專利名稱：2－亞氨基噻唑啉衍生物的制備方法中的中間產(chǎn)物的制備方法
本專利申請案是中國專利申請?zhí)枮?3121665.6、發(fā)明名稱為《制備2-亞氨基噻唑啉衍生物的方法和制備其中間產(chǎn)物的方法》，申請日為1993年12月4日的中國專利申請案的分案申請。
本發(fā)明是關(guān)于制備2-亞氨基噻唑啉衍生物的方法，這些衍生物可用作生產(chǎn)藥物和農(nóng)用化學(xué)品的中間產(chǎn)物，尤其可用作生產(chǎn)除草化合物的中間產(chǎn)物(參見，如US5,244,863和EP0529482A)本發(fā)明亦涉及用于生產(chǎn)這些2-亞氨基噻唑啉衍生物的某些中間產(chǎn)物的制備方法。
作為生產(chǎn)2-亞氨基噻唑啉衍生物的常規(guī)方法，可例舉出J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.3，639(1987)所述的下列方案(方案1)
該法的缺點是在上述方案示出的反應(yīng)中區(qū)域選擇性差，且只能發(fā)現(xiàn)幾種特殊的應(yīng)用場合；所以，作為生產(chǎn)2-亞氨基噻唑啉衍生物的方法并不是總令人滿意的。
本發(fā)明人深入研究了下面所示通式(II)的2-亞氨基噻唑啉衍生物的制備方法，發(fā)現(xiàn)用酸處理下面所示通式(I)的硫脲衍生物可得到這類2-亞氨基噻唑啉衍生物，由此完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了一種制備具有下列通式的2-亞氨基噻唑啉衍生物的方法
式中R1是任意選擇地被取代的烷基，任意選擇地被取代的環(huán)烷基，任意選擇地被取代的芳基或任意取代選擇地被的雜芳基；R2是氫，任意選擇地被取代的烷基，任意選擇地被取代的芳基，任意選擇地被取代的烷羰基，任意選擇地被取代的環(huán)烷羰基，任意選擇地被取代的環(huán)烷基，任意選擇地被取代的芳羰基，任意選擇地被取代的烷氧羰基，任意選擇地被取代的環(huán)烷氧羰基或任意取代的芳氧羰基；R3、R4和R5可相同或不同，各是氫，任意選擇地被取代的烷基或任意取代的芳基，該法包括用酸處理具有下列通式的硫脲衍生物的步驟
式中R1、R2、R3、R4和R5定義同上，X是鹵素。
亦提供了制備具有下列通式的N-取代的N-芳氨腈衍生物的方法
式中R3、R4、R5和X的定義分別同上，R12是任意選擇地被取代的芳基，該方法包括在非質(zhì)子傳遞的極性溶劑中，在碘化物和堿金屬碳酸鹽存在下，使通式如下的N-芳氨腈衍生物
式中R12定義同上，與通式如下的烯丙基鹵衍生物的反應(yīng)步驟
式中R3、R4、R5和X的定義分別同上，Y1是氯或溴。
還提供了制備通式如下的N-取代的N-芳硫脲衍生物的方法
式中R3、R4、R5、R12和X的定義分別同上，該法包括使通式如下的N-取代的N-芳氨腈衍生物
式中R3、R4、R5、R12和X的定義分別同上，與產(chǎn)生硫化物離子或硫化氫離子的化學(xué)物種反應(yīng)步驟。
本發(fā)明制備2-亞氨基噻唑啉衍生物的方法的特征在于使一種特殊的硫脲衍生物經(jīng)受酸處理。
本發(fā)明中，R1的典型實例是被至少一個取代基(如C1-8烷氧基，芳基，C3-8環(huán)烷基等)任意選擇地取代的C1-8烷基；被至少一個取代基(如C1-8烷基，C1-8烷氧基，芳基等)任意選擇地取代的C3-8環(huán)烷基；被至少一個取代基(如被至少一個鹵原子任意選擇地取代的C1-8烷基；被至少一個鹵原子任意選擇地取代的C1-8烷氧基；芳基，硝基，鹵素等)任意選擇地取代的芳基；和被至少一個取代基(如被至少一個鹵原子任意選擇地取代的C1-8烷基；被至少一個鹵原子任意選擇地取代的C1-8烷氧基，芳基，硝基，鹵素等)任意選擇地取代的雜芳基。
R2的典型實例是氫，被至少一個取代基(如C1-8烷氧基，芳基，C3-8環(huán)烷基，等)任意選擇地取代的C1-8烷基；被至少一個取代基(如C1-8烷基，C1-8烷氧基，芳基等)任意選擇地取代的C3-8環(huán)烷基；被至少一個取代基(如C1-8烷基，C1-8烷氧基，芳基，硝基，鹵素等)任意選擇地取代的芳基；被至少一個取代基(如C1-8烷氧基，芳基，C3-8環(huán)烷基等)任意選擇地取代的烷(C1-8)羰基；被至少一個取代基(如C1-8烷基，C1-8烷氧基，芳基等)任意選擇地取代的環(huán)烷(C1-8)羰基；被至少一個取代基(如C1-8烷基，C1-8烷氧基，芳基，硝基鹵素，等)任意選擇地取代的芳羰基；被至少一個取代基(如C1-8烷氧基，芳基，C3-8環(huán)烷基等)任意選擇地取代的烷氧(C1-8)羰基；被至少一個取代基(如C1-8烷基，C1-8烷氧基，芳基等)任意選擇地取代的環(huán)烷(C3-8)氧羰基；和被至少一個取代基(如被至少一個鹵原子任意選擇地取代的C1-8烷基；被至少一個鹵原子任意選擇地取代的C1-8烷氧基；芳基，硝基，鹵素等)任意選擇地取代的芳氧羰基。
R3、R4和R5的典型實例是氫，被至少一個取代基(如C1-8烷氧基，芳基，C3-8環(huán)烷基等)任意選擇地取代的C1-8烷基；和被至少一個取代基(如C1-8烷基，C1-8烷氧基，芳基，硝基，鹵素等)任意選擇地取代的芳基。
在上述實例中，術(shù)語“烷基”指烷基基團如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、己基和辛基中的一員；術(shù)語“環(huán)烷基”指環(huán)烷基基團如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)辛基中的一員；術(shù)語“烷氧基”指烷氧基基團如甲氧基，乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、己氧基和辛氧基中的一員；術(shù)語“芳基”指芳基基團如苯基，α-萘基和β-萘基中的一員；術(shù)語“雜芳基”指雜芳基基團如吡啶基，嘧啶基，噻吩基，咪唑基，噻唑基和噁唑基中的一員；術(shù)語“鹵素”指鹵原子如氯，溴，碘和氟中的一員。同樣地，術(shù)語“被至少一個取代基任意選擇地取代的“或”被至少一個鹵原子任意選擇地取代的”指每一基團上的至少一個(如1-3個)氫可分別被相同或不同取代基或鹵原子任意選擇地取代。對于X，常用氯或溴。
用作本發(fā)明原料的通式[I]的硫脲衍生物的具體實例如下N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲；N-(3，5-二氯苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲；N-(4-甲氧苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲；N-(3-氯苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲；N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲；N-丁基-N-(2-氯-2-丙烯基)-N′-苯硫脲；N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-1-甲基-2-丙烯基)硫脲；N-(2-氯苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲；N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-溴-2-丙烯基)硫脲；N-丁基-N-(2-氯-2-丙烯基)-N′-丁基硫脲；N-丁基-N-(2-氯-2-丙烯基)-N′-芐硫脲；N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丁烯基)硫脲；N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-2-丁烯基)硫脲；和N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-2-丁烯基)硫脲；通式(II)的2-亞氨基噻唑啉衍生物的具體實例如下2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉；2-亞氨基-3-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-4-噻唑啉；2-亞氨基-3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-4-噻唑啉；
2-亞氨基-3-(3-氯苯基)-5-甲基-4-噻唑啉；2-亞氨基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉；2-亞氨基-3-(4-氟-3-(三氯甲基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉；2-(N-苯亞氨基)-3-丁基-5-甲基-4-噻唑啉；2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二甲基-4-噻唑啉；2-亞氨基-3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-噻唑啉；2-(N-丁亞氨基)-3-丁基-5-甲基-4-噻唑啉；2-(N-芐亞氨基)-3-丁基-5-甲基-4-噻唑啉；2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-乙基-4-噻唑啉；2-亞氨基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5-乙基-4-噻唑啉；2-亞氨基-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-乙基-4-噻唑啉；作為本發(fā)明使用的酸，可提到質(zhì)子酸，具有路易斯酸性的金屬鹽，及它們的混合物。
在本發(fā)明中用酸處理的實施方案中，用強酸性質(zhì)子酸處理通式(I)的硫脲衍生物，可得到通式(II)的2-亞氨基噻唑啉衍生物。
強酸性質(zhì)子酸的典型實例是硫酸(通常濃度為100％-50％，優(yōu)選100％-75％)；其酸性等于或強于硫酸酸性的無機酸；強酸性有機酸，如三氟甲磺酸，甲磺酸和三氟乙酸。
通常不用任何溶劑進行反應(yīng)，但可用對酸惰性的溶劑。反應(yīng)可用的溶劑實例是脂肪烴溶劑如庚烷和己烷；芳族烴溶劑如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴溶劑如一氯苯，氯仿和二氯乙烷；羧酸溶劑如甲酸和乙酸；及它們的混合物。反應(yīng)通常在0℃-150℃，優(yōu)選20℃-120℃進行0.2-24hr.。通常使用的強酸性質(zhì)子酸的比例為每摩爾通式(I)的硫脲衍生物為1-1000摩爾。
反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物加水，然后加堿中和，中和的混合物經(jīng)受通常的后處理如用有機溶劑提取和濃縮，且必要時，可進一步利用任何提純方法如色譜法，以得到需要的通式(II)的2-亞氨基噻唑啉衍生物。
本發(fā)明酸處理的另一實施方案中，用具有路易斯酸性的金屬鹽，必要時用質(zhì)子酸處理通式(I)的硫脲衍生物，可得到通式(II)的2-亞氨基噻唑啉衍生物。
具有路易斯酸性的金屬鹽的典型實例是鹵化錫如氯化錫(SnCl4)，溴化錫(SnBr4)和碘化錫(SnI4)；鹵化鋅如氯化鋅(ZnCl2)，溴化鋅(ZnBr2)和碘化鋅(ZnI2)；鹵化銅如氯化銅(CuCl2)；和鹵化鋁如氯化鋁(AlCl3)。并不總是要求這些金屬鹽處于無水形式，可含結(jié)晶水。
質(zhì)子酸的典型實例是無機酸如鹽酸和硫酸；有機酸如甲磺酸，三氟乙酸和三氟甲磺酸。在具有路易斯酸性的金屬鹽溶于反應(yīng)體系形成質(zhì)子酸的情況下，并不總是需要加入這種質(zhì)子酸。
反應(yīng)常在溶劑中進行?？捎糜诜磻?yīng)的溶劑的典型實例是脂肪烴溶劑如庚烷和己烷；芳烴溶劑如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴溶劑如一氯苯，氯仿和二氯乙烷；醚溶劑如二甲氧基乙烷，四氫呋喃和二噁烷；羰基溶劑如丙酮和甲基異丁基酮；醇溶劑如甲醇和乙醇；1，3-二甲基-2-咪唑酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜及它們的混合物。反應(yīng)通常在0℃-150℃，優(yōu)選20℃-120℃進行0.2-24hr.?？紤]到對后處理和反應(yīng)速率的影響，具有路易斯酸性的金屬鹽使用比例通常為每摩爾通式(I)硫脲衍生物0.01-20摩爾，優(yōu)選0.2-2摩爾。質(zhì)子酸的使用比例通常是每摩爾通式(I)硫脲衍生物1-100摩爾。
完成反應(yīng)后，向反應(yīng)混合物加水，再加堿中和，必要時，進行處理如過濾；中和的混合物經(jīng)過常規(guī)后處理如用有機溶劑提取和濃縮，必要時，可進一步利用任何提純法如色譜法，以得到所需的通式(II)的2-亞氨基噻唑啉衍生物。
在本發(fā)明中用酸處理的另一實施方案中，利用下述反應(yīng)要得到通式(II)的2-亞氨基噻唑啉衍生物，即在具有路易斯酸性的金屬鹽存在下，使通式(I)的硫脲衍生物反應(yīng)得到2-亞氨基噻唑啉衍生物，其通式為
式中R1，R2，R3，R4和R5的定義分別同上(下面將該步驟稱作“反應(yīng)A”)，然后用質(zhì)子酸處理通式(III)的2-亞氨基噻唑啉衍生物(下面將該步驟稱作“反應(yīng)B”)。
可用于反應(yīng)A的具有路易斯酸性的金屬鹽的典型實例是鹵化錫如氯化錫(SnCl4)，溴化錫(SnBr4)和碘化錫(SnI4)；鹵化鋅如氯化鋅(ZnCl2)，溴化鋅(ZnBr2)和碘化鋅(ZnI2)；鹵化銅如氯化銅(CuCl2)；和鹵化鋁如氯化鋁(AlCl3)。這些金屬鹽并不總是要求無水形式，可含結(jié)晶水。
反應(yīng)A通常在溶劑中進行。可用于反應(yīng)的溶劑的典型實例是脂肪烴溶劑如庚烷和己烷；芳烴溶劑如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴溶劑如一氯苯，氯仿和二氯乙烷；醚溶劑如二甲氧基乙烷，四氫呋喃和二噁烷；羰基溶劑如丙酮和甲基異丁基酮；醇溶劑如甲醇和乙醇；1，3-二甲基-2-咪唑酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜及它們的混合物。反應(yīng)通常在0℃-150℃，優(yōu)選20℃-120℃進行0.2-24hr.?？紤]到對后處理和反應(yīng)速率的影響，具有路易斯酸性的金屬鹽使用比例通常為每摩爾通式(I)硫脲衍生物0.01-20摩爾，優(yōu)選0.2-2摩爾。比例使用。
可用于反應(yīng)B的質(zhì)子酸的典型實例是無機酸如鹽酸和硫酸；有機酸如甲磺酸，三氟乙酸和三氟甲磺酸。
反應(yīng)B通常在溶劑中進行。可用于反應(yīng)B的溶劑的典型實例是脂肪烴溶劑如庚烷和己烷；芳烴溶劑如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴溶劑如一氯苯，氯仿和二氯乙烷；醚溶劑如二甲氧基乙烷，四氫呋喃和二噁烷；羰基溶劑如丙酮和甲基異丁基酮；醇溶劑如甲醇和乙醇；羰酸溶劑如乙酸和三氟乙酸；1，3-二甲基-2-咪唑酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，水和它們的混合物。反應(yīng)B通常在0℃-150℃，優(yōu)選20℃-100℃進行0.2-24hr.。質(zhì)子酸通常按每摩爾通式(III)的2-亞氨基噻唑啉衍生物1-100摩爾的比例使用。
更具體而言，在用質(zhì)子酸處理時，可在具有路易斯酸性的金屬鹽存在下，用該金屬鹽處理分離的通式(III)的2-亞氨基噻唑啉衍生物，或者處理通式(I)的硫脲衍生物的反應(yīng)后的反應(yīng)混合物。
反應(yīng)A或B完成后，向反應(yīng)混合物加水，再加堿中和，必要時，再進行像過濾這樣的處理；中和的混合物經(jīng)過常規(guī)后處理如用有機溶劑提取和濃縮，必要時，可進-步利用任何提純法如色譜法，以得到通式(III)或(II)的所需化合物。
利用如下列方案的方法，可得到用作本發(fā)明原料的通式(I)的硫脲衍生物
式中R1，R2，R3，R4，R5和R6的定義分別同上，Y是離去基團如氯、溴、甲磺酰基氧或甲苯磺?；?。
下列1-11的實例描述了按照本發(fā)明制備2-亞氨基噻唑啉衍生物的方法，但這些實例不應(yīng)視為對本發(fā)明范圍的限制。
用NMR光譜和液相色譜的結(jié)果確定產(chǎn)品純度。如果在NMR光譜和液相色譜中，產(chǎn)品未顯示有雜質(zhì)峰，則認(rèn)為該產(chǎn)品是純的。
從分離的產(chǎn)品的重量，或利用液相色譜的外標(biāo)法(即，LC-ES法)或氣相色譜的內(nèi)標(biāo)法(即，GC-IS法)確定產(chǎn)品的收率。
在LC-ES法中，用液相色譜測出具有確定濃度的分離的純物質(zhì)的檢測強度，該純物質(zhì)與待測產(chǎn)品相同；反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物調(diào)到確定濃度，用液相色譜測出該產(chǎn)品的檢測強度；最后，從由此得到的兩個檢測強度計算出收率。液相色譜使用反相柱ODS A212(由Sumika Chemical Analysis service，Ltd制備)，用磷酸鹽緩沖水溶液(pH 7.2)∶甲醇∶四氫呋喃＝40∶55∶5作洗脫液和用一紫外-可見吸收檢測器在波長254nm處檢測。
在GC-IS法中，用氣相色譜測出分離的純物質(zhì)和一內(nèi)標(biāo)物(聯(lián)苯)的檢測強度，該純物質(zhì)與待測產(chǎn)品相同；反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合物加確定量的內(nèi)標(biāo)物，用氣相色譜得到產(chǎn)品和內(nèi)標(biāo)物的檢測強度比；最后，由得到的兩個檢測強度比計算收率。氣相色譜用毛細(xì)管柱DB-1，該柱帶有寬孔(0.53mm×30m)；由J & W Scientific制備)，用氦氣作載氣，流速10ml/min。
實例1在室溫及攪拌下，向98％硫酸(9.96g)；加N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(1.00g)，混合物加熱至90℃，在該溫度下攪拌1.0hr。冷卻后，向反應(yīng)混合物加冰水，再加碳酸鈉中和并用乙酸乙酯提取，用水洗滌有機層。減壓蒸除溶劑，得到0.835g 2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉的油狀物(81％收率，由下述純度得到的校正值)。據(jù)液相色譜分析結(jié)果，確定純度為85％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)7.9-7.5(4H，m)，6.3(1H，q)，5.3(1H，br)，2.1(3H，d)。
質(zhì)譜(FD)母離子峰在(m/e)258。
實例2在室溫及攪拌下，向90％硫酸(1.0ml)加N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(29.5mg)，混合物加熱至90℃，并在該溫度下攪拌1hr.。冷卻后，用冰水和乙腈稀釋反應(yīng)混合物至一確定濃度。用LC-ES法，測定2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉的收率為60％。
實例3在室溫及攪拌下，向三氟甲磺酸(1.0ml)加N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(29.5mg)，混合物在25℃攪拌1hr.。冷卻后，用冰水和乙腈稀釋反應(yīng)混合物至一確定濃度。用LC-ES法，測定2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉的收率為86％。
實例4在室溫及攪拌下，向90％硫酸(3.5g)加N-(3，5-二氯苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(0.30g)，混合物加熱至90℃，在該溫度下攪拌1hr.。冷卻后，向反應(yīng)混合物加水，然后加碳酸氫鈉中和，并用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機層。減壓蒸除溶劑，殘余油狀物在硅膠上經(jīng)受柱色譜法作用得到0.16g，2-亞氨基-3-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-4-噻唑啉(收率為62％)。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)7.4(2H，d)，7.2(1H，t)，6.3(1H，q)，5.3(1H，br)，2.0(3H，d)。
實例5在室溫及攪拌下，向90％硫酸(2.5g)加N-丁基-N-(2-氯-2-丙烯基)-N′-苯硫脲(0.26g)，混合物加熱至50℃，在該溫度下攪拌1.5hr.。冷卻后，向反應(yīng)混合物加水，再加碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機層。減壓蒸除溶劑，得到0.09g，2-(N-苯基亞氨基)-3-丁基-5-甲基-4-噻唑啉油狀物(收率為34％)。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)7.4-7.2(5H，m)，6.5(1H，q)，4.1(2H，t)，2.0(3H，d)，1.8(2H，tt)，1.4(2H，tq)，1.0(3H，t)。
實例6在室溫下，向二甲苯(50ml)加N-(3-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(2.94g)和氯化鋅(6.08g)，混合物加熱至90℃，在該溫度下攪拌1.5hr.。冷卻后，向反應(yīng)混合物加水，再加碳酸氫鉀中和，用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機層。減壓蒸除溶劑，殘留油經(jīng)過制備型液相色譜，得到1.92g的2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-亞甲基噻唑烷(methylidene thiazolidine)(收率74％)。據(jù)液相色譜分析結(jié)果，純度不低于99％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)7.9-7.3(4H，m)，6.9(1H，br)，5.3(1H，dd)，5.1(1H，dd)，4.6(2H，t)。
質(zhì)譜(FD)母離子峰在(m/e)258。
將如此得到的2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-亞甲基噻唑烷(29.4mg)加到90％硫酸(0.5ml)中，混合物加熱至40℃，在該溫度攪拌1hr.。冷卻后，加碳酸氫鈉中和反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機層，減壓蒸餾溶劑濃縮。濃縮物與聯(lián)苯一起溶于乙腈。用GC-IS法，2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉的收率為98％(基于2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-亞甲基噻唑烷)。
將如此得到的2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-亞甲基噻唑烷(29.4mg)加到35％鹽酸(0.5ml)中，混合物加熱至40℃，在該溫度攪拌1hr.。冷卻后，加碳酸氫鈉中和反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機層，減壓蒸餾溶劑濃縮。濃縮物與聯(lián)苯一起溶于乙腈。用GC-IS法，確定2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉的收率為96％(基于2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-亞甲基噻唑烷)。
實例7在室溫下，向二甲苯(約2g)加N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(29mg)和溴化鋅(63mg)，混合物加熱至90℃，在該溫度下攪拌1hr.。冷卻后，反應(yīng)混合物用水和乙腈稀釋至一確定濃度。用LC-ES法，測定2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-亞甲基-噻唑烷收率為85％。
按例9后部分所述相同方式，將得到的2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-亞甲基噻唑烷轉(zhuǎn)變成2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉。
實例8在室溫下，向三氟乙酸(1.0ml)加N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(294mg)和無水氯化錫(24μl)，混合物加熱至75℃，在該溫度下攪拌3hr.。冷卻后，向反應(yīng)混合物加水，加碳酸氫鈉中和，并用乙腈稀釋至一確定濃度。用LC-ES法，測定2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-噻唑啉的收率為84％。
實例9在室溫下，向甲基異丁基酮(7.50g)加N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(1.47g)和氯化錫n-水合物(n＝4-5)(0.09g)，混合物加熱至90℃，在該溫度下攪拌7hr.。冷卻后，在攪拌下向反應(yīng)混合物加入35％鹽酸(0.52g)，該混合物加熱90℃，在該溫度攪拌2.5hr.。冷卻后，向反應(yīng)混合物加水，再加碳酸氫鈉中和，用甲基異丁基酮提取。用水洗滌有機層。減壓蒸除溶劑，得到2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-噻唑啉1.08g(收率75％，由下述純度得到的校正值)。據(jù)液相色譜分析結(jié)果，測定純度為89％。
實例10在室溫下，向甲基異丁基酮(2.5g)加N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(295mg)和氯化鋅(64mg)，接著在室溫及攪拌下加35％鹽酸(100mg)，該混合物加熱至90℃，在該溫度下攪拌9hr.。冷卻后，攪拌下再向反應(yīng)混合物加氯化鋅(137mg)，該混合物加熱至90℃，在該溫度攪拌2hr.。冷卻后，用乙腈稀釋反應(yīng)混合物至一確定濃度。用LC-ES法，測定2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-噻唑啉的收率為65％。
實例11在室溫及攪拌下，向1，3-二甲基-2-咪唑酮(2.50g)加N-(4-(甲氧苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(0.26g)和氯化錫n-水合物(n＝4-5；0.14g)，混合物加熱至90℃，在該溫度下攪拌1hr.。然后在攪拌下，90℃向反應(yīng)混合物加入35％鹽酸(0.16g)，該混合物在在90℃攪拌11hr.。冷卻后，向反應(yīng)混合物用水，再加碳酸氫鈉中和，用甲基異丁基酮提取。用水洗滌有機層。減壓蒸除溶劑，得到0.28g 2-亞氨基-3-(4-(甲氧苯基)-5-甲基-噻唑啉和1，3-二甲基-2-咪唑酮的油狀混合物。用1H-NMR光譜，測定2-亞氨基-3-(4-(甲氧苯基)-5-甲基-噻唑啉的收率為53％。
實例12將N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈(168.67g)，甲基異丁基酮(674.70g)和S含量6％的黃色硫化銨溶液(518.77g)的混合物在50℃攪拌9hr.。冷卻至20℃后，向反應(yīng)混合物倒入水(1774.70g)，再振蕩并用分液漏斗分離。水層用甲基異丁基酮提取2次(53.72g×2)?；旌霞谆惗』獙佑盟?81.05g)洗滌得到。
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲的甲基異丁基酮溶液(938.58g)。
向該溶液(938.58g)加氯化錫n-水合物(n＝4-5)(19.00g)，混合物在90℃攪拌9hr.。冷至90℃以下后，向反應(yīng)混合物加15％NaOH水溶液(150g)，再攪拌并用分液漏斗分離。甲基異丁基酮層用飽和NaCl水溶液(200g)洗滌，再用分液漏斗分離，得到2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-噻唑啉甲基異丁基酮溶液(915.32g)。
向該溶液(915.32g)加35％鹽酸水溶液(93.5g)，該混合物加熱至95℃。共沸蒸餾除去水，蒸除甲基異丁基酮(615.30g)，之后將剩余甲基異丁基酮溶液逐漸冷至20℃。濾出形成的結(jié)晶，用冷至5℃以下的甲基異丁基酮(110g)洗滌，得到鹽酸化2-亞氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉(收率64％，基于N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈)。
本發(fā)明亦提供了制備N-取代的N-芳氨腈衍生物的方法和制備N-取代的N-芳硫脲衍生物的方法，這兩種衍生物都可用作制備上述通式(I)的2-亞氨基噻唑啉衍生物的某些中間產(chǎn)物。
作為制備N-取代的N-芳氨腈衍生物的傳統(tǒng)方法，有如J.Org.Chem.29，153-157(1964)中所述下列方案的方法(方案3)
式中Et3N是三乙胺，DMF是N，N-二甲基酰胺。
但是，既使采用該法，仍不能以滿意的收率得到N-取代的N-芳氨腈衍生物，如上述方案所示。
本發(fā)明人深入研究了制備具有工業(yè)價值的下述通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物和下述通式(VII)的N-取代的N-芳硫脲衍生物的各種方法。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利用下述通式(IV)的N-芳氨腈衍生物與通式(V)的烯丙基鹵衍生物在非質(zhì)子傳遞的極性溶劑中，在碘化物和堿金屬碳酸鹽存在下反應(yīng)，可以高收率制取高純度的下述通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物，利用上述得到的N-取代的N-氨腈衍生物與產(chǎn)生硫化物離子或硫化氫離子的化學(xué)物種(如硫化氫；硫化銨(NH4)2Sn∶NH3與H2S的摩爾比值可改變，如n＝1，3)；硫(S8)和氨；硫和有機胺)反應(yīng)，可以高收率得到高純度的下述通式(VII)的N-取代的N-芳硫脲衍生物。
因此，本發(fā)明亦提供了制備通式如下的N-取代的N-芳氨腈衍生物的方法
式中R3，R4，R5和X定義分別同上，R12是任意選擇地被取代的芳基，該法包括在非質(zhì)子傳遞的極性溶劑中，在碘化物和堿金屬碳酸鹽存在下，使通式如下的N-芳氨腈衍生物
式中R12定義同上，與通式如下的烯丙基鹵衍生物的反應(yīng)步驟
式中R3，R4，R5和X的定義分別同上，Y1是氯或溴。
還提供了制備N-取代的N-芳硫脲衍生物的方法，所述衍生物通式為
式中R3，R4，R5，R12和X的定義分別同上，該法包括使通式如下的N-取代的N-芳氨腈衍生物與產(chǎn)生硫化物離子或硫化氫離子的化學(xué)物種的反應(yīng)步驟
式中R3，R4，R5，R12和X定義分別同上。
本發(fā)明中，R12的典型實例是被至少一個取代基(如被至少一個鹵素任意選擇地取代的C1-8烷基；被至少一個鹵素任意選擇地取代的C1-8烷氧基；芳基，硝基，鹵素等)任意選擇地取代的芳基。
用作本發(fā)明原料的通式(IV)的N-芳基-氨腈衍生物的具體實例如下3-(三氟甲基)苯氨腈；3-(三氟甲氧基)苯氨腈；4-氟-3-(三氟甲基)苯氨腈；3，5-二氯苯氨腈；4-甲氧基苯氨腈；2-氯苯氨腈。
通式(V)的烯丙基鹵衍生物的具體實例如下2，3-二氯-1-丙烯；2，3-二氯-3-甲基-1-丙烯；1，2-二氯-2-丁烯；1，2-二氯-3-甲基-2-丁烯；2，3-二溴-1-丙烯。
通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物的具體實例如下N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈；N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-1--2-丙烯基)氨腈；N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丁烯基)氨腈；N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-3-甲基-2-丁烯基)氨腈；N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-溴-2-丙烯基)氨腈；N-(3-三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈；N-(3-三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-1-甲基-2-丙烯基)氨腈；N-(3-三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-2-丁烯基)氨腈；N-(3-三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-3-甲基-2-丁烯基)氨腈；
N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈；N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-1-甲基-2-丙烯基)氨腈；N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丁烯基)氨腈；N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-3-甲基-2-丙烯基)氨腈；N-(3，5-二氯苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈；N-(4-甲氧基苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈；和N-(2-氯苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈；通式(VII)的N-取代的N-芳硫脲衍生物的具體實例如下N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲；N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-1-甲基-2-丙烯基)硫脲；N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丁烯基)硫脲；N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫脲；N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-溴-2-丙烯基)硫脲；N-(3-三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲；N-(3-三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-1-甲基-2-丙烯基)硫脲；N-(3-三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-2-丁烯基)硫脲；N-(3-三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫脲；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-1-甲基-2-丙烯基)硫脲；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丁烯基)硫脲；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫脲；N-(3，5-二氯苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲；N-(4-甲氧基苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲；N-(2-氯苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲；用于通式(IV)的N-芳氨腈衍生物與通式(V)的烯丙基鹵衍生物反應(yīng)生成通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物的堿金屬碳酸鹽的典型實例是碳酸鈉和碳酸鉀。通常，使用堿金屬碳酸鹽粉末；使用每確定重量表面積較大的堿金屬碳酸鹽細(xì)粉末(如顆粒大小30篩目或更小)時，反應(yīng)速率將進一步加快。
碘化物的典型實例是堿金屬碘化物，如碘化鈉和碘化鉀；堿土金屬碘化物如碘化鈣和碘化鋇。通常用碘化鈉或碘化鉀。
對于非質(zhì)子傳遞的極性溶劑，優(yōu)選其相對介電常數(shù)為22或22以上的那些極性溶劑。其具體實例是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMS)，六甲基磷酸三酰胺(HMPA)，四氫噻吩砜，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，N，N′-二甲基亞丙基脲(DMPU)，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)，硝基甲烷，乙腈，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，及它們的混合物。從工業(yè)角度考慮，尤其優(yōu)選DMF，DMSO，和NMP。
對于通式(V)的烯丙基鹵衍生物，其中X是溴的那些活性較高，可縮短反應(yīng)時間，而其中X是氯的那些易于以低價購到，所以更適于實際應(yīng)用。
反應(yīng)通常在0℃-150℃，優(yōu)選20℃-80℃進行0.5-24hr.。堿金屬碳酸鹽和碘化物通常分別按每摩爾通式(IV)的化合物0.5-3摩爾和0.01-1.0摩爾比例使用。
反應(yīng)結(jié)束后，視具體情況濃縮反應(yīng)混合物，加水，必要時，加酸如稀鹽酸中和之；中和的混合物經(jīng)過常規(guī)后處理如用有機溶劑提取和濃縮，必要時，可進一步采用任何提純法如色譜法，以得到所需的通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物。
通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物轉(zhuǎn)變成通式(VII)的N-取代的N-芳硫脲衍生物的反應(yīng)，可按如下述工藝過程進行(a)以相同速率向通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物溶液通入硫化氫氣和氨氣；(b)向通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物和氨水的溶液通入硫化氫氣或加入硫；(c)向通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物和有機胺(如三乙胺，吡啶，苯胺，嗎啉等)的溶液通入硫化氫氣或加入硫；(d)使通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物的溶液與硫化銨溶液混合。
上述(a)-(d)的反應(yīng)通常在溶劑中進行?？捎糜谶@些反應(yīng)的溶劑的典型實例(盡管這些不是具體的限制)是芳烴溶劑如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴溶劑如一氯苯，氯仿和二氯乙烷；醚溶劑如二甲氧基乙烷，四氫呋喃和二噁烷；羰基溶劑如丙酮和甲基異丁基酮；醇如甲醇和乙醇；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)，水和它們的混合物。這些反應(yīng)通常在0℃-150℃，進行0.2-24hr.。硫化氫，硫或硫化銨(按S含量計)按每摩爾通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物1.0-5摩爾，優(yōu)選1.2-2摩爾的比例使用。同樣地，在反應(yīng)(a)-(c)中，氨或有機胺按每摩爾硫化氫，硫或硫化銨0.1-1.2摩爾比例使用。
在通式(IV)的N-芳氨腈衍生物與通式(V)的烯丙基鹵衍生物反應(yīng)生成通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物的反應(yīng)結(jié)束后，可利用分離的通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物，或者利用未經(jīng)進一步處理的反應(yīng)混合物進行上述反應(yīng)。
反應(yīng)結(jié)束后，視具體情況濃縮反應(yīng)混合物，加水，必要時，加酸如稀鹽酸中和之；中和的混合物經(jīng)過常規(guī)后處理如用有機溶劑提取和濃縮，必要時，可進一步利用任何提純法如色譜法，以得到通式(VII)的N-取代的N-芳硫脲衍生物。
可用常規(guī)方法得到用作本發(fā)明原料的N-芳氨腈衍生物(IV)。同樣地，通式(V)的烯丙基鹵衍生物可商購到或按常規(guī)方法獲得。
下列實例13-16具體說明本發(fā)明制備N-取代的N-芳氨腈衍生物和制備N-取代的N-芳硫脲衍生物的方法，但這些實例不應(yīng)理解為是對本發(fā)明范圍的限制。
由NMR光譜和氣相色譜和/或液相色譜的結(jié)果確定產(chǎn)品純度。
氣相色譜利用大孔毛細(xì)孔柱DB-1(由J&W Scientific制造)，用火焰離子檢測器檢測。
液相色譜利用反相柱ODS A 212(Sumika Chemical AnalysisService Ltd.制造)，用磷酸緩沖水溶液(pH7.2)∶甲醇∶四氫呋喃＝40∶55∶5作洗脫液，紫外-可見吸收檢測器在波長254nm處檢測。
實例13使N-(3-(三氟甲基)苯基)氨腈(18.6g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(93.0g)，在室溫及攪拌下，加入粉末碳酸鉀(20.7g)和碘化鉀(1.7g)。室溫及攪拌下，再滴加2，3-二氯-1-丙烯(13.3g)?；旌衔锛訜嶂?0℃，在該溫度攪拌1hr.。冷至室溫后，向反應(yīng)混合物加水，再用乙酸乙酯提取。有機層經(jīng)水洗滌。減壓蒸除溶劑，得到25.8g N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈油狀物(表觀收率99％)。氣相色譜和液相色譜的百分比面積分別為98％和99％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)7.8-7.3(4H，m)，5.6(2H，s)，4.4(2H，s)。
質(zhì)譜(EI)母離子峰在(m/e)260。
由此得到的N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈(23.2g)溶于乙醇(380ml)，在室溫及攪拌下，滴加S含量0.6％的無色硫化銨水溶液(460.8g)。將混合相加熱至50℃，在該溫度攪拌8hr.。冷至室溫后，減壓蒸除乙醇，用乙酸乙酯提取殘余物。有機層經(jīng)水洗滌。減壓蒸除溶劑，得到25.2g N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲固體(表觀收率96％)。氣相色譜和液相色譜的百分比面積分別是99％和100％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)7.8-7.6(4H，m)，5.9(2H，br)，5.4(1H，s)，5.4(1H，s)，5.1(2H，s)。
質(zhì)譜(FD)母離子峰在(m/e)294。
實例14N-(3-(三氟甲基)苯基)氨腈(16.3g)溶于DMF(108.6g)，在室溫及攪拌下，加入粉末碳酸鉀(18.4g)。在室溫及攪拌下，再滴加2，3-二氯-1-丙烯(11.8g)。將混合物加熱至50℃，在該溫度攪拌1.5hr.。(溫度升高1hr.后，在反應(yīng)混合物的液相色譜中N-(3-(三氟甲基)苯基)氨腈與N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈的百分?jǐn)?shù)面積之比為81∶19)。在50℃及攪拌下，加碘化鉀(1.7g)，將該混合物在該溫度下攪拌1.5hr.。(自加碘化物起1hr.后，在反應(yīng)混合物的液相色譜中N-(3-(三氟甲基)苯基)氨腈與N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈的百分?jǐn)?shù)面積之比為1∶99)。冷至室溫后，向反應(yīng)混合物加水，再用乙酸乙酯提取。有機層經(jīng)水洗滌。減壓蒸除溶劑，得到23.3gN-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈的油狀物(表觀收率100％)。氣相色譜的百分?jǐn)?shù)面積是92％。
由此得到的N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈(2.62g)溶于甲醇(13.25g)，在室溫及攪拌下，滴加S含量6％的黃色硫化銨溶液(8.17g)。將混合相加熱至50℃，在該溫度攪拌7hr.。冷至室溫后，向反應(yīng)混合物加水，用乙酸乙酯提純。有機層經(jīng)水洗滌。減壓蒸除溶劑，得到2.82g N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(表觀收率95％)。氣相色譜的百分?jǐn)?shù)面積是86％。
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈(2.61g)溶于甲基異丁基酮(13.01g)，在室溫及攪拌下，滴加S含量6％的黃色硫化銨溶液(8.12g)。混合相加熱至50℃，在該溫度攪拌9hr.。冷至室溫后，向反應(yīng)混合物加水，再用乙酸乙酯提取。有機層經(jīng)水洗滌。減壓蒸除溶劑，得到2.67g N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲固體(表觀收率96％)。氣相色譜的百分?jǐn)?shù)面積是85％。
在50℃，攪拌N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈(0.8g)，硫(S8)(0.15g)，甲基異丁基酮(5ml)和約30％氨水(4ml)的混合物6hr.。向反應(yīng)混合物加水(20ml)，再用乙酸乙酯提取2次(30ml×2)。減壓蒸除溶劑，生成的結(jié)晶用己烷洗滌，得到0.77g N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(收率85％)。
實例15N-(3，5-二氯苯基)氨腈(2.81g)溶于DMF(14.03g)，在室溫及攪拌下，加入粉末碳酸鉀(3.11g)和碘化鉀(0.26g)。在室溫及攪拌下，再滴加2，3-二氯-1-丙烯(2.00g)?；旌衔锛訜嶂?0℃，在該溫度攪拌2.5hr.。冷至室溫后，在室溫及攪拌下，向反應(yīng)混合物滴加DMF(9.00g)和S含量6％的黃色硫化銨溶液(8.00g)。將混合物加熱至50℃，在該溫度下攪拌4hr.。冷至室溫后，向反應(yīng)混合物加水，再用乙酸乙酯提取。有機層經(jīng)水洗滌。減壓蒸除溶劑，得到4.00g N-(3，5-(二氯苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲的暗紅色固體(表視收率90％)。液相色譜的百分?jǐn)?shù)面積是94％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)7.5(1H，t)，7.3(2H，d)，5.8(2H，br)，5.4(1H，s)，5.3(1H，s)，5.1(2H，s)。
實例16N-(4-甲氧苯基)氨腈(2.22g)溶于DMF(11.10g)，在室溫及攪拌下，加入粉末碳酸鉀(3.11g)和碘化鉀(0.26g)。在室溫及攪拌下，再滴加2，3-二氯-1-丙烯(2.00g)。將混合物加熱至50℃，在該溫度攪拌1.5hr.。冷至室溫后，在室溫及攪拌下，滴加S含量6％的黃色硫化銨溶液(8.00g)。將混合物加熱至50℃，在該溫度下攪拌3hr.。冷至室溫后，向反應(yīng)混合物加水，再用乙酸乙酯提取。有機層經(jīng)水洗滌。減壓蒸除溶劑，得到3.63g N-(4-甲氧苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲的暗紅色固體(表視收率94％)。液相色譜的百分?jǐn)?shù)面積是94％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)7.2(2H，d)，7.0(2H，d)，5.7(2H，br)，5.3(1H，s)，5.3(1H，s)，5.1(2H，s)，3.9(3H，s)。
對比例1N-(3-三氟甲基)苯基)氨腈(5.58g)溶于甲苯(90.0g)，在室溫及攪拌下，加粉末碳酸鉀(6.22g)，碘化鉀(0.50g)和溴化四丁基銨(0.97g)。在室溫及攪拌下，再滴加2，3-二氯-1-丙烯(4.00g)。將混合物加熱至80℃，在該溫度攪拌7hr.。確認(rèn)N-(3-(三氟甲基)苯基)氨腈消失后，將反應(yīng)混合物冷至室溫，向反應(yīng)混合物加水，再用乙酸乙酯提取。有機層經(jīng)水洗滌。減壓蒸除溶劑，得到7.44g粗制N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈的油狀物(表視收率95％)。液相色譜的百分?jǐn)?shù)面積是55％。
對比例2N-(3-三氟甲基)苯基)氨腈(5.58g)溶于甲基異丁基酮(90.0g)，在室溫及攪拌下，加粉末碳酸鉀(6.22g)，碘化鉀(0.50g)和溴化四丁基銨(0.97g)。在室溫及攪拌下，再滴加2，3-二氯-1-丙烯(4.00g)。將混合物加熱至80℃，在該溫度攪拌7hr.。確認(rèn)N-(3-(三氟甲基)苯基)氨腈消失后，將反應(yīng)混合物冷至室溫，向反應(yīng)混合物加水，再用乙酸乙酯提取。有機層經(jīng)水洗滌。減壓蒸除溶劑，得到8.21g粗制N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈的油狀物(表視收率105％)。液相色譜的百分?jǐn)?shù)面積是42％。
對比例3N-(3-三氟甲基)苯基)氨腈(2.79g)溶于丙酮(45.0g)，在室溫及攪拌下，加粉末碳酸鉀(3.11g)，碘化鉀(0.25g)和氯化芐基三乙基銨(0.34g)。在室溫及攪拌下，再滴加2，3-二氯-1-丙烯(2.00g)。將混合物加熱至50℃，在該溫度攪拌6hr.。確認(rèn)N-(3-(三氟甲基)苯基)氨腈消失后，將反應(yīng)混合物冷至室溫，加水于反應(yīng)混合物中，再用乙酸乙酯提取。有機層經(jīng)水洗滌，得到粗制N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈溶液。液相色譜的百分?jǐn)?shù)面積是35％。
如例13前部分所述，在通式(IV)的N-芳氨腈衍生物與通式(V)的烯丙基鹵衍生物反應(yīng)生成通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物的過程中，不向反應(yīng)體系加碘化物時反應(yīng)速率明顯減慢。如對比例1-3所述，當(dāng)反應(yīng)在溶劑如甲苯，甲基異丁基酮或丙酮中進行時，反應(yīng)速率亦減慢，且產(chǎn)物，即通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物的純度降低。
權(quán)利要求
1.一種通式如下的硫脲衍生物
式中R1是任意取代的烷基，任意取代的環(huán)烷基，任意取代的芳基，或任意取代的雜芳基；R2是氫，任意取代的烷基，任意取代的環(huán)烷基，任意取代的芳基，任意取代的烷羰基，任意取代的環(huán)烷羰基，任意取代的芳羰基，任意取代的烷氧羰基，任意取代的環(huán)烷氧羰基或任意取代的芳氧羰基；R3，R4和R5是相同的或不同的，各是氫，任意取代的烷基或任意取代的芳基；X是鹵素；
2.一種通式如下的化合物
3.一種制備通式如下的N-取代的N-芳硫脲衍生物的方法
式中R3，R4和R5是相同的或不同的，各是氫，任意取代的烷基或任意取代的芳基；R12是任意取代的芳基；X是鹵素，該法包括在碘化物和堿金屬碳酸鹽存在下，在非質(zhì)子傳遞的極性溶劑中，使通式(IV)的N-芳氨腈衍生物
式中R12定義同上，與通式如下的烯丙基鹵衍生物反應(yīng)
式中R3，R4，R5和X的定義分別同上，Y1是氯或溴，生成通式如下的N-取代的N-芳氨腈衍生物
式中R3，R4，R5，R12和X的定義分別同上；以及使所述的N-取代的N-芳氨腈與產(chǎn)生硫化物離子或硫化氫離子的化學(xué)物種反應(yīng)的步驟。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中產(chǎn)生硫化物離子或硫化氫離子的化學(xué)物種從硫化氫；硫化銨；硫和氨；以及硫和有機胺組成的組中選出。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式(Ⅰ)的硫脲衍生物、通式(Ⅶ)的N－取代的N－芳硫脲衍生物以及該N－取代的N－芳硫脲衍生物的制備方法,該制備方法的特征是將通式(Ⅵ)的N－取代的N－芳氨腈衍生物與產(chǎn)生硫化物離子或硫化氫離子的化學(xué)物種進行反應(yīng)。
文檔編號C07D277/38GK1228420SQ9811602
公開日1999年9月15日 申請日期1998年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月4日
發(fā)明者增本勝久, 永富利雄, 山田好美, 中村明彥 申請人:住友化學(xué)工業(yè)株式會社