔丁基苯基)丙醇制備得到的銅配合物,除此而外,用與實(shí)施例5相同的方法進(jìn)行反應(yīng)。用氣相色譜測(cè)定形成的菊酸乙酯的量。結(jié)果,得到1.64g菊酸乙酯,相對(duì)于重氮基乙酸乙酯,其收率為83.7%,而且反式/順式的比率為57/43。從反應(yīng)混合物中蒸餾除去2,5-二甲基-2,4-己二烯(沸點(diǎn)51℃/30mmHg)后,取出1g濃溶液。然后向其中加入10ml 1N的氫氧化鈉水溶液和5ml乙醇,通過攪拌在100℃堿性水解1小時(shí)。得到的菊酸與L-薄荷醇反應(yīng),并用氣相色譜分析形成的非對(duì)映體酯。結(jié)果,(+)-反式異構(gòu)體的光學(xué)純度為86%e.e.,而(+)-順式異構(gòu)體的光學(xué)純度為84%e.e.。
然后,按51∶49的重量比將堿性水解得到的菊酸與富含反式異構(gòu)體(反式/順式比率為95/5)的外消旋菊酸混合。然后加入約10倍于菊酸量的甲苯,攪拌溶解混合物。然后,相對(duì)于每摩爾菊酸,加入約0.68mol(S)-1-苯基-2-(對(duì)甲苯基)乙胺(光學(xué)拆分試劑),并加熱使其溶解。冷卻到室溫后,通過過濾收集沉積的晶體,用甲苯洗滌,然后溶解在5%的氫氧化鈉水溶液中。用甲苯萃取光學(xué)拆分試劑后,用5%的硫酸酸化水層并用甲苯萃取,得到反式/順式比率為72/28,且對(duì)于(+)-反式異構(gòu)體,光學(xué)純度為約95%e.e.,對(duì)于(+)-順式異構(gòu)體,光學(xué)純度為約99%e.e.的菊酸(收率約51%)。對(duì)比實(shí)施例1向100g的外消旋菊酸(反式/順式比率為75/25)中加入390g甲苯,攪拌溶解混合物。然后,加入47.0g的(S)-1-苯基-2-(對(duì)甲苯基)乙胺(光學(xué)拆分試劑),并加熱使其溶解。冷卻到室溫后,通過過濾收集沉積的晶體,用甲苯洗滌,并溶解在5%的氫氧化鈉水溶液中。用甲苯萃取光學(xué)拆分試劑后,用5%的硫酸水溶液酸化水層并用甲苯萃取,得到20.8g反式/順式比率為80/20,且對(duì)于(+)-反式異構(gòu)體,光學(xué)純度為約96%e.e.,對(duì)于(+)-順式異構(gòu)體,光學(xué)純度為約98%e.e.的菊酸(收率20.8%)。實(shí)施例7在氮?dú)夥障碌?0ml Schlenk’s管中裝入18.05mg(0.05mmol)三氟甲磺酸、19.9mg(0.055mmol)雙[2-[(4-(R)-苯基-5,5-二甲基-2-噁唑啉]]甲烷和5ml的正丁基氯,隨后在室溫?cái)嚢?0分鐘。向其中加入6.0g(55mmol)的2,5-二甲基-2,4-己二烯后,在25℃在1小時(shí)內(nèi)滴加1.41g(10mmol)重氮基乙酸叔丁基酯。用氣相色譜測(cè)定形成的菊酸叔丁基酯的量。結(jié)果,得到1.86g菊酸叔丁基酯,相對(duì)于重氮基乙酸叔丁基酯,收率為83.1%,而且,反式/順式比率為85/15。從反應(yīng)混合物中蒸餾除去2,5-二甲基-2,4-己二烯(沸點(diǎn)51℃/30mmHg)后,用液相色譜測(cè)定濃溶液的光學(xué)純度。結(jié)果表明,(+)-反式異構(gòu)體的光學(xué)純度為86%e.e.,(+)-順式異構(gòu)體的光學(xué)純度為67%e.e.。
然后,按60∶40的重量比將用三氟乙酸分解菊酸叔丁基酯得到富含反式異構(gòu)體的外消旋菊酸與反式/順式比率為95/5的外消旋菊酸混合。相對(duì)于菊酸的量,將10倍的甲苯加入到混合物中,攪拌溶解混合物。然后,相對(duì)于每摩爾菊酸,向其中加入1.0mol的光學(xué)拆分試劑(S)-α-(1-萘基)乙胺和8%(重量)的水,并加熱使所得混合物溶解。冷卻到室溫后,通過過濾收集沉積的晶體,用甲苯洗滌,然后溶解在5%的氫氧化鈉水溶液中。用甲苯萃取光學(xué)拆分試劑后,用5%的硫酸水溶液酸化分離的水層并用甲苯萃取,得到反式/順式比率為約98/2,且對(duì)于(+)-反式異構(gòu)體,光學(xué)純度為約96%e.e.,對(duì)于(+)-順式異構(gòu)體,光學(xué)純度為約57%e.e.的菊酸收率為約57%。實(shí)施例8在氮?dú)夥罩?,?0mlSchlenk’s管中裝入19.64mg(0.05mmol)由9.98mg(0.05mmol)的乙酸銅-水合物和18.23mg的(R)-N-亞水楊基-2-氨基-1,1-二苯基丙醇制備得到的銅配合物和6.0g(55mmol)的2,5-二甲基-2,4-己二烯,然后加入5.4mg的苯肼。在50℃在2小時(shí)內(nèi)滴加1.14g(10mmol)的重氮基乙酸乙酯。在25℃再攪拌1小時(shí)。用氣相色譜測(cè)定形成的菊酸乙酯的量。結(jié)果,得到1.52g菊酸乙酯,相對(duì)于重氮基乙酸叔丁基酯,其收率為77.7%,而且,反式/順式的比率為61/39。從反應(yīng)混合物中蒸餾除去2,5-二甲基-2,4-己二烯(沸點(diǎn)51℃/30mmHg)后,將10ml 1N的氫氧化鈉水溶液和5ml乙醇加入到1g濃縮液中,通過攪拌在100℃堿性水解1小時(shí)。得到的菊酸與L-薄荷醇反應(yīng),并用氣相色譜分析形成的非對(duì)映體。結(jié)果,(+)-反式異構(gòu)體的光學(xué)純度為69%e.e.,而(+)-順式異構(gòu)體的光學(xué)純度為68%e.e.。
然后,按43∶57的重量比將堿性水解得到的菊酸與富含反式異構(gòu)體(反式/順式比率為95/5)的外消旋菊酸混合。相對(duì)于菊酸的量,將7倍的甲苯加入到混合物中,攪拌溶解混合物。然后,相對(duì)于每摩爾菊酸,向其中加入1.0mol的光學(xué)拆分試劑(S)-α-(1-萘基)乙胺和8%(重量)的水,所得混合物加熱溶解。冷卻到室溫后,通過過濾收集沉積的晶體,用甲苯洗滌,然后溶解在5%的氫氧化鈉水溶液中并用甲苯萃取,用5%的硫酸水溶液酸化水層并用甲苯萃取,得到反式/順式比率為98/2,且(+)-反式異構(gòu)體光學(xué)純度為約96%e.e.的菊酸,收率約為40%。對(duì)比實(shí)施例2向16.3g的外消旋菊酸(反式/順式比率為79/21)中加入65.0g甲苯,攪拌溶解混合物。然后,向其中加入16.0g(S)-α-(1-萘基)乙胺(光學(xué)拆分試劑)和1.3g的水,并加熱使其溶解。冷卻到室溫后,通過過濾收集沉積的晶體,用甲苯洗滌,然后溶解在5%的氫氧化鈉水溶液中。用甲苯萃取光學(xué)拆分試劑后,用5%的硫酸水溶液酸化水層并用甲苯萃取,得到4.13g反式/順式比率為98/2,且對(duì)于(+)-反式異構(gòu)體,光學(xué)純度為97%e.e.,對(duì)于(+)-順式異構(gòu)體,光學(xué)純度為73%e.e.的菊酸(收率25.3%)。
權(quán)利要求
1.一種制備旋光菊酸的方法,該方法提高了菊酸的反式異構(gòu)體比率和光學(xué)純度,其包括將反式異構(gòu)體比率不低于50%和光學(xué)純度不低于10%e.e.的菊酸與旋光胺反應(yīng)來光學(xué)拆分所述菊酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法,其中使用反式異構(gòu)體比率為60-95%和光學(xué)純度為30-90%e.e.的菊酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法,其中旋光胺選自式(A-1)的旋光胺
其中,R1和R2分別表示氫原子、烷基、芳烷基或芳基,X和Y分別表示氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基,和*表示不對(duì)稱碳原子,或式(A-2)的旋光胺
其中,R1和R2分別表示氫原子、烷基、芳烷基或芳基,R3表示具有1-6個(gè)碳原子的烷基,和*表示不對(duì)稱碳原子,或式(A-3)的旋光有機(jī)胺
其中,R4表示可被鹵原子、硝基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的萘基、環(huán)己基或苯基,R5表示低級(jí)烷基或可被低級(jí)烷基取代的芐基,當(dāng)R5是低級(jí)烷基時(shí),R6表示對(duì)羥苯基或2-羥基-3-低級(jí)烷氧基苯基,和當(dāng)R5為可被低級(jí)烷基取代的芐基時(shí),R6表示對(duì)羥苯基,和*表示不對(duì)稱碳原子,或式(A-4)的旋光有機(jī)胺
其中,R1和R2分別表示氫原子、烷基、芳烷基或芳基,和*表示不對(duì)稱碳原子。
4.一種制備旋光菊酸的方法,其包括在不對(duì)稱銅配合物存在下,將2,5-二甲基-2,4-己二烯與式(Ⅰ)的重氮基乙酸酯反應(yīng)N2CHCO2R7(Ⅰ)制備旋光菊酸酯(環(huán)丙烷化步驟),式(1)中,R7表示具有1-6個(gè)碳原子的烷基或表示環(huán)烷基,將菊酸酯與酸或堿接觸形成菊酸(水解步驟),和使用至少一種選自權(quán)利要求3中定義的式(A-1)、(A-2)、(A-3)和(A-4)的旋光有機(jī)胺對(duì)菊酸進(jìn)行光學(xué)拆分(光學(xué)拆分步驟)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法,其中不對(duì)稱銅配合物配體是式(L-1)的旋光雙噁唑啉化合物
其中,R8和R9互不相同并表示任選取代的苯基或氫原子,R10和R11表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、任選取代的苯基或芳烷基,或R10和R11可相連形成一個(gè)環(huán)亞烷基,和R12表示氫原子或烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法,其中不對(duì)稱銅配合物配體是式(L-2)的旋光亞水楊基氨基醇化合物
其中,R13和R14分別表示烷基、芳烷基或芳基,Z表示氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、芳烷基或芳基,和*表示不對(duì)稱碳原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法,其中不對(duì)稱銅配合物配體是式(L-3)的旋光1,2-乙二胺化合物
其中R表示氫原子或低級(jí)烷基,m表示1-3的整數(shù),*表示不對(duì)稱碳原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法,其中將光學(xué)純度不低于20%e.e.的菊酸與旋光胺反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的方法,其中在環(huán)丙烷化步驟中得到的旋光菊酸酯的光學(xué)純度不低于10%e.e.。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備旋光菊酸的有利方法。描述了一種制備旋光菊酸的方法,該方法提高了菊酸的反式異構(gòu)體比率和光學(xué)純度,其包括將反式異構(gòu)體比率不低于50%和光學(xué)純度不低于10%e.e.的菊酸與旋光有機(jī)胺反應(yīng)來光學(xué)拆分所述菊酸。
文檔編號(hào)C07C51/487GK1232017SQ9910276
公開日1999年10月20日 申請(qǐng)日期1999年1月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月29日
發(fā)明者板垣誠, 鈴鴨剛夫, 佐佐木和明, 藤田邦彥 申請(qǐng)人:住友化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社