專利名稱：類視色素作用增強(qiáng)性化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型化合物，即涉及以視網(wǎng)膜酸或具有視網(wǎng)膜酸樣生理活性的化合物(類視色素)為代表的、能增強(qiáng)核內(nèi)受體配體生理作用的新型化合物。
背景技術(shù)：
視網(wǎng)膜酸(維生素A酸)是維生素A的活性代謝產(chǎn)物，有極其重要的生理作用，例如，使產(chǎn)生過(guò)程中尚未成熟的細(xì)胞分化成具有特定機(jī)能的成熟細(xì)胞的作用，或細(xì)胞增殖促進(jìn)作用或生命維持作用等。迄今為止合成的種種維生素A衍生物，例如特開(kāi)昭61-22047號(hào)公報(bào)或特開(kāi)昭61-76440號(hào)公報(bào)記載的苯甲酸衍生物以及藥物化學(xué)雜志(Journal ofMedicinal Chemistry，1988，Vol.31，No.11，p.2182)中記載的化合物等，也已知道有同樣的生理作用。視網(wǎng)膜酸和具有視網(wǎng)膜酸樣生物活性的上述化合物總稱為“類視色素”。
例如，全反式(all-trans)視網(wǎng)膜酸已知可作為配體結(jié)合于屬于在細(xì)胞核內(nèi)存在的核內(nèi)受體超級(jí)家族(Evans，R.M.，Science，240，p.889，1988)的視網(wǎng)膜酸受體(RAR)上，從而控制動(dòng)物細(xì)胞的增殖、分化或細(xì)胞死亡等(Petkovich，M.，et al.，Nature，330，pp.444-450，1987)。有視網(wǎng)膜酸樣生物活性的上述化合物(例如，4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰]苯甲酸Am80等)也已有人顯示能同視網(wǎng)膜酸一樣結(jié)合于RAR上而發(fā)揮生理活性(參照Hashimoto，Y.，Cellstruct.Funct.，16，pp.113-123，1991；Hashimoto，Y.，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，166，pp.1300-1307，1990)。這些化合物已被發(fā)現(xiàn)在臨床上可用于治療或預(yù)防維生素A缺乏癥、上皮組織角化癥、風(fēng)濕病、遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)、骨病、以及白血病或某種癌。
對(duì)這樣的類視色素有拮抗作用、能減弱上述類視色素的代表性作用的化合物是已知的(Eyrolles，L.，et al.，Journal of MedicinalChemistry，37(10)，pp.1508-1517，1994)。然而，盡管其本身沒(méi)有類視色素作用或其類視色素作用微弱、但能增強(qiáng)視網(wǎng)膜酸等的類視色素作用的物質(zhì)，只知道唯一公開(kāi)于EP 694,301 A1中。在此刊物中，提出了對(duì)RXR受體特異的配體化合物具有使對(duì)RAR-α受體特異的配體化合物即Am80的作用增強(qiáng)的作用。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明的目的是提供對(duì)視網(wǎng)膜酸等類視色素的作用有增強(qiáng)作用的化合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的是提供盡管其本身沒(méi)有類視色素作用或其類視色素作用微弱、但能顯著增強(qiáng)視網(wǎng)膜酸等類視色素的作用的化合物。
本發(fā)明者進(jìn)行了旨在解決上述課題的銳意努力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述通式所示的化合物能增強(qiáng)視網(wǎng)膜酸等類視色素的作用，終于完成了本發(fā)明。
即，按照本發(fā)明，提供的是下述通式(I)

或下述通式(II)

所示的化合物或其鹽〔以上各式中，R1表示氫原子或C1-6烷基；R2和R3各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-6烷基，或者R2和R3連同這兩者所連接的苯環(huán)上的碳原子一起表示也可以有C1-4烷基的五元或六元環(huán)烷基環(huán)；R4表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、硝基或鹵原子；R5表示氫原子、C1-6烷基、或有芳基取代的C1-6烷基；R6表示氫原子或C1-6烷基；X表示-NR7-、-O-、-CHR7-或-S-，(式中R7表示氫原子、C1-6烷基或有芳基取代的C1-6烷基)；Y表示亞苯基或吡啶二基〕。
此外，按照本發(fā)明的其它方面，還可以提供由上述化合物組成的藥物；由上述化合物組成的類視色素作用增強(qiáng)劑和核內(nèi)受體配體作用增強(qiáng)劑。
實(shí)施發(fā)明的最佳方案在上述通式(I)中，R1表示氫原子或者直鏈或支鏈C1-6(碳數(shù)1至6個(gè)的)烷基。作為烷基，可以列舉諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等，較好可以使用甲基。
R2和R3各自獨(dú)立地表示氫原子或者直鏈或支鏈C1-6烷基。作為烷基，可以用諸如以上列舉的那些，但較好可以用乙基、異丙基、叔丁基等。R2和R3的取代位置沒(méi)有特別限定，可以各自獨(dú)立地在任意位置上取代，但較好的是R2和R3相對(duì)于X而言分別在對(duì)位和間位，或R2和R3相對(duì)于X而言分別在間位和鄰位，特別好的是R2和R3相對(duì)于X而言分別在對(duì)位和間位。
此外，R2和R3連同R2和R3分別連接的苯環(huán)上的2個(gè)碳原子一起，可以形成五元或六元的環(huán)烷基環(huán)。該環(huán)烷基環(huán)也可以有1個(gè)或2個(gè)以上的C1-4烷基，例如，也可以有2～4個(gè)甲基、較好有4個(gè)甲基。例如，較好借助于有R2和R3取代的苯環(huán)以及R2和R3，形成5，6，7，8-四氫萘環(huán)或5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘環(huán)等。
R4表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、硝基或鹵原子。作為C1-6烷基，可以用以上列舉的那些，而作為C1-6烷氧基，可以用諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，較好用甲氧基。作為鹵原子，可以用氟原子、氯原子、溴原子或碘原子中任何一種。R4的位置沒(méi)有特別限定，可以在苯環(huán)上的任意位置取代。
R5表示氫原子、C1-6烷基或有芳基取代的C1-6烷基。作為C1-6烷基，可以是直鏈或支鏈中任何一種，較好能用以上列舉的那些。作為有芳基取代的C1-6烷基中的芳基部分，可以列舉苯基、萘基、吡啶基等，C1-6烷基部分可以是直鏈或支鏈中任何一種。例如，可以用芐基、苯乙基等有苯基取代的C1-6烷基，萘甲基等有萘基取代的C1-6烷基，吡啶基甲基等有吡啶基取代的C1-6烷基等。
構(gòu)成這些有芳基取代的C1-6烷基中的芳基也可以有1或2個(gè)以上的取代基。例如，也可以有氟原子、氯原子等鹵原子；甲基、乙基等C1-6烷基；甲氧基、乙氧基等直鏈或支鏈C1-6烷氧基；硝基；三氟甲基等直鏈或支鏈鹵代C1-6烷基；羥基；羧基；甲氧羰基、乙氧羰基等C1-6烷氧羰基等作為取代基。R6表示氫原子或C1-6烷基。作為C1-6烷基，可以是直鏈或支鏈中任何一種，較好可以用以上列舉的那些。R5和R6均為氫原子的化合物；以及R5為C1-6烷基或有芳基取代的C1-6烷基，且R6為氫原子的化合物，是特別好的化合物。
X表示有R7取代的氮原子(-NR7-)、氧原子(-O-)、有R7取代的亞甲基(-CHR7-)、或硫原子(-S-)。R7為氫原子、C1-6烷基或有芳基取代的C1-6烷基。作為C1-6烷基，可以是直鏈或支鏈中任何一種，可以用以上列舉的那些，例如甲基。作為有芳基取代的C1-6烷基，可以用以上列舉的那些，較好用芐基。氮原子或硫原子可以分別是N-氧化物或硫氧化物。這些當(dāng)中，較好的是，X是有R7取代的氮原子(NR7)，特別好的是，X是表示有甲基、乙基、正丙基、異丙基或芐基取代的氮原子的情況。
Y表示亞苯基或吡啶二基。例如，可以用對(duì)亞苯基、間亞苯基、鄰亞苯基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基、吡啶-3，5-二基等任意的亞苯基或吡啶二基，較好可以用對(duì)亞苯基、間亞苯基或吡啶-2，5-二基。在用吡啶-2，5-二基的情況下，吡啶的2位或5位中任何一個(gè)位置上也可以有-COOR1所示的基團(tuán)的取代。
本發(fā)明的化合物包括酸加成鹽或堿加成鹽。作為酸加成鹽，可以列舉鹽酸鹽或氫溴酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽，或?qū)妆交撬猁}、甲磺酸鹽、草酸鹽或酒石酸鹽等有機(jī)酸鹽。堿加成鹽是在R1表示氫原子的情況下形成的，可以用鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽等金屬鹽，銨鹽，或三乙胺鹽或乙醇胺鹽等有機(jī)胺鹽等。
本發(fā)明的式(II)化合物中，當(dāng)R5和R6是不同的取代基時(shí)，它們所取代的碳原子便成為不對(duì)稱碳。當(dāng)假定上述式(II)中含有X的七元環(huán)為平面時(shí)，R5或R6中任何一個(gè)都可以在平面的上側(cè)。此外，本發(fā)明的式(I)或式(II)化合物，因X或取代基的種類而異，有時(shí)還有1個(gè)或2個(gè)以上的不對(duì)稱碳，但基于這樣的不對(duì)稱碳的任意旋光異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體的任意混合物、外消旋體、基于2個(gè)以上不對(duì)稱碳的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的任意混合物等，都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，游離化合物或鹽形態(tài)的化合物的任意水合物或溶劑合物，當(dāng)然也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
上述通式(I)所示的本發(fā)明化合物中，作為較好的化合物，可以列舉4-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX600)；4-[5H-2，3-二異丙基-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX610)；4-[5H-2-叔丁基-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX511)；4-[5H-3，4-(1，4-亞丁基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX545)；4-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基-8-硝基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX531)；4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜-11-基]苯甲酸(HX620)；4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]硫氮雜-11-基]苯甲酸(HX630)；5-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]-2-吡啶羧酸；6-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]-3-吡啶羧酸；4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，e][1，4]氮雜-11-基]苯甲酸(HX640)；和上述各化合物的低級(jí)烷酯，如甲酯(例如，關(guān)于HX600，是4-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸甲酯)等。
上述通式(II)所示的本發(fā)明化合物中，作為較好的化合物，可以列舉諸如下表中所示的化合物。在這些化合物中，R1是氫原子或甲基，Y是對(duì)亞苯基，X是-NR7-。Bzl表示芐基，7-Me、8-Et、8-i-Pro和9-t-Bu等符號(hào)分別表示式(II)所示化合物的7位有甲基取代、8位有乙基取代、8位有異丙基取代和9位有叔丁基取代。此外，7-(CH2)4-8和7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8等符號(hào)分別表示式(II)所示化合物的7位和8位連接了-(CH2)4-和-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-。

表1R2R3R5R6R7H H H HH7-Me H H HH7-Me 8-Me H HH8-Me 9-Me H HH7-Et 8-Et H HH7-n-Pro 8-n-ProH HH7-i-Pro 8-i-ProH HH7-i-Pro 8-i-ProMe HH7-i-Pro8-i-Pro Et HH7-i-Pro8-i-Pro i-ProHH7-i-Pro8-i-Pro HHMe7-i-Pro8-i-Pro Me HMe7-i-Pro8-i-Pro Et HMe7-i-Pro8-i-Pro Et Me Me7-i-Pro8-i-Pro i-ProHMe7-i-Pro8-i-Pro i-ProHi-Pro7-i-Pro8-n-Pro HHH7-t-Bu 8-t-Bu Me HH7-t-Bu 8-t-Bu Et HH7-t-Bu 8-t-Bu i-ProHH7-t-Bu 8-t-Bu HHMe7-t-Bu 8-t-Bu HHi-Pro7-t-Bu 8-t-Bu Me HMe7-t-Bu 8-t-Bu i-ProHMe7-t-Bu 8-t-Bu Et Me Me7-(CH2)4-8 HHH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8HHH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8Me HH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8Me Me H7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8Me Me Me7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8Et HH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8n-ProHH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8i-ProHH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8HHMe7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8HHi-Pro7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8n-ProHMe7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8i-ProHMe7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 i-Pro Hi-Pro7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 t-BuHH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 t-BuHMe7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 t-BuHi-Pro7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 Bzl HH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 Bzl HMe7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 H HBzl其中特別好的化合物是4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX800)；4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-甲基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX801)；4-[3(S)-甲基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX810)；4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-異丙基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX803)；4-[1-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX805)；和4-[3(S)-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX850)；以及上述化合物的低級(jí)烷酯，較好是甲酯(例如，關(guān)于HX800，是4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸甲酯)。

對(duì)于本發(fā)明的式(I)中包含的較好化合物，即HX600、HX610、HX511、HX531和HX545，其制備方法之一例表示在以下方案中。此外，對(duì)于本發(fā)明的式(II)中包含的較好化合物，即HX800、HX801和HX850，同樣將其制備方法之一例表示在以下方案中。不過(guò)，本發(fā)明的化合物及其制備方法不限于這些方案中所示的那些。要注意的是，在本說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例中詳細(xì)說(shuō)明了按照下述方案進(jìn)行的本發(fā)明化合物制備方法，因而，通過(guò)適當(dāng)修飾乃至改變這些方法中所示的起始原料或試劑以及反應(yīng)條件等，就有可能制備本發(fā)明范圍內(nèi)所包含的所有化合物，這一點(diǎn)是容易理解的。







本發(fā)明的化合物，盡管其本身是實(shí)質(zhì)上沒(méi)有類視色素樣作用或者有微弱或中等程度類視色素樣作用的化合物，但當(dāng)使本發(fā)明化合物與視網(wǎng)膜酸等類視色素共存時(shí)，能顯著增強(qiáng)類視色素的生理活性(代表性的有細(xì)胞分化作用、細(xì)胞增殖促進(jìn)作用和生命維持作用等)。
雖然不拘泥于任何特定的理論，但在本發(fā)明的化合物本身有類視色素作用的情況下，其作用是相乘作用。因此，本發(fā)明化合物，在視網(wǎng)膜酸或有視網(wǎng)膜酸樣生物活性的上述化合物(例如，4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰]苯甲酸Am80等)等類視色素作為預(yù)防/治療維生素A缺乏癥、上皮組織角化癥、干癬、過(guò)敏性疾病、風(fēng)濕類免疫性疾病、骨病、白血病或癌的藥物給藥的情況下，可以用作該類視色素的作用增強(qiáng)劑。
而且，本發(fā)明化合物，由于即使在沒(méi)有類視色素給藥用于治療/預(yù)防上述疾病的情況下也能增強(qiáng)活體內(nèi)業(yè)已存在的視網(wǎng)膜酸的作用，因而，為了治療/預(yù)防上述疾病之目的，也可以給藥本發(fā)明化合物本身。進(jìn)而，本發(fā)明化合物不僅對(duì)類視色素有作用增強(qiáng)效果，而且也可以用于那些結(jié)合于屬于細(xì)胞核內(nèi)存在的核內(nèi)受體超級(jí)家族(Evans，R.M.，Science，240，p 889，1988)的受體而發(fā)揮生理作用的類固醇化合物、維生素D3等維生素D化合物、或甲狀腺素等生理活性物質(zhì)的作用增強(qiáng)。
由本發(fā)明化合物組成的藥物，雖然其本身也可以給藥，但較好的是以可以用本行業(yè)技術(shù)人員眾所周知的方法制備的經(jīng)口用或非經(jīng)口用藥物組合物形式給藥。此外，也可以配合到含有視網(wǎng)膜酸等類視色素作為有效成分的藥物中，以所謂合劑形態(tài)的藥物組合物形式使用。作為適合于經(jīng)口給藥的藥物組合物，可以列舉諸如錠劑、膠囊劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、液劑和糖漿劑等，而作為適合于非經(jīng)口給藥的藥物組合物，可以列舉諸如注射劑、栓劑、吸入劑、點(diǎn)眼劑、點(diǎn)鼻劑、軟膏劑、霜?jiǎng)?、貼劑等。
上述藥物組合物可以添加藥理學(xué)上、制劑學(xué)上可接受的添加劑來(lái)制備。作為藥理學(xué)上、制劑學(xué)上可接受的添加劑實(shí)例，可以列舉諸如賦形劑、崩解劑乃至崩解助劑、粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、包衣劑、色素、稀釋劑、基劑、溶解劑乃至溶解助劑、等張劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、噴霧推進(jìn)劑和粘合劑等。
本發(fā)明藥物的給藥量沒(méi)有特別限定，但無(wú)論在含有視網(wǎng)膜酸等類視色素作為有效成分的藥物與本發(fā)明的藥物并用以增強(qiáng)類視色素的作用的情況下，還是在不并用含有類視色素的藥物、只給藥本發(fā)明的藥物以使活體內(nèi)業(yè)已存在的視網(wǎng)膜酸的作用增強(qiáng)的情況下等，在所有給藥方法中，均可容易地選擇適當(dāng)?shù)慕o藥量。例如，在經(jīng)口給藥的情況下，可以在成人每日0.01～1,000mg左右的范圍內(nèi)用藥。在含有類視色素作為有效成分的藥物與本發(fā)明的藥物并用的情況下，可以在類視色素給藥期間或其前后的任何時(shí)間給藥本發(fā)明的藥物。
實(shí)施例以下用實(shí)施例更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不限于下述實(shí)施例的范圍。要注意的是，實(shí)施例中的化合物編號(hào)對(duì)應(yīng)于以上方案中的化合物編號(hào)。
例14-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX600)的制備6-溴-1，2，3，4-四氫-1，1，4，4-四甲基萘2.30g(8.61mmol)、鄰硝基苯胺4.30g(31.2mmol)、K2CO34.30g(31.2mmol)、CuI 347mg中添加二甲苯40ml，加熱回流24小時(shí)。減壓下蒸出二甲苯，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶50)精制。用正己烷重結(jié)晶，得到化合物1(2.33g，84％)。1H-NMR CDCl39.49(s，1H)，8.20(dd，1H，8.4Hz，1.5Hz)，7.33(d，2H，8.4Hz)，7.20(dd，1H，8.8Hz，1.1Hz)，7.18(d，1H，2.2Hz)，7.04(dd，1H，8.4Hz，2.2Hz)，6.73(m，1H)，1.71(s，4H)，1.30(s，6H)，1.28(s，6H)NaH(在油中，60％)246mg(6.16mmol，1.5eq)用正己烷洗滌、干燥。添加溶解在30ml DMF中的化合物1 1.33g(4.10mmol)，在室溫?cái)嚢?0分鐘。向此混合物中添加CH3I 0.51ml(8.20mmol)、攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌、干燥。減壓蒸出溶劑，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶40)精制，得到化合物2(1.39g，100％)。1H-NMR CDCl37.81(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.53(m，1H)，7.34(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.19(m，1H)，7.14(d，1H，8.4Hz)，6.67(d，1H，2.6Hz)，6.61(dd，1H，8.4Hz，2.6Hz)，3.29(s，3H)，1.63(s，4H)，1.23(s，6H)，1.18(s，6H)化合物2 1.41g(4.17mmol)懸浮在水20ml和乙醇40ml中，添加濃鹽酸6.0ml。向此混合物中添加鐵粉2.2g，加熱回流30分鐘。反應(yīng)液過(guò)濾除去固形鐵粉，濾液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌、干燥，減壓蒸出溶劑，得到化合物3(1.25g，99％)。1H-NMR CDCl37.11(d，1H，8.8Hz)，7.06(m，2H)，6.81(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，6.75(m，1H)，6.61(d，1H，2.6Hz)，6.44(dd，1H，8.4Hz，2.6Hz)，3.82(brs，2H)，3.18(s，3H)，1.65(s，4H)，1.23(s，6H)，1.23(s，6H)化合物3 1.25g(4.06mmol)溶解在干燥苯25ml中，添加吡啶0.5ml。添加對(duì)苯二甲酸單甲酯酰氯966mg(4.87mmol)，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。向反應(yīng)液中加入冰水和稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥后減壓蒸出溶劑，得到粗生成物2.10g。用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶20)精制，得到化合物4(1.72g，90％)。1H-NMR CDCl38.57(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，8.45(s，1H)，7.99(d，2H，8.8Hz)，7.45(d，2H，8.8Hz)，7.32(m，1H)，7.18-7.26(m，2H)，6.68(d，1H，2.6Hz)，6.60(dd，1H，8.4Hz，2.6Hz)，3.93(s，3H)，3.31(s，3H)，1.64(s，4H)，1.24(s，6H)，1.16(s，6H)向化合物4 1.72g(3.65mmol)中添加多磷酸15.8g，在110℃攪拌2小時(shí)40分鐘。向反應(yīng)液中加水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌。減壓蒸出溶劑，得到的殘?jiān)稍锖笥霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶30)精制，得到本發(fā)明的化合物(化合物54-[5H-5-甲基-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，e]二氮雜-10-基]苯甲酸甲酯)(1.41g，86％)。m.p.238℃。1H-NMR CDCl38.07(d，2H，8.8Hz)，7.88(d，2H，8.4Hz)，7.31(dd，1H，7.7Hz，1.8Hz)，7.15(m，1H)，7.09(m，1H)，6.98(dd，1H，6.6Hz，1.8Hz)，6.92(s，1H)，6.87(s，1H)，3.95(s，3H)，3.26(s，3H)，1.63(m，4H)，1.32(s，3H)，1.26(s，3H)，1.12(s，3H)，1.04(s，3H)理論值C30H32N2O2C，79.61，H，7.13，N，6.19，實(shí)測(cè)值C，79.56，H，7.27，N，6.12。
化合物5 43mg(0.095mmol)懸浮在乙醇4ml和2N NaOH1.51ml中，在室溫?cái)嚢?小時(shí)10分鐘。反應(yīng)液用2N HCl調(diào)整到pH＝2之后，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸出溶劑。得到殘?jiān)稍?，得到本發(fā)明的化合物HX600(化合物6，37.1mg，89％)。m.p.282℃。1H-NMR CDCl38.15(d，2H，8.4Hz)，7.91(d，2H，8.4Hz)，7.33(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，7.15(m，1H)，7.09(m，1H)，6.98(dd，1H，7.7Hz，1.1Hz)，6.93(s，1H)，6.88(s，1H)，3.27(s，3H)，1.62(m，4H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H)，1.13(s，3H)，1.05(s，3H)MS M+438理論值C29H30N2O2C，79.42，H，6.89，N，6.39；實(shí)測(cè)值C，79.12，H，7.15，N，6.25。
例24-[5H-2，3-二異丙基-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX610)的制備3，4-二異丙基苯胺107mg(0.60mmol)、鄰碘硝基苯180mg(0.72mmol)、K2CO383mg(0.60mmol)和CuI 34mg添加到二甲苯5ml中，加熱回流18小時(shí)。減壓下蒸出二甲苯，殘留物用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶50)精制，得到化合物7(59mg，33％)。1H-NMR CDCl39.50(s，1H)，8.20(dd，1H，8.4Hz，1.5Hz)，7.40(m，1H)，7.29(d，1H，8.1Hz)，7.20(dd，1H，8.8Hz，1.1Hz)，7.13(d，1H，2.2Hz)，7.08(dd，1H，8.4Hz，2.2Hz)，6.73(m，1H)，3.27(m，2H)，1.25(m，12H)NaH(60％，在油中)16mg(0.40mmol，2eq)用正己烷洗滌、干燥?；衔? 58mg(0.20mmol)溶解在5ml DMF中后添加，在室溫?cái)嚢?0分鐘。向此混合物中添加CH3I 0.04ml(0.60mmol)，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液倒入冰水中用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌。干燥后，減壓蒸出溶劑，得到化合物8(57mg，93％)。1H-NMR CDCl37.81(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.53(m，1H)，7.34(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.18(m，1H)，7.10(d，1H，9.2Hz)，6.62(m，2H)，3.31(s，3H)，3.17(septet，2H)，1.19(d，6H，7.0Hz)，1.14(d，6H，7.0Hz)
化合物8 52.5mg(0.17mmol)懸浮在水2ml和乙醇4ml中，加濃鹽酸0.5ml。加鐵粉200mg，加熱回流30分鐘。反應(yīng)液過(guò)濾除去固形鐵粉，濾液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌。干燥后減壓蒸出溶劑，得到化合物9(40.0mg，84％)。1H-NMR CDCl37.07(m，3H)，6.82(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，6.76(m，1H)，6.59(d，1H，2.9Hz)，6.46(dd，1H，8.4Hz，2.6Hz)，3.84(brs，2H)，3.20(s，3H)，3.18(m，2H)，1.19(m，12H)化合物9 39mg(0.14mmol)溶解在干燥苯5ml中，加吡啶0.1ml。添加對(duì)苯二甲酸單甲酯酰氯36mg(0.18mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)液中添加冰水和稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相干燥后，蒸出溶劑，得到粗生成物(67.3mg)。用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶20)精制，得到化合物10(44.4mg，71％)。1H-NMR CDCl38.58(d，1H，9.5Hz)，8.47(m，1H)，7.98(d，2H，8.4Hz)，7.46(d，2H，8.4Hz)，7.32(m，1H)，7.22(m，2H)，7.15(d，1H，8.4Hz)，6.66(d，1H，2.9Hz)，6.60(dd，1H，8.4Hz 2.6Hz)，3.93(s，3H)，3.31(s，3H)，3.21(septet，2H)，1.20(d，6H，6.6Hz)，1.13(d，6H，7.0Hz)向化合物10 44mg(0.10mmol)中添加多磷酸1.2g，在120℃攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌、干燥后減壓蒸出溶劑。得到的殘?jiān)稍锖?，用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶30)精制，得到本發(fā)明化合物(化合物114-[5H-5-甲基-7，8-二異丙基二苯并[b，e]二氮雜-10-基]苯甲酸甲酯)(19.2mg，45％)。1H-NMR CDCl38.07(d，2H，8.8Hz)，7.87(d，2H，8.4Hz)，7.31(dd，1H，7.7Hz，1.8Hz)，7.15(m，1H)，7.08(m，1H)，6.98(m，1H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，3.95(s，3H)，3.27(s，3H)，3.23(m，1H)，3.13(m，1H)，1.28(d，3H，6.6Hz)，1.26(d，3H，7.0Hz)，1.08(d，3H，7.0Hz)，1.01(d，3H，7.0Hz)化合物11 18mg(0.043mmol)懸浮在乙醇2ml和2N NaOH 1ml中，在室溫?cái)嚢?0分鐘。用2N HCl調(diào)節(jié)至pH＝2之后，反應(yīng)液用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，減壓蒸出溶劑，得到的殘?jiān)稍?，得到本發(fā)明的化合物HX610(化合物12)(15.6mg，88％)。用乙醇-水的混合物重結(jié)晶，得到10.5mg精制的該化合物。m.p.263℃。1H-NMR CDCl38.14(d，2H，8.8Hz)，7.91(d，2H，8.4Hz)，7.32(dd，1H，7.7Hz，1.8Hz)，7.16(m，1H)，7.10(m，1H)，6.99(dd，1H，8.1Hz，1.1Hz)，6.90(s，1H)，6.83(s，1H)，3.28(s，3H)，3.24(m，1H)，3，14(m，1H)，1.28(d，3H，7.0Hz)，1.23(d，3H，6.6Hz)，1.10(d，3H，7.0Hz)，1.02(d，3H，7.0Hz)理論值C27H28N2O2C，78.61，H，6.84，N，6.79；實(shí)測(cè)值C，78.36，H，6.92，N，6.67。
例34-[5H-2-叔丁基-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX511)的制備向鄰碘硝基苯1.25g(5.0mmol)中添加4-叔丁基苯胺761mg(5.1mmol)、K2CO3697mg(5.1mmol)、CuI 95mg和鄰二甲苯10ml，在150℃攪拌11小時(shí)。反應(yīng)液用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶40)精制，得到化合物13(529.1mg，39％)。1H-NMR CDCl39.48(s，1H)，8.20(dd，1H，8.4Hz，1.5Hz)，7.43(d，2H，8.8Hz)，7.35(m，1H)，7.22(m，3H)，6.76(m，1H)，1.35(s，9H)NaH(60％，在油中)73mg(1.82mmol)用己烷洗滌干燥。向NaH中添加1ml DMF，向此懸浮液中添加化合物13 241.7mg(0.895mmol)溶解在5ml DMF中的溶液。在室溫?cái)嚢?0分鐘后添加甲基碘0.18ml(2.78mmol，3eq)，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓濃縮，得到化合物14(245.3mg，97％)。1H-NMR CDCl37.83(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.57(m，1H)，7.36(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.22(d，2H，8.8Hz)，6.70(d，2H，9.2Hz)，3.29(s，3H)，1.27(s，9H)向化合物14 240mg(0.845mmol)中添加水4ml，乙醇8ml和鐵粉406mg，加濃鹽酸1.0ml，加熱回流20分鐘。向反應(yīng)液中添加乙酸乙酯、過(guò)濾，母液用水和飽和食鹽水洗滌。有機(jī)相干燥后，減壓濃縮，得到化合物15(184.6mg，86％)。1H-NMR CDCl37.22(d，2H，8.8Hz)，7.08(m，1H)，7.04(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，6.82(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，6.77(m，1H)，6.61(d，2H，8.8Hz)，3.83(brs，2H)，3.20(s，3H)，1.28(s，9H)化合物15 174mg(0.685mmol)溶解在干燥苯7ml中，添加吡啶0.1ml(1.25mmol)。添加對(duì)苯二甲酸單甲酯酰氯163mg(0.823mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)15分鐘。向反應(yīng)液中添加冰水和稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥后，減壓蒸出溶劑，得到320.1mg粗生成物。此生成物用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶20)精制，得到化合物16(206.7mg，73％)。1H-NMR CDCl38.60(d，1H，7.0Hz)，8.57(s，1H)，8.00(d，2H，8.4Hz)，7.53(d，2H，8.4Hz)，7.33(m，1H)，7.28(d，2H，8.8Hz)，7.21(m，2H)，6.72(d，2H，8.8Hz)，3.93(s，3H)，3.28(s，3H)，1.29(s，9H)向化合物16 202.6mg(0.487mmol)中添加多磷酸2.5g，在130℃攪拌2小時(shí)。進(jìn)一步追加多磷酸2.0g，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相濃縮、干燥，得到粗生成物164.9mg。此粗生成物用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶40→1∶20)精制，得到的精制物再用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶20)精制，得到化合物17(22.0mg，11％)。1H-NMR CDCl38.08(d，2H，8.4Hz)，7.86(d，2H，8.4Hz)，7.42(dd，1H，8.4Hz，2.2Hz)，7.32(dd，1H，7.7Hz，1.8Hz)，7.15(m，1H)，7.09(m，1H)，6.98(m，3H)，3.95(s，3H)，3.26(s，3H)，1.18(s，9H)向化合物17 20.1mg(0.05mmol)中添加2N NaOH 1.0ml和乙醇2.0ml，攪拌3小時(shí)15分鐘。向反應(yīng)液中添加2N鹽酸調(diào)成酸性后，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓濃縮溶劑。得到的粗生成物用硅膠柱色譜法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制，得到本發(fā)明的化合物HX511(化合物18)(16.5mg，85％)。用乙醇-水混合物重結(jié)晶，得到精制品。m.p.249℃1H-NMR CDCl38.14(d，2H，8.4Hz)，7.90(d，2H，8.4Hz)，7.43(dd，1H，8.4Hz，2.2Hz)，7.32(dd，1H，7.7Hz，1.8Hz)，7.15(m，1H)，7.09(m，1H)，6.98(m，3H)，3.26(s，3H)，1.19(s，9H)理論值C25H24N2O2C，78.10，H，6.29，N，7.29；實(shí)測(cè)值C，77.92，H，6.40，N，7.13。
例44-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基-8-硝基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX531)的制備化合物5(HX600的甲酯)102mg(0.226mmol)溶解在濃硫酸5ml中，在冰冷卻下添加KNO336.5mg(0.36mmol)。1小時(shí)后，反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水依次洗滌，干燥后減壓蒸出溶劑，得到粗生成物102mg。此粗生成物用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶20)精制，得到化合物19(19.3mg，17％)。1H-NMR CDCl38.14(d，1H，2.6Hz)，8.11(d，2H，8.8Hz)，8.01(dd，1H，8.8Hz，2.6Hz)，7.89(d，1H，8.8Hz)，6.93(s，1H)，6.91(s，1H)，3.97(s，3H)，3.32(s，3H)，1.66(m，4H)，1.32(s，3H)，1.28(s，3H)，1.14(s，3H)，1.07(s，3H)化合物19 17.3mg(0.035mmol)中添加2N NaOH 1.0ml和乙醇2.0ml，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)液用2N HCl調(diào)成酸性后，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸出溶劑，得到本發(fā)明化合物HX531(化合物20)(15.0mg，89％)。用乙醇-水混合物重結(jié)晶，得到精制品。m.p.300℃以上1H-NMR CDCl38.15(m，3H)，8.01(dd，1H，8.8Hz，2.6Hz)，7.90(d，2H，7.3Hz)，7.00(d，1H，9.2Hz)，6.93(s，1H)，6.92(s，1H)，3.31(s，3H)，1.65(m，4H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H)，1.14(s，3H)，1.07(s，3H)理論值C29H29N3O4C，72.03，H，6.04，N，8.69；實(shí)測(cè)值C，71.89，H，6.25，N，8.54。
例54-[5H-3，4-(1，4-亞丁基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX545)的制備向5，6，7，8-四氫-1-萘胺1.83g(12.43mmol)、鄰碘硝基苯3.1g(12.43mmol)、K2CO31.72g(12.43mmol)和CuI 217mg中添加二甲苯40ml，加熱回流18小時(shí)。減壓蒸出二甲苯，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶50)精制，得到化合物21(736mg，22％)。1H-NMR CDCl39.30(s，1H)，8.20(dd，1H，8.8Hz，1.5Hz)，7.32(m，1H)，7.15(m，2H)，7.04(d，1H，7.3Hz)，6.90(dd，1H，8.4Hz，1.1Hz)，6.72(m，1H)，2.83(m，2H)，2.64(m，2H)，1.79(m，4H)NaH(60％，在油中)114mg(2.84mmol，2eq)用己烷洗滌、干燥。添加化合物21 381mg(1.42mmol)溶解在8ml DMF中的溶液，在室溫?cái)嚢?5分鐘。向此混合物中添加甲基碘0.37ml(5.68mmol)，攪拌3小時(shí)30分鐘。反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥后，減壓蒸出溶劑，得到粗生成物。這種粗生成物用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶100)精制，得到的化合物進(jìn)一步用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后蒸出溶劑，得到化合物22(293mg，73％)。1H-NMR CDCl37.67(dd，1H，8.1Hz，1.8Hz)，7.34(m，1H)，7.08(t，1H，7.7Hz)，6.97(d，1H，7.3Hz)，6.86(m，3H)，3.16(s，3H)，2.81(m，2H)，2.57(m，2H)，1.76(m，4H)化合物22 101.6mg(0.36mmol)懸浮在水2ml和乙醇6ml的混合物中，加濃鹽酸0.5ml。向此混合物中添加鐵粉201mg，加熱回流10分鐘。反應(yīng)液過(guò)濾除去固形物，母液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸出溶劑，得到化合物23(81.1mg，89％)。1H-NMR CDCl37.13(t，1H，7.7Hz)，7.03(d，1H，7.3Hz)，6.93(m，1H)，6.83(d，1H，7.0Hz)，6.75(dd，1H，7.7Hz，1.1Hz)，6.64(m，2H)，3.96(brs，2H)，3.05(s，3H)，2.76(m，2H)，2.15(m，2H)，1.65(m，4H)化合物23 81mg(0.32mmol)溶解在干燥苯5ml中，加吡啶0.1ml。向此溶液中添加對(duì)苯二甲酸單甲酯酰氯79.6mg(0.40mmol)，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。向反應(yīng)液中加冰水和稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥后減壓蒸出溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶20→1∶10)精制，得到化合物24(113.9mg，86％)。1H-NMR CDCl38.45(s，1H)，8.36(d，1H，7.7Hz)，8.09(d，2H，8.1Hz)，7.68(d，2H，8.4Hz)，7.13(m，3H)，6.99(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，6.96(d，1H，7.3Hz)，6.91(d，1H，7.7Hz)，3.96(s，3H)，3.10(s，3H)，2.73(m，2H)，2.31(m，2H)，1.60(m，2H)，1.51(m，2H)向化合物24 113mg(0.273mmol)中添加多磷酸1.83g，在130℃攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌。干燥后減壓蒸出溶劑，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶40→1∶20)精制，得到化合物25(67.9mg，63％)。1H-NMR CDCl38.10(d，2H，8.8Hz)，7.91(d，2H，8.4Hz)，7.40(dd，1H，8.1Hz，2.2Hz)，7.25(m，1H)，7.20(m，2H)，6.89(d，1H，8.1Hz)，6.82(d，1H，8.1Hz)，3.95(s，3H)，3.06(s，3H)，3.02(m，2H)，2.78(m，2H)，1.95(m，1H)，1.85(m，1H)，1.75(m，2H)化合物25 66.3mg(0.167mmol)中添加2N NaOH 2.0ml和乙醇5.0ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)15分鐘。反應(yīng)液用2N HCl調(diào)成酸性后，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌。干燥后減壓蒸出溶劑，得到本發(fā)明的化合物HX545(化合物26)(60.7mg，95％)。用乙醇-水的混合物重結(jié)晶，得到精制品。m.p.273℃1H-NMR CDCl38.17(d，2H，8.8Hz)，7.95(d，2H，8.4Hz)，7.42(dd，1H，7.7Hz，1.8Hz)，7.22(m，3H)，6.91(d，1H，8.1Hz)，6.83(d，1H，8.1Hz)，3.07(s，3H)，3.02(m，2H)，2.80(m，2H)，1.95(m，2H)，1.84(m，2H)，1.75(m，4H)理論值C25H22N2O2C，78.51，H，5.80，N，7.32；實(shí)測(cè)值C，78.32，H，5.83，N，7.13。
例64-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜-11-基]苯甲酸(HX620)的制備向5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘酚97mg(0.475mmol)、鄰氯硝基苯77mg(0.48mmol)和氫氧化鉀27mg(0.48mmol)中添加DMSO 5ml，在90℃攪拌17小時(shí)30分鐘。向反應(yīng)液中加水、二氯甲烷和濃鹽酸1ml，有機(jī)相用稀鹽酸和食鹽水洗滌。干燥后減壓蒸出溶劑，得到粗生成物139.7mg。此粗生成物用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶30)精制，得到鄰-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-硝基苯酚(化合物27)(103.1mg，67％，無(wú)色油狀物)。1H-NMR CDCl37.93(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.46(m，1H)，7.29(d，1H，8.8Hz)，7.14(m，1H)，7.01(d，1H，2.6Hz)，6.99(dd，1H，8.4Hz，1.1Hz)，6.80(dd，1H，8.4Hz，2.6Hz)，1.69(s，4H)，1.28(s，6H)，1.25(s，6H)化合物27懸浮在水2ml和乙醇6ml中，加濃鹽酸0.5ml。向此混合物中添加鐵粉220mg，加熱回流30分鐘。反應(yīng)液過(guò)濾除去固形物，母液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸出溶劑，得到鄰-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-氨基苯酚(化合物28)(80.5mg，85％)。1H-NMR CDCl37.21(d，1H，8.8Hz)，6.97(d，1H，2.9Hz)，6.95(m，1H)，6.85(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，6.82(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，6.70(m，2H)，3.82(brs，2H)，1.68(s，4H)，1.26(s，6H)，1.25(s，6H)化合物28 80.5mg(0.264mmol)溶解在干燥苯5ml中，加吡啶0.1ml(1.25mmol)。向此溶液中添加對(duì)苯二甲酸單甲酯酰氯63mg(0.317mmol)，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)30分鐘。向反應(yīng)液中加入冰水和稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，干燥后減壓蒸出溶劑，得到粗生成物133mg。這種粗生成物用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶20→1∶2)精制，得到4-[2-(鄰-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘基)氨基)氨基甲酰]苯甲酸甲酯(化合物29)(115.8mg，94％)。1H-NMR CDCl38.59(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，8.56(brs，1H)，8.11(d，2H，8.8Hz)，7.86(d，2H，8.4Hz)，7.30(d，1H，8.8Hz)，7.16(m，1H)，7.07(dd，1H，8.1H，1.5Hz)，7.04(d，1H，2.6Hz)，6.90(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，6.81(dd，1H，8.4Hz，2.6Hz)，3.95(s，3H)，1.70(s，4H)，1.28(s，6H)，1.25(s，6H)
化合物29 111mg(0.238mmol)中添加多磷酸2.2g，在100℃攪拌1小時(shí)30分鐘。向反應(yīng)液中加水，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相干燥后，減壓蒸出溶劑，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶40)精制，得到4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜-11-基]苯甲酸甲酯(化合物30)(33.4mg，31％)。1H-NMR CDCl38.12(d，2H，8.4Hz)，7.92(d，2H，8.8Hz)，7.44(m，1H)，7.21(m，3H)，7.16(s，1H)，7.01(s，1H)，1.66(m，4H)，1.30(s，6H)，1.11(s，6H)化合物30 30.0mg(0.067mmol)懸浮在乙醇5ml和2N氫氧化鈉1ml中，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)液用2N鹽酸調(diào)至酸性后，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸出溶劑，得到本發(fā)明的化合物4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜-11-基]苯甲酸(HX620化合物31)(29.0mg，100％)。用乙醇-水的混合物重結(jié)晶，得到精制品。m.p.289℃1H-NMR CDCl38.19(d，2H，8.8Hz)，7.97(d，2H，8.8Hz)，7.46(m，1H)，7.22(m，3H)，7.18(s，1H)，7.02(s，1H)，1.66(s，4H)，1.31(s，6H)，1.12(s，6H)例74-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]硫氮雜-11-基]苯甲酸(HX630)的制備在0℃，向氯磺酸10ml中添加1，2，3，4-四氫-1，1，4，4-四甲基萘6.0g(32.0mmol)，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸出溶劑。向殘?jiān)刑砑愉\粉10g(15.2mmol)和乙醇20ml，進(jìn)而用5分鐘時(shí)間分批添加濃鹽酸40ml，然后加熱回流1小時(shí)25分鐘。向反應(yīng)液中添加冰水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌。干燥后減壓蒸出溶劑，得到粗生成物6.82g。1H-NMR CDCl33.37(s，1H，-SH)上述粗苯硫酚化合物290mg(1.3mmol)、鄰氯硝基苯212mg(1.3mmol)和氫氧化鉀71.5mg(1.3mmol)中添加DMSO 8ml，在100℃攪拌15小時(shí)40分鐘。向反應(yīng)液中加水和二氯甲烷，再加濃鹽酸約1ml。有機(jī)相用稀鹽酸和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸出溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶40)精制，得到S-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-硝基苯硫酚(化合物32)(112.3mg，25％)。1H-NMR CDCl38.23(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.52(d，1H，1.8Hz)，7.40(d，1H，8.1Hz)，7.35(m，1H)，7.29(dd，1H，8.1Hz，1.8Hz)，7.20(m，1H)，6.90(dd，1H，8.1Hz，1.1Hz)，1.72(s，4H)，1.32(s，6H)，1.27(s，6H)化合物32 275.3mg(0.807mmol)懸浮在水5ml和乙醇10ml中，加濃鹽酸0.5ml。向此混合物中添加鐵粉210mg，加熱回流5分鐘。反應(yīng)液過(guò)濾除去固形物，母液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓濃縮溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶40)精制，得到S-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-氨基苯硫酚(化合物33)(91.4mg，36％)。1H-NMR CDCl37.43(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，7.21(m，1H)，7.14(d，1H，8.4Hz)，7.10(d，1H，2.2Hz)，6.77(m，3H)，4.30(brs，2H)，1.64(s，4H)，1.22(s，6H)，1.20(s，6H)化合物33 91.4mg(0.294mmol)溶解在干燥苯5ml中，加吡啶0.2ml(2.5mmol)。向此溶液中添加對(duì)苯二甲酸單甲酯酰氯76mg(0.38mmol)，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。向反應(yīng)液中加冰水和稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥后蒸出溶劑，得到粗生成物146.8mg。這種粗生成物用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶20→1∶10)精制，得到4-[2-(S-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘基)氨基)氨基甲酰]苯甲酸甲酯(化合物34)(123.7mg，89％)。1H-NMR CDCl39.03(brs，1H)，8.65(d，1H，7.0Hz)，8.05(d，2H，8.8Hz)，7.66(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，7.63(d，2H，8.8Hz)，7.51(m，1H)，7.18(m，3H)，7.10(d，1H，1.8Hz)，6.83(dd，1H，8.4Hz，2.2Hz)，3.95(s，3H)，1.61(s，4H)，1.20(s，6H)，1.13(s，6H)向化合物34 46.8mg(0.099mmol)中加多磷酸1.48g，在120℃攪拌45分鐘。向反應(yīng)液中加水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥后減壓蒸出溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶40)精制，得到4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]硫氮雜革-11-基]苯甲酸甲酯(化合物35)(27.3mg，61％)。1H-NMR CDCl38.09(d，2H，8.4Hz)，7.90(d，2H，8.4Hz)，7.48(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，7.44(s，1H)，7.38(d，2H，7.7Hz)，7.34(m，1H)，7.13(m，1H)，7.03(s，1H)，3.96(s，3H)，1.64(m，4H)，1.31(s，3H)，1.28(s，3H)，1.13(s，3H)，1.06(s，3H)化合物35 26.4mg(0.058mmol)懸浮在乙醇5ml和氫氧化鈉1ml中，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)液用2N鹽酸調(diào)至酸性，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓濃縮溶劑，得到本發(fā)明的化合物4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]硫氮雜-11-基]苯甲酸(HX630，化合物36)(24.9mg，97％)。用乙醇-水的混合物重結(jié)晶，得到精制品。m.p.299℃1H-NMR CDCl38.17(d，2H，8.4Hz)，7.94(d，2H，8.4Hz)，7.48(dd，1H，7.7Hz，1.1Hz)，7.45(s，1H)，7.37(m，2H)，7.13(m，1H)，7.04(s，1H)，1.65(m，4H)，1.31(s，3H)，1.28(s，3H)，1.15(s，3H)，1.07(s，3H)例84-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，e][1，4]氮雜-11-基]苯甲酸(HX640)的制備5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘10.0g(53.2mmol)和鄰硝基苯甲酰氯9.4g(50.5mmol)溶解在50ml二氯甲烷中，徐徐添加AlCl314.3g之后，反應(yīng)液加熱回流1小時(shí)30分鐘。反應(yīng)液倒入水中，用二氯甲烷萃取，干燥后蒸出溶劑，得到粗生成物21.59g。這種生物成用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶10)精制，得到(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)羰基-2-硝基苯(化合物37)(7.5g，42％)。這種精制物進(jìn)一步用正己烷重結(jié)晶。1H-NMR CDCl38.23(d，1H，8.1Hz)，7.84(s，1H)，7.75(t，1H，6.2Hz)，7.69(t，1H，7.0Hz)，7.48(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，7.34(m，2H)，1.69(s，4H)，1.28(s，6H)，1.26(s，6H)化合物37 262.1mg(0.78mmol)溶解在乙醇10ml中，加鐵粉313mg，進(jìn)一步加濃鹽酸2.0ml，反應(yīng)液加熱回流15分鐘。反應(yīng)液過(guò)濾，濾液中添加乙酸乙酯進(jìn)行萃取，干燥后蒸出溶劑，得到(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)羰基-2-苯胺(化合物38)(242.9mg，100％)。1H-NMR CDCl37.61(d，1H，1.8Hz)，7.51(d，1H，8.1Hz)，7.41(dd，1H，8.1Hz，1.8Hz)，7.37(d，1H，8.1Hz)，7.29(m，1H)，6.74(d，1H，8.1Hz)，6.61(t，1H，8.1Hz)，1.72(s，4H)，1.32(s，6H)，1.29(s，6H)化合物38 67.3mg(0.22mmol)溶解在二乙醚2ml中，向此溶液中添加LiAlH441.3mg(1.09mmol，8ml二乙醚懸浮液)，加熱回流19小時(shí)。反應(yīng)液按照常法處理，得到的粗生成物用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶40→1∶20)精制，得到2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘基甲基)苯胺(化合物39)(34.9mg，54％)。1H-NMR CDCl37.20(d，1H，8.1Hz)，7.15(d，1H)，7.09(m，1H)，7.05(m，1H)，6.89(dd，1H，8.1Hz)，6.77(td，1H，7.7Hz)，6.70(d，1H，7.7Hz)，3.86(s，3H)，3.70(brs，2H)，1.66(s，4H)，1.25(s，6H)，1.24(s，6H)化合物39 88.5mg(0.30mmol)溶解在干燥苯4ml中，加吡啶0.2ml(2.5mmol)。向此溶液中添加對(duì)苯二甲酸單甲酯酰氯73.7mg(0.37mmol)，反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?小時(shí)30分鐘。向反應(yīng)液中加冰水和2N HCl，用乙酸乙酯萃取，干燥后蒸出溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到4-〔2-(2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘基甲基)氨基羰基]苯甲酸甲酯(化合物40)(115.1mg，84％)。1H-NMR CDCl38.13(d，1H，8Hz)，7.99(d，2H，8.4Hz)，7.62(brs，1H)，7.38(d，2H，8.4Hz)，7.30(m，3H)，7.21(t，1H，7.7Hz)，7.11(d，1H)，6.90(dd，1H，8.1Hz)，4.04(s，2H)，3.95(s，3H)，1.68(m，4H)，1.29(s，6H)，1.15(s，6H)向化合物40 103.4mg(0.227mmol)中添加多磷酸1.56g，在110℃攪拌45分鐘。向反應(yīng)液中加水，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相干燥后蒸出溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶20)精制，得到4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，e]氮雜-11-基]苯甲酸甲酯(化合物41)(78.3mg，79％)1H-NMR CDCl38.11(d，2H，8.4Hz)，7.96(d，2H，8.4Hz)，7.43(brd，1H，8Hz)，7.25(m，2H)，7.22(s，1H)，7.17(t，1H，7.3Hz)，7.08(s，1H)，3.96(s，3H)，3.70(brs，1H)，3.67(brs，1H)，1.64(brs，4H)，1.40(brs，3H)，1.30(brs，3H)，1.15(brs，3H)，1.04(brs，3H)化合物41 78.3mg(0.179mmol)懸浮在乙醇10ml和2N NaOH2ml的混合物中，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液用2N HCl調(diào)成酸性后，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相干燥后蒸出溶劑，得到4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，e]氮雜-11-基]苯甲酸(HX640，化合物42)(73.6mg，97％)。用乙醇-水混合物重結(jié)晶，得到精制品。m.p.300℃以上。1H-NMR DMSO-d6(120℃)8.05(d，2H，8.4Hz)，7.89(d，2H，8.4Hz)，7.39(s，1H)，7.33(m，2H)，7.26(td，1H，7.3Hz，1.5Hz)，7.16(td，7.3Hz，1.5Hz)，7.09(s，1H)，3.69(s，2H)，1.66(m，4H)，1.32(s，6H)，1.11(s，6H)理論值C29H29NO2C，82.24，H，6.90，N，3.31；實(shí)測(cè)值 C，82.30，H，6.98，N，3.02。
例94-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX800)的制備1，2，3，4-四氫-1，1，4，4-四甲基萘10.0g(53.2mmol)和對(duì)苯二甲酸單甲酯酰氯10.0g(50.5mmol)溶解在二氯甲烷50ml中，在冰冷卻下用10分鐘時(shí)間添加AlCl314.3g(107.5mmol)?；亓?小時(shí)后，反應(yīng)液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮，得到4-[(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)羰基]苯甲酸甲酯(化合物43)(18.5g，99％)。一部分用乙酸乙酯重結(jié)晶。1H-NMR CDCl38.15(d，2H，8.8Hz)，7.83(d，2H，8.4Hz)，7.79(d，1H，1.8Hz)，7.54(dd，1H，8.1Hz，1.8Hz)，7.41(d，1H，8.4Hz)，3.97(s，3H)，1.72(s，4H)，1.32(s，6H)，1.29(s，6H)
化合物43 693mg(1.98mmol)溶解在濃H2SO45ml中，在冰冷卻下添加KNO3240mg(2.37mmol)。1小時(shí)后反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴ブ亟Y(jié)晶，得到無(wú)色針狀結(jié)晶4-〔3-硝基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)羰基〕苯甲酸甲酯(化合物44)(414mg，53％)。1H-NMR CDCl38.16(s，1H)，8.11(d，2H，8.4Hz)，7.81(d，2H，8.4Hz)，7.38(s，1H)，3.94(s，3H)，1.77(s，4H)，1.39(s，6H)，1.31(s，6H)化合物45 318.5mg(0.806mmol)懸浮在水5ml和乙醇10ml中，加濃鹽酸1.0ml。向此混合物中添加鐵粉317mg，回流50分鐘后，反應(yīng)液過(guò)濾除去固形物。濾液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌。干燥后濃縮有機(jī)相，得到4-〔3-氨基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)羰基〕苯甲酸甲酯(化合物46)黃色結(jié)晶(279.2mg，95％)。1H-NMR CDCl38.14(d，2H，8.4Hz)，7.69(d，2H，8.8Hz)，7.31(s，1H)，6.67(s，1H)，5.90(brs，2H)，3.97(s，3H)，1.65(m，4H)，1.28(s，6H)，1.11(s，6H)向化合物46 70mg(0.19mmol)和甘氨酸甲酯鹽酸鹽38.3mg(0.31mmol)中添加吡啶5ml，回流16小時(shí)。向反應(yīng)液中添加稀鹽酸，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮，回收殘?jiān)?2.3mg。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶4)精制，得到4-〔1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基〕苯甲酸甲酯(化合物47)(34.7mg，45％)。同時(shí)回收23.1mg(33％)原料。1H-NMR CDCl38.06(d，2H，8.8Hz)，7.66(m，3H)，7.16(s，1H)，6.96(s，1H)，4.36(brs，2H)，3.95(s，3H)，1.70(m，4H)，1.33(s，6H)，1.16(s，6H)化合物47 32.6mg(0.08mmol)懸浮在乙醇5ml和2N NaOH1ml中，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)液用2N鹽酸調(diào)成酸性，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮，得到4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX800，化合物48)(26.0mg，83％)。一部分用甲醇-己烷重結(jié)晶。mp＞300℃1H-NMR CDCl38.23(brs，1H)，8.12(d，2H，8.4Hz)，7.69(d，2H，8.4Hz)，7.17(s，1H)，7.01(s，1H)，4.38(brs，2H)，1.71(s，4H)，1.34(s，6H)，1.17(s，6H)例104-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-甲基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX801)的制備7.1mg(0.18mmol，2eq)的NaH(60％，在油中)用己烷洗滌、干燥，添加例9得到的4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸甲酯36mg(0.089mmol)溶解在4ml DMF中的溶液。此混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘后，添加CH3I 0.02ml(0.36mmol，4eq)，進(jìn)一步攪拌2小時(shí)30分鐘。反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌、干燥后濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶1)精制，得到4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-甲基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸甲酯(化合物49)(21.8mg，59％)。1H-NMR CDCl38.07(d，2H，8.4Hz)，7.74(d，2H，8.4Hz)，7.21(s，1H)，7.13(s，1H)，4.82(d，1H，10.3Hz)，3.95(s，3H)，3.86(d，1H，10.6Hz)，3.40(s，3H)，1.71(m，4H)，1.38(s，3H)，1.31(s，3H)，1.20(s，3H)，1.14(s，3H)化合物49 29.6mg(0.07mmol)懸浮在乙醇3ml和2N NaOH1ml中，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)液用2N HCl調(diào)成酸性，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮，得到4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-甲基-2-氧代2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX801，化合物50)(23.5mg，83％)。一部分用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶。mp＞300℃1H-NMR CDCl38.13(d，2H，8.8Hz)，7.77(d，2H，8.4Hz)，7.22(s，1H)，7.14(s，1H)，4.84(d，1H，10.6Hz)，3.88(d，1H，10.6Hz)，3.41(s，3Hz)，1.72(m，4H)，1.39(s，3H)，1.32(s，3H)，1.21(s，3H)，1.15(s，3H)理論值C25H28N2O3C，74.23，H，6.98，N，6.93；實(shí)測(cè)值C，74.19，H，6.97，N，6.63。
例114-[3(S)-甲基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX810)的制備向例9得到的4-〔3-氨基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)羰基〕苯甲酸甲酯188mg(0.515mmol)和L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽177mg(0.77mmol，1.5eq)中添加吡啶5ml，回流16小時(shí)。向反應(yīng)液中添加稀鹽酸，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶3)精制，得到4-[3(S)-甲基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸甲酯(化合物51)(25.6mg，12％)。1H-NMR CDCl38.06(d，2H，8.4Hz)，7.67(d，2H，8.4Hz)，7.17(s，1H)，6.97(s，1H)，3.94(s，3H)，3.84(q，1H，6.6Hz)，1.74(d，3H，6.6Hz)，1.71(m，4H)，1.34(s，3H)，1.31(s，3H)，1.19(s，3H)，1.12(s，3H)化合物51 15.1mg(0.036mmol)懸浮在乙醇3ml和2N NaOH1ml中，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)液用2N HCl調(diào)成酸性，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮，得到4-[3(S)-甲基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX810，化合物52)(14.9mg，100％)。一部分用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶。mp＞300℃1H-NMR CDCl38.11(d，2H，8.4Hz)，7.95(brs，1H)，7.70(d，2H，8.4Hz)，7.18(s，1H)，7.00(s，1H)，3.85(q，1H，6.6Hz)，1.75(d，3H，6.6Hz)，1.71(m，4H)，1.35(s，3H)，1.32(s，3H)，1.20(s，3H)，1.13(s，3H)理論值C25H28N2O3C，74.23，H，6.98，N，6.93；實(shí)測(cè)值C，74.19，H，7.18，N，6.66。
例124-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-異丙基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX803)的制備4.7mg(0.12mmol，2eq)的NaH(60％，在油中)用己烷洗滌、干燥，添加例9得到的4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸甲酯24mg(0.059mmol)溶解在6ml DMF中的溶液。反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?5分鐘后添加2-碘丙烷0.02ml(0.24mmol，4eq)，再繼續(xù)攪拌4小時(shí)。反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，用水、飽和食鹽水洗滌后，干燥濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶5)精制，得到4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-異丙基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸甲酯(化合物53)(6.4mg，24％)。1H-NMR CDCl38.07(d，2H，8.4Hz)，7.74(d，2H，8.4Hz)，7.31(s，1H)，7.10(s，1H)，4.73(d，1H，10.3Hz)，4.57(septet，1H，7.0Hz)，3.95(s，3H)，3.83(d，1H，10.3Hz)，1.72(m，4H)，1.52(d，3H，6.6Hz)，1.38(s，3H)，1.32(s，3H)，1.21(s，3H)，1.18(d，3H，7.0Hz)，1.13(s，3H)化合物53 6.4mg(0.014mmol)懸浮在乙醇4ml和2N NaOH0.5ml中，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液用2N HCl調(diào)至酸性，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮，得到4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-異丙基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX803，化合物54)(6.2mg，100％)。一部分用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶。mp.275℃。1H-NMR CDCl38.13(d，2H，8.4Hz)，7.78(d，2H，8.1Hz)，7.32(s，1H)，7.11(s，1H)，4.77(d，1H，10.3Hz)，4.58(septet，1H，7.0Hz)，3.85(d，1H，10.3Hz)，1.73(m，4H)，1.53(d，3H，7.0Hz)，1.39(s，3H)，1.32(s，3H)，1.22(s，3H)，1.19(d，3H，7.3Hz)，1.14(s，3H)例134-[1-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX805)的制備
6.1mg(0.15mmol，2eq)的NaH(60％，在油中)用己烷洗滌、干燥，添加例9得到的4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸甲酯31.9mg(0.076mmol)溶解在3ml DMF中的溶液。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，向反應(yīng)液中添加芐基溴0.035ml(0.30mmol，4eq)，進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴?二氯甲烷重結(jié)晶，得到4-[1-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸甲酯(化合物55)(23.3mg，60％)。1H-NMR CDCl38.03(d，2H，8.4Hz)，7.51(d，2H，8.4Hz)，7.25(s，1H)，7.16(m，3H)，7.06(m，2H)，4.89(d，1H，10.3Hz)，4.87(d，1H，15.4Hz)，3.97(d，1H，10.3Hz)，3.95(s，3H)，1.66(s，4H)，1.23(s，3H)，1.20(s，3H)，1.11(s，3H)，1.08(s，3H)化合物55 19.1mg(0.035mmol)懸浮在乙醇6ml和2N NaOH1ml中，在70℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液用2N HCl調(diào)成酸性，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮，得到4-[1-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX805，化合物56)(12.5mg，72％)。一部分用乙酸乙酯-二氯甲烷重結(jié)晶。mp＞300℃1H-NMR CDCl38.08(d，2H，8.8Hz)，7.55(d，2H，8.4Hz)，7.16(m，3H)，7.07(m，2H)，7.00(s，1H)，5.45(d，1H，14.7Hz)，4.91(d，1H，10.3Hz)，4.88(d，1H，14.3Hz)，3.99(d，1H，10.3Hz)，1.65(m，4H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)，1.12(s，3H)，1.09(s，3H)理論值C31H32N2O3C，77 47，H，6.71，N，5.83；實(shí)測(cè)值C，77.27，H，6.80，N，5.70。
例144-[3(S)-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX850)的制備向Fmoc-(L)-苯丙氨酸272mg(0.70mmol)中添加SOCl24ml，回流30分鐘。減壓蒸出SOCl2，充分干燥。向殘?jiān)刑砑?9mg(0.244mmol)的4-〔3-氨基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)羰基〕苯甲酸甲酯和DMAP 12mg，進(jìn)一步添加無(wú)水苯10ml和吡啶0.5ml。此混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，用2N HCl調(diào)成酸性后，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥后濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶30)精制，得到4-[[3-N-(N-α-9-芴基甲氧羰基-L-苯丙氨酰)氨基-5，5，8，8-四氫-2-萘基]羰基]苯甲酸甲酯(化合物57)(117.8mg，99％)。1H-NMR CDCl311.14(s，1H)，8.61(s，1H)，8.08(d，2H，8.1Hz)，7.75(d，2H，7.3Hz)，7.62(m，3H)，7.52(m，2H)，7.40(m，3H)，7.24(m，5H)，7.11(d，1H)，5.43(d，1H)，4.65(d，1H)，4.39(m.1H)，4.37(m，1H)，4.19(m，1H)，3.97(s，3H)，3.28(m，1H)，3.19(m，1H)，1.70(m，4H)，1.36(s，6H)，1.14(s，6H)向化合物57 82.3mg(0.11mmol)中添加二氯甲烷4ml和哌啶1ml，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓蒸出溶劑、干燥，向殘?jiān)刑砑佣〈?0ml和乙酸0.5ml，在80℃攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中添加碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶10)精制，得到4-[3(S)-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸甲酯(化合物58)(48.4mg，92％)。1H-NMR CDCl38.38(brs，1H)，8.03(d，2H，8.4Hz)，7.58(d，2H，8.4Hz)，7.42(d，2H，7.3Hz)，7.32(t，2H，7.3Hz)，7.23(t，1H，7.0Hz)，7.10(s，1H)，7.00(s，1H)，3.93(s，3H)，3.87(m，1H)，3.63(m，2H)，1.68(m，4H)，1.34(s，3H)，1.31(s，3H)，1.16(s，3H)，1.10(s，3H)化合物58 28.6mg(0.06mmol)懸浮在乙醇5ml和1N KOH 2ml中，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)液用2N HCl調(diào)成酸性，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥后濃縮，得到4-[3(S)-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜5-基]苯甲酸(HX850，化合物59)(24.8mg，89％)。一部分用二氯甲烷-己烷重結(jié)晶。1H-NMR CDCl38.27(brs，1H)，8.09(d，2H，8.1Hz)，7.62(d，2H，8.1Hz)，7.42(d，2H，7.3Hz)，7.33(t，2H，8.1Hz)，7.23(t，1H)，7.13(s，1H)，6.98(s，1H)，3.87(m，1H)，3.62(m，2H)，1.69(m，4H)，1.34(s，3H)，1.31(s，3H)，1.18(s，3H)，1.11(s，3H)例15試驗(yàn)例探討了上述例1和例2化合物對(duì)于類視色素的細(xì)胞分化誘導(dǎo)作用的作用。作為類視色素化合物(全反式視網(wǎng)膜酸受體的激動(dòng)劑)，使用視網(wǎng)膜酸和Am80[4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰]苯甲酸]。按照特開(kāi)昭61-76440號(hào)公報(bào)記載的方法，在例1和例2化合物的存在下與不存在下，測(cè)定上述類視色素對(duì)前骨髓球性白血病細(xì)胞株HL-60的細(xì)胞分化誘導(dǎo)能力。分化成顆粒球系細(xì)胞的程度，是通過(guò)核的形態(tài)觀察和測(cè)定四唑氮藍(lán)(NBT)的還原能力來(lái)判定的。本方法是能充分反映類視色素的細(xì)胞分化誘導(dǎo)活性的眾所周知方法。結(jié)果列于以下表2中(表中NBT陽(yáng)性率是分化細(xì)胞在活細(xì)胞中所占比例用百分率表示的值)。
表2類視色素(M) 被測(cè)化合物(M)NBT陽(yáng)性率(％)視網(wǎng)膜酸 不存在下 14(1.1×10-9) HX600 1.1×10-768HX600 3.3×10-776HX600 1.0×10-669視網(wǎng)膜酸 不存在下 36(3.3×10-9) HX600 1.1×10-786HX600 3.3×10-790HX600 1.0×10-690視網(wǎng)膜酸 不存在下 54(1.0×10-8) HX600 1.1×10-791HX600 3.3×10-791HX600 1.0×10-691Am80 不存在下 15(3.7×10-10) HX600 1.0×10-921HX600 1.0×10-841HX600 1.0×10-772HX600 1.0×10-667Am80 不存在下 44(1.1×10-9) HX600 1.0×10-948HX600 1.0×10-865HX600 1.0×10-790HX600 1.0×10-693Am80 不存在下 53(3.3×10-9) HX600 1.0×10-964HX600 1.0×10-873
HX600 1.0×10-793HX600 1.0×10-693Am80 不存在下 55(1.0×10-8) HX600 1.0×10-969HX600 1.0×10-880HX600 1.0×10-791HX600 1.0×10-695Am80 不存在下(3.3×10-10) HX640 1.0×10-1044HX640 1.0×10-946HX640 1.0×10-875HX640 1.0×10-789HX640 1.0×10-685Am80 不存在下(1.1×10-10) HX640 1.0×10-107HX640 1.0×10-95HX640 1.0×10-824HX640 1.0×10-769Am80 不存在下 21(3.7×10-10) LE135 1.1×10-73LE135 3.3×10-71.2LE135 1.0×10-61.3Am80 不存在下 35(1.1×10-9) LE135 1.1×10-723LE135 3.3×10-75LE135 1.0×10-62Am80 不存在下 51(3.3×10-9) LE135 1.1×10-754LE135 3.3×10-732
LE135 1.0×10-614Am80 不存在下55(1.0×10-8) LE135 1.1×10-762LE135 3.3×10-751LE135 1.0×10-634在本發(fā)明化合物與視網(wǎng)膜酸或Am80共存的情況下，分化細(xì)胞的比例顯著增加，表明本發(fā)明化合物能增強(qiáng)視網(wǎng)膜酸或Am80的細(xì)胞分化誘導(dǎo)作用。另一方面，作為對(duì)照使用的化合物L(fēng)E135，是眾所周知的類視色素拮抗劑化合物(Eyrolles，L.等人，J.Med.Chem.，37，pp.1508-1517，1994中的化合物164-(5H-7，8，9，10-四氫-5，7，7，10，10-五甲基苯并[e]萘并[2，3-b][1，4]二氮雜-13-基)苯甲酸)，相當(dāng)于本發(fā)明化合物HX600的構(gòu)造異構(gòu)體。若這種化合物與Am80共存，則顯著抑制Am80的細(xì)胞分化誘導(dǎo)作用。
例16試驗(yàn)例探討了例10化合物(HX801)對(duì)于類視色素的細(xì)胞分化誘導(dǎo)作用的作用。用Am80作為類視色素，按照與例15同樣的方法，在HX801的存在下或不存在下測(cè)定上述類視色素對(duì)前骨髓球性白血病細(xì)胞株HL-60的細(xì)胞分化誘導(dǎo)能力。結(jié)果列于表3(表中“-”表示沒(méi)有添加)。從這些結(jié)果可以看出，在本發(fā)明的化合物與Am80共存的情況下，分化細(xì)胞的比例顯著增加，表明本發(fā)明化合物增強(qiáng)了Am80的細(xì)胞分化誘導(dǎo)作用。
表3Am80(M) HX801(M) NBT陽(yáng)性率(％)- - 1*1.0×10-9- 483.3×10-10- 301.1×10-10- 53.7×10-11- 31.2×10-11- 0.6- 1.0×10-61.1- 3.3×10-70.3- 1.1×10-71.11.0×10-91.0×10-677″ 3.3×10-776″ 1.1×10-7633.3×10-101.0×10-671″ 3.3×10-755″ 1.1×10-7491.1×10-101.0×10-648″ 3.3×10-728″ 1.1×10-7223.7×10-111.0×10-64.4″ 3.3×10-72.3″ 1.1×10-741.2×10-111.0×10-62″ 3.3×10-72″ 1.1×10-71.4*對(duì)照產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的化合物能增強(qiáng)視網(wǎng)膜酸等類視色素的作用，因而可用作類視色素作用增強(qiáng)劑等的藥物。
權(quán)利要求
1.下述通式(I)
或下述通式(II)
所代表的化合物或其鹽〔上述各式中，R1表示氫原子或C1-6烷基；R2和R3各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-6烷基，或者R2和R3連同它們所連接的苯環(huán)上的碳原子一起，表示也可以有C1-4烷基的五元或六元環(huán)烷基環(huán)；R4表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、硝基或鹵原子；R5表示氫原子、C1-6烷基、或有芳基取代的C1-6烷基；R6表示氫原子或C1-6烷基；X表示-NR7-、-O-、-CHR7-或-S-(式中R7表示氫原子、C1-6烷基或有芳基取代的C1-6烷基)；Y表示亞苯基或吡啶二基〕。
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，該化合物選自由下列化合物組成的一組4-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX600)；4-[5H-2，3-二異丙基-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX610)；4-[5H-2-叔丁基-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX511)；4-[5H-3，4-(1，4-亞丁基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX545)；4-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基-8-硝基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX531)；4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜-11-基]苯甲酸(HX620)；4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]硫氮雜-11-基]苯甲酸(HX630)；5-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]-2-吡啶羧酸；6-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]-3-吡啶羧酸；和4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，e]氮雜-11-基]苯甲酸(HX640)。
3.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，該化合物選自由下列化合物組成的一組4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX800)；4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-甲基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX801)；4-[3(S)-甲基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX810)；4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-異丙基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX803)；4-[1-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX805)；和4-[3(S)-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX850)。
4.一種藥物，其中包含權(quán)利要求1所述的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求4所述的藥物，呈藥物組合物的形態(tài)，其中包含權(quán)利要求1所述的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，以及制劑用添加劑。
6.權(quán)利要求4所述的藥物，用來(lái)作為與屬于核內(nèi)受體超級(jí)家族的核內(nèi)受體結(jié)合而發(fā)揮生理作用的生理活性物質(zhì)的作用增強(qiáng)劑。
7.權(quán)利要求6所述的藥物，其中生理活性物質(zhì)是類視色素化合物。
8.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1所述的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽以及類視色素化合物。
9.一種方法，其中包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求1所述的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽的步驟，是使與屬于核內(nèi)受體超級(jí)家族的核內(nèi)受體結(jié)合而發(fā)揮生理作用的生理活性物質(zhì)作用增強(qiáng)的方法。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中生理活性物質(zhì)是類視色素化合物。
11.權(quán)利要求9所述的方法，其中生理活性物質(zhì)是該哺乳動(dòng)物活體內(nèi)業(yè)已存在的視網(wǎng)膜酸。
全文摘要
通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所代表的化合物或其鹽,可用作類視色素作用增強(qiáng)劑,其中R
文檔編號(hào)C07D281/12GK1202160SQ96198386
公開(kāi)日1998年12月16日 申請(qǐng)日期1996年9月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月21日
發(fā)明者首藤纮一 申請(qǐng)人:首藤纮一, 日研化學(xué)株式會(huì)社