專利名稱：吡哌酸鋅、其合成工藝及吡哌酸鋅軟膏的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于含有兩個或更多雜環(huán)且以氮原子為僅有的環(huán)雜原子的雜環(huán)化合物及其配制品技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及吡哌酸鋅、其合成工藝及吡哌酸鋅軟膏。
目前國內(nèi)外用于治療燒傷的外用藥主要有①磺胺嘧啶銀(Ag-SD)，其抗菌作用較好，不足之處是消耗國庫銀，價格較昂貴(目前原料藥標(biāo)準(zhǔn)價2600元／kg)，外用治療創(chuàng)面有銀沉著，影響美觀，甚至銀吸收后引起一些粘膜部位銀沉著。此外磺胺過敏者也不能使用Ag-SD。該藥也無促進(jìn)創(chuàng)面愈合作用。②磺胺嘧啶鋅(Zn-SD)，該藥優(yōu)點(diǎn)是含有微量元素鋅，為燒傷創(chuàng)面補(bǔ)充了鋅，有促進(jìn)創(chuàng)面愈合作用，不足之處是抗菌作用不及Ag-SD，磺胺過敏者也不宜使用該藥。③中藥配方，多缺乏系統(tǒng)科學(xué)研究而不能市場化生產(chǎn)，市售的某些中藥，病人用后還會發(fā)生局部甚至全身性嚴(yán)重感染。
本發(fā)明目的之一在于提供一種新化合物--吡哌酸鋅及其合成工藝，目的之二在于提供一種既有較好抗菌作用又能補(bǔ)充微量元素鋅促進(jìn)創(chuàng)面愈合作用的原料藥吡哌酸鋅及其制劑吡哌酸鋅軟膏。
為達(dá)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案吡哌酸鋅，其結(jié)構(gòu)式為
吡哌酸鋅合成工藝，包括如下步驟①吡哌酸與堿溶液于20-90℃反應(yīng)生成吡哌酸鹽，②吡哌酸鹽溶液與鋅鹽溶液于20-90℃反應(yīng)生成吡哌酸鋅沉淀，③沉淀經(jīng)后處理得吡哌酸鋅成品。
所述的堿為NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Na2CO3或K2CO3，吡哌酸與堿溶液中OH-摩爾比為1∶1．2-1．6；所述鋅鹽為ZnCl2、ZnSO4、Zn(COOH)2、ZnO或乳酸鋅，吡哌酸與Zn2+摩爾比為2∶0．5-1．5。
后處理包括過濾、洗滌、干燥、粉碎、過篩、檢驗(yàn)。
吡哌酸鋅軟膏，由吡哌酸鋅和親水性乳劑基質(zhì)配制而成，吡哌酸鋅重量含量為0．3-5％。
所述乳劑是水包油型乳劑。


圖1為吡哌酸鋅紫外分光光度吸收譜圖；圖2為吡哌酸鋅紅外光譜圖(儀器尤尼卡SP300A型，測試條件；4000-400波數(shù)范圍，樣品制法KBr壓片法)。
圖3為吡哌酸鋅質(zhì)譜譜圖(儀器ZH-P-5型雙聚焦質(zhì)譜儀，條件正離子FAB氬原子槍(6KV／1mA)，用間硝基芐醇／硫代甘油／冰醋酸為底物)本發(fā)明吡哌酸鋅軟膏制備工藝之一為攪拌下把基質(zhì)和原料藥按規(guī)定量加入燒杯中，使之熔化，再把乳化劑和水一起加入上述燒杯中充分?jǐn)嚢瑁谷榛旌暇鶆?，即得成品?br> 本發(fā)明提供的吡哌酸鋅英文名為Zinc Pipemidate，縮寫為Zn-PPA，其化學(xué)命名為8-乙基-5-氧-5、8-二氫-2(1-吡嗪基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6
分子式為C28H32N10O6Zn，分子量為670．02。外觀顯淡黃色或黃色結(jié)晶性粉末，相對密度為D20201．3338，熔點(diǎn)256．5-258．7℃。根據(jù)對其進(jìn)行的元素分析(儀器意大利1106型元素分析儀，采用高純氦氣作載氣，結(jié)果見表1)，可知經(jīng)元素分析測得的C、H、N、Zn值與吡哌酸鋅中所含C、H、N、Zn理論值相吻合。
表1．吡哌酸鋅元素分析結(jié)果
吡哌酸鋅核磁共振氫譜及碳譜數(shù)據(jù)見表2、表3
表2吡哌酸鋅核磁共振氫譜測定數(shù)據(jù)
表3吡哌酸鋅核磁共振碳譜測定數(shù)據(jù)
吡哌酸鋅(Zn-PPA)粉劑體外抗菌試驗(yàn)采用不同地方不同標(biāo)本分離與從北京購置的球菌與桿菌共20個種(型)200株細(xì)菌。從標(biāo)本中分離的菌株事先經(jīng)過鑒定。所有菌株培養(yǎng)稀釋制成使用菌液。藥物用無菌蒸餾水稀釋，間歇滅菌。再用溶化的無菌Muller-Hinton培養(yǎng)基，將藥液進(jìn)行倍比稀釋，共10個稀釋度，每稀釋度分裝三個平皿，接種上定量的使用菌液，培養(yǎng)18小時。結(jié)果表明吡哌酸鋅對所有菌株的抑菌作用遠(yuǎn)比磺胺嘧啶鋅(Zn-SD)強(qiáng)，吡哌酸、吡哌酸鋅與磺胺嘧啶銀(Ag-SD)的抑菌作用沒有明顯差異。
吡哌酸鋅軟膏體外抑菌試驗(yàn)試驗(yàn)方法及結(jié)果同上。
吡哌酸鋅軟膏體表抑菌試驗(yàn)取18-22g小鼠，在麻醉下將其尾部造成燙傷，然后分別將其尾部浸入綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌菌液內(nèi)，使其感染，尾部套上塑料管，將不同濃度的吡哌酸鋅軟膏和磺胺嘧啶銀霜劑注入管內(nèi)、封閉、連續(xù)觀察14天內(nèi)小鼠死亡情況，并計算其ED50值(X±SDmg／kg)，結(jié)果表明綠膿桿菌小鼠模型Zn-PPA ED50=58．16±15．22，Ag-SD ED50=80．10±22．24；金黃色葡萄球菌小鼠模型Zn-PPA ED50=69．84±18．27，Ag-SD ED50=73．49±19．98。Zn-PPA與Ag-SD兩者沒有明顯差異。
吡哌酸鋅軟膏動物燒傷創(chuàng)面愈合試驗(yàn)將大鼠背部脫毛24小時后，以直徑2cm的圓鐵板加熱至230℃，接觸脫毛區(qū)5分鐘，造成深度一致的燒傷兩處，分別涂敷5％、4％、2．5％、1％Zn-PPA軟膏，1％Ag-SD霜、4％Zn-SD軟膏、4％PPA軟膏、軟膏基質(zhì)各0．3g，每天一次，共18天。結(jié)果表明5％、4％、2．5％、1％ Zn-PPA軟膏與Zn-SD軟膏均能促進(jìn)創(chuàng)面愈合，兩者無明顯差異。但Ag-SD霜、PPA軟膏促進(jìn)創(chuàng)面愈合作用不明顯。
吡哌酸鋅軟膏急性毒性試驗(yàn)以吡哌酸鋅小白鼠灌胃，小白鼠腹腔注射和大白鼠用90℃熱水造成背部燙傷后用藥三種方法進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)。結(jié)果表明小白鼠燙傷處局部涂抹20％Zn-PPA軟膏達(dá)10g／kg，大白鼠燙傷處局部涂抹20％Zn- PPA軟膏達(dá)10g／kg(相當(dāng)于Zn-PPA2400mg／kg)均未出現(xiàn)任何毒性反應(yīng)。小白鼠腹腔注射LD50(半數(shù)致死量)為278．53±24．92mg／kg，多數(shù)在用藥后12小時內(nèi)死亡，死亡前多出現(xiàn)短暫的驚厥，尸檢重要臟器未發(fā)現(xiàn)異常變化。
吡哌酸鋅軟膏局部用藥毒性研究試驗(yàn)取白色家兔，分為完整皮膚組和破損皮膚組，實(shí)驗(yàn)前24小時，脫去背部脊椎兩側(cè)毛，實(shí)驗(yàn)時用10％、5％、2．5％Zn-PPA軟膏1g，敷于局部，每天1次，連續(xù)7天。結(jié)果除10％PPA-Zn軟膏對破損皮膚局部勉強(qiáng)可見到發(fā)紅外，其它各組均未發(fā)現(xiàn)有充血、水腫等現(xiàn)象。刺激作用不明顯。
本發(fā)明提供的吡哌酸鋅及其軟膏主要用于治療各種原因所致燒傷，可用于治療慢性體表潰瘍、竇道、漏管、手術(shù)及外傷創(chuàng)面(包括手術(shù)刀口感染、刀口裂開、皮膚擦傷或挫傷、手術(shù)供皮區(qū)等)及藥物過敏性皮膚創(chuàng)面等。具體用法為將本發(fā)明軟膏(按3％吡哌酸鋅軟膏計，用量1kg／24小時)直接涂于清潔過的皮膚創(chuàng)面或創(chuàng)口，也可涂于無菌紗布復(fù)蓋面或創(chuàng)口，半暴露或包扎療法。也可將本發(fā)明的吡哌酸鋅原料藥粉直接撒布創(chuàng)面、創(chuàng)口內(nèi)或?qū)⑦吝咚徜\混懸劑(將吡哌酸鋅粉劑適量加入1‰新潔爾滅或洗必泰液或洗必泰酒精液等制成)直接涂抹創(chuàng)面，或涂于紗布貼于創(chuàng)面，半暴露或包扎之。需注意的是對喹喏酮類藥物過敏者，小孩、孕婦及哺乳期婦女禁用。
吡哌酸鋅接觸創(chuàng)面后分解成吡哌酸與鋅離子，吡哌酸通過破壞細(xì)菌的旋轉(zhuǎn)酶起殺菌作用，鋅離子一方面通過破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁起殺菌作用，另方面可促進(jìn)上皮細(xì)胞生長，因此吡哌酸鋅原料藥及軟膏具有較好抗菌作用且有補(bǔ)充微量元素鋅促進(jìn)創(chuàng)面愈合作用。實(shí)驗(yàn)證明，與Ag-SD相比，可使淺Ⅱ度燒傷提前3天左右愈合，使刃厚供皮區(qū)提前2-3天愈合，使中厚供皮區(qū)提前4天左右愈合。頭部供皮區(qū)3-4天即愈合。即使久治不愈的慢性皮膚潰瘍等也能很快治愈。本發(fā)明產(chǎn)品適應(yīng)癥廣，療效好。用于治療淺Ⅱ度、深Ⅱ度燒傷，燒傷殘余創(chuàng)面、燒傷植皮供皮區(qū)等，痊愈率95．2％，顯效2．3％，進(jìn)步1．8％，用于慢性皮膚潰瘍、竇道、皮膚擦傷及手術(shù)刀口感染等總有效率98％以上。本發(fā)明產(chǎn)品安全性好、耐受性好，未發(fā)現(xiàn)過敏現(xiàn)象，規(guī)定劑量范圍內(nèi)未發(fā)現(xiàn)對心、肺、肝、腎等內(nèi)臟有不良反應(yīng)，對血液系統(tǒng)也無不良反應(yīng)。與目前市售銀制劑相比，使用本品后創(chuàng)面愈合部位無銀沉著后遺癥，外觀平整、光潔。由于不消耗國庫銀、原料易得、合成工藝簡單且無特殊條件及設(shè)備要求，收率及純度較高，易于規(guī)?；a(chǎn)，成本較低，也為瀕臨淘汰的吡哌酸藥物找到一個出路。
下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1，稱取吡哌酸20g，加10％的NaOH水溶液33ml，使吡哌酸完全溶解。將溶液移入150ml三口瓶中，25℃下滴加10％Zn4SO4水溶液44．7ml，15D／min，待滴加完畢后，繼續(xù)攪拌30min。靜置，反應(yīng)結(jié)束，抽慮洗滌至中性，將沉淀移入干燥箱中干燥，粉碎得淡黃色結(jié)晶粉末。其紫外分光光度吸收圖譜表明在275．0nm和321．4nm波長處有最大吸收。
本實(shí)施例中收率90％，產(chǎn)品純度95％。
實(shí)施例2，稱取吡哌酸20g，加12．5％KOH水溶液33ml，使吡哌酸溶解完全。把溶液移入150ml三口瓶中，50℃下滴加15％的ZnCl2水溶液31ml，10D／min，待ZnCl2溶液滴加完畢后，繼續(xù)攪拌30min，靜置，反應(yīng)結(jié)束，抽濾洗滌至中性，將沉淀移入干燥箱中干燥，粉碎得淡黃色結(jié)晶粉末。其紫外分光光度吸收圖譜顯示在275．0nm和321．4nm波長處有最大吸收。
本實(shí)施例中收率為90％，純度95％。
實(shí)施例3，稱取吡哌酸20g，加20％NaOH溶液20ml，使吡哌酸完全溶解。將溶液移入150ml三口瓶中，90℃下滴加10％的Zn(COOH)2水溶液69ml，20D／min，待Zn(COOH)2滴加完畢后，繼續(xù)攪拌30min。靜置，反應(yīng)結(jié)束，抽濾洗滌至中性，將沉淀移入干燥箱中干燥，粉碎得淡黃色結(jié)晶粉末。其紫外分光光度吸收圖譜顯示在275．0nm和321．4nm波長處有最大吸收。
本實(shí)施例中，收率89％，純度95％。
實(shí)施例4、5、6、7、8為吡哌酸鋅軟膏實(shí)施例，其制備工藝為攪拌下把凡士林、羊毛脂、十八醇、單硬脂酸甘油酯、尼泊金乙酯、甘油、吡哌酸鋅按配方量加入燒杯中，使之熔化，以吐溫-80作乳化劑和水一起加入上述燒杯中，充分?jǐn)嚢瑁谷榛旌暇鶆?，即得成品。具體配方見表4。
表4，實(shí)施例4-8配方
權(quán)利要求
1.吡哌酸鋅，本發(fā)明特征為，其結(jié)構(gòu)式為
2.吡哌酸鋅合成工藝，本發(fā)明特征在于，包括如下步驟①吡哌酸與堿溶液于20-90℃反應(yīng)生成吡哌酸鹽，②吡哌酸鹽溶液與鋅鹽溶液于20-90℃反應(yīng)生成吡哌酸鋅沉淀，③沉淀經(jīng)后處理得吡哌酸鋅成品。
3.如權(quán)利要求2所述的合成工藝，其特征在于，所述的堿為NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Na2CO3或K2CO3，吡哌酸與堿溶液中OH-摩爾比為1∶1．2-1，6；所述鋅鹽為ZnCl2、ZnSO4、Zn(COOH)2、ZnO或乳酸鋅，吡哌酸與Zn2+摩爾比為2∶0．5-1．5。
4.如權(quán)利要求2或3所述的合成工藝，其特征在于，后處理包括過濾、洗滌、干燥、粉碎、過篩、檢驗(yàn)。
5.吡哌酸鋅軟膏，本發(fā)明特征在于，由吡哌酸鋅和親水性乳劑基質(zhì)配制而成，吡哌酸鋅重量含量為0．3-5％。
6.如權(quán)利要求5所述的軟膏，其特征在于，所述乳劑是水包油型乳劑。
全文摘要
吡哌酸鋅、其合成工藝及吡哌酸鋅軟膏,屬含兩個或更多雜環(huán)且以氮原子為僅有環(huán)雜原子的雜環(huán)化合物及其配制品領(lǐng)域。吡哌酸鋅結(jié)構(gòu)式為右上式,其合成工藝包括吡哌酸與堿溶液反應(yīng)和吡呱酸鹽與鋅鹽溶液反應(yīng)及后處理步驟。吡哌酸鋅軟膏由重量含量0.3—5%的吡哌酸鋅原料藥和親水性乳劑基質(zhì)配制而成。吡哌酸鋅原料藥及其軟膏主要用于治療燒傷,也可用于治療慢性體表性潰瘍、竇道、漏管、手術(shù)及外傷創(chuàng)面及藥物過敏性皮膚創(chuàng)面?？咕院?愈合快。吡哌酸鋅合成工藝簡單,反應(yīng)條件要求不高,易于進(jìn)行。
文檔編號C07D471/00GK1203917SQ98107669
公開日1999年1月6日 申請日期1998年4月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月23日
發(fā)明者劉潤文, 常東明, 王長蓮, 袁福祥, 張新輝, 馬忠敏, 孫華, 劉宇珠, 郝長英, 郭亞萍 申請人:河南省新鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院, 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院, 河南省科學(xué)院新鄉(xiāng)化工研究所