專利名稱：利用二硼衍生物共價偶聯(lián)有機化合物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及共價偶聯(lián)有機化合物的方法，具體講，本發(fā)明涉及經(jīng)由有機硼中間體將芳環(huán)化合物與其它有機化合物共價偶聯(lián)的方法，本發(fā)明還涉及該有機硼中間體的制備方法。
對合成有機化學家來講，在芳環(huán)化合物與有機化合物之間(包括分子間和分子內(nèi))形成共價鍵的方法具有特別重要的意義。人們已知多種這類反應，并且每一種都要求其具有特殊的反應條件、溶劑、催化劑，環(huán)活化基團等。一些可用于芳環(huán)化合物的已知種類的偶聯(lián)反應包括格利雅(Grignard)反應，Heck反應和Suzuki反應(N.Miyaura和A.Suzuki，化學評論(Chem.Rev.)，1995，95，2457-2483)。
眾所周知鈀、其配合物及其鹽催化劑可用于活化偶聯(lián)反應的C-H鍵。有關這一方面的情況，芳基鹵與芳基或乙烯基鹵在鈀衍生物存在下進行的Heck反應是深入研究的主題。但Heck反應的工業(yè)化進展并沒有象所預期的那樣迅速。其它VIII族金屬催化劑如鉑亦已用于活化這類碳鍵。其它VIII族金屬催化劑如鉑亦已用于活化這類碳鍵。
取代的二-和三-芳基化合物對于醫(yī)藥和農(nóng)用化學品工業(yè)具有十分重要的價值。已發(fā)現(xiàn)，這些化合物中的大部分具有藥物活性，而其它則是有效的除草劑。對于其中聚合物系通過將芳環(huán)化合物鍵連在一起而制備的聚合物工業(yè)，它們也同樣具有十分重要的價值。
以共價鍵連接芳環(huán)的常規(guī)方法(如通過合適的格利雅試劑的反應)需要苛刻的反應條件，而且也不適合于帶有含活性氫的取代基的芳環(huán)。具有活性氫原子的取代基也可能卷入不希望的副反應，結(jié)果產(chǎn)生不需要的產(chǎn)物。因而在反應之前需要將這類取代基加以保護。Suzuki反應需要的硼酸衍生物通常經(jīng)由高反應性金屬有機中間體合成得到。
由于反應條件的苛刻性，從而極大地限制了連接反應過程中可存在的取代基的范圍，而且可用的反應介質(zhì)(溶劑)的范圍也被限制為那些一般比較昂貴且難以除去和/或有毒的溶劑。
與已知偶聯(lián)反應有關的其它難題在于反應需要高溫，產(chǎn)物的官能度無法控制，結(jié)果產(chǎn)生難以分離的復雜混合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，芳環(huán)化合物與其它有機化合物的偶聯(lián)可在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下經(jīng)由芳基硼中間體實現(xiàn)。
為此，本發(fā)明提供了共價偶聯(lián)有機化合物的方法，該方法包括在有VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，使環(huán)偶聯(lián)位置上具有鹵素或類鹵素取代基的芳環(huán)化合物與二硼衍生物反應。
在一個實施方案中，使用這一方法通過二硼衍生物與大約兩當量芳環(huán)化合物反應可制備對稱產(chǎn)物。在此實施方案中，偶聯(lián)分兩步進行。第一步是二硼衍生物在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下與大約1當量芳環(huán)化合物反應，形成芳基硼中間體，接著該中間體在堿的存在下進一步與剩余當量的芳環(huán)化合物反應。根據(jù)這一實施方案，共價偶聯(lián)包括兩分子芳環(huán)化合物的環(huán)偶聯(lián)位置之間的共價鍵合。
優(yōu)選的是，用于催化與硼衍生物反應的合適堿也能催化芳基硼中間體與剩余芳族化合物的偶聯(lián)反應。然而，如果必要的話，亦可以在芳基硼中間體形成之后加入更強的堿，以催化偶聯(lián)反應。
本發(fā)明方法也可用于制備不對稱產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的另一實施方案提供了共價偶聯(lián)有機化合物的方法，該方法包括在VIII族催化劑和合適的堿存在下，使環(huán)偶聯(lián)位置上帶有鹵素或類鹵素取代基的芳環(huán)化合物與二硼衍生物反應，和在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，使芳基硼中間體與偶聯(lián)位置上帶有鹵素或類鹵素取代基的有機化合物反應，從而經(jīng)由相應的偶聯(lián)位置之間的直接鍵使芳環(huán)化合物偶聯(lián)于有機化合物。
當該有機化合物不同于所述芳環(huán)化合物時，這一實施方案的方法可用于制備不對稱化合物，不過如果該有機化合物與所述芳環(huán)化合物相同，則將得到對稱產(chǎn)物。
本方法尤其適于一鍋(single pot)進行，無需分離芳基硼中間體，但已發(fā)現(xiàn)，未反應的二硼衍生物的存在可能會干擾該偶聯(lián)步驟，結(jié)果導致不需要的副產(chǎn)物形成。
因此，本發(fā)明的另一實施方案提供了共價偶聯(lián)有機化合物的方法，該方法包括在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，使其環(huán)偶聯(lián)位置帶有鹵素或類鹵素取代基的芳環(huán)化合物與二硼衍生物反應，形成芳基硼中間體，加入水和合適的堿以分解過量的二硼衍生物，在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，使芳基硼中間體與其偶聯(lián)位置帶有鹵素或類鹵素取代基的有機化合物反應，從而經(jīng)由相應的偶聯(lián)位置之間的直接鍵使芳環(huán)化合物偶聯(lián)于有機化合物。
優(yōu)選反應一鍋進行，不過也可以在最終偶聯(lián)步驟之前先行分離芳基硼中間體。如果反應一鍋進行，則優(yōu)選所加入的用于分解二硼衍生物的堿也適于催化偶聯(lián)反應。這樣在與有機化合物進行的偶聯(lián)反應中就不必進一步加入堿。
在需要除去過量二硼衍生物、但又由于取代基的敏感性等原因，或其它因素而導致使用水和/或堿不利的情況下，過量二硼衍生物則可以通過在芳基硼中間體形成之后加入弱氧化劑加以分解。
因此，本發(fā)明的再一實施方案提供了共價偶聯(lián)有機化合物的方法，該方法包括在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，使環(huán)偶聯(lián)位置具有鹵素或類鹵素取代基的芳環(huán)化合物與二硼衍生物反應，形成芳基硼中間體；加入弱氧化劑分解過量的二硼衍生物；在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，使芳基硼中間體與其偶聯(lián)位置具有鹵素或類鹵素取代基的有機化合物反應，從而經(jīng)由相應的偶聯(lián)位置之間的直接鍵使芳環(huán)化合物偶聯(lián)于有機化合物。
弱氧化劑可以是能夠斷裂二硼衍生物的B-B鍵、但其氧化性強度又不足以斷裂芳基硼中間體的硼-碳鍵的任何化合物。合適的弱氧化劑有N-氯琥珀酰亞胺，二甲基二氧雜丙環(huán)(dimethyl dioxirange)，分子氧氣體，氯胺-T，氯胺-B，1-氯三唑，1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，三氯異氰尿酸和二氯異氰尿酸鉀鹽。
對于在本發(fā)明方法中使用的氧化劑來說，諸如過氧化氫，臭氧，溴，叔丁基過氧化氫，過硫酸鉀，次氯酸鈉和過酸之類的氧化劑則具有過強的氧化性；因而這種強氧化劑的使用不是本發(fā)明的內(nèi)容。
本文所用的術語“芳環(huán)化合物”是指包含或由一個或多個芳香性或假芳香性環(huán)組成的任何化合物。所述環(huán)可以是碳環(huán)或為雜環(huán)，并且可以是單環(huán)或多環(huán)體系。合適的環(huán)的實例包括但不限于苯，聯(lián)苯，三聯(lián)苯，四聯(lián)苯，萘，四氫化萘，1-芐基萘，蒽，二氫化蒽，苯并蒽，二苯并蒽，菲，苝，吡啶，4-苯基吡啶，3-苯基吡啶，噻吩，苯并噻吩，萘并噻吩，噻蒽，呋喃，芘，異苯并呋喃，苯并吡喃，呫噸，夾氧硫蒽，吡咯，咪唑，吡唑，吡嗪，嘧啶，噠嗪，吲哚，中氮茚，異吲哚，嘌呤，喹啉，異喹啉，酞嗪，喹噁啉，喹唑啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，菲咯啉，酚嗪，異噻唑，異噁唑，酚噁嗪等，它們中的每一個都可以被任選取代。術語“芳環(huán)化合物”包括包含或由一個或多個芳環(huán)或假芳環(huán)組成的分子和大分子(如聚合物、共聚物以及樹枝形化合物(dendrimers))。術語“假芳香性”是指不具有嚴格的芳香性、但被離域π電子穩(wěn)定且具有與芳環(huán)類似性質(zhì)的環(huán)系。假芳環(huán)的實例包括但不限于呋喃，噻吩，吡咯等。
本文所用的術語“偶聯(lián)位置上具有鹵素或類鹵素取代基的有機化合物”是指在與芳環(huán)化合物偶聯(lián)的位置上具有碳-鹵或碳-類鹵取代基化學鍵的任何有機化合物。所述有機化合物可以是脂族、烯屬、芳族、聚合或樹枝形的化合物。所述化合物可以是上述芳環(huán)化合物或這種芳環(huán)化合物的一部分。所述有機化合物可以具有一個或多個(優(yōu)選1-6個)位于偶聯(lián)位置上的鹵素或類鹵素取代基。
本文所用的術語“烯屬”和“烯屬化合物”是指具有至少一個非芳香或假芳香體系部分的碳-碳雙鍵的任何有機化合物。烯屬化合物可選自任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烯烴；以及包含至少一個碳-碳雙鍵的分子、單體和大分子(如聚合物和樹枝形聚合物)。合適的烯屬化合物的實例包括但不限于乙烯，丙烯，丁-1-烯，丁-2-烯，戊-1-烯，戊-2-烯，環(huán)戊烯，1-甲基戊-2-烯，己-1-烯，己-2-烯，己-3-烯，環(huán)己烯，庚-1-烯，庚-2-烯，庚-3-烯，辛-1-烯，辛-2-烯，環(huán)辛烯，壬-1-烯，壬-4-烯，癸-1-烯，癸-3-烯，丁-1，3-二烯，戊-1，4-二烯，環(huán)戊-1，4-二烯，己-1，4二烯，環(huán)己-1，3-二烯，環(huán)己-1，4-二烯，環(huán)庚-1，3，5-三烯和環(huán)辛-1，3，5，7-四烯，它們各自可任選被取代。優(yōu)選直鏈、支鏈或環(huán)狀烯烴含有2-20個碳原子。
在一個實施方案中，所述有機化合物為式I所示的烯屬化合物
其中R，R2和R3各自獨立地選自烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，酰基，芳烷基和雜芳基烷基，它們各自可任選被選自以下的取代基取代氰基，異氰基，甲?；?，羧基，硝基，鹵素，烷氧基，烯氧基，芳氧基，芐氧基，鹵代烷氧基，鹵代烯氧基，鹵代芳氧基，硝基烷基，硝基烯基，硝基炔基，芳基氨基，二芳基氨基，二芐基氨基，烯基?；不；?，芳基?；?，酰氨基，二酰基氨基，酰氧基，烷基磺酰氧基，芳基亞磺酰氧基，雜環(huán)氧基，芳基磺?；?，烷氧羰基，芳氧羰基，烷硫基，芐硫基，酰硫基，胺磺?；瑤€基，磺基，羧基(包括羧酸根)，氨基甲酰基，亞氨羧基(carboximidyl)，亞硫?；?，亞氨亞磺?；?sulfinimidyl)，肟亞磺?；?sulfinohydroximyl)，亞氨磺?；?sulfonimidyl)，二亞氨磺?；?sulfondiimidyl)，肟磺?；?sulfonohydroximyl)，氨磺酰基，含磷基團(包括氧膦基，亞氨氧膦基，膦酰基，二羥基膦基(dihydroxyphosphanyl)，羥基亞膦基(hydroxyphosphanyl)，磷酸基(phosphone)(包括磷酸負基)以及羥基羥基磷?；?，胍基(guanidinyl)，胍基，脲基和1，3-亞脲基，且X為鹵素或類鹵素取代基。
本文所用的術語“偶聯(lián)位置”是指芳環(huán)化合物上欲與有機化合物偶聯(lián)的位置。芳環(huán)化合物環(huán)上的偶聯(lián)位置亦稱為“環(huán)偶聯(lián)位置”。術語“偶聯(lián)位置”亦指有機化合物上欲與芳環(huán)化合物偶聯(lián)的位置。芳環(huán)化合物或有機化合物各自可具有一個或多個(優(yōu)選1-6個)偶聯(lián)位置。
在本說明書中，“任選取代”是指可以或可以不被一個或多個選自如下的基團進一步取代烷基，烯基，炔基，芳基，鹵素，鹵代烷基，鹵代鏈烯基，鹵代炔基，鹵代芳基，羥基，烷氧基，烯氧基，芳氧基，芐氧基，鹵代烷氧基，鹵代烯氧基，鹵代芳氧基，異氰基，氰基，甲?；?，羧基，硝基，硝基烷基，硝基烯基，硝基炔基，硝基芳基，硝基雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烯基氨基，炔基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，芐基氨基，亞氨基，烷基亞氨基，烯基亞氨基，炔基亞氨基，芳基亞氨基，芐基亞氨基，二芐基亞氨基，?；?，烯基酰基，炔基?；?，芳基?；０被?，二酰氨基，酰氧基，烷基磺酰氧基，芳基亞磺酰氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)氧基，雜環(huán)氨基，鹵代雜環(huán)基，烷基亞磺?；?，芳基亞磺?；?，烷氧羰基，芳氧基羰基巰基，烷硫基，芐硫基，酰硫基，氨磺?；蛲榛?，磺基和含磷基團，烷氧基甲硅烷基，甲硅烷基，烷基甲硅烷基，烷基烷氧基甲硅烷基，苯氧基甲硅烷基，烷基苯氧基甲硅烷基，烷氧基苯氧基甲硅烷基和芳基苯氧基甲硅烷基。
芳環(huán)化合物必須包含至少一個位于環(huán)偶聯(lián)位置上的鹵素或類鹵素取代基，以便能與二硼衍生物反應。同樣，有機化合物也必須包含至少一個位于偶聯(lián)位置上的鹵素或類鹵素取代基以便與芳基硼中間體反應。優(yōu)選的鹵素取代基包括I和Br，也可以使用Cl，不過Cl的反應性往往較低，難以被硼衍生物或芳基硼中間體取代。氯取代芳環(huán)化合物的反應性可通過選擇適宜的VIII族金屬催化劑上的配位體而提高。術語“類鹵素取代基”和“擬鹵素”是指這類取代基，它們?nèi)绻嬖谟诜辑h(huán)上的話，能夠在VIII族金屬催化劑和堿存在下與二硼衍生物進行取代反應，得到芳基硼中間體，或者如果存在于有機化合物上的話能夠與芳基硼中間體進行取代反應，形成偶聯(lián)產(chǎn)物。類鹵素取代基的實例包括三氟甲磺酸酯和甲磺酸酯、重氮鹽、磷酸酯以及《鈀試劑與催化劑》(有機合成新方法(Innovations in Organic Synthesis)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，1995，ISBN 0-471-95483-7)中所述的那些。
本發(fā)明方法特別適合于欲偶聯(lián)的芳環(huán)上具有含活性氫取代基的芳環(huán)化合物的偶聯(lián)。這里所用的術語“含活性氫取代基”是指含有活性氫原子的取代基。這類取代基的實例包括但不限于羥基，氨基，亞氨基，乙炔基，羧基(包括羧酸根)，氨基甲?；瑏啺濒然?，磺基，亞磺酰基，亞氨亞磺酰基(sulfinimidyl)，肟亞磺酰基(sulfinohydroximyl)，亞氨磺酰基(sulfonimidyl)，二亞氨磺?；?sulfondiimidyl)，肟磺?；?sulfonohydroximyl)，氨磺?；?，氧膦基，亞氨氧膦基，膦?；?，二羥基膦基(dihydroxyphosphanyl)，羥基亞膦基(hydroxyphosphanyl)，磷酸基(phosphone)(包括磷酸負基)以及羥基羥基磷?；弭驶?，胍基，脲基乙?；?hydantoyl)，脲基和1，3-亞脲基。這些取代基中，特別令人驚奇的是反應可在高反應性的羥基和氨基取代基存在下進行。羧基、磺基等(即酸性基團)取代基可能需要另外的堿。
上述定義中，所用的術語“烷基”，無論是單獨使用，還是用在諸如“烯氧基烷基”、“烷硫基”、“烷氨基”和“二烷基氨基”之類的組合詞中，均表示直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，優(yōu)選C1-20烷基或環(huán)烷基。直鏈和支鏈烷基的實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，仲戊基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，己基，4-甲基戊基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，1，2，2-三甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，庚基，5-甲氧基己基，1-甲基已基，2，2-二甲基戊基，3，3-二甲基戊基，4，4-二甲基戊基，1，2-二甲基戊基，1，3-二甲基戊基，1，4-二甲基戊基，1，2，3-三甲基丁基，1，1，2-三甲基丁基，1，1，3-三甲基丁基，辛基，6-甲基庚基，1-甲基庚基，1，1，3，3-四甲基丁基，壬基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-甲基辛基，1-、2-、3-、4-或5-乙基庚基，1-、2-或3-丙基己基，癸基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基壬基，1-、2-、3-、4-、5-或6-乙基辛基，1-、2-、3-或4-丙基庚基，十-烷基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-甲基癸基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-乙基壬基，1-、2-、3-、4-或5-丙基辛基，1-、2-或3-丁基庚基，1-戊基己基，十二烷基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-甲基十一烷基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-乙基癸基，1-、2-、3-、4-、5-或6-丙基壬基，1-、2-、3-或4-丁基辛基，1-或2-戊基庚基等等。環(huán)狀烷基的實例包括單-或多環(huán)烷基基團，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基等。
術語“烷氧基”表示直鏈或支鏈烷氧基，優(yōu)選C1-20烷氧基。烷氧基的實例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基以及各種丁氧基異構體。
術語“烯基”表示由直鏈、支鏈或環(huán)狀烯烴形成的基團，包括上述烯屬單-、二-或多-不飽和烷基或環(huán)烷基基團，優(yōu)選C2-20烯基。烯基的實例包括乙烯基，烯丙基，1-甲基乙烯基，丁烯基，異丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，環(huán)戊烯基，1-甲基-環(huán)戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，環(huán)己烯基，1-庚烯基，3-庚烯基，1-辛烯基，環(huán)辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，1-癸烯基，3-癸烯基，1，3-丁二烯基，1，4-戊二烯基，1，3-環(huán)戊二烯基，1，3-己二烯基，1，4-己二烯基，1，3-環(huán)己二烯基，1，4-環(huán)己二烯基，1，3-環(huán)庚二烯基，1，3，5-環(huán)庚三烯基和1，3，5，7-環(huán)辛四烯基。
術語“炔基”表示由直鏈、支鏈或環(huán)狀炔烴形成的基團，包括含有三鍵的上述烷基和環(huán)烷基基團，優(yōu)選C2-20炔基。炔基的實例包括乙炔基，2，3-丙炔基和2，3-或3，4-丁炔基。
術語“?；?，無論是單獨使用，還是用于諸如“酰氧基”、“酰硫基”、“酰氨基”或“二酰基氨基”的組合詞中，均表示氨基甲酰基、脂族酰基以及含有芳環(huán)的?；?稱作芳?；?或含有雜環(huán)的?；?稱作雜環(huán)酰基)，優(yōu)選C1-20酰基。?；膶嵗ò被柞；恢辨溁蛑ф滄溚轷；缂柞；?，乙酰基，丙酰基，丁酰基，2-甲基丙?；?，戊酰基，2，2-二甲基丙酰基，己酰基，庚?；刘；甚；?，癸酰基，十一烷?；?，十二烷酰基，十三烷?；?，十四烷酰基，十五烷酰基，十六烷酰基，十七烷?；送轷；?，十九烷?；投轷；?；烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，叔戊氧羰基和庚氧羰基；環(huán)烷基羰基如環(huán)丙基羰基，環(huán)丁基羰基，環(huán)戊基羰基和環(huán)己基羰基；烷基磺?；缂谆酋；鸵一酋；?；烷氧基磺?；缂籽趸酋；鸵已趸酋；?；芳?；绫郊柞；妆郊柞；洼良柞；?；芳烷?；绫交轷；?例如苯乙酰基，苯丙酰基，苯丁?；?，苯基異丁?；交祯；捅交乎；?和萘基烷?；?如萘基乙?；粱；洼粱□；?；芳基烯酰基如苯基烯?；?例如苯基丙烯酰基，苯基丁烯酰基，苯基異丁烯酰基，苯基戊烯?；捅交合；约拜粱；?如萘丙烯酰基，萘丁烯酰基和萘戊烯?；?；芳烷氧基羰基如苯基烷氧羰基(如芐氧羰基)；芳氧羰基如苯氧羰基和萘氧基羰基；芳氧基烷酰基如苯氧基乙?；捅窖趸；?；芳基氨基甲酰基如苯基氨基甲?；环剂蚧被柞；绫搅蚧被柞；?；芳基乙醛?；绫交胰；洼粱胰；?；芳基磺?；绫交酋；洼粱酋；浑s環(huán)基羰基；雜環(huán)基烷?；玎绶砸阴；?，噻吩丙?；?，噻吩丁?；?，噻吩戊?；绶约乎；邕蛞阴；?，噻二唑乙酰基和四唑乙?；?；雜環(huán)基烯酰基如雜環(huán)基丙烯?；?，雜環(huán)基丁烯?；s環(huán)基戊烯?；碗s環(huán)基己烯?；灰约半s環(huán)基乙醛?；玎邕蚧胰；袜绶曰胰；?br> 本文所用的術語“雜環(huán)的”、“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”，無論是單獨使用，還是作為諸如“雜環(huán)烯?；?、“雜環(huán)氧基”或“鹵代雜環(huán)基”之類的基團的一部分，是指含有一個或多個選自N，S，O和P的雜原子、且可任選被取代的芳香、假芳香和非芳香環(huán)或環(huán)系。優(yōu)選所述環(huán)或環(huán)系具有3-20個碳原子，而且所述環(huán)或環(huán)系可選自上面“芳環(huán)化合物”定義部分所述的那些。
本文所用的術語“芳基”，無論是單獨使用，還是作為諸如“鹵代芳基”和“芳氧羰基”基團的一部分，均是指由碳原子，且任選地與一個或多個雜原子一起構成的芳香或假芳香環(huán)或環(huán)系。優(yōu)選所述環(huán)或環(huán)系具有3-20個碳原子。這些環(huán)或環(huán)系可任選地被取代，并且可選自上面“芳環(huán)化合物”定義部分所述的那些。
二硼衍生物可以是二硼酸的酯或其它穩(wěn)定衍生物。合適酯的實例包括式(RO)2B-B(RO)2所示的那些，其中R為任選取代的烷基或任選取代的芳基或者-B(OR)2代表的下式所示的環(huán)狀基團
其中R′為任選取代的亞烷基、亞芳基或為包含連接脂族或芳族基團的其它二價基團。優(yōu)選的二硼衍生物包括二硼酸的頻哪醇酯，雙(乙二醇基)合二硼(bis(ethanediolato)diboron)、雙(正丙二醇基)合二硼(bis(n-propanediolato)diboron)和雙(新戊二醇基)合二硼(bis(neopentanediolato)diboron)。一些二硼衍生物比起另一些可能更容易進行后續(xù)水解反應，因而可以使用較溫和的反應條件。而且，正確選擇所用的二硼衍生物還便于控制所形成的反應產(chǎn)物。二硼酯衍生物可以按照Brotherton等人的方法制備[R.J.Brotherton，A.L.McCloskey，L.L.Peterson和H.Steinberg，美國化學會會志(J.Am.Chem.Soc.)，82，6242(196)；R.J.Brotherton，A.L.McCloskey，J.L.Boone和H.M.Manasevit，美國化學會會志，82，6245(1960)]。在這一方法中，B(NMe2)3[由BCl3與NHMe2反應制得]通過與化學計量的BBr3反應轉(zhuǎn)化為BrB(NMe2)2，進而在回流的甲苯中用金屬鈉還原，得到二硼化合物[B(NMe2)2]2，蒸餾純化之后，該化合物可以與醇(例如，頻哪醇)在化學計量HCl存在下反應，從而得到所需的酯產(chǎn)物。雙(新戊二醇基)合二硼參見Nguyen等人的描述[Nguyen，P.，Lesley，G.，Taylor，N.J.，Marder，T.B.，Pickett，N/L/，Clegg，W.，Elsegood，M.R.J.，和Norman，N.C.，無機化學(InorganicChem.)，1994，33，4623-24]。制備二硼衍生物的其它方法對本領域技術人員而言也是已知的。實施例1，2和3中的二硼衍生物是已知的，但它們在形成芳基硼中間體方面的應用卻未曾公開。
本文所用的術語“VIII族金屬催化劑”是指化工信息(Chemicaland Engineering News)，63(5)，27，1985中所述的包括周期表第八族金屬的催化劑。這類金屬的實例包括Ni，Pt和Pd。優(yōu)選的催化劑為如下所述的鈀催化劑，不過也可以使用其它VIII族金屬的類似催化劑。合適的Ni催化劑的實例包括鎳黑，阮氏(Raney)鎳，碳附載的鎳和鎳簇狀化合物(clusters)。
所述的鈀催化劑可以是鈀配合物。合適的鈀催化劑的實例包括但不限于PdCl2，Pd(OAc)2，PdCl2(dppf)CH2Cl2，Pd(PPh3)4，Pd(Ph2P(CH2)nPPh2)，其中n為2-4，以及與下列配體配合的相關催化劑膦配體(如P(鄰-甲苯基)3，P(i-Pr)3，P(環(huán)己基)3，P(鄰-MeOPh)3，P(對-MeOPh)3，dppp，dppb，TDMPP，TTMPP，TMPP，TMSPP和相關的水溶性膦)、相關配體(如三芳基胂，三芳基銻，三芳基鉍)、亞磷酸酯配位體(如P(OEt)3，P(O-對-甲苯基)3，P(O-鄰-甲苯基)3和P(O-ipr)3)和其它合適的配位體，包括那些含有能與鈀原子配位的P和/或N原子的配位體，例如吡啶，烷基和芳基取代的吡啶，2，2′-聯(lián)吡啶，烷基取代的2，2′-聯(lián)吡啶以及空間位阻大的仲或叔胺，以及有或沒有配位體存在下的其它簡單鈀鹽。鈀催化劑包括附載或束縛在固體載體上的鈀和鈀配合物，如碳附載的鈀，以及鈀黑，鈀簇狀體，含有其它金屬的鈀簇狀體，以及J.Li，A.W-H，Mau和C.R.Strauss在化學通訊(Chemical Communications)，1997，p1275中所述的處于多孔玻璃內(nèi)的鈀?？梢允褂孟嗤虿煌拟Z催化劑催化本發(fā)明方法的不同步驟。在某些反應中，使用具有改變了堿性和/或空間位阻的配位體可能比較有利。
本發(fā)明方法可以在任何合適的溶劑或溶劑混合物中進行。這類溶劑的實例包括低級脂族羧酸與低級脂族仲胺形成的酰胺，DMSO，芳烴，硝基甲烷，乙腈，芐腈，醚，多醚，環(huán)醚，低級芳族醚，低級醇，以及它們與低級脂肪羧酸形成的酯，吡啶，烷基吡啶，環(huán)狀和低級仲胺及叔胺，以及它們的混合物(包括與其它溶劑的混合物)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明方法在質(zhì)子溶劑中進行。合適的質(zhì)子溶劑的實例包括水和低級醇。最優(yōu)選的溶劑為水，乙醇，甲醇，異丙醇或其與其它溶劑的混合物。特別優(yōu)選的溶劑為乙醇和甲醇。而且溶劑中的水通常不必完全除去。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，當溶劑含水時，進一步加入二硼衍生物比較有利。
本發(fā)明方法每一步驟所采用的溫度取決于多種因素，包括所需的反應速率，反應物在選定溶劑中的溶解性和反應性，溶劑的沸點等。反應溫度一般在-100至250℃范圍內(nèi)。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明方法在0-120℃、更優(yōu)選0-80℃、最優(yōu)選15-40℃的溫度下進行。
本文所用的術語“合適堿”是指當存在于反應混合物中時能催化、促進或協(xié)助反應物之間反應的堿性化合物。所述的堿可以適合于只催化單一步驟，也可以適于催化多步步驟，這取決于所需的反應結(jié)果。例如，可以選擇能催化芳環(huán)化合物與二硼衍生物間的反應、但其堿性強度又不足以催化芳基硼中間體與另外的芳環(huán)化合物或其它有機環(huán)化合物進一步反應的堿。在這種情況下，可以加入更強的堿(和水一起)以分解過量的二硼衍生物，而且它還可以催化該芳基硼中間體與有機化合物的反應。同樣還優(yōu)選的是，所選擇的堿能溶于所加入的溶劑內(nèi)。適于催化芳環(huán)化合物與二硼衍生物反應的堿的實例包括，Li、Na、K、Rb、Cs、銨、烷基銨、Mg、Ca和Ba的芳基和烷基羧酸鹽(例如乙酸鉀)、氟化物、氫氧化物和碳酸鹽；Li、Na、K、Rb和Cs的磷酸鹽和芳基膦酸鹽；Li、Na、K、Rb和Cs的磷酸酯鹽(如C6H5OP(O)(ONa)2)；Li、Na、K、Rb和Cs的酚鹽；Li、Na、K、Rb和Cs的醇鹽；以及氫氧化鉈。這些堿的某些可以與相轉(zhuǎn)移試劑(例如四烷基銨鹽或冠醚)結(jié)合使用。
適合催化芳環(huán)化合物與二硼衍生物的反應、但通常不催化芳基硼中間體進一步反應的堿的實例包括Li、Na、K、Rb、Cs、銨和烷基銨的芳基和烷基羧酸鹽和磷酸鹽。
適合于分解過量二硼衍生物和/或催化芳基硼中間體反應的堿的實例包括上述強堿，包括碳酸銫，碳酸鉀和堿金屬氫氧化物。
本文所用的術語“烷基硼中間體”是指偶聯(lián)位置具有鹵素或類鹵素取代基的芳環(huán)化合物與二硼衍生物經(jīng)VIII族金屬催化反應得到的產(chǎn)物。所述產(chǎn)物包含位于環(huán)偶聯(lián)位置上的碳-硼鍵。
另一方面，本發(fā)明提供了制備芳基硼中間體的方法，該方法包括在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，使二硼衍生物與帶有鹵素或類鹵素取代基和含活性氫的取代基的芳環(huán)化合物反應。
再一方面，本發(fā)明提供了制備芳基硼中間體的方法，該方法包括在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，使二硼衍生物與帶有鹵素或類鹵素取代基的芳環(huán)化合物在質(zhì)子性溶劑中反應。
純化如此形成的芳基硼中間體的第一步可以是利用水、水和堿，或利用弱氧化劑分解任何過量二硼衍生物。
又一方面，本發(fā)明提供了制備芳基硼酸的方法，該方法包括采用公知方法氫解或水解上述芳基硼中間體。水解/氫解的難易程度隨所采用的二硼酸酯而變。與衍生自二硼酸頻哪醇酯的那些相比，一些芳基硼中間體更適合進行水解/氫解。這一方法僅涉及為硼酸酯的芳基硼中間體。
某些芳基硼中間體和芳基硼酸是新的，它們構成了本發(fā)明的另一方面。這些可按照本發(fā)明方法制備的新芳基硼中間體的實例列于表2內(nèi)，而按照本發(fā)明制備的一些已知的芳基硼中間體則列于表1中。
表1按照二硼方法學制備的已知硼酸酯
表2按照二硼方法學制備的新穎硼酸酯
本文所用的術語“連接基”是指把一個芳基基團連接在另一個上的任何原子鏈。連接基的實例包括聚合物鏈，任選取代的亞烷基基團和其它任何合適的二價基團。
本發(fā)明方法可以按照與組合化學和化學文庫制備中使用常規(guī)化學手段同樣的方式用于固體聚合物載體或樹脂粒的化學上。因此，可以在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，使以化學鍵連接于聚合物表面、而且其偶聯(lián)位置具有鹵素或類鹵素取代基的合適有機化合物與芳基硼中間體反應，以形成連接于聚合物表面的偶聯(lián)產(chǎn)物。然后從表面上洗去過量的試劑及副產(chǎn)物，在表面上只留下反應產(chǎn)物。隨后通過適當?shù)姆椒〝嗔鸦瘜W鍵，自聚合物表面分離出偶聯(lián)產(chǎn)物。該方法也可以采用另一種方式進行，即在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，使連接于聚合物表面、且?guī)в宣u素或類鹵素取代基的芳環(huán)或芳環(huán)化合物與二硼衍生物反應，形成以化學鍵連接于聚合物表面的芳基硼中間體。此中間體然后可以在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，與其偶聯(lián)位置具有鹵素或類鹵素取代基的有機化合物反應，從而制備出以化學鍵連接在聚合物上的偶聯(lián)產(chǎn)物。過量反應物和副產(chǎn)物可通過適當洗滌除去，偶聯(lián)產(chǎn)物則可以通過化學斷裂連接于聚合物的鍵而分離得到。
根據(jù)本發(fā)明，亦可以用鹵素或類鹵素取代基直接官能化聚合物(如聚苯乙烯)的表面，然后在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，使官能化聚合物與二硼衍生物反應，將此官能化表面轉(zhuǎn)化為芳基硼表面。爾后可以使該芳基硼表面與帶有鹵素或類鹵素取代基的合適有機化合物反應。如果芳環(huán)化合物含有其它官能團(例如羧酸酯)，則它們可用作連接基進一步擴展應用于聚合物表面的化學反應。
通過使用帶有多于一個鹵素或類鹵素取代基的芳環(huán)化合物進行反應，也可以制備聚芳基化合物或其它聚合物。這類芳環(huán)化合物可以在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，與二硼衍生物反應，形成帶有多于一個硼官能度的芳基硼中間體。這些中間體可以與帶有多于一個鹵素或類鹵素取代基的芳環(huán)化合物或有機化合物反應形成聚合物。如果芳環(huán)化合物具有三個或更多個能與二硼衍生物反應的鹵素或類鹵素取代基，按照本發(fā)明則可以制得樹枝形分子。
芳環(huán)化合物與有機化合物可以是單獨的分子，或者也可以相互連接在一起，這樣使得與二硼衍生物反應后形成的芳基硼中間體能夠在位于分子其它部位的偶聯(lián)位置上反應，結(jié)果形成分子內(nèi)反應，如閉環(huán)反應。同樣，本發(fā)明方法也可以使分子的不同部分帶有鹵素或類鹵素取代基的不同芳環(huán)發(fā)生分子內(nèi)鍵合。由于一個鹵化物取代基能與二硼酯反應形成芳基硼中間體，這樣該中間體就能夠與另一環(huán)上的鹵化物取代基進行反應，從而將芳環(huán)連接在一起。
本發(fā)明方法也可以用于制備能夠參與其它反應或重排的活性中間體。這些活性中間體可以是芳基硼中間體或偶聯(lián)產(chǎn)物。芳基硼中間體可以參與一種或多種Miyaura和Suzuki所述的鈀催化的芳基硼化合物的反應(化學評論(Chem.Rev.)，1995，95 2457-2483)。
本發(fā)明方法可以在溫和條件下使芳環(huán)和芳環(huán)化合物連接于有機化合物上，而且還避免了使用昂貴、難以除去和/或有毒的試劑和溶劑。在這一點上，硼和硼化合物通常都是無毒的。反應也可以在比較便宜的溶劑如甲醇和乙醇中進行，另外考慮到對反應步驟控制的改進性，因此可以預期這些反應能夠以工業(yè)規(guī)模進行。本發(fā)明方法也能夠連接含有活性氫取代基的芳環(huán)，而且反應期間無需對這些取代基加以保護。
本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方案用下列實施例加以說明。但應當理解，下列說明并不能取代前文所描述的本發(fā)明的一般性。實施例實施例1
將新蒸餾的新戊二醇(9.72g，0.093mol)置于干燥的250mlSchlenk燒瓶內(nèi)，在氬氣氛下加入無水乙醚(100ml)，接著加入四(二甲氨基)二硼(9.24g；0.047mol)。在氬氣氛和冰冷卻下，電磁攪拌混合物。通過恒壓滴液漏斗在1小時內(nèi)加入氯化氫/乙醚溶液(76ml，2.46M，0.187mol)，放置混合物使其溫度升至室溫，攪拌過夜。通過玻璃濾管自大量沉淀物中濾出溶液到第二個Schlenk燒瓶內(nèi)，然后蒸發(fā)濾液至干，得到一白色固體(2.89g，23％)，其nmr表明為所要產(chǎn)物。殘留的沉淀物用熱苯(2×200ml)萃取，過濾萃取液后蒸發(fā)，進一步得到產(chǎn)物(6.36g，總產(chǎn)率74％)。合并的萃取產(chǎn)物用苯/石油醚(b.p.60-80℃)重結(jié)晶，得到雙(新戊二醇基)合二硼，為無色四面體棱晶，m.p.161-162℃.1H nmr(CDCl3)δ0.95(2×CH3)和3.60ppm(2×OCH2).13C nmr(CDCl3)δ22.1(2×CH3)；31.6(R4C)和71.5ppm(2×OCH2).11B nmr(CDCl3)δ27.4ppm(B-B).實施例2
氮氣氛下，向裝在500ml兩口圓底燒瓶內(nèi)的四(二甲氨基)二硼(16.24g；0.0820mol)/無水乙醚(170ml)中加入無水乙二醇(9.15ml，0.164mol)。在氮氣氛和冰冷卻下電磁攪拌所得混合物。通過恒壓滴液漏斗在1小時內(nèi)加入氯化氫/乙醚溶液(115ml，2.85M，0.328mol)，放置混合物使其溫度升至室溫，并攪拌過夜。通過多孔玻璃漏斗自大量沉淀物中抽濾出溶液，然后蒸發(fā)濾液至于，得到一白色固體(3.12g)，其nmr表明為所要產(chǎn)物，但含有一些二甲胺鹽酸鹽。殘留的沉淀物用熱苯(2×200ml)萃取，過濾萃取液后蒸發(fā)，得到白色固體(8.41g，72％)，其nmr表明為所要產(chǎn)物。將第一批產(chǎn)物(3.12g)用熱苯(60ml)萃取，過濾萃取液并蒸發(fā)至干，得到白色固體(2.23g)，其nmr表明為所要產(chǎn)物。合并萃取產(chǎn)物，用苯/石油醚(b.p.60-80℃)重結(jié)晶，得到雙(乙二醇基)合二硼，為無色晶體。收率9.90g(0.0700mol；85％)。1H nmr(CDCl3，200MHz)δ4.18(單峰，OC2H).13C nmr(CDCl3，200MHz)δ65.5ppm(OCH2)。實施例3
氮氣氛下，向裝在500ml兩口圓底燒瓶內(nèi)的四(二甲氨基)二硼(13.29g；0.0671mol)/無水乙醚(200ml)中加入新蒸餾的1，3-丙二醇(10.22g，0.134mol)。在氮氣氛和冰冷卻下電磁攪拌所得混合物。通過恒壓滴液漏斗在1小時內(nèi)加入氯化氫/乙醚溶液(94.5ml，2.85M，0.269mol)，放置混合物使其溫度升至室溫，并攪拌過夜。通過多孔玻璃漏斗自大量沉淀物中抽濾出溶液，然后蒸發(fā)濾液至于，得到無色固體產(chǎn)物(9.50g；83％)。1H nmr(CDCl3，200MHz)δ1.87(五重峰，2H，CH2CH2CH2)和3.93ppm(三重峰，4H，CH2O).13C nmr(CDCl3，200MHz)δ27.4(CH2CH2CH2，1C)和61.1ppm(CH2O，2C).實施例4
氮氣氛下，向裝在1L兩口圓底燒瓶內(nèi)的四(二甲氨基)二硼(21.09g；0.107mol)/無水乙醚(500ml)中加入內(nèi)消旋對稱二苯基乙二醇(45.66g，0.213mol)。在氮氣氛和冰冷卻下電磁攪拌所得混合物。通過恒壓滴液漏斗在1小時內(nèi)加入氯化氫/乙醚溶液(150ml，2.85M，0.428mol)，放置混合物使其溫度升至室溫，并攪拌過夜。通過多孔玻璃漏斗自大量沉淀物中抽濾出溶液，然后蒸發(fā)濾液至干，得到少量白色固體。標準后處理后得到33.62g(0.0754mol；71％)。實施例5
按照上面實施例1所述方法，使用1-苯基-1，2-乙二醇代替新戊二醇，制得此二硼酸酯。收率，73％。1H nmr(CDCl3，200MHz)δ4.04-4.12(三重峰，2H；2×HCHCPh)，4.57-4.66(三重峰，2H；HCHCPh)，5.44-5.52(三重峰，2H；2×OCHPh)和7.28-7.42ppm(多重峰，10H；2×ArH).實施例6
按照上面實施例1所述方法，使用3，5-二叔丁基兒茶酚代替新戊二醇，制得這一二硼酸酯。收率，41％。1H nmr(CDCl3，200MHz)δ1.21-1.51(多重峰，36H，12×CH3)和6.82-7.30ppm(多重峰，4H；2×ArH).F.W.計算值(C20H40B2O4)＝462.25，實測值m/z 463(M+1).實施例7
氮氣氛下，在Schlenk管內(nèi)放入二硼酸的頻哪醇酯(0.315g；1.24mmol)、1-碘-3，4-亞甲二氧基苯(0.252g；1.02mmol)，PdCl2(dppf)·CH2Cl2(24mg；0.029mmol)和乙酸鉀(0.300g；3.06mmol)在乙醇-水溶劑混合物(6ml，95％EtOH5％H2O)中的溶液，然后在攪拌下于40℃加熱。2.5h后，GC分析反應混合物表明一些二硼化合物發(fā)生分解，其中存在64％未反應的芳基碘，并有芳基硼酸酯形成(產(chǎn)率36％)。在氮氣氛下再進一步向反應混合物內(nèi)加入二硼化合物(173mg；0.68mmol)，并繼續(xù)在40℃下加熱。4小時后，GC分析反應混合物顯示，其中無二硼化合物，存在28％未反應的芳基碘，并以72％產(chǎn)率形成芳基硼酸酯。
進一步向反應混合物中加入二硼化合物，直至gc分析顯示反應完全為止。然后通過將含乙醇的反應混合物倒入水中(10ml)并萃取到乙醚(2×50ml)內(nèi)分離產(chǎn)物。干燥(MgSO4)合并的乙醚萃取液，真空除去溶劑后得到粗產(chǎn)物，進而通過真空蒸餾(80-120℃/2.5×10-2atm)加以純化。1H nmr(CDCl3，200MHz)δ1.27(單峰，12H，C(CH3)2)，5.89(單峰，2H，CH2O)和6.72-7.31ppm(多重峰，3H，ArH).實施例8
氮氣氛下，在Schlenk管內(nèi)放入二硼酸的頻哪醇酯(0.327g；1.29mmol)、1-溴-3，4-亞甲二氧基苯(0.211g；1.05mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(24mg；0.029mmol)和乙酸鉀(0.302g；3.08mmol)在乙醇-水溶劑混合物(6ml，95％EtOH5％H2O)中的溶液，然后在攪拌下于60℃加熱。2.5h后，gc分析反應混合物表明其中已無二硼化合物，存在32％未反應的芳基溴，且以72％的產(chǎn)率形成芳基硼酸酯(根據(jù)gc保留時間確定)。
實施例7和8說明，盡管可能需要附加量的二硼衍生物，但芳基硼酸酯可以由芳基碘和芳基溴在含水乙醇中形成。實施例9
氮氣氛下，在Schlenk管內(nèi)放入雙(新戊二醇基)合二硼(0.374g；1.66mmol)、4-碘芐腈(0.250g；1.09mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(27mg；0.033mmol)和乙酸鉀(0.321g；3.27mmol)在無水甲醇(6ml)中的溶液，室溫下攪拌3天。過量的二硼化合物，芳基硼酸酯(94％)和聯(lián)芳基化合物(3％)在GC圖譜上顯示三個峰，芳基硼酸酯聯(lián)芳基化合物＝32.0。將反應混合物倒入水中(20ml)，并萃取到乙醚內(nèi)(1×75ml，1×50ml)。洗滌(水；2×50ml)合并的乙醚萃取液，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到一淺棕色固體。真空蒸餾純化后得到一白色固體(80-100℃/2.5×10-2atm)。產(chǎn)量0.17g(0.79mmol；73％)。1H nmr(CDCl3，200MHz)δ0.95(單峰，6H，CH3)，3.71(單峰，4H，CH2O)和7.52-7.82ppm(多重峰，4H，ArH).F.W.計算值(C12H14BNO2)215.06；實測值(CI+質(zhì)譜)m/z 216(M+1)，244(M+29)和256(M+41).實施例10
氮氣氛下，在Schlenk管內(nèi)放入雙(新戊二醇基)合二硼(0.370g；1.64mmol)、4-碘芐腈(0.250g；1.09mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(27mg；0.033mmol)和乙酸鉀(0.325g；3.29mmol)在無水異丙醇(7ml)中的溶液，并在攪拌下于60℃加熱。24小時后，芳基硼酸酯(93％)和對稱的聯(lián)芳基化合物(7％)在在gc圖譜上產(chǎn)生兩個觀測峰芳基硼酸酯∶聯(lián)芳基化合物＝13.3。過濾反應混合物收集灰色固體，然后再溶于氯仿(25ml)。抽濾除去一些不溶物，真空蒸發(fā)濾液至干，得到紅棕色固體。進而通過真空蒸餾純化此物料，在80-100℃/2.9×10-2atm下得到白色固體。
1H nmr(CDCl3，200MHz)同實施例9盡管gc分析顯示二硼化合物已耗盡，但在蒸餾粗產(chǎn)物期間仍回收到一些該物質(zhì)。因此，gc測定的％產(chǎn)率未經(jīng)校正。
實施例9和10說明，二硼酸的新戊二醇酯在甲醇或異丙醇中也可以用于形成芳基硼酸酯。實施例11
氮氣氛下，在Schlenk管內(nèi)放入二硼酸的頻哪醇酯(0.359g；1.41mmol)、4-碘芐腈(0.251g；1.10mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(27mg；0.033mmol)和乙酸鉀(0.118g；1.20mmol)在無水甲醇(6ml)中的溶液，并于60℃下加熱。18h后，gc分析顯示存在過量二硼化合物，17％未反應的芳基碘，59％芳基硼酸酯以及24％對稱聯(lián)芳基化合物。芳基硼酸酯∶聯(lián)芳基化合物＝2.5。
實施例9和11說明，較之與二硼酸頻哪醇酯進行的類似反應，當與4-碘芐腈反應時，雙(新戊二醇基)合二硼化合物產(chǎn)生較少聯(lián)芳基產(chǎn)物。實施例12
氮氣氛下，在Schlenk管內(nèi)放入雙(新戊二醇基)合二硼(0.321g；1.42mmol)、3-碘芐腈(0.251g；1.10mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(28mg；0.034mmol)和乙酸鉀(0.118g；1.20mmol)在無水甲醇(6.5ml)中的溶液，并于60℃下加熱。18h后，芳基硼酸酯(83％)和對稱聯(lián)的芳基化合物(17％)在gc圖譜上產(chǎn)生兩個觀測峰。實施例13
氮氣氛下，在Schlenk管內(nèi)放入二硼酸的頻哪醇酯(0.363g；1.43mmol)、3-碘芐腈(0.250g；1.09mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(27mg；0.033mmol)和乙酸鉀(0.120g；1.22mmol)在無水甲醇(7ml)中的溶液，并于60℃下加熱。18h后，gc分析顯示存在過量二硼化合物，9％未反應的芳基碘，73％芳基硼酸酯以及18％對稱聯(lián)芳基化合物。實施例14
氮氣氛下，在Schlenk管內(nèi)放入雙(新戊二醇基)合二硼(0.322g；1.43mmol)、2-碘芐腈(0.250g；1.09mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(27mg；0.033mmol)和乙酸鉀(0.120g；1.22mmol)在無水甲醇(6.5ml)中的溶液，并于60℃下加熱。18h后，gc分析顯示其中無二硼化合物，但有一些未反應的芳基鹵和一些所形成的產(chǎn)物。再加入二硼化合物(0.167g；0.739mmol)，并在60℃下繼續(xù)加熱。5小時后，gc分析表明其中存在過量二硼化合物，30％未反應的芳基碘，66％芳基硼酸酯以及4％對稱聯(lián)芳基化合物。芳基硼酸酯∶聯(lián)芳基化合物＝17.8.實施例15
氮氣氛下，在Schlenk管內(nèi)放入二硼酸的頻哪醇酯(0.360g；1.42mmol)、2-碘芐腈(0.250g；1.09mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(27mg；0.033mmol)和乙酸鉀(0.120g；1.22mmol)在無水甲醇(7ml)中的溶液，并于60℃下加熱。18h后，gc分析顯示存在過量的二硼化合物，30％未反應的芳基碘，31％芳基硼酸酯以及39％對稱的聯(lián)芳基化合物。芳基硼酸酯∶聯(lián)芳基化合物＝0.80。
實施例14和15說明，與二硼酸頻哪醇酯所進行的類似反應相比，當與2-碘芐腈反應時，雙(新戊二醇基)合二硼化合物產(chǎn)生較少聯(lián)芳基產(chǎn)物，這表明通過選擇二硼酯衍生物，可以控制所形成的反應產(chǎn)物。實施例16
氮氣氛下，在Schlenk管內(nèi)放入二硼酸的頻哪醇酯(0.362g；1.43mmol)、3-碘苯乙酮(0.268g；1.09mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(28mg；0.034mmol)和乙酸鉀(0.118g；1.20mmol)在無水甲醇(6.5ml)中的溶液，并于60℃下加熱。18h后，gc分析顯示有14％未反應的芳基碘，79％芳基硼酸酯以及7％對稱的聯(lián)芳基化合物。芳基硼酸酯聯(lián)芳基化合物＝12.1。實施例17
氮氣氛下，在Schlenk管內(nèi)放入二硼酸的頻哪醇酯(0.323g；1.27mmol)、1-碘-3，4-亞甲二氧基苯(0.241g；0.972mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(24mg；0.029mmol)和苯甲酸鉀(0.469g；2.93mmol)在無水甲醇(6.5ml)中的溶液，并于60℃下加熱。18h后，gc分析顯示反應完全形成芳基硼酸酯。實施例18
氮氣氛下，在Schlenk管內(nèi)放入二硼酸的頻哪醇酯(0.347g；1.37mmol)、1-碘-3，4-亞甲二氧基苯(0.259g；1.04mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(26mg；0.032mmol)和氟乙酸鈉(0.317g；3.17mmol)在無水甲醇(7ml)中的溶液，并于60℃下加熱。18h后，gc分析顯示存在53％未反應的芳基碘和47％芳基硼酸酯。實施例19
氮氣氛下，在Schlenk管內(nèi)放入二硼酸的頻哪醇酯(0.322g；1.27mmol)、1-碘-3，4-亞甲二氧基苯(0.242g；0.976mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(24mg；0.029mmol)和三氟乙酸鈉(0.403g；2.96mmol)在無水甲醇(7ml)中的溶液，并于60℃下加熱。18h后，gc分析顯示存在82％未反應的芳基碘、15％芳基硼酸酯和3％對稱的聯(lián)芳基化合物。
實施例17、18和19表明，在這些反應中使用其它堿如苯甲酸鉀、氟乙酸鈉或三氟乙酸鈉代替乙酸鉀，亦可以導致所需的芳基硼酸酯形成。實施例20
氮氣氛下，在Schlenk管內(nèi)放入二硼酸的頻哪醇酯(0.284g；1.12mmol)、1-碘-3，4-亞甲二氧基苯(0.244g；0.984mmol)、乙酸鉀(0.316g；3.22mmol)和大約0.18％鈀/多孔玻璃(1.953g；0.0336mmol)在無水甲醇(8ml)中的溶液，并于60℃下加熱。18h后，gc分析顯示無起始原料二硼化合物，但存在47.1％未反應的芳基碘、49.7％芳基硼酸酯和3.2％對稱的聯(lián)芳基化合物。實施例21氮氣氛下，在反應管內(nèi)放入二硼酸的頻哪醇酯(1.386g；5.46mmol)、溴聚苯乙烯(1.2-1.3mmol Br/g樹脂，2.001g；2.50mmol)、乙酸鉀(0.751g；7.65mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(61mg；0.075mmol)在無水二噁烷(40ml)中的溶液，并于80℃下加熱。21h后，冷卻反應混合物至室溫，真空過濾收集棕灰色樹脂。向此產(chǎn)物中加入四氫呋喃(40ml)，并將混合物在70℃加熱30分鐘，然后趁熱過濾。重復此洗滌步驟至洗滌液中檢測不到有痕量二硼酸頻哪醇酯為止(gc分析)。利用超聲波浴將樹脂用0.5％二甲基二硫代氨基甲酸鈉和0.5％二異丙胺在分析純(AR)二甲基甲酰胺中的溶液洗滌5次，以除去所有痕量鈀。用四氫呋喃洗滌樹脂數(shù)次，繼之再用二噁烷-水混合物洗滌數(shù)次，然后真空干燥過夜(50℃/28毫米Hg)。實施例22利用三氟甲磺酸苯酯形成芳基硼酸酯
氮氣氛下，在Schlenk管內(nèi)放入二硼酸的頻哪醇酯(0.308g；1.21mmol)、三氟甲磺酸苯酯(0.249g；1.10mmol)、乙酸鉀(0.330g；3.36mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(27mg；0.033mmol)在無水二甲亞砜(6ml)中的溶液，并于80℃下加熱。18h后，gc分析顯示反應已完全進行。將反應混合物傾入到水(20ml)中，用乙醚萃取(1×75ml，1×50ml)。合并乙醚萃取液、洗滌(水；2×50ml)、干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到一綠色油狀物。進而柱層析純化(硅膠60)，使用氯仿∶石油溶劑油40-60°(1∶1)溶劑混合物洗脫，得到無色油狀物。1H nmr(CDCl3，200MHz)δ1.35(單峰，12H，4×CH3)和7.26-7.84ppm(多重峰，5H，ArH).F.W.計算值(C12H17BO2)204.08；實測值(CI/MS)204(M+).實施例23水解苯基硼酸頻哪醇酯
在下列條件下采用Zorbax柱(ODS)通過HPLC(Waters 600E)分析苯基硼酸頻哪醇酯(ArB(pin))的甲醇溶液λ＝230nm，2ml/min.，20％CH3CN80％H2O(起始)至80％CH3CN20％H2O(在9-17分鐘內(nèi)線性變化)。分別在5.9min.和14.9min.檢測到各峰，前峰確定為苯基硼酸(通過用真實樣品摻雜溶液確定)，而后峰為ArB(pin)。[ArB(OH)2面積]/[ArB(pin)面積]之比＝0.074。
向起始甲醇溶液的另一樣品中加入一些水，數(shù)小時后HPLC分析顯示在5.6和14.7分鐘處出現(xiàn)峰，且面積比為0.44。這說明，通過與水接觸，苯基硼酸頻哪醇酯水解成苯基硼酸。實施例24水解苯基硼酸新戊二醇酯
在下列條件下采用Zorbax柱(ODS)，通過HPLC(Waters 600E)分析苯基硼酸的新戊二醇酯的甲醇溶液λ＝230nm，2ml/min.，20％CH3CN80％H2O(起始)至80％CH3CN20％H2O(在9-17分鐘內(nèi)線性變化)。在5.8min.處檢測到單峰，通過用真實樣品摻雜溶液確定該峰應歸屬于苯基硼酸。
亦可以通過半制備性HPLC收集樣品，最后確定為苯基硼酸。
這說明，通過與水接觸，苯基硼酸的新戊二醇酯易于水解為苯基硼酸。
實施例23和24表明，雖然頻哪醇和新戊二醇的苯基硼酸酯在水中都能發(fā)生水解，但頻哪醇的苯基硼酸酯要更穩(wěn)定。實施例25氮氣氛下，在Schlenk管內(nèi)放入二硼酸的頻哪醇酯(0.513；2.02mmol)、1-溴-3，4-亞甲二氧基苯(0.250g；1.24mmol)、乙酸鉀(0.371g；3.78mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(33mg；0.040mmol)和內(nèi)標聯(lián)苯(0.188g；1.22mmol)在無水甲醇(6ml)中的溶液，并在60℃下加熱。18小時后，gc分析顯示反應已完全進行，[二硼化合物]/[內(nèi)標]之比＝0.36。加入2.5ml水，在60℃下繼續(xù)加熱。5小時后，gc未檢測到二硼化合物。
該實施例說明，通過向反應溶液中加入水，過量的二硼酸頻哪醇酯能通過水解分解。這一方法通過使對稱物質(zhì)的形成降至最低程度而可用于合成不對稱聯(lián)芳基化物。實施例26芳基氯的反應由對-氯硝基苯制備硼酸酯
將對-氯硝基苯(2mmol)與1.1mmol二硼酸的頻哪醇酯、3mmolCs2CO3和24mg PdCl2(dppf).CH2Cl2一同在DMSO中于100℃下加熱24小時。用CH2Cl2/水萃取反應溶液。gc分析CH2Cl2溶液，所得的峰經(jīng)gc/ms確定為酯(m/z 249；M+1)和二硝基聯(lián)苯(更長保留時間處的峰)(m/z 245；M+1)。
當使用PdCl2[(P(C6H11)3)2]或PdCl2[(C6H5)2P(CH2)4P(C6H5)2]作為催化劑時，所有形成的硼酸酯都能與對-氯硝基苯偶聯(lián)形成二硝基聯(lián)苯。實施例27使用Ni作為催化劑組分75℃下，將二硼酸的頻哪醇酯(1.09mmol)、1-碘-3，4-亞甲二氧基苯(0.99mmol)、25mg NiCl2(dppf)[按照A.W.Rudie等人的方法制備(無機化學(Inorg.Chem.)，1978，17，2859)]、和乙酸鉀(3.2mmol)在DMSO(5ml)中攪拌40小時。用乙醚/水萃取反應溶液后所得的乙醚溶液的gc分析僅在長于二硼酸的頻哪醇酯的保留時間處給出一個峰。根據(jù)保留時間確定該峰應歸屬于3，4-亞甲二氧基苯基硼酸的頻哪醇酯。實施例28偶聯(lián)芳基磺酸，合成
在1g Cs2CO3和26mg PdCl2(dppf).CH2Cl2存在下，使對-溴苯磺酸的鈉鹽(2mmol)與二硼酸的頻哪醇酯(1.1mmol)在5ml DMSO中于80℃下反應21.5小時。減壓除去DMSO，將剩余物溶于水，并通過Amberlite IR-120[H+型]柱以除去無機陽離子和碳酸鹽。利用THF和乙醇除去雜質(zhì)，然后冷凍干燥水溶液，得到所需的酸固體。1H nmr(D2O)給出AB型四重峰，中心位于7.68ppm處，J＝8.40Hz。質(zhì)譜(APCI，負離子)在m/z 313(M-1)和233(M-SO3H)處給出峰。實施例29苯基三甲氧基甲硅烷基硼酸的頻哪醇酯
將0.587g(6mmol)乙酸鉀在反應管內(nèi)于150℃、3×10-7mmHg下干燥3小時。然后在氬氣氛中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(49mg)、二硼酸的頻哪醇酯(540mg，2.13mmol)、0.35ml(2.06mmol)溴苯基三甲氧基甲硅烷(異構體混合物，Gelest Inc.)和4ml DMSO。攪拌下，將反應管加熱到80℃反應21小時。在接近室溫下，高真空除去DMSO，然后將Kugelrohr的溫度升高至30，然后升至50℃以除去其它揮發(fā)性雜質(zhì)。在70-75℃，3×10-7mmHg下蒸餾出產(chǎn)物，系無色液體。1H nmr(CDCl3)1.35ppm(s，12H，CCH3)；3.61ppm，3.62ppm(峰面積大致相同，9H，OCH3)，7.35-8.15ppm(多重峰，4H).芳環(huán)質(zhì)子表示存在對位取代的化合物(AB型四重峰；7.64，7.68，7.81，7.85ppm)和間位取代的化合物(7.36(三重峰)，7.75(雙峰)，7.90(雙峰)，8.10(單峰))。該物質(zhì)的gc給出兩個面積大致相同的峰，這兩個峰所代表的兩個化合物在gc/ms中都給出325(M+1)的母離子質(zhì)量。實施例30合成5，5′-二甲基-2，2′-聯(lián)吡啶
在乙醇中，利用堿如Cs2CO3或C6H5OP(O)(ONa)2.H2O，很容易使2-溴-5-甲基吡啶發(fā)生偶聯(lián)。亦可以使用吡啶。所給出的催化劑實例有PdCl2(dppf).CH2Cl2或乙酸鈀。所用反應溫度在50℃-80℃間變化。
在反應管內(nèi)一同放入330mg(1.92mmol)2-溴-5-甲基吡啶和274mg(1.08mmol)二硼酸的頻哪醇酯、26mg PdCl2(dppf).CH2Cl2以及0.97g Cs2CO3。加入6ml無水乙醇后，加熱反應至80℃持續(xù)數(shù)天(反應時間沒有最優(yōu)化)。萃取(乙醚/水)反應溶液的gc具有2個峰，較小的峰為起始物溴代吡啶，而較大的峰經(jīng)gc/ms(m/z 185；M+1)證明為產(chǎn)物5，5′-二甲基-2，2′-聯(lián)吡啶。(a)在反應管內(nèi)一同放入86mg(0.50mmol)2-溴-5-甲基吡啶和148mg(0.58mmol)二硼酸的頻哪醇酯、15mg PdCl2(dppf).CH2Cl2以及369mg C6H5OP(O)(ONa)2.H2O。加入4ml吡啶后，加熱反應至60℃保持2小時，然后加熱至80℃持續(xù)15.5小時。在乙醚/水萃取的反應溶液的gc中僅觀測到一個峰，位于相應于5，5′-二甲基-2，2′-聯(lián)吡啶的保留時間處。(b)在反應管內(nèi)一同放入332mg(1.93mmol)2-溴-5-甲基吡啶和270mg(1.06mmol)二硼酸的頻哪醇酯、25mg Pd(OAc)2以及1.11g(3.1mmol)Cs2CO3。加入6ml乙醇后，加熱反應至60℃。3小時后，乙醚/水萃取的反應溶液的gc僅給出兩個峰，其中一個為具有起始物溴吡啶保留時間特征的弱峰，另一個峰具有5，5′-二甲基-2，2′-聯(lián)吡啶的保留時間特征。(c)在反應管內(nèi)一同放入86mg(0.50mmol)2-溴-5-甲基吡啶和151mg(0.59mmol)二硼酸的頻哪醇酯、13.5mg Pd(OAc)2以及360mg(1.52mmol)C6H5OP(O)(ONa)2.H2O。加入3ml乙醇后，加熱混合物至60℃。1.33小時后，反應混合物等份液樣(經(jīng)乙醚/水萃取)的gc表明形成了5，5′-二甲基-2，2′-聯(lián)吡啶。將反應在60℃保持90小時，爾后發(fā)現(xiàn)反應溶液的乙醚/水萃取液樣僅給出兩個峰，其中一個為具有起始物溴代吡啶保留時間特征的弱峰，另一個峰具有5，5′-二甲基-2，2′-聯(lián)吡啶的保留時間特征，而從上述液樣的醚溶液的gc中只檢測到5，5′-二甲基-2，2′-聯(lián)吡啶。(d)在反應管內(nèi)一同放入86mg(0.50mmol)2-溴-5-甲基吡啶和151mg(0.59mmol)二硼酸的頻哪醇酯、13.5mg Pd(OAc)2以及360mg(1.52mmol)C6H5OP(O)(ONa)2.H2O。加入3ml乙醇后，加熱混合物至60℃。1.33小時后，反應混合物等份液樣(用乙醚/水萃取)的gc表明形成了5，5′-二甲基-2，2′-聯(lián)吡啶。將反應在60℃保持90小時，爾后在反應溶液的乙醚/水萃取液樣的乙醚溶液的gc中只檢測到5，5′-二甲基-2，2′-聯(lián)吡啶。實施例31合成3，3′-二甲基-2，2′-聯(lián)吡啶本實施例說明在弱堿KOAc和Pd(OAc)2的存在下，2-溴-3-甲基吡啶可以被偶聯(lián)。
在反應管內(nèi)一同放入172mg(1.0mmol)2-溴-3-甲基吡啶和281mg(1.11mmol)二硼酸的頻哪醇酯、22.5mg Pd(OAc)2以及300mg(3.06mmol)KOAc。加入5ml乙醇后，加熱混合物至80℃。6小時后，反應混合物等份液樣(用乙醚/水萃取)的gc表明形成了3，3′-二甲基-2，2′-聯(lián)吡啶。將反應在80℃保持65小時，爾后在反應溶液的乙醚/水萃取液樣的乙醚溶液的gc中檢測到的僅有的峰為3，3′-二甲基-2，2′-聯(lián)吡啶(gc/ms，m/z 185，M+1)和二硼酸的頻哪醇酯。實施例32合成2，2′-聯(lián)吡啶
在反應管內(nèi)放入14.9mg Pd(OAc)2(0.0665mmol)和72mgP(o-CH3OC6H4)3(0.204mmol)，并在60℃下將它們在DMSO中溶解10分鐘以形成鈀膦配合物，結(jié)果得到暗紅色溶液。加入258mg CsF(1.70mmol)、144mg二硼酸的頻哪醇酯、105mg 2-碘吡啶(0.51mmol)和另外的2ml DMSO。加熱反應混合物至80℃保持16小時。乙醚/水萃取的反應溶液的醚溶液的gc顯示反應試劑已消耗完全，除膦以外的主要峰為2，2′-聯(lián)吡啶(gc/ms；m/z 157，M+1)和鄰-甲氧苯基硼酸頻哪醇酯(gc/ms，m/z 235，M+1)。當使用HCOOK作為堿時，亦形成2，2′-聯(lián)吡啶。當使用三(-對-甲苯基磷)(68mg)、Pd(OAc)2(14mg)、145mg(0.57mmol)二硼酸的頻哪醇酯、118mg 2-碘吡啶(0.58mmol)和513mg(1.45mmol)Cs2CO3在4ml DMSO中進行反應(80℃，16h)時，反應溶液的乙醚/水萃取液樣的乙醚溶液的gc顯示二硼酯和溴吡啶原料完全消耗，并且形成了2，2′-聯(lián)吡啶。該反應也可以采用三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦代替三(對-甲苯基)膦來進行。產(chǎn)物通過gc/ms鑒定(m/z 157，M+1)。相鄰峰(m/z 169，M+1)確認為膦衍生物，1，3，5-三甲氧基苯。實施例33將1-溴-3，4-亞甲二氧基苯(0.20g；0.99mmol)、二硼酸頻哪醇酯(0.56g；2.2mmol)、膦酸苯酯二鈉(0.47g；2.2mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(25mg；0.031mmol)和內(nèi)標聯(lián)苯(0.15g；0.97mmol)在甲醇(5ml)中的溶液在30-50℃之間加熱至gc分析檢測不到芳基溴為止。加入N-氯琥珀酰亞胺(0.27g；2.0mmol)，室溫攪拌反應混合物。1小時后，gc分析顯示無二硼化合物。實施例34氮氣氛下，在Schlenk管內(nèi)加入二硼酸的頻哪醇酯(2.02g；7.95mmol)、2-碘硝基苯(0.981g；3.94mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(97mg；0.12mmol)和乙酸鉀(1.19g；12.1mmol)的無水DMSO(20ml)溶液，在80℃下加熱攪拌。5小時后，gc分析顯示主要產(chǎn)物為芳基硼酸酯，除此之外還存在二硼化合物和少量未反應的芳基碘，聯(lián)芳基化物和一些芳基硼酸酯還原成2-氨基苯基硼酸的頻哪醇酯的跡象物。將反應混合物傾入到水中(40ml)，用乙醚萃取(3×100ml)。每次萃取物都用水(30ml)洗滌，并以MgSO4干燥。合并萃取液，通過硅膠60純化，使用石油溶劑油60-80°∶乙酸乙酯(80∶20)溶劑混合物洗脫。將收集到含有未反應的二硼化合物、未反應的芳基碘、2-硝基苯基硼酸的頻哪醇酯和2-氨基苯基苯基硼酸的頻哪醇酯的餾分之一減壓蒸發(fā)至干，然后加入二甲基二氧丙環(huán)的丙酮溶液。室溫攪拌3小時后，gc分析顯示只有2-硝基苯基硼酸的頻哪醇酯和少量未反應的芳基碘。
實施例33和34說明，N-氯代琥珀酰亞胺和二甲基二氧丙環(huán)在芳基硼酸酯的存在下能夠分解過量的二硼酸頻哪醇酯。實施例35
在反應管內(nèi)一同放入470mg(1.99mmol)4-溴苯磺酰胺和560mg(2.0mmol)二硼酸的頻哪醇酯、50.8mg PdCl2(dppf).CH2Cl2以及600mg(6.12mmol)乙酸鉀。加入6ml DMSO后，加熱混合物至80℃保持6小時。然后用CH2Cl2/水萃取反應混合物等份液樣。CH2Cl2溶液的gc表明所有4-溴苯磺酰胺都已耗盡，只剩余少量二硼物質(zhì)。芳基硼酸酯產(chǎn)物為唯一觀測到的強峰(gc/ms，M/z 284，M+1)。沒發(fā)現(xiàn)生成聯(lián)芳基化合物的跡象。實施例36
將二硼酸的頻哪醇酯(0.154g；0.607mmol)、1-碘-3，4-亞甲二氧基苯(0.268g；1.08mmol)、24mg PdCl2(dppf).CH2Cl2和0.361g(1.53mmol)C6H5OPO3Na2.H2O在甲醇(3ml)中于25℃下攪拌17.5h。90％二硼酸頻哪醇酯發(fā)生反應。進一步在40℃下反應2小時后，雖然存在100％過量碘化物，但反應溶液中沒有任何二硼酸頻哪醇酯存在跡象，只有極少量二聚物。再次加入二硼酸頻哪醇酯(0.1075g，0.408mmol)(與1.08mmol碘化物相比，其總量為1.02mmol)后，在40℃加熱17.5小時，反應溶液中仍有少量二硼酸頻哪醇酯和碘化物存在。加入0.96g Cs2CO3和0.5ml H2O，加熱至40℃保持18.5小時，反應介質(zhì)中含有芳基硼頻哪醇酯和痕量二聚物。少量碘化物被脫鹵。用3-碘-2，6-二甲氧基吡啶在40℃下處理此溶液4小時，結(jié)果大約25％轉(zhuǎn)化為混合的聯(lián)芳基化合物。進一步在40℃反應68小時后，所有芳基硼酸酯都發(fā)生反應。根據(jù)gc分析，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物包含兩個組分，其中量較少的為過量的3-碘-2，6-二甲氧基吡啶(根據(jù)gc/ms確定)，而主要組分為不對稱的聯(lián)芳基化合物。根據(jù)gc(場致電離檢測器(fid))分析不對稱聯(lián)芳基化合物與對稱聯(lián)芳基化合物之比為96∶4。通過優(yōu)化反應時間和溫度以及不使用過量的起始鹵化物，可以進一步增加所需要的不對稱聯(lián)芳基化合物的比例。
該實施例證明，使用磷酸苯酯二鈉鹽作為堿以及甲醇作為溶劑，甚至當存在大大過量的碘化物時，在形成芳基硼酯的同時只形成極少量對稱聯(lián)芳基化合物。實施例37
將二硼酸的頻哪醇酯(0.282g；1.11mmol)、3-碘-2，6-二甲氧基吡啶(0.532g，2.0mmol)、24.5mg PdCl2(dppf).CH2Cl2和0.974g(2.99mmol)Cs2CO3在乙醇(6ml)中于40℃進行攪拌。20小時后，測試反應物(gc)，沒有發(fā)現(xiàn)任何反應物或中間體。用水將溶在乙醚中的等份液樣洗滌之后，該反應溶液的gc除了歸屬于聯(lián)芳基化合物的強峰外僅有一個峰(二甲氧基吡啶)。除去乙醇，用水萃取產(chǎn)物的乙醚溶液，干燥(MgSO4)，真空除去乙醚后得到0.24g粗品。反應條件(時間/溫度)沒有最優(yōu)化。
此反應說明了乙醇在形成對稱聯(lián)芳基化物中的效用。反應在40℃下進行，但也可以使用更低的溫度。實施例38
50℃下，將二硼酸的頻哪醇酯(0.363g；1.43mmol)、1-碘-3，4-亞甲二氧基苯(0.310g，1.25mmol)、25mg PdCl2(dppf).CH2Cl2和0.365g(3.72mmol)KOAc在乙醇(8ml)中攪拌17小時。在gc中觀測到由過量的二硼化合物和芳基硼酸酯產(chǎn)生的兩個峰。然后加入Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)(但不加水)和2-溴-5-甲基吡啶(0.24g，1.4mmol)，將反應在80℃進一步加熱22.5小時?；旌下?lián)芳基化合物為主要產(chǎn)物，同時還存在未反應的2-溴-5-甲基吡啶和一些芳基硼酸酯。
該實施例說明，在選定的催化條件下，某些不易形成芳基硼酸酯的芳基鹵可以與不同的芳基鹵偶聯(lián)形成不對稱的聯(lián)芳基化合物，而且在加入第二種芳基鹵之前無需用水/堿分解過量的二硼酸頻哪醇酯。實施例39
按照標準方法，將購自Chiron Mimotopes Pty Ltd的大分子冠醚(為Fmoc保護的Rink柄形冠醚(Rink handle crown)形式)脫保護，并轉(zhuǎn)化為4-碘苯甲?；?Rink柄形冠醚。然后在標準的深孔板中使冠醚與合適的試劑反應，將它們轉(zhuǎn)化為硼衍生物，隨后再與芳基碘反應形成聯(lián)芳基化物。制備下列溶液a)二硼酸的頻哪醇酯(107mg)的二甲亞砜(3.5ml)溶液(0.12M)b)催化劑PdCl2(dppf)(10mg)的二甲亞砜(1ml)溶液(0.012M)c)二乙基二硫代氨基甲酸鈉(0.5g)和二異丙基胺(0.5g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液d)2，4，6-三甲基碘代苯(24.6mg)的DMSO(1ml)溶液(0.1M)e)乙酸鈀(0.22g)的DMSO(10ml)溶液(10.1M)f)三苯基膦(0.42g)的DMSO(10ml)溶液(0.16M)g)碳酸鉀水溶液(4.14摩爾濃度，半飽和)。
典型的反應步驟為，依次向單個孔內(nèi)加入溶液a)(500μl)、溶液b)(100μl)和乙酸鉀(大約18mg)，然后加入碘苯甲?；诿巡⒃诘獨夥障旅芊夤芸凇３暡ㄌ幚矸磻?分鐘，然后在包含氮氣氣氛的烘箱內(nèi)加熱至80℃過夜。冷卻該管，移出冠醚，依次在DMF、溶液c)、DMF、甲醇和二氯甲烷中浸泡來加以洗滌，然后空氣干燥。隨后在另一孔內(nèi)放入溶液d)(500μl)、溶液e)(20μl)、溶液f)(50μl)和溶液g)(37μl)，并用超聲波短暫處理混合物。加入上面所制備的硼化冠醚，在氮氣氛下密封該管口，并將反應物再次放入到烘箱內(nèi)于氮氣氛及80℃下加熱20小時。
冷卻上述管，移出冠醚，并如上所述浸泡洗滌，爾后空氣干燥。隨后在滴定管內(nèi)用三氟乙酸(600μl)浸泡，自冠醚上裂解出產(chǎn)物，并在氮氣流中蒸發(fā)所用的酸。殘留產(chǎn)物通過下列方式分析hplc(81％純度)和質(zhì)譜(實測值m/z 240.2；計算值(C16H17NO2)m/z+1＝240.1)。
該實施例說明反應可以在聚合物載體上進行。實施例40
氮氣氛下，在反應管內(nèi)放入二硼酸的頻哪醇酯(0.260g；1mmol)、1-溴-3，4-(亞甲二氧基)苯(0.400g；2mmol)、10％Pd/碳(80mg)和Cs2CO3(1.2；3.7mmol)在甲醇(10ml)中的溶液，并在攪拌下于55℃加熱。16小時后，gc分析反應混合物表明，所形成的產(chǎn)物為主要組分(83.5％)，剩余物為起始物1-溴-3，4-(亞甲二氧基)苯(16.5％)。
該實施例說明，負載在固體載體(碳)上的鈀可用作催化劑。
在本說明書和隨后的權利要求中，除非另有說明，單詞“包括”(comprise)，或其變化形式如“包括”(comprises)或“包括”(comprising)應理解為是指包括所述的整體或整體組，但并不排除任何其它整體或整體組。
本領域技術人員應當意識到，這里所描述的本發(fā)明能夠進行不同于本文所具體描述的變化和修飾。因此，不難理解，本發(fā)明包括所有這些變化和修飾。本發(fā)明還包括本說明中單獨或共同提及或指出的所有步驟、特征、組分和化合物，以及所述步驟或特征中的任何兩個或多個的任一組合和所有組合。
權利要求
1.一種共價偶聯(lián)有機化合物的方法，該方法包括在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，使偶聯(lián)位置上具有鹵素或類鹵素取代基的芳環(huán)化合物與二硼衍生物反應。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中所述二硼衍生物與大約兩當量所述芳環(huán)化合物反應，形成對稱的共價偶聯(lián)產(chǎn)物，所述反應經(jīng)由二硼衍生物與大約1當量芳環(huán)化合物反應所形成的芳基硼中間體進行，該芳基硼中間體進而與剩余的芳環(huán)化合物反應，形成偶聯(lián)產(chǎn)物；所述共價偶聯(lián)包括兩分子所述芳環(huán)化合物的環(huán)偶聯(lián)位置間的共價鍵合。
3.根據(jù)權利要求2的方法，其中所述的合適堿不僅催化有機硼中間體的形成反應，而且還催化隨后與剩余芳環(huán)化合物的反應。
4.根據(jù)權利要求3的方法，其中所述的合適堿只催化芳基硼中間體的形成反應，在中間體形成之后再加入更強的堿催化中間體與剩余芳環(huán)化合物的反應。
5.根據(jù)權利要求1的共價偶聯(lián)有機化合物的方法，該方法包括(i)在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，使環(huán)偶聯(lián)位置上帶有鹵素或類鹵素取代基的芳環(huán)化合物與二硼衍生物反應，和(ii)在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，使所述芳基硼中間體與偶聯(lián)位置上帶有鹵素或類鹵素取代基的有機化合物反應，從而經(jīng)由相應的偶聯(lián)位置之間的直接鍵使芳環(huán)化合物偶聯(lián)于該有機化合物。
6.根據(jù)權利要求5的方法，其中所述的有機化合物與所述的芳環(huán)化合物不同。
7.根據(jù)權利要求5的方法，其中所述的芳環(huán)化合物與所述的有機化合物相同。
8.根據(jù)權利要求5的方法，其中在芳基硼中間體形成之后加入水和合適的堿分解未反應的二硼衍生物。
9.根據(jù)權利要求5或8的方法，所述方法在一鍋中進行。
10.根據(jù)權利要求5的方法，其中在與有機化合物反應之前先行分離芳基硼中間體。
11.根據(jù)權利要求5-10中任一項的方法，其中所述的有機化合物為帶有鹵素或類鹵素取代基的芳環(huán)化合物。
12.根據(jù)權利要求5-10中任一項的方法，其中所述的有機化合物為在烯烴偶聯(lián)位置上具有鹵素或類鹵素取代基的烯屬化合物。
13.根據(jù)權利要求5的方法，其中所述芳環(huán)化合物具有含活性氫的取代基。
14.根據(jù)權利要求5的方法，其中所述的芳環(huán)化合物和有機化合物中至少一個具有多于一個的鹵素或類鹵素取代基。
15.根據(jù)權利要求1-14中任一項的方法，其中所述的VIII族金屬催化劑包括鈀，鎳或鉑。
16.根據(jù)權利要求15的方法，其中所述的VIII族金屬催化劑為鈀催化劑。
17.根據(jù)權利要求16的方法，其中所述的鈀催化劑為鈀配合物。
18.根據(jù)權利要求16的方法，其中所述的催化劑為鎳配合物。
19.根據(jù)權利要求17的方法，其中所述的鈀配合物選自PdCl2，Pd(OAc)2，PdCl2(dppf)CH2Cl2，Pd(PPh3)4，三茴香基膦合鈀，三甲苯基膦合鈀，Pd(Ph2P(CH2)nPPh2)，其中n為2-4，以及三環(huán)己基膦合鈀。
20.根據(jù)權利要求16的方法，其中所述的催化劑選自鈀黑，碳附載的鈀，鈀簇狀體和處于多孔玻璃內(nèi)的鈀。
21.根據(jù)權利要求19的方法，其中所述的催化劑選自鎳黑，阮氏鎳，鎳碳附載的鎳和鎳簇狀體。
22.根據(jù)權利要求1-21中任一項的方法，其中所述的二硼衍生物為二硼酸的酯或其它穩(wěn)定衍生物。
23.權利要求22的方法，其中所述的二硼衍生物為下式所示的化合物(RO)2B-B(RO)2其中R為任選取代的烷基或芳基，或者-B(OR)2代表下式所示的環(huán)狀基團
其中R1為任選取代的亞烷基、亞芳基或為包含連接芳族和脂族基團的其它二價基團。
24.權利要求23的方法，其中所述的二硼衍生物選自二硼酸的頻哪醇酯，雙(乙二醇基)合二硼，雙(正丙二醇基)合二硼和雙(新戊二醇基)合二硼。
25.權利要求1-24中任一項的方法，所述方法是在質(zhì)子溶劑存在下進行的。
26.權利要求25的方法，其中所述的質(zhì)子溶劑為水或醇。
27.權利要求26的方法，其中所述溶劑為水，甲醇，乙醇，異丙醇或其混合物。
28.權利要求1-27中任一項的方法，所述方法在0-120℃的溫度下進行。
29.權利要求28的方法，其中所述的溫度為15-40℃。
30.權利要求5的方法，其中步驟(i)所述的合適堿能催化芳環(huán)化合物與二硼衍生物的反應，但其堿性強度又不足以催化芳基硼中間體與有機化合物的進一步反應。
31.權利要求30的方法，其中所述的合適堿選自Li、Na、K、Rb、Cs、銨和烷基銨的芳基和烷基羧酸鹽和磷酸鹽。
32.權利要求1或5的方法，其中所述的合適堿選自Li、Na、K、Rb、Cs、銨、烷基銨、Mg、Ca和Ba的芳基和烷基羧酸鹽、氟化物、氫氧化物和碳酸鹽；Li、Na、K、Rb和Cs的磷酸鹽和芳基磷酸鹽；Li、Na、K、Rb和Cs的磷酸酯鹽；Li、Na、K、Rb和Cs的酚鹽；Li、Na、K、Rb和Cs的醇鹽；以及氫氧化鉈。
33.權利要求5的方法，其中步驟(ii)所述的合適堿選自碳酸銫，碳酸鉀和堿金屬氫氧化物。
34.權利要求5的方法，其中所述芳環(huán)化合物和所述有機化合物之一為聚合物。
35.按照權利要求34的方法制備的官能化聚合物固體。
36.權利要求5的方法，其中所述的芳環(huán)化合物或有機化合物通過化學鍵連接于固體聚合物載體上。
37.一種制備芳基硼中間體的方法，該方法包括在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，使帶有鹵素或類鹵素取代基和含活性氫取代基的芳環(huán)化合物與二硼衍生物反應。
38.一種制備芳基硼中間體的方法，該方法包括在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，使帶有鹵素或類鹵素取代基的芳環(huán)化合物在質(zhì)子性溶劑中與二硼衍生物反應。
39.根據(jù)權利要求37或38的方法，其中加入水或水和合適堿以分解未反應的二硼衍生物。
40.根據(jù)權利要求37-39中任一項的方法制備的有機硼中間體。
41.一種制備芳基硼酸的方法，該方法包括水解或氫解權利要求40的芳基硼中間體。
42.根據(jù)權利要求1的方法制備的聚合物，其中所述芳環(huán)化合物具有多于一個的鹵素或類鹵素取代基。
43.根據(jù)權利要求1的方法制備的樹枝形化合物，其中所述芳環(huán)化合物具有多于兩個的鹵素或類鹵素取代基。
44.根據(jù)權利要求5的方法，其中所述芳環(huán)化合物與有機化合物相互連接，從而使該芳環(huán)有機化合物與二硼衍生物反應后所形成的芳基硼中間體能夠與該有機化合物反應，進行分子內(nèi)閉環(huán)。
45.選自如下的芳基硼中間體2-(4-N-甲基氨基甲酰基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(4-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(4，4′-聯(lián)苯基)-雙(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán))，2-(4-乙酰氨基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(2-甲氧基-5-乙氧羰基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(2-溴吡啶-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(2，4-二甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(4-三氟甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(4-叔丁基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(2，4-二甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(噻吩-3-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(4-氨磺?；交?-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(3-羧基-4-氨基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(4-氨基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(3-溴甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(3-(1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(3-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(1H-吡唑-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(2-氰基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(3-氰基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(3-(乙酰基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(2-氰基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼雜己環(huán)，2-(3-氰基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼雜己環(huán)，2-(4-氰基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼雜己環(huán)，2-(2，4，6-三甲基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼雜己環(huán)，2-(2，4，6-三甲基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼雜己環(huán)，2-(2-氰基苯基)-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(4-氰基苯基)-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(1-氧代-2，3-二氫化茚-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(3-甲酰基-4-羥基-5-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(2-氰基-3-氟苯基)-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(噻唑-2-基)-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(2-甲氧基-5-氰基甲基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼雜己環(huán)，2-(3-苯氧基苯基)-1，3，2-二氧硼雜己環(huán)，2-(噻唑-2-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(3-三甲氧基甲硅烷基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，2-(4-三甲氧基甲硅烷基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)，和2-(2，4，6-三甲基苯基)-1，3，2-二氧硼雜戊環(huán)。
46.一種共價偶聯(lián)有機化合物的方法，該方法包括在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，使環(huán)偶聯(lián)位置具有鹵素或類鹵素取代基的芳環(huán)化合物與二硼衍生物反應，形成芳基硼中間體；加入弱氧化劑分解過量的二硼衍生物；在VIII族金屬催化劑和合適的堿存在下，使所述的芳基硼中間體與偶聯(lián)位置具有鹵素或類鹵素取代基的有機化合物反應，由此經(jīng)由相應的偶聯(lián)位置之間的直接鍵使芳環(huán)化合物偶聯(lián)于有機化合物。
47.根據(jù)權利要求46的方法，其中所述的弱氧化劑選自N-氯琥珀酰亞胺，二甲基二氧雜丙環(huán)，分子氧氣體，氯胺-T，氯胺-B，1-氯三唑，1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，三氯異氰尿酸和二氯異氰尿酸鉀鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了以共價鍵偶聯(lián)有機化合物的方法,所述方法包括在Ⅷ族金屬催化劑和合適的堿存在下,使偶聯(lián)位置具有鹵素或類鹵素取代基的芳環(huán)化合物與二硼衍生物反應。本發(fā)明還提供了有用的芳基硼中間體。
文檔編號C07C233/65GK1255123SQ98804950
公開日2000年5月31日 申請日期1998年4月9日 優(yōu)先權日1997年4月9日
發(fā)明者S·M·馬庫西奧, M·羅道保羅斯, H·維格爾德 申請人:聯(lián)邦科學和工業(yè)研究組織