專利名稱：：新苯并噁嗪二酮衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新苯并噁嗪二酮衍生物及其與活性成分如抗生素的結(jié)合物。這些化合物如鐵載體一樣對革蘭氏陰性菌是有效的。即它們能用鐵離子支持細(xì)菌，以與活性成分如抗生素的結(jié)合物形式(如鐵載體抗生素的結(jié)合物)能通過鐵離子通道把活性成分輸送到細(xì)菌細(xì)胞，因此能夠提高和擴(kuò)展其功效。這些化合物因而有助于對抗抗生素的滲透有關(guān)的抗性。根據(jù)本發(fā)明的這些化合物構(gòu)成鐵離子螯合試劑和雜環(huán)保護(hù)鄰苯二酚化合物的前體，即它們能被酶促轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鄰苯二酚衍生物。它們能影響鐵離子的生物代謝從而影響許多方面相關(guān)的疾病。本發(fā)明應(yīng)用的領(lǐng)域涉及藥物研究和藥物工業(yè)。包括指出取代基的通式I苯并嗪二酮衍生物迄今為止還沒有文獻(xiàn)發(fā)表過。一般這些化合物構(gòu)成酰化鄰苯二酚衍生物，其中一個(gè)?；M分鍵合到苯并嗪環(huán)上。眾所周知鄰苯二酚結(jié)構(gòu)和天然的鐵載體中絡(luò)合鐵的結(jié)構(gòu)單元一樣起著重要的作用，(“IronTransportinMicrobes，PlantsandAnimals”，Eds.Winkelmann，G.，vanHelm，D.，Neilands，J.B.，V.Ch.-VerlagsgesellschaftWeinheim，1987)，例如作為大腸桿菌和其他的菌株的鐵載體腸桿菌素是N-(2，3二羥基苯甲?；?-L-絲氨酸的三聚物。其單體也如一個(gè)鐵載體的一樣有效(Hantke，K.，F(xiàn)EMSMicrobiol.Lett.67(1990)，5)。發(fā)現(xiàn)N-(2，3-二羥基苯甲?；?甘氨酸是對于枯草芽孢桿菌的鐵載體(Ito，T.，Neiland，J.B.，J.Amer.Chem.Soc.80(1958)，4645)。一些鄰苯二酚取代的氨基酸衍生物已經(jīng)合成制備出來，例如N-(2，3-二羥基苯甲?；?-L-蘇氨酸(Kanai，F(xiàn).，Kaneko，T.，Morishima，H.，Isshiki，K.，Taketa，T.，Takeuchi，T.，Umezawa，H.，J.Antibiot.38(1985)，39)，N2，N6-二-(2，3-二羥基苯甲酰基)-L-賴氨酸(Corbin，J.L.，Bulen，W.A.，Biochemistry8(1969)，757；McKee，J.A.，Sharma，S.K.，Miller，M.J.，BioconjugateChem.2(1991)281)，N2，N6-二-(2，3-二羥基苯甲?；?-賴氨?；?N-(2，3-二羥基苯甲?；?賴氨酸(Chimiak，A.，Neilands，J.B.，StructureandBonding58(1984)，89)。已經(jīng)知道某些二羥基乙酸苯基腙，苯胺羰酸衍生物等能作為不同菌株的鐵載體(Reissbrodt，R.，Heinisch，L，Mollmann，U.，Rabsch，W.，Ulbricht，H.，BioMetals6(1993)，155)。許多鄰苯二酚化合物被鍵合到β-內(nèi)酰胺，由此增強(qiáng)了這些抗生素的抗菌性，這是由于它們可通過細(xì)菌的鐵離子通道運(yùn)送到細(xì)菌細(xì)胞，(例如，Arisawa，M.，Sekine，Y.，Shimizu，S.，Takano，H.，Angehrn，P.，Then，R.L.，Antimicrob.AgentsChemother.35(1991)，653)。但是迄今為止沒有一個(gè)這種化合物達(dá)到其臨床應(yīng)用的最終目的。上述目的的實(shí)現(xiàn)使得適合與抗生素形成結(jié)合物的鐵載體的新合成方法成為可能。其次，作為鐵的螯合試劑，鐵載體能潛在地影響鐵離子的生物代謝和在許多方面與此相關(guān)的疾病。鐵載體去鐵敏B(desferal)已經(jīng)被成功地應(yīng)用于鐵過多導(dǎo)致的疾病(例如地中海貧血病)。在8-位上沒有取代基的苯并噁嗪二酮衍生物是已知的，和不是從鄰苯二酚衍生得到的，例如，3-羧甲基-2，4-二氧代苯并噁嗪(例如，Lespagnol，A.，Lespagnol，Ch.，Bernier，J.L.，Cazin，J.C.，Cazin，M.，Bull.Soc.Pharm.Lille4，(1972)，179-185)。從酰氧基苯甲酰基氯和胺消除氯化氫和甲醇，制備苯并噁嗪二酮衍生物的方法已經(jīng)在前面介紹過。本發(fā)明用于鑒別新苯并噁嗪二酮衍生物及其用途。本發(fā)明的目的是發(fā)展合適的化合物，它可通過細(xì)菌鐵離子通道把活性成分(例如，抗生素)運(yùn)送到細(xì)菌細(xì)胞。第二個(gè)目的是用這些化合物鑒別鐵螯合試劑的前體或前藥形式，這些物質(zhì)能在許多方面影響鐵的生物代謝，因此影響相關(guān)的疾病。把鄰苯二酚結(jié)構(gòu)鍵合到雜環(huán)苯并噁嗪二酮結(jié)構(gòu)上的目的是?；幕衔锾貏e是與抗生素的結(jié)合物比自由的鄰苯二酚藥性提高，或者說是提供真正的輸送促進(jìn)滲透的鄰苯二酚化合物的藥理形式。下面本發(fā)明的目的是鑒別能具有鐵載體功能或者說作為鐵生物螯合試劑的新苯并噁嗪二酮衍生物。通過提供通式I的新的苯并噁嗪二酮衍生物實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。通式I其中R1代表氫，CO烷基，COO烷基；R2代表氫，烷基或鹵素；R3代表下面的取代基R3＝-Z-CHR4-COR5其中R4代表氫，苯基或取代的苯基，特別是羥基或酰氧基苯基；或者R4＝(CH2)nCOX，X＝OA，其中A是氫，烷基，堿金屬離子或銨離子或取代的銨離子；或X＝活性成分殘基，特別是抗生素殘基，它通過OH或NH鍵合，和n＝1-10，或R4＝(CH2)n-Y，其中Y代表苯并噁嗪二酮?dú)埢渲蠷1和R2如前說述，兩個(gè)苯并噁嗪二酮相同或不相同，n＝1-10，R5＝OA，其中A定義如上或R5是活性成分殘基，特別是抗生素殘基，它通過OH或NH鍵合，或R5＝NH-CHR8-COR9，R8是氫，烷基，苯基或取代苯基，和R9＝OA，其中A定義如上，或R9是活性成分殘基，特別是抗生素殘基，它通過OH或NH鍵合，或＝R17X和Y如上定義，和n＝1-10和R6是氫，烷基或鹵素和R7是氫或酰基，n＝1-10，m＝1-2或b)R3＝CHR4-COR5，R4，R5定義如上，或c)R3＝＝R18R10或/和R11是氫，苯基或取代苯基，n＝1-10，和COR9和R12在所有可能的位置，R9定義如上，和R12是氫，烷基，鹵素，羥基，烷氧基，苯并噁嗪二酮?dú)埢鵜，或＝R19R1，R2如上定義，R14，R15和R1，R2相同，和n＝1-10，或＝R20R13和COR9在所有可能的位置和R13是氫，烷基，鹵素，羥基，烷氧基或苯并噁嗪二酮?dú)埢鵜，R9如上定義，和p＝0-2或＝R21或＝R22R9如上定義，R16是氫，烷基，苯基或取代苯基，或f)R3是活性成分殘基，特別是抗生素殘基，通過OH和NH鍵合。上面和以后提到的通式中，術(shù)語“酰基”指直鏈或支鏈的C1-C6的烷?；蛑辨溁蛑ф湹腃1-C6烷氧基羰基。直鏈或支鏈的烷基和直鏈或支鏈的烷氧基還有在復(fù)合詞中直鏈或支鏈的烷氧基烷基或酰氧基烷基，是指直鏈或支鏈的C1-C8烷基或-烷氧基。取代苯基指被直鏈或支鏈的烷基，或鹵素特別是氯或氟，或直鏈或支鏈的烷氧基，羥基或羧基，直鏈或支鏈的烷氧羰基或鹵素取代烷基所取代的苯基。取代銨基離子指單取代或多取代，例如一到四取代，被烷基取代的銨基離子。堿金屬可以是鈉或鎂離子。術(shù)語“活性成分殘基”指帶游離的氨基或羥基的任何合適的抗菌活性成分殘基，其中通過該羥基或氨基與式I化合物酯化或轉(zhuǎn)化成酰胺。在鄰苯二酚衍生物和抗生素之間的鍵是直接或通過一般的連結(jié)基團(tuán)，例如氨基羧酸，羥基羧酸，二胺或二醇。術(shù)語“抗生素”是眾所周知的，例如帶有羥基或氨基基團(tuán)的β-內(nèi)酰胺，例如頭孢菌素，例如頭孢氨芐，cephadroxil或頭孢胺噻或青霉素例如氨芐西林，阿莫西林或O-?；⒛髁盅苌?，或四環(huán)素衍生物，例如氨基二氧環(huán)素，或氨基糖甙類抗生素，大環(huán)內(nèi)酯，喹諾酮或碳青霉烯型。如果有不對應(yīng)碳原子存在，本發(fā)明還涉及到相應(yīng)的D-和L-構(gòu)型的對應(yīng)異構(gòu)體和非對應(yīng)異構(gòu)體，和外消旋物和對應(yīng)異構(gòu)體和非對應(yīng)異構(gòu)體的混合物。所述的化合物以游離酸或它們的鹽或易分解的酯存在，例如能夠在生理?xiàng)l件下分解酯。本發(fā)明提供的其中R5或R9是羥基的通式I化合物，在碳酸氫鈉溶液中，用2，3-二酰氧基苯甲酰氯和相應(yīng)的氨基組分縮合，例如氨基酸，二肽或氨基苯甲酸，制備的路線圖如下其中R1＝COO烷基或H。反應(yīng)路線圖1在反應(yīng)中在R1上的COO烷基能水解分離，所以R1是氫的化合物能形成。這些還能被再?；缧纬蓭в蠷1是CO烷基的化合物。R5或R9是羥基的通式I化合物可以根據(jù)同樣的原則，采用反應(yīng)路線2制備，即在堿介質(zhì)中使相應(yīng)的酰胺衍生物如2，3-二羥基苯腙和氯甲酸烷基酯反應(yīng)制備。制備路線圖2根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物，其中R3，R5，R9或X是活性成分殘基，例如抗生素殘基，其制備方法如下，例如，a.采用常規(guī)方法，從A是氫的化合物1制備相應(yīng)的氯化物，例如四氯化碳中與五氯化磷反應(yīng)，然后在合適的溶劑如四氫呋喃中，使該氯化物和活性成分或抗生素反應(yīng)，其中抗生素帶有游離的羥基或氨基和任意的一般的連結(jié)基團(tuán)，例如二氨基羧酸，羥基羧酸或二胺或二醇的殘基，或b.使A是氫的式I化合物，例如用混和酐的方法，首先與氯甲酸酯和三級胺，例如三乙基胺，然后與相應(yīng)的的活性成分，其帶有自由的羥基或氨基和任意的一般的連結(jié)基團(tuán)，例如二氨基羧酸，羥基羧酸或二胺或二醇的殘基，與合適的三級胺，例如，三乙基胺，在合適的溶劑中例如四氫呋喃中反應(yīng)。帶有羧基的化合物1可以以游離酸，它的鹽或易分解的酯的形式存在，特別是在生理?xiàng)l件下易分解的酯?；衔锏奶峒冇梦墨I(xiàn)體提到的一般方法，例如，重結(jié)晶或色譜的方法。根據(jù)本發(fā)明的通式I的化合物特別是沒有活性殘基的化合物，對于許多革蘭氏陰性菌株如鐵載體一樣有效。結(jié)果這些化合物可能作為某些細(xì)菌培養(yǎng)的生長因素。根據(jù)DIN58940方法，用不同的菌示蹤突變株檢測鐵載體的功效，該突變株由于缺乏其本身的鐵運(yùn)輸系統(tǒng)，表現(xiàn)了在檢測條件下的生長抑制。加入檢測物質(zhì)作為外鐵載體，檢測到生長提高。在示蹤突變株中，個(gè)別鐵載體如pyverdin，pyochelin，腸菌素，氣桿菌素或耶耳森氏菌素，或芳基化合物的生物合成被阻斷，或缺乏腸菌素，pyochelin或pyoverdin和菌運(yùn)輸鐵的重要組份的受體。(例如膜蛋白Cir，F(xiàn)iu，F(xiàn)epA和TonB蛋白)。在缺乏鐵的條件下，突變株不能生長或生長速度減慢。特別使用下列示蹤突變菌綠膿桿菌PAO6609，K407，大腸桿菌AB2847，鼠傷寒沙門氏菌enb-7，TA2700和小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌WAH5030。對于綠膿桿菌鐵用草氨菌素E作為對照，對于沙門氏菌用鐵草氨菌素G，對于大腸桿菌用鐵鉻物。檢測物質(zhì)用量是5微克/試驗(yàn)片。在檢測物質(zhì)影響下的示蹤突變株的生長面積(直徑毫米)如圖表1。由于通式I的化合物可作為細(xì)菌的鐵載體的性質(zhì)，它們能作為抗微生物抗生素或其它活性成分的運(yùn)輸載體或滲透加速劑，即與抗生素或其它活性成分的結(jié)合能把后者通過鐵通道運(yùn)送到微生物細(xì)胞，從而提高它們的功效。所以，其中R3，R5，R9或X是活性成分殘基通式I的化合物，特別是β-內(nèi)酰胺，具有抗菌活性，甚至可以抗對β-內(nèi)酰胺有耐藥性的菌，這樣苯并噁嗪二酮?dú)埢蔫F載體活性與分子中抗生素活性結(jié)合作為一個(gè)整體。為了確定抗生素的活性，對于下列菌株的最低抑制濃度(MIC)根據(jù)DIN58940確定，綠膿桿菌SG137，NCTC10662，ATCC27853，大腸桿菌ATCC25922，肺炎克雷伯氏菌ATCC10031，嗜麥芽糖寡氧單胞菌GN12873，金黃色葡萄球菌SG511。結(jié)果見圖表2。如結(jié)果所示，化合物顯示了很高的抗菌活性，有部分超過了比較物質(zhì)阿洛西林和阿莫西林。通過在介質(zhì)中改變鐵的含量和采用鐵運(yùn)輸突變菌株，證明了抗菌效率依賴細(xì)菌對鐵的運(yùn)輸。由于化合物可作為鐵載體或鐵螯合試劑的性質(zhì)。通式I化合物特別是不帶有活性成分殘基化合物，和當(dāng)帶有酸時(shí)它們的鹽和在生理?xiàng)l件下易分解的酯，適合于作為治療鐵生理代謝失調(diào)的藥。由于它們的抗菌素活性，其中R3，R5，R9，或X是活性成分殘基的通式I的化合物，例如帶有氨基或羥基的抗生素殘基和帶有酸時(shí)它們的鹽和在生理?xiàng)l件下易分解的酯，這些化合物適合于作為治療人和家畜的細(xì)菌感染疾病的藥物。式I化合物本身或與生理上可接受的輔藥或載體物質(zhì)一起的藥劑，可用于治療所述疾病，這些輻藥或載體物質(zhì)是現(xiàn)有技術(shù)已知的，原則上，常規(guī)的藥劑應(yīng)用形式都是可以的。實(shí)施例實(shí)施例1制備(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2COOH)在超聲波浴中，將2.75克甘氨酸的175毫升0.5M的碳酸氫鈉溶液冷卻到0-5℃，10.5克2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯溶解在20毫升無水四氫呋喃中，在0-5℃溫度下攪拌，逐滴加入。一小時(shí)后形成的渾濁溶液過濾，然后蒸餾掉四氫呋喃。得到的物質(zhì)抽提過濾并用少量冷水洗，為了提純，物質(zhì)再次溶解在0.5M的碳酸氫鈉溶液中，過濾，用濃鹽酸沉淀。得到無色結(jié)晶，理論產(chǎn)率為70％，熔點(diǎn)205-208℃。實(shí)施例2制備(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙?；拾彼?通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2CONHCH2COOH)這個(gè)化合物的制備類似與實(shí)施例1，甘氨?；拾彼岷?，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氫鈉水溶液中反應(yīng)，從水中重結(jié)晶得到無色結(jié)晶，理論產(chǎn)率70％，熔點(diǎn)195-198℃。實(shí)施例3制備(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基-L-丙氨酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2CONH-CH(CH3)-COOH)。這個(gè)化合物制備方法類似于實(shí)施例1，使甘氨酰基-L-丙氨酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氫鈉水溶液中反應(yīng)制備。從乙酸乙酯中重結(jié)晶出無色結(jié)晶，理論產(chǎn)率70％，熔點(diǎn)180-185℃。實(shí)施例4制備(8-羥基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙?；?L-丙氨酸(通式I其中R1＝H，R2＝H，R3＝CH2CONH-CH(CH3)-COOH)。本化合物在分離(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基-L-丙氨酸(實(shí)施例3的產(chǎn)物)時(shí)通過制備HPLC(洗脫劑1/1乙氰/水，含有0.05％三氟乙酸)，從母體溶液中得到。從乙酸乙酯中重結(jié)晶出無色結(jié)晶，理論產(chǎn)率20％％，熔點(diǎn)203-204℃。實(shí)施例5制備(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙?；?L-亮氨酸(通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2CONH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2)這個(gè)化合物制備方法類似于實(shí)施例1，使甘氨酰基亮氨酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氫鈉水溶液中反應(yīng)制備。用鹽酸酸化后立刻用乙酸乙酯提取，進(jìn)行分離，然后不斷地用水洗滌所得溶液，用硫酸鈉干燥，并真空除去溶劑。制備HPLC(洗脫劑1/1乙氰/水含有0.05％三氟乙酸)純化后，用水重結(jié)晶得到無色結(jié)晶，理論產(chǎn)率60％，熔點(diǎn)179-181℃。實(shí)施例6制備(8-羥基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基-L-亮氨酸(.通式I其中R1＝H，R2＝H，R3＝CH2CONH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2)這個(gè)化合物是從制備(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙?；?L-亮氨酸(實(shí)施例5的產(chǎn)品)的反應(yīng)混合物中得到的第二個(gè)產(chǎn)物，通過制備HPLC分離(洗脫劑1/1乙氰/水，含有0.05％三氟乙酸)，從乙酸乙酯中重結(jié)晶出無色結(jié)晶，理論產(chǎn)率25％，熔點(diǎn)204-207℃。實(shí)施例7制備2-L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-丙酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH(CH3)-COOH)這個(gè)化合物制備方法類似于實(shí)施例4，L-丙氨酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氫鈉水溶液中反應(yīng)，經(jīng)過制備HPLC(洗脫劑2/3乙氰/水含有0.05％三氟乙酸)后，得到無色泡沫狀物，理論產(chǎn)率是50％。實(shí)施例8制備L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-苯乙酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝C6H5-CH-COOH)本化合物制備類似于實(shí)施例4，L-苯丙氨酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氫鈉水溶液中反應(yīng)。經(jīng)過制備HPLC(洗脫劑1/1乙氰/水，含有0.05％三氟乙酸〕后，從水中重結(jié)晶，得到無色的晶體，熔點(diǎn)182-184℃，理論產(chǎn)率50％。實(shí)施例9制備4-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基-亞氨基)-甲基]-苯甲酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝-N＝CH-C6H4-COOH(p))向0.3克4-[(2，3-二羥基苯甲?！?亞連氨基甲基)]-苯甲酸的2毫升2N的氫氧化鈉水溶液中，在0℃邊攪拌邊加入2毫升氯甲酸甲酯?；旌衔飻嚢?0分鐘后，用鹽酸酸化。粗產(chǎn)品溶解在熱的二甲基甲酰胺中，過濾溶液，用水再次沉淀產(chǎn)物。進(jìn)一步用制備HPLC純化(洗脫劑1/1乙氰/水含有0.05％三氟乙酸)。得到無色晶體，熔點(diǎn)232-234℃。實(shí)施例10制備N-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙?；鵠-氨芐西林(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2-CO-R5，R5＝N-氨芐西林-)(a)制備(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰氯在5毫升無水四氯化碳中，1.07克(3毫摩爾〕(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并嗪-3-基)-乙酸(物質(zhì)1)和1克五氯化磷混合物小心加熱，直到不再產(chǎn)生氯化氫(30分鐘〕。得到的溶液過濾，蒸發(fā)濃縮濾液，殘留物再溶解在熱四氯化碳中，用無水石油醚沉淀酰氯，高真空干燥，得到0.81克產(chǎn)品(理論產(chǎn)率86％〕，熔點(diǎn)80-82℃。(b)將0.78克氨芐西林的鈉鹽的12毫升的80％四氫呋喃溶液冷卻到-5℃，邊攪拌邊分批加入0.63克(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰氯。混合物在0℃攪拌1小時(shí)，在20℃下攪拌1小時(shí)，然后真空下蒸發(fā)濃縮。殘留物用50毫升水和50毫升乙酸乙酯處理。用1M的鹽酸輕微酸化(PH＝3〕并用氯化鈉水溶液洗脫三遍。分離有機(jī)相，硫酸鈉干燥，濃縮到20毫升。殘留物用石油醚處理。得到0.92克的氨芐西林衍生物白色粉末(理論產(chǎn)率74％〕實(shí)施例11制備N-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙?；鵠-阿莫西林(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2-CO-R5，R5＝N-阿莫西林-)將0.55克阿莫西林的8毫升的80％四氫呋喃溶液用0.22毫升的三乙基胺處理，并冷卻到-5℃，邊攪拌邊分批加入0.45克(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰氯(制備如實(shí)施例8〕?；旌衔镌?℃攪拌1小時(shí)，在20℃下攪拌1小時(shí)，然后真空下蒸發(fā)濃縮。殘留物用40毫升水和40毫升乙酸乙酯處理。用1M的鹽酸輕微酸化(PH＝3)，振蕩，并用氯化鈉水溶液洗脫三遍，直到洗盡酸。分離的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，通過進(jìn)一步濃縮，用石油醚處理。得到阿莫西林衍生物白色粉末(理論產(chǎn)率80％〕。實(shí)施例12制備N-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙?；?甘氨酰]-氨芐西林(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2-CO-NH-CH2-COR5，R5＝N-氨芐西林-)0.352克(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙?；?甘氨酸(制備方法見實(shí)施例2)，140微升的三乙基胺，和催化劑量的二甲基氨基吡啶溶解在5毫升的四氫呋喃中，在-20℃攪拌下，用126微升的氯甲酸異丁基酯處理。在-20℃條件下攪拌混合物30分鐘，加入溶解在5毫升80％四氫呋喃溶液中的0.357克氨芐西林的鈉鹽?；旌衔镌?20℃下攪拌1小時(shí)，在+20℃下攪拌1小時(shí)，然后真空下蒸發(fā)濃縮。殘留物用乙酸乙酯和水處理，用1M的鹽酸酸化。分離有機(jī)相，并用氯化鈉水溶液洗脫三遍，硫酸鈉干燥，部分蒸發(fā)濃縮，氨芐西林衍生物用石油醚沉淀，通過制備HPLC純化，(洗脫劑1/1乙氰/水含有0.05％三氟乙酸)。實(shí)施例13制備N-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙?；?L-丙氨?；鵠-氨芐西林(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2-CO-NH-CH(CH3)-COR5，R5＝N-氨芐西林基-)本化合物的制備方法類似于實(shí)施例12，用(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并嗪-3-基)-乙?；?L-丙氨酸(制備方法見實(shí)施例3)和氨芐西林的鈉鹽反應(yīng)。通過制備HPLC純化，(洗脫劑1/1乙氰/水，含有0.05％三氟乙酸)，得到無色固體，理論產(chǎn)率65％。實(shí)施例14制備N-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙?；?L-亮氨酰基]-氨芐西林(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2-CO-NH-CH(COR5)-CH2CH(CH3)2，R5＝N-氨芐西林基-)本化合物的制備方法類似于實(shí)施例12，用(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙?；?L-亮氨酸(制備方法見實(shí)施例5)和氨芐西林的鈉鹽反應(yīng)。通過制備HPLC純化，(洗脫劑2/3乙氰/水含有0.05％三氟乙酸)，得到無水固體，理論產(chǎn)率60％。實(shí)施例15制備N-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯噁嗪-3-基)-乙?；鵠-O-n-丙?；?阿莫西林(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2COR5)，R5＝N-(O-n-丙?；?-阿莫西林基-)0.358克N-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙?；鵠-阿莫西林(制備方法見實(shí)施例11)溶解在25毫升四氫呋喃溶液中，并將溶液冷卻到-78℃。攪拌加入0.34毫升三乙基胺接著加入丙?；取７磻?yīng)混合物在-60℃下攪拌30分鐘，在20℃下攪拌1小時(shí)。然后真空下蒸發(fā)濃縮。殘留物用乙酸乙酯和水處理，用1M的鹽酸酸化(PH3)。，并用氯化鈉水溶液洗滌直到無酸，分離的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，進(jìn)一步蒸發(fā)濃縮，用石油醚處理，阿莫西林衍生物作為白色粉末沉淀處理，理論產(chǎn)率40％。實(shí)施例16制備4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝C6H4-COOH(p))這個(gè)化合物的制備類似于實(shí)施例1，4-氨基苯甲酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氫鈉水溶液反應(yīng)，從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到無色結(jié)晶，理論產(chǎn)率80％，熔點(diǎn)236-240℃。實(shí)施例17制備2L，6-二(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CHR4-COOH，R4＝(CH2)4Y)這個(gè)化合物的制備類似于實(shí)施例5，L-賴氨酸和2摩爾當(dāng)量的2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氫鈉水溶液中反應(yīng)。制得無色泡沫狀物。實(shí)施例18制備N-[4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲?；鵠-氨芐西林的鈉鹽(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20其中R13＝H，COR9在位置4，R9＝N-氨芐西林鈉鹽p＝0)(a)制備4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰氯本化合物制備類似于物質(zhì)10a，使物質(zhì)16和五氯化磷在無水四氯化碳中反應(yīng)，得到無色的油狀物，理論產(chǎn)率65％。(b)制備N-[4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲?；鵠-氨芐西林本化合物制備類似于物質(zhì)10b，4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-乙酰氯和氨芐西林鈉鹽反應(yīng)。得到白色粉末，理論產(chǎn)率85％。(c)制備鈉鹽同時(shí)在冰冷卻和攪拌下，用0.083克2-乙基己酸鈉的乙酸乙酯溶液處理0.25克N-[4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰基]-氨芐西林在乙酸乙酯的溶液。產(chǎn)品用石油醚沉淀，過濾。以制備HPLC純化(洗脫劑乙氰/水)，得到白色粉末0.202克，理論產(chǎn)率79％。實(shí)施例19制備4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基-甲基)-苯甲酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20，其中R13＝H，COR9在位置4，R9＝OH，p＝1)這個(gè)化合物的制備類似于物質(zhì)5，4-(氨基甲基)-苯甲酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氫鈉水溶液反應(yīng)，從乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到無色結(jié)晶，理論產(chǎn)率65％，熔點(diǎn)220-222℃。實(shí)施例20制備N-[4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基-甲基)-苯甲酰基]-氨芐西林的鈉鹽(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20其中R13＝H，COR9在位置4，R9＝N-氨芐西林(鈉鹽)p＝1)(a)制備4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基-甲基)-苯甲酰氯本化合物制備類似于物質(zhì)10a，使物質(zhì)19和五氯化磷在無水四氯化碳中反應(yīng)，得到無色的油狀物，理論產(chǎn)率95％。(b)制備N-[4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3苯并噁嗪-3-基-甲基)-苯甲酰基]-氨芐西林本化合物制備類似于物質(zhì)10b，4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基-甲基)-苯甲酰氯和氨芐西林鈉鹽反應(yīng)，得到白色粉末，理論產(chǎn)率80％。(c)制備鈉鹽制備方法類似于物質(zhì)18的方法，在乙酸乙酯中N-[4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基-甲基)-苯甲?；鵠-氨芐西林，和2-乙基己酸鈉鹽反應(yīng)，得到白色粉末，理論產(chǎn)率60％。實(shí)施例21制備3，5-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20其中R13＝Y(jié)在位置3，COR9在位置5，R9＝OH，p＝O，R1，R2定義同上)本物質(zhì)的制備方法類似于物質(zhì)5，3，5二氨基苯甲酸和二摩爾當(dāng)量的2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氫鈉水溶液中反應(yīng)，從乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到無色結(jié)晶，熔點(diǎn)164-166℃，理論產(chǎn)率65％。實(shí)施例22制備N-[3，5-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰基]-氨芐西林的鈉鹽(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20其中R13＝Y(jié)在位置3，COR9在位置5，R9＝N-氨芐西林鈉鹽p＝0，R1，R2定義同上)(a)制備3，5-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰氯本化合物制備方法類似于物質(zhì)10a，使物質(zhì)21和五氯化磷在無水四氯化碳中反應(yīng)，得到無色的泡沫，理論產(chǎn)率90％。(b)制備N-[3，5-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲?；鵠-氨芐西林本化合物制備類似于物質(zhì)10b，3，5-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰氯和氨芐西林鈉鹽反應(yīng)。得到白色粉末，理論產(chǎn)率80％。(c)制備鈉鹽本化合物制備方法類似于物質(zhì)18的方法，在乙酸乙酯中N-[3，5-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲?；鵠-氨芐西林，和2-乙基己酸鈉鹽反應(yīng)，得到白色粉末，理論產(chǎn)率40％。實(shí)施例23制備3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝(CH2)2COOH)本化合物的制備方法類似于物質(zhì)5，β-丙氨酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氫鈉水溶液中反應(yīng)，從乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到無色結(jié)晶，熔點(diǎn)140-144℃，理論產(chǎn)率55％。實(shí)施例24制備N-[3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙?；鵠-氨芐西林的鈉鹽(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝(CH2)2CO-N-氨芐西林(鈉鹽))(a)制備3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酰氯本化合物制備類似于物質(zhì)10a，使物質(zhì)23和五氯化磷在無水四氯化碳中反應(yīng)，得到黃色的油狀物，理論產(chǎn)率100％。(b)制備N-[3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酰基]-氨芐西林本化合物制備類似于物質(zhì)10b，3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酰氯和氨芐西林鈉鹽反應(yīng)。得到白色粉末，理論產(chǎn)率88％。(c)制備鈉鹽本化合物制備類似于物質(zhì)18，在乙酸乙酯中N-[3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并嗪-3-基)-丙酰基]-氨芐西林，和2-乙基己酸鈉鹽反應(yīng)，得到白色粉末，理論產(chǎn)率41％。實(shí)施例25制備3，5-二-[3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酰氨基]-苯甲酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R18其中R10，R11＝H，R12＝R19在位置3，COR9在位置5，R9＝OH，R15，R14＝H，n＝2，R1，R2定義同上)本化合物的制備方法類似于物質(zhì)5，3，5-二氨基苯甲酸和2摩爾當(dāng)量的3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酰氯(物質(zhì)24a)在碳酸氫鈉水溶液中反應(yīng)，得到無色結(jié)晶，熔點(diǎn)160-165℃，理論產(chǎn)率50％。實(shí)施例26制備N-{3，5-二-[3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酰氨基]-苯甲?；鶀-氨芐西林鈉鹽(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R18其中R10，R11＝H，R12＝R19在位置3，COR9在位置5，R9＝N-氨芐西林鈉鹽，R15，R14＝H，n＝2，R1，R2同上)(a)制備N-{3，5-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并嗪-3-基)-丙酰氨基]-苯甲酰}氨芐西林本化合物制備類似于物質(zhì)12，物質(zhì)23和氨芐西林鈉鹽反應(yīng)。得到白色粉末，理論產(chǎn)率80％。(b)制備鈉鹽本化合物制備類似于物質(zhì)18，在乙酸乙酯中N-{3，5-二-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并嗪-3-基)-丙酰氨基]-苯甲酰}-氨芐西林，和2-乙基己酸鈉鹽反應(yīng)，得到白色粉末，理論產(chǎn)率18％。實(shí)施例27制備3，5-二-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R18其中R10，R11＝H，R12＝R19在位置3，COR9在位置5，R9＝OH，R15，R14＝H，n＝1，R1，R2定義同上)本化合物的制備方法類似于物質(zhì)5，3，5-二氨基苯甲酸和2摩爾當(dāng)量的3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3苯并嗪-3-基)-乙酰氯(物質(zhì)10a)在碳酸氫鈉水溶液反應(yīng)，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶，熔點(diǎn)190-195℃，理論產(chǎn)率53％。實(shí)施例28制備N-{3，5-二-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3苯并嗪-3-基)-乙酰氨基]-苯甲?；鶀-氨芐西林鈉鹽(通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R18其中R10，R11＝H，R12＝R19在位置3，COR9在位置5，R9＝N-氨芐西林鈉鹽，R15，R14＝H，n＝1，R1，R2定義同上)(a)制備N-{3，5-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-乙酰氨基-苯甲?；鶀氨芐西林本化合物制備類似于物質(zhì)12，物質(zhì)27和氨芐西林鈉鹽反應(yīng)。得到白色粉末，理論產(chǎn)率90％。(b)制備鈉鹽該鹽的制備類似于物質(zhì)18，在乙酸乙酯中N-{3，5-二-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并嗪-3-基)-乙酰氨]-苯甲酰}-氨芐西林，和2-乙基己酸鈉鹽反應(yīng)，得到白色粉末，理論產(chǎn)率17％。實(shí)施例29制備4-氯-3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯噁嗪-3-基)-苯甲酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20其中R13＝CL在位置2，COR9在位置5，R9＝OH，p＝0)本化合物的制備方法類似于物質(zhì)5，3-氨基-4-氯-苯甲酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氫鈉水溶液中反應(yīng)，從乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到無色結(jié)晶，熔點(diǎn)234-236℃，理論產(chǎn)率41％。實(shí)施例30制備N-[4-氯-3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲?；鵠-氨芐西林的鈉鹽(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20其中R18＝Cl在位置2，COR9在位置5，R9＝N-氨芐西林鈉鹽，p＝0)(a)制備4-氯-3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰氯本化合物制備類似于物質(zhì)10a，使物質(zhì)29和五氯化磷在無水四氯化碳中反應(yīng)，得到黃色的油狀物，熔點(diǎn)76-78℃，理論產(chǎn)率94％。(b)制備N-[4-氯-3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲?；鵠-氨芐西林本化合物制備類似于物質(zhì)10b，4-氯-3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰氯和氨芐西林鈉鹽反應(yīng)。得到白色粉末，理論產(chǎn)率87％。(c)制備鈉鹽本化合物制備類似于物質(zhì)18，在乙酸乙酯中N-[4-氯-3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰基]-氨芐西林，和2-乙基己酸鈉鹽反應(yīng)，得到白色粉末，理論產(chǎn)率55％。實(shí)施例31制備2-羥基-4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20其中R13＝OH在位置3，COR9在位置4，R9＝OH，p＝0)本化合物的制備方法類似于物質(zhì)5，4-氨基水楊酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氫鈉水溶液中反應(yīng)，從乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到無色結(jié)晶，熔點(diǎn)261-262℃，理論產(chǎn)率68％。實(shí)施例32制備N-[2-羥基-4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰基]-氨芐西林的鈉鹽(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20其中R13＝OH在位置3，COR9在位置4，R9＝N-氨芐西林(鈉鹽)，p＝0)(a)制備琥珀酰亞氨基-2-羥基-4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酸酯0.124克二環(huán)己基碳化二亞胺溶解在5ml無水二噁烷中，在0℃和氬氣氣氛下，邊攪拌邊加入到0.224克物質(zhì)31和0.069克N-羥基琥珀酰亞胺的5毫升無水二噁烷溶液中?；旌衔镌?0℃攪拌8小時(shí)，形成的沉淀過濾掉，溶劑真空下去除。所得油狀物用少量異丙醇研制固化。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色粉末，熔點(diǎn)145-150℃，產(chǎn)品0.23克，理論產(chǎn)率81％。(b)制備N-[2-羥基-4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲?；鵠-氨芐西林在氬氣氣氛下0.191克氨芐西林三水合物懸浮在5毫升的四氫呋喃和5毫升的水的混合物中，用138微升的三乙基胺將其溶解到溶液中。攪拌加入在5毫升四氫呋喃中的0.223g琥珀酰亞氨基-2-羥基-4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酸酯，20℃攪拌10小時(shí)。反應(yīng)混合物在20℃蒸發(fā)濃縮，殘留物用水和乙酸乙酯處理。酸化后，分離有機(jī)相，用飽和氯化鈉和水洗，硫酸鈉干燥，進(jìn)一步蒸發(fā)濃縮。加入石油醚使氨芐西林衍生物沉淀出來，得到產(chǎn)品0.28克，(理論產(chǎn)率84％)。(c)鈉鹽該鹽的制備類似于物質(zhì)18，在乙酸乙酯中N-[2-羥基-4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰]-氨芐西林，和2-乙基己酸鈉鹽反應(yīng)，得到白色粉末，理論產(chǎn)率19％。實(shí)施例33制備3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20其中R13＝H，COR9在位置3，R9＝OH，p＝0)本化合物的制備方法類似于物質(zhì)5，3-氨基苯甲酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氫鈉水溶液中反應(yīng)，從乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到無色結(jié)晶，熔點(diǎn)250-253℃，理論產(chǎn)率71％。實(shí)施例34制備N-[3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰]-氨芐西林的鈉鹽(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝R3＝R20其中R13＝H，COR9在位置3，R9＝N-氨芐西林的(鈉鹽)p＝0)(a)制備3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰氯本化合物制備類似于物質(zhì)10a，使物質(zhì)33和五氯化磷在無水四氯化碳中反應(yīng)，得到黃色的油狀物，理論產(chǎn)率97％。(b)制備N-[3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲?；鵠-氨芐西林本化合物制備類似于物質(zhì)10b，3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰氯和氨芐西林鈉鹽反應(yīng)。得到白色粉末，理論產(chǎn)率87％。(c)制備鈉鹽本化合物制備類似于物質(zhì)18，在乙酸乙酯中N-[3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲?；?氨芐西林，和2-乙基己酸鈉鹽反應(yīng)，得到白色粉末，理論產(chǎn)率59％。實(shí)施例35制備2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-戊烷二羧酸-1-芐基酯(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CHR4-COR5其中R4＝(CH2)2COOH，R5＝O-芐基)在氬氣氣氛下，1克L-谷氨酸-芐基酯溶解在40毫升無水四氫呋喃中。冰冷卻和攪拌下加入1.24ml三乙胺，接著加入溶解在10毫升四氫呋喃中的1.22克2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯。20℃攪拌20小時(shí)后，真空去除四氫呋喃，殘留物用水和乙酸乙酯處理。在冰冷卻和攪拌下將混合物酸化后，分離乙酸乙酯相。用水和飽和氯化鈉重復(fù)洗滌，最后蒸發(fā)濃縮。制備HPLC純化，得到黃色產(chǎn)品0.26克，(理論產(chǎn)率13％)。實(shí)施例36制備4-氨芐西林氨基甲?；?2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3苯并噁嗪-3-基)-丁酸芐基酯的鈉鹽(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CHR4-COR5其中R4＝(CH2)2CO-N-氨芐西林的鈉鹽，R5＝O-芐基)(a)制備4-氯羰基-2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丁酸芐基酯本化合物制備類似于物質(zhì)10a，物質(zhì)35和五氯化磷在無水四氯化碳中反應(yīng)，得到黃色的油狀物，理論產(chǎn)率97％。(b)制備4-氨芐西林氨基甲?；?2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丁酸芐基酯本化合物制備類似于物質(zhì)10b，4-氯羰基-2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丁酸芐基酯和氨芐西林鈉鹽反應(yīng)。得到白色粉末，理論產(chǎn)率87％。(c)制備鈉鹽本化合物制備類似于物質(zhì)18，在乙酸乙酯4-氨芐西林氨基甲?；?2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丁酰-氨芐西林中，和2-乙基己酸鈉鹽反應(yīng)，得到白色粉末，理論產(chǎn)率46％。實(shí)施例37制備2L-[2L，6-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酰氨基]-6-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CHR4-COR5其中R4＝(CH2)4-Y，R5＝R17其中X＝OH，n＝4)(a)制備2L-[2L，6-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酰氨基]-6-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酸芐基酯在氬氣氣氛下，將1.55克6-氨基-2-(2，6-二氨基-己酰氨基)己酸芐基酯-三-對-甲苯磺酸酯溶解在20毫升無水二甲基甲酰胺中，冰冷卻和攪拌下，首先加入1.48毫升三乙基胺，然后加入溶解在10毫升水二甲基甲酰胺中的1.53克2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯處理所得溶液。0℃攪拌5小時(shí)，20℃攪拌20小時(shí)后，真空去除二甲基甲酰胺，殘留物用水和乙酸乙酯處理。在冷卻和攪拌下酸化混合物后，分離乙酸乙酯。用水和飽和氯化鈉重復(fù)洗滌，進(jìn)一步蒸發(fā)濃縮。制備HPLC純化(洗脫劑1/1乙氰/水含有0.5％三氟乙酸)。得到黃色產(chǎn)品0.25克，(理論產(chǎn)率14％)。(b)0.25克2L-[2L，6-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酰氨基]-6-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酸芐基酯在30毫升乙醇中催化氫化，條件是，0.06克鈀在活性炭上(10％Pd)，常壓，20℃。硅藻土過濾后，蒸發(fā)濃縮，從乙酸乙酯中固化。得到黃色泡沫0.220克(理論產(chǎn)率98％)。實(shí)施例38制備N-{2L-[2L，6-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酰氨基]-6-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己?；鶀-氨芐西林鈉鹽(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CHR4-COR5其中R4＝(CH2)4-Y，R5＝R17其中X＝N-氨芐西林(鈉鹽)，n＝4)(a)制備N-{2L-[2’L，6’-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酰氨基]-6-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酰}-氨芐西林本化合物制備類似于物質(zhì)12，物質(zhì)37和氨芐西林鈉鹽反應(yīng)。得到白色粉末，理論產(chǎn)率90％。(b)制備鈉鹽本化合物制備類似于物質(zhì)18，在乙酸乙酯中N-{2L-[2L，6-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酰氨基]-6-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己?；鶀-氨芐西林和2-乙基己酸鈉鹽反應(yīng)，得到白色粉末，理論產(chǎn)率15％。實(shí)施例39制備3-羥基-2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CHR4-COR5其中R4＝CH2OH，R5＝OH)(a)制備2L-N-(2，3-二甲氧基羰氧基苯甲?；?-絲氨酸芐酯本化合物制備類似于物質(zhì)35，L-絲氨酸芐基酯鹽酸化物和2，3-二-(甲氧基羰氧基)苯甲酰氯在四氫呋喃中反應(yīng)。得到白色泡沫狀物，理論產(chǎn)率43％。(b)1.3克2L-N-(2，3-二甲氧基羰氧基苯甲?；?-絲氨酸芐基酯懸浮于50毫升乙醇中，加入300毫克鈀-炭催化劑(10％)，在氫氣氣氛下轉(zhuǎn)化后，混合物在20℃，常壓，振蕩2小時(shí)。硅藻土過濾后，蒸發(fā)濃縮，制備HPLC純化，得到白色泡沫599毫克(理論產(chǎn)率48％)。實(shí)施例40制備N-[3-羥基-2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙?；鵠-氨芐西林鈉鹽(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CHR4-COR5其中R4＝CH2OH，R5＝氨芐西林(鈉鹽))(a)制備N-[3-羥基-2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙?；鵠-氨芐西林本化合物制備類似于物質(zhì)12，物質(zhì)39和氨芐西林鈉鹽反應(yīng)。得到白色粉末，理論產(chǎn)率90％。(b)制備鈉鹽本化合物制備類似于物質(zhì)18，在乙酸乙酯中N-[3-羥基-2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙?；鵠-氨芐西林和2-乙基己酸鈉鹽反應(yīng)，得到白色粉末，理論產(chǎn)率10％。實(shí)施例41制備(8-乙氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-乙酸(.通式I其中R1＝COOC2H5，R2＝H，R3＝CH2COOH)本化合物的制備方法類似于物質(zhì)1，甘氨酸和2，3-二-(乙氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氫鈉水溶液中反應(yīng)，從乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到無色結(jié)晶，熔點(diǎn)162-163℃，理論產(chǎn)率69％。實(shí)施例42制備N-{N’-[6-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己基]-N’-[2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲?；鵠-6-氨基己基}-N-[2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰基]-甘氨酸(.通式I其中R3＝Z-CHR4-COR5，R1，R7＝COOCH3，R2，R4，R6＝H，R5＝OH，n＝6，m＝2)(a)制備芐酯(R5＝OCH2C6H5)880毫克N-[N’-(6-氨基己基)-6-氨基己基-甘氨酸芐基酯甲苯磺酸鹽(酯)和1.04毫升三乙胺的20毫升二氯甲烷溶液，-30℃條件下加入864毫克2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯5毫升二氯甲烷溶液。混合物在-10℃下攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌1小時(shí)，然后過濾。溶液蒸發(fā)濃縮，殘留物用20毫升乙酸乙酯溶解處理。乙酸乙酯溶液水洗三次，用鹽酸(1M)酸化，用飽和碳酸氫鈉和水各洗一次。干燥并在真空下蒸掉溶劑，得到無色固體650毫克(理論產(chǎn)率60％)。(b)制備酸(R5＝OH)上述的芐基酯在帶有100毫克Pd/C(10％)的甲醇溶液中氫化，在振蕩器中室溫振蕩3小時(shí)。通過硅藻土過濾掉催化劑，真空蒸餾溶劑。得到無色固體，理論產(chǎn)率70％。表1選擇的苯并噁嗪二酮衍生物的鐵載體示蹤菌株的生長面積(毫米)</tables>a)鐵草氨菌素Eb)ferrichromec)鐵草氨菌素G表2苯并噁嗪二酮-抗生素結(jié)合物的抗菌活性MIC值(毫克/毫升)</tables>在實(shí)施例中HPLC指高效液相色譜權(quán)利要求1.通式I的苯并噁嗪二酮衍生物以及R3基團(tuán)中含有游離羧基的哪些通式I化合物，生理?xiàng)l件下可分解的酯其中R1＝H，CO烷基或COO烷基，R2＝H，烷基或鹵素，和R3代表下面的取代基a)R3＝-Z-CHR4-COR5R4＝H，烷基，苯基或取代苯基，特別是羥基-或酰氧基苯基，或R4＝(CH2)COX，X＝OA，其中A＝H，烷基，一個(gè)堿金屬離子或銨離子或取代的銨離子，或X＝活性成分殘基，特別是抗生素殘基，它通過OH或NH基團(tuán)連接，n＝1-10，或R4＝(CH2)n-Y，其中Y代表形式如下的苯并噁嗪二酮?dú)埢Ｆ渲蠷1和R2定義如上，兩個(gè)苯并噁嗪二酮?dú)埢上嗤虿煌?，和n＝1-10，其中R5＝OA，其中A定義如上，其中R5＝活性成分殘基，特別是抗生素殘基，通過OH或NH基團(tuán)連接，或其中R5＝NH-CHR8-COR9，R8＝H，烷基，苯基，取代苯基，和R9＝OA，其中A定義如上，或R9＝活性成分殘基，特別是抗生素殘基，通過OH或NH基團(tuán)連接，或＝R17其中X和Y同上，和n＝1-10，和其中R6＝H，烷基和鹵素，和其中R7＝H或?；蚽＝1-10和m＝1-2或b)R3＝CHR4-COR5，其中R4和R5定義如上，或c)＝R18其中R10和/或R11＝H，烷基，苯基，或取代苯基，n＝1-10，和其中COR9和R12在所有可能的位置，R9定義如上，和R12＝H，烷基，鹵素，羥基，烷氧基，苯并噁嗪二酮?dú)埢鵜，或R12＝其中R1，R2如上定義，R14，R15如R1，R2，和n＝1-10，或d)R3＝＝R20其中R13和COR9在所有可能的位置，其中R13＝H，烷基，鹵素，羥基，烷氧基，苯并噁嗪二酮?dú)埢鵜，和R9如上定義和p＝0-2，或e)＝R21或＝R22其中R9如上定義，R16＝H，烷基、苯基或取代苯基，或f)R3＝活性成分殘基，特別是抗生素殘基，通過OH或NH基團(tuán)連接。2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物，其中R1＝羧烷基，R2＝H，R3＝CHR4-COR5，R4＝H，烷基、苯基或p-羥基-苯基和R5＝OH。3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物，R1＝羧烷基，R2＝H，R3＝CH2CONHCHR8COOH，其中R8＝H，烷基，苯基或取代苯基。4.根據(jù)權(quán)利要求1化合物為(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-乙酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1化合物為(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-乙?；拾彼?。6.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指抗生素活性成分殘基。7.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指通過NH或OH基團(tuán)連接的任何頭孢霉菌素殘基。8.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指通過NH或OH基團(tuán)連接的任何青霉素殘基。9.根據(jù)權(quán)利要求1或8的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指氨芐西林殘基。10.根據(jù)權(quán)利要求1或8的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指阿莫西林或O-?；⒛髁謿埢?。11.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指6-氨基青霉烷酸殘基。12.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指通過NH或OH基團(tuán)連接的任何四環(huán)素殘基。13.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指通過NH或OH基團(tuán)連接的任何大環(huán)內(nèi)酯殘基。14.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指通過NH或OH基團(tuán)連接的任何喹諾酮?dú)埢?5.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指通過NH或OH基團(tuán)連接的任何碳代青霉烯殘基。16.根據(jù)權(quán)利要求1，8或9的化合物為N-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基-乙?；?-氨芐西林。17.根據(jù)權(quán)利要求1，8或10的化合物為N-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基-乙?；?-阿莫西林。18.根據(jù)權(quán)利要求1到17任意一項(xiàng)所述的式I化合物，作為細(xì)菌生長因子。19.根據(jù)權(quán)利要求1到17任意一項(xiàng)所述的帶有活性成分殘基如X或R3或R5或R9的式I化合物，作為細(xì)菌感染的治療劑的用途。20.根據(jù)權(quán)利要求1到17任意一項(xiàng)所述的式I化合物作為治療由于鐵代謝紊亂導(dǎo)致的疾病的治療劑方面的用途。21.根據(jù)權(quán)利要求1到17含有任意一項(xiàng)所述的式I化合物和常規(guī)載體物質(zhì)的藥物。22.根據(jù)權(quán)利要求1到17任意一項(xiàng)所述的式I化合物作為藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及通式Ⅰ的新苯并噁嗪二酮衍生物及其游離酸,鹽或易分解的酯和它們與活性成分的結(jié)合物。本發(fā)明化合物抗革蘭氏陰性菌是有效的,特別是抗大腸桿菌和沙門氏菌。以與活性成分例如抗生素結(jié)合的形式存在(如鐵載體—抗生素結(jié)合物),可以把活性成分運(yùn)送到細(xì)菌細(xì)胞,因此提高和擴(kuò)展了抗生素的功效,有時(shí)甚至與對β－內(nèi)酰胺有耐藥性的菌有關(guān)。另外,所述的化合物作為鐵離子螯合劑的潛在前藥,適合于治療由于鐵代謝失調(diào)引發(fā)的疾病。本發(fā)明能應(yīng)用在藥物研究、藥物工業(yè)和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域。其中R文檔編號C07D265/26GK1195664SQ98107749公開日1998年10月14日申請日期1998年3月2日優(yōu)先權(quán)日1997年3月5日發(fā)明者L·黑尼斯赫,S·維特曼,R·雷斯布羅特,U·莫爾曼申請人:格呂倫塔爾有限公司