專利名稱:新的旋光化合物的制作方法
本發(fā)明涉及一種新旋光化合物及其制備方法。在制藥工業(yè)中，可用此新化合物來制備藥物。
人們已知，某些在4-位被取代的1，4-二氫吡啶衍生物具有有效的藥物特性，而且還知道，當(dāng)這些1，4-二氫吡啶衍生物的2與6位和/或3與5位被不同的原子取代(非對(duì)稱地)時(shí)，則在其4位具一手性中心，還知道該1，4-二氫吡啶的藥物特性受到4位的絕對(duì)構(gòu)型的影響。如今已驚奇地發(fā)現(xiàn)，下文將更詳細(xì)地描述的一種手性二氫吡啶的純對(duì)映體，由于其獨(dú)特的配制方法，使其比以往已知的純二氫吡啶對(duì)映體具有意料不到的強(qiáng)的藥物活性。
本發(fā)明涉及3-甲基-5-〔3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙基〕1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯的對(duì)映體，這種對(duì)映體可使波長(zhǎng)為589毫微米的線式偏振光向(+)的方向旋轉(zhuǎn)，即指3-甲基-5-〔3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙基〕(+)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯及其鹽類。
在不考慮1，4-二氫吡啶4位的絕對(duì)構(gòu)型的情況下，本發(fā)明的化合物可用如下化學(xué)式表示
由酸類所形成的任何鹽類都是適宜的。特別值得一提的是由藥物工業(yè)上常用的無機(jī)或有機(jī)酸制成的藥用鹽。不能藥用的鹽類，好比按照本發(fā)明的制備方法，工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)本化合物時(shí)最初得到的產(chǎn)物，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法將其轉(zhuǎn)變成藥理上可接受的鹽。這種類型的適宜鹽的例子是一些可溶于水和不溶于水的酸加成鹽，諸如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、鄰-〔4-羥基苯甲?！潮郊姿猁}、0-〔(2-羥基-4-聯(lián)苯基)碳?！潮郊姿猁}、丁酸鹽、磺基水楊酸鹽、馬來酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、4，4′-二氨基芪-2，2′-磺酸鹽、3-甲氧基-2-萘酸鹽、硬脂酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基-3-萘甲酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽或甲磺酸鹽，還包括布美他尼(bumetanide)、呋喃苯胺酸(furosemide)、阿佐酰胺(azosemide)、加歐酰胺(galosemide)、besunide、piretanide、依他尼酸、替尼酸或4-氯-氨磺酰苯甲酸的鹽類。
本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物及其鹽的方法。本方法的特點(diǎn)是使3-甲基-5-〔3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙基〕(±)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯與一種純的旋光性的酸的一種對(duì)映體反應(yīng)，并將生成的非對(duì)映的鹽分離出來，通過加堿的方法，使3-甲基-5-〔3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙基〕(+)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯從所需要的非對(duì)映的鹽中產(chǎn)生，而且，需要時(shí)可接著轉(zhuǎn)變成鹽。
可作為例子的旋光性酸為二-0，0′-對(duì)-甲苯酰酒石酸或尤其是二-0，0′-苯甲酰酒石酸。適宜的分離方法以重結(jié)晶法較好。
最好通過加無機(jī)堿，例如加氨，或利用堿(陽(yáng))離子交換劑，將通過分離方法分離出來的構(gòu)型一致的非對(duì)映鹽轉(zhuǎn)變成具旋光性的、純的本發(fā)明化合物的對(duì)映體。
采用本領(lǐng)域已知的方法，對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行分離和純化。例如，通過真空蒸餾和使所得的殘留物從適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶的方法除去溶劑，或者用一種常用的純化方法將其純化，如經(jīng)由合適的載體進(jìn)行柱型色層分離法。
將游離基體溶在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲锌色@得酸加成鹽，例如，溶在諸如二氯甲烷或氯仿之類的氯化烴中，或者溶在低分子的脂肪醇(乙醇或異丙醇)中，這種溶劑含有需要的酸或者隨后再加入所需要的酸。
通過過濾、再沉淀，應(yīng)用一種用于加成鹽的非溶劑沉淀作用或通過蒸發(fā)溶劑的方法，將鹽分離出來。
經(jīng)堿化，可將生成的鹽轉(zhuǎn)變成游離基體，例如用氨水溶液堿化，隨之，可將游離基體轉(zhuǎn)變成酸加成鹽。不能藥用的酸加成鹽可用此法轉(zhuǎn)變成藥用酸加成鹽。
有關(guān)可作為本發(fā)明化合物的基物的外消旋物的制備，即指與相應(yīng)的(-)-對(duì)映體以1∶1混合的混合物的制備，在實(shí)施例中加以說明。
下列制備方法的實(shí)施例，更詳細(xì)地說明本發(fā)明而沒有限制本發(fā)明之意。
實(shí)例1.(±)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基-5-〔3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基〕酯-氫氯化物。
將含有4.53g3-硝基苯甲醛、3.45g3-氨基巴豆酸甲酯和11.38g乙酰乙酸3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙酯的100毫升2-丙醇在加熱回流的條件下沸騰過夜。然后將溶液冷卻并濃縮至干，剩下的殘留物用乙酸乙酯作流動(dòng)相，經(jīng)由一硅膠柱進(jìn)行色層分離。濃縮之后，產(chǎn)物的單質(zhì)液分剩下一種發(fā)泡的固體殘留物，將殘留物溶在甲醇中，并加入醚的氫氯酸。濃縮此溶液，用少量甲醇溶解剩余的殘留物，加石油醚沉淀出標(biāo)題物質(zhì)。熔點(diǎn)135℃以上(分解);產(chǎn)量9.3g。
如果用少量的二氯甲烷溶解在冷凝混合物濃縮之后留下的發(fā)泡的固體殘留物，則可得需要分離對(duì)映體的標(biāo)題化合物的游離堿;加入二異丙基醚直到保持稀薄的混濁為止，然后靜置于冰箱中，則會(huì)結(jié)晶出細(xì)片狀的堿。熔點(diǎn)145-147℃。
起始化合物的制備如下a)乙酰乙酸3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙酯在攪拌下，將16毫升50%濃度的雙烯酮的丙酮溶液加入溶在100毫升純甲苯中的23.6g的3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙醇中。在室溫下靜置數(shù)日(用薄層色譜分離法監(jiān)測(cè))之后，濃縮此混合物并在高真空下使所得到的殘留物干燥。不用進(jìn)一步純化即可將剩下的淺黃色的粘油用于下一步驟。
b)3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙醇將40g4，4-二苯基哌啶、24.7g3-溴-丙醇、116.4g碳酸鉀粉末和大約1g的碘化鉀加到500毫升的按1∶1混合的二噁烷和1-丁醇中，加熱至沸騰，并在強(qiáng)烈攪拌下回流48小時(shí)。冷卻后，過濾混合物并將濾液濃縮。將油狀殘留物溶于乙酸乙酯中并再過濾此溶液。將濾液濃縮至干，得到淡黃色、油狀的殘留物，此油狀殘留物慢慢固化成蠟狀產(chǎn)物。產(chǎn)量44.8g。醚中的氫氯酸生成氫氯化物，將該氫氯化物放在2-丙醇中重結(jié)晶。熔點(diǎn)226-227℃。
另一方面，如果將352g4，4-二苯基哌啶。128g氫氧化鈉顆粒、2.5升二氯甲烷、500毫升水、218g3-溴-1-丙醇和催化劑量的相轉(zhuǎn)移催化劑(如芐基三甲基銨氯化物)加熱至沸騰，并回流10小時(shí)，也可得到起始化合物b)。分離出有機(jī)相并用水洗滌，用二氯甲烷萃取合并的水相。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，然后將純清的、棕色的溶液蒸發(fā)至干。將樹脂狀的棕色殘留物溶解在4.5升煮沸的石油醚(沸騰范圍100-140℃)中，趁熱將溶液過濾，以除去不溶的渣滓并冷卻之。讓產(chǎn)物靜置過夜，可獲得無色、粗晶狀的游離堿型的起始化合物。熔點(diǎn)97℃;產(chǎn)量303g。
2.(±)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基-5-〔3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙基〕酯-(+)-二-0，0′-苯甲酰酒石酸鹽。
將18.2g3-甲基-5-〔3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙基〕(±)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯和11.29g商業(yè)D-(+)-二-0，0′-苯甲酰酒石酸水合物(在本實(shí)例中，其比旋光度〔α〕23D為+106°，c＝5，乙醇)，一起溶在100毫升甲醇中。然后將純清的溶液濃縮至干，并將生成的結(jié)晶狀殘余物溶在沸騰的280毫升氯仿和20毫升甲醇的混合液中，重結(jié)晶。讓溶液慢慢冷卻，得到第一批晶體，熔點(diǎn)143-144℃;產(chǎn)量約14g｛粗、微黃針狀，〔α〕23D＝+49°(c＝5，乙醇)｝。進(jìn)一步將第一批晶體用氯仿/甲醇重結(jié)晶，得到第二批晶體，熔點(diǎn)145-146℃;產(chǎn)量約12g｛粗、微黃針狀，〔α〕23D＝+49°(c＝5，乙醇)｝。再將第二批晶體在氯仿/甲醇中重結(jié)晶，得到第三批晶體，熔點(diǎn)為147-148℃;產(chǎn)量約9g｛(粗、微黃針狀，〔α〕23D＝+50°(c＝5，乙醇)｝。
如果使用光學(xué)純度更高的D-(+)-二-0，0′-苯甲酰酒石酸，則所得鹽的比旋光度會(huì)相應(yīng)提高。
3.(+)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基-5-〔3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙基〕酯-氫氯化物。
將4.84g從例2獲得的第三批晶體溶在100毫升二氯甲烷中，并用半濃縮的氨水溶液萃取三次，每次用50毫升，每一份水相再用50毫升的二氯甲烷萃取，用水洗滌合并的有機(jī)相兩次，每次用水100毫升，然后用硫酸鈉干燥。將二氯甲烷溶液濃縮至干，將生成的固態(tài)殘留物溶在約5毫升的甲醇中，并將醚化的氫氯酸加入溶液中。再將溶液濃縮至干，用9毫升熱二噁烷溶解所得的固體殘留物。待溶液冷卻之后，得到細(xì)針狀體簇型的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)142℃-162℃，緩慢潮解。產(chǎn)量3.1g，〔α〕22D＝+13.9°(c＝1，甲醇)。
如果使用光學(xué)純度更高的D-(+)-二-0，0′-苯甲酰酒石酸，則所得標(biāo)題化合物的比旋光度會(huì)相應(yīng)提高。
商業(yè)適用性本發(fā)明的化合物及其鹽具有有價(jià)值的特性，使它們具有可利用的商業(yè)價(jià)值。具體地講，它們具有治療冠狀動(dòng)脈的特性，是有效的血管擴(kuò)張藥。本發(fā)明化合物顯示出其具有開始作用較慢、功效大，并可耐久地降低血壓的獨(dú)特的藥物活性。此外，本發(fā)明化合物具有抑制鈣流入和促進(jìn)鉀流出細(xì)胞的作用，具松弛平滑肌和擴(kuò)張末梢、冠狀、大腦和腎血管的特性，以及具排鹽利尿(salidiuretic)、抗血栓和利于止血(haemorh-eological)的特性。
在其優(yōu)良的效果中，只伴有很低的毒性，而且沒有明顯的付作用，本發(fā)明的化合物以一種意外而便利的方式而不同于現(xiàn)有技術(shù)所敘述的化合物。
可作為例子提出的本發(fā)明化合物的有利特性如下血壓下降的程度、血壓降低的持久性、良好控制血壓下降的性能、心率增加令人驚奇地低，當(dāng)重服藥劑時(shí)，這種心率增加的現(xiàn)象消失，優(yōu)良的生物可用性、治療范圍廣、不存在對(duì)中樞的付作用、不存在與別的物質(zhì)的動(dòng)態(tài)反應(yīng)、不會(huì)形成耐藥性，均衡的物理性質(zhì)以及高的穩(wěn)定性。
本發(fā)明化合物及其鹽的優(yōu)良效果，使其成為可用于人類的藥物，表明特別適用于初級(jí)(主要的)和次級(jí)的，動(dòng)脈和肺的各種程度的高血壓癥，冠心病(冠狀動(dòng)脈機(jī)能不全、心絞痛、心肌梗塞等)，末梢和大腦的循環(huán)障礙(中風(fēng)、暫時(shí)性大腦循環(huán)障礙、偏頭痛、暈眩癥，腎動(dòng)脈變窄癥等)，心肌肥大病，心臟閉鎖不全，因滯留的鈉和水增加所引起的疾病以及因鈣的流入增加所引起的疾病，諸如具平滑肌器官(呼吸道、腸胃系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)等)的痙攣癥以及心律不齊和動(dòng)脈硬化等。
所以，本發(fā)明還涉及治療患有上述疾病之一的哺乳動(dòng)物的方法，尤其是對(duì)于人類的治療方法。本方法的特點(diǎn)是將有效治療量和藥理上可接受的劑量的本發(fā)明化合物或其藥用鹽施用于病人。
本發(fā)明也涉及用來治療上述疾病的本發(fā)明的化合物及其藥理上可接受的鹽。
本發(fā)明還包括利用本發(fā)明的化合物及其藥理上可接受的鹽來制備用來抵抗上述疾病的藥物。
本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的化合物和/或其藥理上可接受的鹽的藥物。
這些藥物可以按已知的這些化合物的方法，以及用本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉的方法來制備。所使用的藥物是本發(fā)明的具藥理活性的化合物和/或其藥理上可接受的鹽(＝活性化合物)，除此之外，最好與適宜的藥物輔助劑合用，做成片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、膏藥(例如TTS)、乳劑、懸浮液、煙霧劑、噴霧劑、軟膏、水漿、凝膠或溶液，活性化合物的含量在0.1和95%之間較有利。
根據(jù)他們的專業(yè)知識(shí)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)熟悉一些適于用作所需要的藥物配方的輔助劑。除了用作活性化合物的溶劑、成膠物、栓劑基料、片劑、輔助劑和其他賦形劑之外，還可以用抗氧劑、分散劑、乳化劑、抑泡劑、調(diào)味劑、防腐劑、增溶劑、著色劑之類，特別是滲透促進(jìn)劑和復(fù)合成型劑(例如環(huán)糊精)。
此活性化合物可以通過吸入或注射的方式進(jìn)行口服和不經(jīng)胃腸道的給藥(尤其是經(jīng)舌口服，靜脈或皮下注射)。
總的來講，用于人用藥物時(shí)，若將此活性化合物或活性組合物以口服方式給藥，則已證實(shí)有效的日劑量約為0.01～10毫克/公斤體重，以0.05-5毫克/公斤體重較好，如需要分?jǐn)?shù)次服用，則最好分1-4次服用，以便達(dá)到需要的效果。在用于不經(jīng)胃腸道治療的情況下，可以用同樣的劑量或(特別是，如果此活性化合物是以靜脈注射給藥)一般以較少的劑量。在初期以低劑量治療情況下，開始治療時(shí)以相當(dāng)小量的劑量給藥，然后慢慢地增加藥劑量。達(dá)到所要求的治療效果之后，則回復(fù)使用較小的劑量。
任一熟練的技術(shù)人員，根據(jù)他的專業(yè)知識(shí)，不難定出在特殊情況下所需要的本活性化合物的適當(dāng)劑量以及給藥方式。
如果用本發(fā)明的化合物或其藥用鹽來治療上述疾病，則其藥物配方還可以含有一種或多種其他藥理上可接受的藥物組份，例如其他的血管舒張藥、抗高血壓藥、α-1-受體阻滯體、α-2-受體刺激質(zhì)、β-1-受體阻滯體、β-2-受體刺激質(zhì)、腎上腺皮質(zhì)浸膏(ACE)-抑制劑、硝基化合物、強(qiáng)心劑、利尿劑、利尿鹽、生物鹼、止痛劑、降脂劑、抗凝血?jiǎng)⒖鼓扄|能劑、甲基黃嘌呤、抗心律不齊、抗組胺劑、多巴胺刺激質(zhì)、血清基受體阻滯體等，例如硝苯吡啶、雙肼酞嗪、哌唑嗪、氯壓定、阿替洛爾、拉貝洛爾、非諾特羅、卡托普利(甲巰丙脯酸)、硝異山梨醇、地高辛、milrinon、美夫西特、氯帕胺、螺內(nèi)酯、氯塞酮、呋喃苯胺酸、泊利噻嗪、氫氯噻嗪、利血平、雙氫麥角汀、利西那明、蘿芙木生物鹼、乙酰水楊酸、苯扎貝特、華法林、阿托品、茶堿、利多卡因、阿司咪唑、溴隱亭、Ketanserine等。
藥理學(xué)本發(fā)明化合物的抗高血壓活性可以用自發(fā)性高血壓鼠作實(shí)驗(yàn)樣品來加以證明。
為了測(cè)定抗高血壓的效果，按嚴(yán)重情況所指示的藥劑量，給一批每組有6只或12只有知覺的小鼠(品種SHR/N/Ibm/Bm♂，350-400g)服用本化合物，這些小鼠患有遺傳誘發(fā)的高血壓癥(平均的動(dòng)脈血壓為160-200mmHg)，可由靜脈內(nèi)給藥，即經(jīng)一導(dǎo)管注射入頸靜脈或可利用一食管探子注射入胃內(nèi)。用藥之后，六小時(shí)內(nèi)不斷測(cè)量血壓?？赏ㄟ^置于腹主動(dòng)脈的導(dǎo)管和一種使用壓電壓力轉(zhuǎn)換器的常用壓力記錄儀來測(cè)量。給藥之后直至60分鐘內(nèi)，以狹小的時(shí)間間隔范圍讀出圖表上的血壓值(靜脈給藥后1，3，5，10，15，30，45和60分鐘;口服給藥后5，10，20，30，40，50和60分鐘)，隨后，以每小時(shí)為間隔測(cè)量，直到用藥后360分鐘為止。然后量度服用本物質(zhì)后所引起的血壓變化以測(cè)定其AUC(曲線下面積)，本測(cè)定是通過服用本物質(zhì)后的a)0-60分鐘及b)60-360分鐘二段不同的時(shí)間間隔實(shí)現(xiàn)的。
表Ⅰ和表Ⅱ分別顯示用本發(fā)明的化合物給藥后，按上述兩段時(shí)間間隔所測(cè)得的平均血壓降。表Ⅰ表示靜脈注射本物質(zhì)后的情況，表Ⅱ表示經(jīng)口服給藥本物質(zhì)后的情況。
表Ⅰ經(jīng)急性的靜脈注射給藥后，患有遺傳性高血壓鼠(n＝數(shù)量)的平均血壓降
表Ⅱ經(jīng)急性的口服給藥(溶液)后，患有遺傳性高血壓鼠(n＝數(shù)量)的平均血壓降
權(quán)利要求
1.3-甲基-5-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙基](+)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯及其鹽。
2.(+)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基-5-〔3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙基〕酯-氫氯化物。
3.制備3-(甲基-5-〔3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙基〕(+)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯及其鹽的方法，其特征在于，使3-甲基-5-〔3-4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙基〕(±)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯與一種旋光性的酸的純對(duì)映體反應(yīng)，將所生成的非對(duì)映體分離出來，然后從需要的非對(duì)映體中通過加堿而得3-甲基-5-〔3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙基〕(+)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯，需要時(shí)可接著將其轉(zhuǎn)變成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3的方法，其特征在于，純旋光性的酸的對(duì)映體為(+)-二-0，0′-苯甲酰酒石酸。
5.含有3-甲基-5-〔3-(4，4-二苯基-哌啶-1-基)-丙基〕(+)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯和/或其藥理上可接受鹽的藥物。
6.用3-甲基-5-〔3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙基〕(+)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯及其藥理上可接受的鹽來治療和/或預(yù)防高血壓、冠心病、末梢和大腦循環(huán)障礙和/或因水或鈉的滯留增加所引起的疾病。
7.用3-甲基-5-〔3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙基〕(+)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯及其藥理上可接受的鹽來治療疾病。
8.使用3-甲基-5-〔3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙基〕(+)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯及其藥理上可接受的鹽來制備用于治療和/或預(yù)防高血壓、冠心病、末梢和大腦循環(huán)障礙和/或因水或鈉的滯留增加所引起的疾病的藥物。
專利摘要
本發(fā)明涉及3-甲基-5-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙基](+)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯及其鹽類，并涉及其制備方法。
文檔編號(hào)A61P9/12GK87102402SQ87102402
公開日1987年10月7日 申請(qǐng)日期1987年3月27日
發(fā)明者赫爾曼·阿姆施勒, 伯哈德·科爾, 曼弗里德·埃爾特澤, 迪特爾·弗洛克茲, 庫(kù)爾特·克萊姆, 諾伯特·科拉薩, 卡爾·桑德斯, 克里斯琴·舒特, 沃爾夫-魯?shù)细駹枴鯛柪?申請(qǐng)人:比克·吉爾頓·勞姆貝爾格化學(xué)公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan