專(zhuān)利名稱(chēng)：四甲基吡嗪的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是用2，3-丁二酮一肟為反應(yīng)物，通過(guò)催化加氫制備四甲基吡嗪的方法。
四甲基吡嗪(英文名稱(chēng)為tetramethylpryazine，簡(jiǎn)寫(xiě)為T(mén)MP)可以用作香料、食品香味劑、光敏劑、醫(yī)藥和農(nóng)藥的中間體。近年來(lái)人們又發(fā)現(xiàn)，四甲基吡嗪是中藥川芎(ligusticum wallichii franch)的有效成分之一，在臨床上用于治療腦血管供血不足、腦血栓及其它缺血性血管疾病(如冠心病、脈管炎等)已取得了明顯的療效，且?guī)缀鯚o(wú)毒副作用。
已知的通過(guò)2，3-丁二酮一肟(英文名稱(chēng)2，3-Butanedione monoxime或Diacetyl monoxime，簡(jiǎn)寫(xiě)為DAM)制備四甲基吡嗪的方法主要有兩類(lèi)。一類(lèi)是用化學(xué)試劑還原2，3-丁二酮一肟；另一類(lèi)是用氫氣還原的方法?；瘜W(xué)還原的例子之一是趙建華等報(bào)道的用Zn粉為還原劑，在NH4Cl、H2O和乙酸溶液中制備TMP的方法(《中草藥》，1980，11(3)198)。另外一例是Ciurdaru G.等公開(kāi)的專(zhuān)利方法(Rom.RO 67，281，1980年)，在SnCl2和鹽酸存在下，使2，3-丁二酮一肟環(huán)化生成二氫四甲基吡嗪，而后再于乙酸溶液中用過(guò)氧化氫氧化脫氫制得四甲基吡嗪。這兩種方法都需要消耗大量化學(xué)試劑(如鋅粉、過(guò)氧化氫、氫氧化鈉等)，還涉及到有較強(qiáng)腐蝕性的乙酸介質(zhì)，所以不能令人滿意。第二類(lèi)例子是較早期的Winans C.F.等報(bào)道的在Raney鎳催化劑存在下，用10.0-20.0MPa的氫氣壓力，使丁二酮肟還原制備四甲基吡嗪的方法(J.Am.Chem.Soc.55，4167(1933))，由于合成壓力過(guò)高，難以在工業(yè)上推廣應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是研制出一種能夠在較低壓力下，直接用氫氣與2，3-丁二酮一肟反應(yīng)，不涉及腐蝕性的反應(yīng)介質(zhì)，同時(shí)又能夠獲得較高產(chǎn)率的四甲基吡嗪的催化合成方法。
經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，我們發(fā)現(xiàn)在某些VIII族金屬的配位催化劑存在下，可以使2，3-丁二酮一肟在很低的氫氣壓力下還原環(huán)化，得到較高產(chǎn)率的四甲基吡嗪。
本發(fā)明涉及的主要化學(xué)反應(yīng)為
本發(fā)明的方法包括催化劑的組成與制備方法、在適當(dāng)?shù)臏囟群蜌錃鈮毫ο拢?，3-丁二酮一肟在有機(jī)溶劑中與氫氣反應(yīng)。
催化劑體系包括VIII族金屬化合物M和有機(jī)配體L兩部分。
適合的VIII族金屬化合物選自Pd，Co，F(xiàn)e，Ni，Pt和Ru等的鹵化物及其羧酸鹽中的一種或兩種，優(yōu)選的金屬組分是Pd，Co，Ni和Pt的鹵化物。Pd是最優(yōu)先選擇的金屬組分。
適合的有機(jī)配體是含有N，P原子的電子給予基團(tuán)的有機(jī)化合物，通常為三烷基或三芳基胺NR1R2R3，三烷基或三芳基膦PR1R2R3，R1、R2和R3可以相同或不同，表示具有1～12碳原子的烷基或芳基，和式為
的含氮雙齒配體。(CH)n和(CH)m表示相同或不相同的碳鏈，n和m代表碳鏈中的碳及氫原子個(gè)數(shù)。最優(yōu)先選擇的配體為三苯基膦和2，2’-聯(lián)吡啶。
反應(yīng)物2，3-丁二酮一肟(英文名稱(chēng)為2，3-Butanedione monoxime，又稱(chēng)二乙酰一肟)，其分子結(jié)構(gòu)式為
由2，3-丁二酮一肟與氫氣反應(yīng)制備的四甲基吡嗪(又稱(chēng)為2，3，5，6-四甲基吡嗪，或川芎嗪)，其分子結(jié)構(gòu)式為
本發(fā)明中涉及的VIII族金屬化合物M與有機(jī)配體L的比例M/L＝1∶0.5--1∶5(摩爾比)。反應(yīng)物2，3-丁二酮一肟DAM與VIII族金屬化合物M的比例通常為100--1000(摩爾比)。
本發(fā)明的方法需在適當(dāng)?shù)囊后w介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)。適當(dāng)?shù)囊后w介質(zhì)最好是能夠溶解催化劑組分和反應(yīng)物的有機(jī)溶劑。通常可以是脂肪烴、芳香烴、醚、醇、酯類(lèi)等的其中之一或它們的混合物。優(yōu)選的液體介質(zhì)為醇類(lèi)、環(huán)烷烴和芳香烴中的一種或它們的混合物。
本發(fā)明所涉及的反應(yīng)溫度在30-160℃，氫氣壓力通常在0.6-5.0MPa。
本發(fā)明的具體制備方法是將VIII族金屬化合物、有機(jī)配體溶解于有機(jī)溶劑中預(yù)先配制成催化劑，再與DAM分別加入反應(yīng)器；或者將VIII族金屬化合物、有機(jī)配體和反應(yīng)物DAM一起加入反應(yīng)器原位生成催化劑；然后充入氫氣達(dá)到適當(dāng)?shù)膲毫Γ訜岬揭欢囟认逻M(jìn)行反應(yīng)，直到觀察氫氣壓力不再降低為止。一般反應(yīng)時(shí)間在1--30小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，取出液體進(jìn)行分析。同時(shí)可以用蒸餾分離或通常的提純方法分離出本發(fā)明提供的TMP制備方法具有所需氫氣壓力較低、介質(zhì)腐蝕性小、催化劑制備方便和四甲基吡嗪的產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施例下面通過(guò)一些實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的具體實(shí)施步驟，不應(yīng)將這些實(shí)施例當(dāng)作本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1將2.91mg的二氯化鈀(PdCl2)，6.30mg的三苯基膦(PPh3)分別溶解在1ml乙醇中，然后在室溫下攪拌0.5小時(shí)制成催化劑溶液。
將上述催化劑溶液、0.5g的2，3-丁二酮一肟(以下均簡(jiǎn)寫(xiě)為DAM)加入盛有4ml乙醇的容積為20ml的不銹鋼高壓釜中，攪拌至混合均勻；充入氫氣使壓力達(dá)到2.4MPa，升溫至150℃，開(kāi)始反應(yīng)，至5--6小時(shí)后，反應(yīng)體系的壓力不再下降，冷卻至室溫，取出反應(yīng)液體進(jìn)行分析，結(jié)果表明DAM的轉(zhuǎn)化率為94.61％，TMP的產(chǎn)率為85.53％。
實(shí)施例2--7重復(fù)實(shí)施例1的操作步驟，只改變金屬化合物的種類(lèi)及用量，分別用氯化鈷(CoCl2)、氯鉑酸H2PtCl4、溴化鎳NiBr2、三氯化釕RuCl3、乙酸鈷CoOAc、三氯化鐵FeCl3代替PdCl2；三苯基膦用量均12.6mg。有關(guān)用量及反應(yīng)結(jié)果列入表1。
實(shí)施例8將2.12mg的氯化鈷(CoCl2)，2.91mg的二氯化鈀和三苯基膦(PPh3)12.6mg分別溶解于少量乙醇后，混合起來(lái)加入盛有4ml乙醇的容積為20ml的不銹鋼高壓釜中，攪拌至混合均勻；充入氫氣使壓力達(dá)到0.5MPa，升溫至100℃，攪拌1小時(shí)制成催化劑溶液，然后冷卻至室溫。
將0.5gDAM和4ml乙醇加入到盛有上述催化劑溶液的不銹鋼高壓釜中，充氫氣至壓力達(dá)到4.0MPa，升溫至120℃，反應(yīng)約6小時(shí)至反應(yīng)體系的壓力不再下降，冷卻至室溫，取出反應(yīng)液體進(jìn)行分析，結(jié)果表明DAM的轉(zhuǎn)化率為96.52％，TMP的產(chǎn)率為94.44％。
實(shí)施例9--11重復(fù)實(shí)施例8的操作步驟，只是改變?nèi)交⒌挠昧?，反?yīng)結(jié)果及三苯基膦的用量列入表2。
實(shí)施例12--16重復(fù)實(shí)施例1的操作步驟，只是改變鈀化合物組分及其與有機(jī)配體的比例，反應(yīng)結(jié)果列入表2。
實(shí)施例19將2.12mg的二氯化鈷(CoCl2)，12.6mg的三苯基膦(PPh3)加入2ml乙醇中，在室溫下攪拌0.5小時(shí)，制成催化劑溶液。
將上述催化劑溶液、0.5gDAM和4ml乙醇加入到不銹鋼高壓釜中，充氫氣至壓力達(dá)到4.0MPa，升溫至100℃，反應(yīng)至反應(yīng)體系的壓力不再下降，冷卻至室溫，取出反應(yīng)液體進(jìn)行分析，結(jié)果表明DAM的轉(zhuǎn)化率為67.06％，TMP的產(chǎn)率為56.65％。
實(shí)施例17，18，20重復(fù)實(shí)施例19的操作步驟，只是改變反應(yīng)體系中三苯基膦的用量，反應(yīng)結(jié)果列入表2。
實(shí)施例21將2.13mg的二氯化鎳(NiCl2)，12.6mg的三苯基膦(PPh3)分別到加入1ml乙醇中溶解，在室溫下攪拌混合0.5小時(shí)，制成催化劑溶液。
將上述催化劑溶液、0.5gDAM和加入到盛有4ml乙醇容積為20ml的不銹鋼高壓釜中，攪拌混合均勻，充氫氣至壓力達(dá)到4.0MPa，然后在150℃下，反應(yīng)至反應(yīng)體系的壓力不再下降，冷卻至室溫，取出反應(yīng)液體進(jìn)行分析，結(jié)果列入表2。
實(shí)施例22--24重復(fù)實(shí)施例21的操作過(guò)程，只是改變反應(yīng)體系中三苯基膦的用量，反應(yīng)結(jié)果列入表2。
實(shí)施例25--27按照實(shí)施例1的步驟制備PdCl2--PPh3催化劑，合成四甲基吡嗪的方法基本上與實(shí)施例1相同，只是改變反應(yīng)的溫度，結(jié)果列入表3。
實(shí)施例28將0.58mg的二氯化鈀(PdCl2)，0.5mg的2，2’-聯(lián)吡啶(DPY)分別加入1ml乙醇中溶解，在室溫下攪拌混合0.5小時(shí)，制成催化劑溶液。
將上述催化劑溶液、0.1gDAM和加入到盛有4ml乙醇容積為20ml的不銹鋼高壓釜中，攪拌混合均勻，充氫氣至壓力達(dá)到0.6MPa，然后在150℃下，反應(yīng)6小時(shí)后，冷卻至室溫，取出反應(yīng)液體進(jìn)行分析，結(jié)果列入表4。
實(shí)施例29-34重復(fù)實(shí)施例28的操作過(guò)程，只是改變氫氣的壓力，反應(yīng)結(jié)果列入表4。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明是一種四甲基吡嗪化合物(TMP)的制備方法，涉及的主要化學(xué)反應(yīng)為
其特征是采用VIII族金屬化合物和有機(jī)配體形成的配位催化劑，在30～160℃的溫度和0.6～5.0MPa的氫氣壓力下，2，3-丁二酮一肟(DAM)在有機(jī)溶劑中與氫氣反應(yīng)，生成四甲基吡嗪。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四甲基吡嗪的制備方法，其特征是將VIII族金屬化合物M和有機(jī)配體L按M/L＝1∶0.5～1∶5(摩爾比)的比例，在有機(jī)溶劑中預(yù)先混合制成配位催化劑，再與反應(yīng)物DAM混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四甲基吡嗪的制備方法，其特征是VIII族金屬化合物M和有機(jī)配體L，按M/L＝1∶0.5～1∶5(摩爾比)的比例，與反應(yīng)物DAM混合后同時(shí)加入反應(yīng)器。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四甲基吡嗪的制備方法，其特征是采用的VIII族金屬化合物為Pd，Co，F(xiàn)e，Ni，Pt，Ru等的鹵化物或羧酸鹽中的一種或兩種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4，其特征是所述的VIII族金屬化合物為鈀(Pd)的氯化物和乙酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四甲基吡嗪的制備方法，其特征是采用的有機(jī)配體為三苯基膦PPh3和2，2’-聯(lián)吡啶中的一種或兩種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四甲基吡嗪的制備方法，其特征是采用的有機(jī)溶劑為乙醇。
全文摘要
本發(fā)明提供一種四甲基吡嗪的制備方法,在Ⅷ族金屬化合物與有機(jī)配體形成的配位催化劑存在下,通過(guò)氫氣與2,3－丁二酮一肟反應(yīng)而獲得四甲基吡嗪。本發(fā)明所涉及催化劑制備簡(jiǎn)便,反應(yīng)所需的氫氣壓力較低,四甲基吡嗪的產(chǎn)率較高。
文檔編號(hào)C07D241/12GK1253134SQ98124478
公開(kāi)日2000年5月17日 申請(qǐng)日期1998年11月11日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月11日
發(fā)明者王向宇, 鄭小明, 侯昭胤, 孫得志, 陸維敏, 陳芳 申請(qǐng)人:浙江省應(yīng)用化學(xué)重點(diǎn)研究實(shí)驗(yàn)室