專利名稱：取代的苯二羧酸縮二胍，其制備方法和作為藥物或診斷劑的用途及含有它們的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的苯二羧酸縮二胍及其藥學(xué)上可耐受的鹽，
其中基團(tuán)R(1)，R(2)，R(3)和R(4)中的一個(gè)是-CO-N＝C(NH2)2；并且R(1)，R(2)，R(3)和R(4)其它的基團(tuán)是R(1)是氫，1-4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，-OR(32)，NR(33)R(34)或CF3；R(32)，R(33)和R(34)彼此獨(dú)立地是氫或1-4個(gè)碳原子的烷基；R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，-CN，-CF3，-CO-N＝C(NH2)2.
1-8個(gè)碳原子的烷基，2-8個(gè)碳原子的鏈烯基或者-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-3個(gè)取代基取代的，所述取代基選自F和Cl，-CF3，甲基，甲氧基和-NR(15)R(16)；R(15)和R(16)是氫或-CH3；或者R(2)和R(4)
彼此獨(dú)立地為吡咯-1-基，吡咯-2-基或吡咯-3-基，所述每個(gè)基團(tuán)是未取代的或被1-4個(gè)取代基取代，所述取代基選自F，CI，Br，I，-CN，(C2-C8)-鏈烷?；?，(C2-C8)-烷氧羰基，甲?；然?，-CF3，甲基，甲氧基；或者R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地為R(22)-SO2-，R(23)R(24)N-CO-，R(28)-CO或R(29)R(30)N-SO2；R(22)和R(28)彼此獨(dú)立地是甲基或-CF3；R(23)，R(24)，R(29)和R(30)彼此獨(dú)立地是氫或甲基；或者R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地為-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)彼此獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基。
或者R(35)和R(36)一起是4-7個(gè)亞甲基的基團(tuán)，其中的一個(gè)CH2基可被氧，-S-，-NH-，-NCH3-或-N-芐基替代；R(3)是氫，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)，CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氫，1-8個(gè)碳原子的烷基或者苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基；或者R(25)是-(C1-C9)-雜芳基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基， 甲氨基和二甲氨基；R(26)和R(27)各自獨(dú)立地如R(25)所定義，或者是氫，或1-8個(gè)碳原子的烷基；R(5)是1-4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，X-(CH2)y-CF3或者苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-3個(gè)取代基取代的，所述取代基選自F，Cl，-CF3，甲基，甲氧基和-NR(6)R(7)R(6)和R(7)各自獨(dú)立地是氫或-CH3；X 是一個(gè)鍵或氧；Y 是零，1或2。
優(yōu)選的式I化合物是其中取代基定義如下的那些化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽基團(tuán)R(1)，R(2)，R(3)和R(4)中的一個(gè)是-CO-N＝C(NH2)2；并且R(1)，R(2)，R(3)和R(4)其它的基團(tuán)是R(1)是氫，1-4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，-OR(32)，NR(33)R(34)或CF3；R(32)，R(33)和R(34)彼此獨(dú)立地是氫或甲基；R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，1-4個(gè)碳原子的烷基，2-4個(gè)碳原子的鏈烯基或者-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C3-C6)-環(huán)烷基或苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基；或者R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地為吡咯-1-基，吡咯-2-基或吡咯-3-基，所述每個(gè)基團(tuán)是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-鏈烷?；?C2-C5)-烷氧羰基，甲?；?，羧基，-CF3和甲基；或者R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地為R(22)-SO2-，R(28)-CO或R(29)R(30)N-SO2；R(22)和R(28)彼此獨(dú)立地是甲基或-CF3；R(29)和R(30)彼此獨(dú)立地是氫或甲基；或者R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地為-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)彼此獨(dú)立地是氫或甲基或乙基；或者R(35)和R(36)一起是4-5個(gè)亞甲基的基團(tuán)，其中的一個(gè)CH2基可被氧，-S-，-NH-或-NCH3替代；R(3)是氫，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)，CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氫，1-4個(gè)碳原子的烷基或者苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲氨基；或者R(25)是-(C1-C9)-雜芳基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自F和Cl，CF3，甲基，甲氧基和二甲氨基；R(26)和R(27)各自獨(dú)立地是氫或1-4個(gè)碳原子的烷基；R(5)是1-4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，-CF3或者苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自F和Cl，-CF3，甲基，甲氧基和二甲氨基。
更優(yōu)選的式I化合物是其中取代基定義如下的那些化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽基團(tuán)R(1)，R(2)，R(3)和R(4)中的一個(gè)是-CO-N＝C(NH2)2；并且R(1)，R(2)，R(3)和R(4)其它的基團(tuán)是R(1)是氫，1-4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，-OR(32)，NR(33)R(34)或CF3；R(32)，R(33)和R(34)彼此獨(dú)立地是氫或甲基；R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地是氫，F(xiàn)，Cl，OH，-CF3，-CO-N＝C(NH2)2，1-4個(gè)碳原子的烷基或吡咯-1-基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-鏈烷酰基，(C2-C5)-烷氧羰基，甲?；?，羧基，-CF3和甲基；或者R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地為R(22)-SO2-；R(22)彼此獨(dú)立地為甲基或-CF3；或者R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地為-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)彼此獨(dú)立地是氫，甲基或乙基；R(3)是氫，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)，CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氫，1-3個(gè)碳原子的烷基或者苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被選自F，Cl，CF3和CH3的取代基取代；或者R(25)是-(C1-C9)-雜芳基，所述基團(tuán)是未取代的或被選自F，Cl，CF3和甲基的取代基取代；R(26)和R(27)各自獨(dú)立地是氫或甲基；R(5)是1-4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，-CF3或者苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基。
最優(yōu)選的式I化合物是其中取代基定義如下的那些化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽基團(tuán)R(1)，R(2)，R(3)和R(4)中的一個(gè)是-CO＝C(NH2)2；并且R(1)，R(2)，R(3)和R(4)其它的基團(tuán)是R(1)是氫，1-4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，CF3或甲氧基；R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地是氫，OH，-CF3，-CO-N＝C(NH2)2，1-4個(gè)碳原子的烷基或吡咯-1-基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-鏈烷酰基，(C2-C5)-烷氧羰基，甲?；?，羧基，-CF3和甲基；R(3)是氫，-SR(25)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氫，1-3個(gè)碳原子的烷基或者苯基，
所述基團(tuán)是未取代的或被選自F，Cl，CF3和CH3的取代基取代；或者R(25)是-(C1-C9)-雜芳基，所述基團(tuán)是未取代的或被選自F，Cl，CF3和CH3的取代基取代；R(26)和R(27)各自獨(dú)立地是氫或甲基；R(5)是1-4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，-CF3或者苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自F和Cl，-CF3和甲基。
所指的烷基可以是直鏈或支鏈的。
(C1-C9)-雜芳基應(yīng)理解為由苯基或萘基衍生的，其中的一個(gè)或多個(gè)CH基被N替代和/或其中至少兩個(gè)鄰接的CH基(形成一個(gè)五元的芳環(huán))被S，NH或O替代。再者，雙環(huán)基團(tuán)(如中氮茚基)縮合位的一個(gè)或兩個(gè)原子可以是N原子。
具體地說，雜芳基特別可是呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，哌啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹惡啉基，喹唑啉基，肉啉基。
如果取代基R(1)至R(5)中的一個(gè)包含一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱中心，則它們可各自獨(dú)立地以S或R構(gòu)型存在。因此化合物可以光學(xué)異構(gòu)體，非對(duì)映體、外消旋體或其混合物形式存在。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法，它包括將式II的化合物與胍反應(yīng)
其中R(1′)至R(5′)的含義如上R(1)至R(5)所示，但取代基R(1′)至R(5′)中的至少一個(gè)是標(biāo)示的COL基，并且其中L是易被親核取代的離去基團(tuán)。
式II的活潑酸衍生物(其中L是烷氧基，優(yōu)選甲氧基或苯氧基；苯硫基，甲硫基或2-吡啶硫基；或者一個(gè)氮的雜環(huán)，優(yōu)選咪唑基)可方便地按本來已知的方法由基礎(chǔ)酰氯(式II，L＝Cl)得到，酰氯本身又可用本來已知的方法從基礎(chǔ)羧酸(式II，L＝OH)、例如使用亞硫酰氯來制備。除式II的酰氯(L＝Cl)外，其它的式II活潑酸衍生物可按本來已知的方法從基礎(chǔ)的苯二羧酸衍生物(式II，L＝OH)直接得到，例如用甲醇中的氣態(tài)HCl來處理式II的甲基酯(L＝OCH3)；用羰基二咪唑處理[L＝1-咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)]式II的咪唑化物；在惰性溶劑中和三乙胺的存在下，用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯處理混合酸酐II；也可使用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或使用O-[(氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基糖醛酸鹽四氟硼酸鹽(“TOTU”)來活化苯二羧酸[Proceedings of the 21.European Peptide Symposium，Peptides1990.Editors E.GiraIt and D.Andreu，Escon，Leiden，1991]。在J.March，Advanced Organic Chemistry，Third Edition(JohnWiley&Sons，1985)第350頁中，詳細(xì)描述了許多適于制備式II的活潑羧酸衍生物的方法。
式II的活潑羧酸衍生物與胍的反應(yīng)是用原來已知的方法在一種質(zhì)子或非質(zhì)子傳遞的極性但惰性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在苯二羧酸甲酯(II，L＝OMe)與胍反應(yīng)的情況下，證明在甲醇、異丙醇或THF中、在20℃至這些溶劑的沸點(diǎn)溫度之間是適宜的?；衔颕I與非鹽的胍的大多數(shù)反應(yīng)在惰性溶劑例如THF、二甲氧基乙烷、二噁烷或異丙醇中進(jìn)行是有利的。但是也可以用水作為溶劑。
如果L＝Cl，則該反應(yīng)在縛酸劑的存在下進(jìn)行是有益的，例如加入過量的胍以結(jié)合氫鹵酸。
按照文獻(xiàn)已知的方法，用硫、氧或氮的親核試劑取代的化合物引入苯環(huán)部分，進(jìn)行苯二羧酸二烷基酯衍生物的親核性取代。已經(jīng)證明在該取代反應(yīng)中，苯二羧酸衍生物上的適宜離去基團(tuán)是鹵根和三氟甲磺酸根。該反應(yīng)在偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如DMF或TMU中，于室溫至溶劑的沸點(diǎn)溫度之間，優(yōu)選80℃至溶劑的沸點(diǎn)溫度之間進(jìn)行是有利的。采用帶強(qiáng)堿性陰離子的和弱親核性的堿金屬鹽或堿土金屬鹽作為縛酸劑是有利的，例如K2CO3或CsCO3。
運(yùn)用文獻(xiàn)已知的方法，用芳基鹵化物與如有機(jī)鋅化合物、有機(jī)錫烷、有機(jī)硼酸或有機(jī)硼烷進(jìn)行鈀催化的交叉偶聯(lián)，可成功地引入烷基或芳基取代基。
通常，苯二羧酸縮二胍I是弱堿，可與酸結(jié)合生成鹽?？山邮艿乃峒映甥}是所有藥理學(xué)上可耐受酸的鹽，例如鹵化物，尤其是鹽酸鹽、抗壞血酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲基磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。
專利申請(qǐng)公開WO94/26709中描述了苯二羧酸縮二胍，但其中的化合物沒有這里所述的取代基R(5)，該取代基相應(yīng)于該專利申請(qǐng)中的R(3)。
令人意外的是，發(fā)現(xiàn)引入某些取代基R(1)和R(5)可明顯增強(qiáng)這些化合物的活性，并且它們還對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生積極影響。
由于其藥理學(xué)特性，化合物I特別適于作為心臟保護(hù)性成份的抗心律失常藥，用作梗塞的預(yù)防和治療及心絞痛的治療，并且它們還可預(yù)防性地抑制或大大減緩由局部缺血誘導(dǎo)的損傷形成的病生理學(xué)過程(尤其是局部缺血誘導(dǎo)的心律失常的引發(fā))。由于它們對(duì)病理性氧過少或局部缺血的保護(hù)作用，抑制細(xì)胞Na+/H+交換機(jī)制的結(jié)果是，本發(fā)明的式I化合物可用作治療所有由原發(fā)性或繼發(fā)性誘發(fā)的局部缺血或者疾病引起的急性或慢性損傷。因此這涉及它們作為介入外科手術(shù)的藥物的用途，例如在器官移植中，該化合物不僅可用于保護(hù)移植前和移植期間的供者的器官，還可保護(hù)在生理浴液中處理或保存以及在移入接受者期間的所移植器官。當(dāng)這些化合物介入例如心臟以及外周血管的血管成形術(shù)中時(shí)，它們是具有保護(hù)作用的有用藥物。根據(jù)它們對(duì)局部缺血誘發(fā)的損傷的保護(hù)作用，這些化合物還適于作為治療神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是CNS的局部缺血的藥物，而且它們適于治療中風(fēng)或腦水腫。另外本發(fā)明的式I化合物還適于治療各種形式的休克，例如過敏性、心原性、血容量減少性和細(xì)菌性休克。
再者，本發(fā)明的式I化合物還對(duì)細(xì)胞的增殖，如成纖維細(xì)胞的增殖和血管平滑肌細(xì)胞的增殖顯示出很強(qiáng)的抑制作用。因此式I的化合物適于作為其中細(xì)胞增殖是原發(fā)性或繼發(fā)性病因的疾病治療劑，故可用作抗動(dòng)脈粥樣硬化劑，抗糖尿病后期并發(fā)癥、癌癥、纖維化疾病(如肺纖維化、肝纖維變性或腎纖維變性)、器官肥大和增生癥(尤其是前列腺肥大或增生)的藥物。
即使是在易于測定的那些細(xì)胞中，如紅細(xì)胞、血小板或白細(xì)胞中，本發(fā)明的式I化合物也是細(xì)胞的鈉-質(zhì)子反向轉(zhuǎn)運(yùn)器(Na+/H+交換器)的有效抑制劑，該轉(zhuǎn)運(yùn)器引起許多疾病(原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等)。因此本發(fā)明的化合物適于作為出色的簡單科學(xué)工具，例如它們作為確定和鑒別某些類型的高血壓，還有動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病，增殖性疾病等的診斷劑。另外，式I的化合物還適于防止高血壓，如原發(fā)性高血壓發(fā)生的預(yù)防性治療劑。
與熟知的化合物相比，本發(fā)明的化合物具有顯著改善的水溶性。因此，很明顯它們更適于靜脈給藥。
與已知迅速水溶的化合物相比，本發(fā)明的化合物具有明顯好的生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)。
含有式I化合物的藥物可經(jīng)口、非胃腸道、靜脈、直腸或通過吸入給藥，優(yōu)選的給藥類型取決于疾病的具體臨床情況。作為獸藥及人類藥物，式I化合物可以其本身或與藥物輔助劑一起施用。
基于本領(lǐng)域技術(shù)人員的經(jīng)驗(yàn)知識(shí)，它們清楚哪一種輔助劑適合于所需的藥物制劑。除溶劑外，可使用例如膠凝劑，栓劑基質(zhì)，片劑輔助劑和其它活性化合物賦形劑，抗氧劑，分散劑，乳化劑，消泡劑，矯味劑，防腐劑，增溶劑或著色劑。對(duì)于口服的給藥形式，將式I化合物與適于此目的的附加劑，如賦形劑、增溶劑或惰性稀釋劑混合，用常規(guī)的方法得到適于給藥的形式，如片劑、包衣片劑、硬明膠膠囊、水溶液，醇溶液或油溶液。例如可使用的惰性賦形劑是阿拉伯膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳酸，葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。在這種情況下，可制備成干燥的或濕的顆粒。例如適宜的油性賦形劑是植物或動(dòng)物油，如向日葵油或魚肝油。
為皮下或靜脈給藥，將活性化合物制成溶液、懸浮液或乳液，如果需要，可與常用于此目的的物質(zhì)如增溶劑、乳化劑或其它輔助劑一起制備。有利的溶劑是例如水，生理鹽水溶液或者醇類，如乙醇、丙醇、甘油，其它還有糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或者可選擇上述各種溶劑的混合物。適于以氣霧劑或噴霧劑形式給藥的藥物制劑是，例如式I活性化合物在可藥用溶劑(尤其是例如乙醇或水，或者這類溶劑的混合物)中的溶液、懸浮液或乳液。如果需要，該制劑還可含有藥用輔助劑，如表面活性劑、乳化劑和增溶劑，以及氣動(dòng)劑。這類制劑通常含有的活性化合物濃度是從約0.1-10％，尤其是從約0.3-3％(重量)。
式I活性化合物的給藥劑量和頻率取決于所用化合物的效力和作用時(shí)間；還取決于所治療的疾病和嚴(yán)重性，及被治療的哺乳動(dòng)物的性別，年齡、體重和個(gè)體反應(yīng)。
對(duì)于體重為約75Kg的患者而言，式I化合物的日平均劑量至少是0.001mg/kg體重，優(yōu)選至少是0.01mg/kg體重，最多不超過10mg/kg體重，優(yōu)選不超過1mg/kg體重。在疾病的急性曝發(fā)時(shí)，如剛患心肌梗塞的時(shí)候，還需使用較高的、特別是更頻繁的劑量，例如多至一日四次。尤其是對(duì)加強(qiáng)護(hù)理病房的梗塞患者，當(dāng)靜脈給藥時(shí)，該每日劑量需達(dá)到100mg?？s略語說明AIBNα，α-偶氮-雙異丁腈Bn 芐基Brine 飽和氯化鈉水溶液CH2Cl2二氯甲烷DCI 解吸化學(xué)離子化DIP 異丙醚DMA 二甲基乙酰胺DME 二甲氧乙烷DMFN，N-二甲基甲酰胺EE 乙酸乙酯(EtOAc)EI 電子轟擊es 當(dāng)量ES 電噴霧離子化Et 乙基FAB快速原子轟擊法HEP正庚烷HOAc 乙酸Me 甲基MeOH 甲醇mp 熔點(diǎn)MTB甲基叔丁基醚NBSN-溴代琥珀酰亞胺NMPN-甲基吡咯烷酮RT 室溫THF四氫呋喃TMUN，N，N′，N′-四甲基脲Tol甲苯ZNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)部分從苯二羧酸二烷基酯(II，L＝O-烷基)制備苯二羧酸縮二胍(I)的一般方法將5毫摩爾式(II)的苯二羧酸二烷基酯和50毫摩爾胍(游離堿)溶于5毫升異丙醇并回流煮沸(典型的反應(yīng)時(shí)間是5分鐘到5小時(shí))直至反應(yīng)完全(薄層檢測)。然后用150毫升水稀釋該混合物，并進(jìn)行抽濾。如果合適，可用適宜的洗脫劑如EA/MeOH 5∶1在硅膠上進(jìn)行層析。實(shí)施例14-氯-5-苯基間苯二酸縮二胍
a)3-溴-2-氯-5-甲基苯甲酸在0℃，500毫升6N鹽酸水溶液中用8.3gNaNO2重氮化25克2-氨基3-溴-5-甲基苯甲酸，然后在室溫下攪拌該混合物30分鐘，再分次傾入40℃溫?zé)岬?2克CuCl的200毫升飽和HCl水溶液中。于40-50℃攪拌該混合物20分鐘，抽濾出沉淀，用水洗至中性，并在減壓下、40℃干燥。得到23.3克淺黃色結(jié)晶。mp170-172℃。Rf(EE/MeOH5∶1)＝0.51 MS(DCI)249(M+H)+b)5-溴-4-氯間苯二酸將99克MgSO4×7H2O溶于600毫升水，然后加入20克3-溴-2-氯-5-甲基苯甲酸，將該混合物溫?zé)嶂?0℃，于90-100℃分次加入63克KMnO4，再在攪拌下回流該混合物2小時(shí)。然后使之冷卻至RT，滴加飽和Na2SO3水溶液直至出現(xiàn)紫色，用飽和Na2CO3水溶液將該混合物的PH調(diào)至12，并吸濾出MnO2。用飽和Na2CO3水溶液和熱水洗滌，用HCl水溶液將濾液的PH調(diào)到1，吸濾出沉淀。得到13.5克無色固體。mp＞275℃。Rf(DIP/2％HOAc)＝0.18 MS(DCI)279(M+H)+c)5-溴-4-氨間苯二酸二甲酯將13.5克5-溴-4-氯間苯二酸溶于200毫升MeOH，滴加20毫升SOCl2并將該混合物攪拌回流5小時(shí)。然后真空下除去揮發(fā)性組分，在高真空度下干燥殘余物。得到14克無色結(jié)晶，mp99℃ MS(DCI)307(M+H)+d)4-氯-5-苯基間苯二酸二甲酯將3.1克5-溴-4-氯間苯二酸二甲酯，1.2克苯硼酸，2.1克Na2CO3、230毫克Pd(OAc)2和500毫克三苯基膦在50毫升甲苯和10毫升水中攪拌下回流6小時(shí)。使該混合物冷至RT，并用300毫升甲苯稀釋，用飽和Na2CO3水溶液洗3次，每次100毫升。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，真空下除去溶劑，然后用EE/HEP1∶4進(jìn)行硅膠層析。得到1.5克無色的油。Rf(EE/HEP1∶4)＝0.22 MS(DCI)305(M+H)+e)4-氯-5-苯基間苯二酸縮二胍將2.6克叔丁基鉀溶于50毫升無水DMF中，并用2.6克胍鹽酸鹽處理。于室溫下攪拌該混合物1.5小時(shí)，加入700毫克4-氯-5-苯基間苯二酸二甲酯并于100℃下攪拌2小時(shí)。將該混合物傾入1升水中，用NaHCO3水溶液和鹽酸水溶液將其PH調(diào)至8，然后用EE提取3次，每次200毫升。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，在真空下除去溶劑。將殘余物懸浮于100毫升水中并進(jìn)行抽濾，再將沉淀懸浮于50毫升EE中并吸濾。真空干燥產(chǎn)物，得到350毫克無色結(jié)晶，mp235℃(分解)。Rf(丙酮/水10∶1)＝0.063 MS(ES)359(M+H)+藥理學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)兔紅細(xì)胞的Na+/H+交換器的抑制用2％膽固醇處理接受標(biāo)準(zhǔn)飼料的白新西蘭兔(Ivanovas)六周，以激活Na+/H+交換，這樣可用火焰光度計(jì)測定鈉經(jīng)Na+/H+交換流入紅細(xì)胞中的量。從耳動(dòng)脈采血，并用25IE的肝素鈉處理，使其不能凝固。用每份樣品的一部分通過離心重復(fù)測定血細(xì)胞比容。每次都用100ul等份測定紅細(xì)胞的Na+起始含量。
為測定氨氯吡脒敏感的鈉流，在37℃，PH7.4的5ml高滲鹽-糖培養(yǎng)液(毫摩爾/升140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1烏本苷，20三羥甲基氨基甲烷)中培育每份100ul的血樣。然后用冰冷的MgCl2烏本苷溶液(毫摩爾/升112MgCl2，0.1烏本苷)洗三次，并在2.0毫升的蒸餾水中使其溶血。用火焰光度計(jì)測定細(xì)胞間的鈉含量。
由紅細(xì)胞鈉的起始含量和培育后的鈉含量間的差異計(jì)算鈉的凈含量。氨氯吡脒可抑制的鈉流入量可由使用和未使用氨氯吡脒3×10-4摩爾/升培育后的紅細(xì)胞的鈉含量間的差異得到。對(duì)本發(fā)明的化合物也采用這種方法。結(jié)果對(duì)Na+/H+交換器的抑制
權(quán)利要求
1.式I的苯二羧酸縮二胍及其藥學(xué)上可耐受的鹽，
其中基團(tuán)R(1)，R(2)，R(3)和R(4)中的一個(gè)是-CO-N＝C(NH2)2；并且R(1)，R(2)，R(3)和R(4)其它的基團(tuán)是R(1)是氫，1-4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，-OR(32)，NR(33)R(34)或CF3；R(32)，R(33)和R(34)彼此獨(dú)立地是氫或1-4個(gè)碳原子的烷基；R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，-CN，-CF3，-CO-N＝C(NH2)2，1-8個(gè)碳原子的烷基，2-8個(gè)碳原子的鏈烯基或者-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自F和Cl，-CF3，甲基，甲氧基和-NR(15)R(16)；R(15)和R(16)是氫或-CH3；或者R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地為吡咯-1-基，吡咯-2-基或吡咯-3-基，所述每個(gè)基團(tuán)是未取代的或被1-4個(gè)取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C8)-鏈烷?；?，(C2-C8)-烷氧羰基，甲?；?，羧基，-CF3，甲基，甲氧基；或者R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地為R(22)-SO2-，R(23)R(24)N-CO-，R(28)-CO或R(29)R(30)N-SO2；R(22)和R(28)彼此獨(dú)立地是甲基或-CF3；R(23)，R(24)，R(29)和R(30)彼此獨(dú)立地是氫或甲基；或者R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地為-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)彼此獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；或者R(35)和R(36)一起是4-7個(gè)亞甲基的基團(tuán)，其中的一個(gè)CH2基可被氧，-S-，-NH-，-NCH3或-N-芐基替代；R(3)是氫，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)，CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氫，1-8個(gè)碳原子的烷基或者苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基；或者R(25)是-(C1-C9)-雜芳基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基；R(26)和R(27)各自獨(dú)立地如R(25)所定義，或者是氫，或1-8個(gè)碳原子的烷基；R(5)是1-4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，X-(CH2)y-CF3或者苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自F和Cl，CF3，甲基，甲氧基和-NR(6)R(7)R(6)和R(7)各自獨(dú)立地是氫或-CH3；X 是一個(gè)鍵或氧；Y 是零，1或2。
2.如權(quán)利要求1要求的式I化合物，其中基團(tuán)R(1)，R(2)，R(3)和R(4)中的一個(gè)是-CO-N＝C(NH2)2；并且R(1)，R(2)，R(3)和R(4)其它的基團(tuán)是R(1)是氫，1-4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，-OR(32)，NR(33)R(34)或CF3；R(32)，R(33)和R(34)彼此獨(dú)立地是氫或甲基；R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2.1-4個(gè)碳原子的烷基，2-4個(gè)碳原子的鏈烯基或者-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C3-C6)-環(huán)烷基或苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自F和Cl，CF3，甲基和甲氧基；或者R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地為吡咯-1-基，吡咯-2-基或吡咯-3-基，所述每個(gè)基團(tuán)是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-鏈烷?；?，(C2-C5)-烷氧羰基，甲?；然?，-CF3和甲基；或者R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地為R(22)-SO2-，R(28)-CO或R(29)R(30)N-SO2；R(22)和R(28)彼此獨(dú)立地是甲基或-CF3；R(29)和R(30)彼此獨(dú)立地是氫或甲基；或者R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地為-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)彼此獨(dú)立地是氫，甲基或乙基.或者R(35)和R(36)一起是4-5個(gè)亞甲基的基團(tuán)，其中的一個(gè)CH2基可被氧，-S-，-NH-或-NCH3替代；R(3)是氫，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)，CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氫，1-4個(gè)碳原子的烷基或者苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲氨基；或者R(25)是-(C1-C9)-雜芳基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自F和Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲氨基；R(26)和R(27)各自獨(dú)立地是氫或1-4個(gè)碳原子的烷基；R(5)是1-4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，-CF3或者苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自F和Cl，-CF3，甲基，甲氧基和二甲氨基。
3.如權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中基團(tuán)R(1)，R(2)，R(3)和R(4)中的一個(gè)是-CO-N＝C(NH2)2；并且R(1)，R(2)，R(3)和R(4)其它的基團(tuán)是R(1)是氫，1-4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，-OR(32)，NR(33)R(34)或-CF3；R(32)，R(33)和R(34)彼此獨(dú)立地是氫或甲基；R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地是氫，F(xiàn)，Cl，OH，-CF3，-CO-N＝C(NH2)2，1-4個(gè)碳原子的烷基或吡咯-1-基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-鏈烷?；?，(C2-C5)-烷氧羰基，甲?；然?，-CF3和甲基；或者R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地為R(22)-SO2-；R(22)相互獨(dú)立地為甲基或-CF3；或者R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地為-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)彼此獨(dú)立地是氫，甲基或乙基；R(3)是氫，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)，CR(25)R(26)R(27)；R(3)是氫，1-3個(gè)碳原子的烷基或者苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被選自F，Cl，CF3和CH3的取代基取代；或者R(3)是-(C1-C9)-雜芳基，所述基團(tuán)是未取代的或被選自F，Cl，CF3和CH3的取代基取代；R(26)和R(27)各自獨(dú)立地是氫或甲基；R(5)是1-4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，-CF3或者苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基。
4.如權(quán)利要求1、2或3的式I化合物，其中基團(tuán)R(1)，R(2)，R(3)和R(4)中的一個(gè)是-CO＝C(NH2)2；并且R(1)，R(2)，R(3)和R(4)其它的基團(tuán)是R(1)是氫，1-4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，CF3或甲氧基；R(2)和R(4)彼此獨(dú)立地是氫，OH，-CF3，-CO-N＝C(NH2)2，1-4個(gè)碳原子的烷基或吡咯-1-基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-鏈烷酰基，(C2-C5)-烷氧羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基；R(3)是氫，-OR(25)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氫，1-3個(gè)碳原子的烷基或者苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被選自F，Cl，CF3和CH3的取代基取代；或者R(25)是-(C1-C9)-雜芳基，所述基團(tuán)是未取代的或被選自F，Cl，CF3和CH3的取代基取代；R(26)和R(27)各自獨(dú)立地是氫或甲基；R(5)是1-4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，-CF3或者苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基選自F和Cl，-CF3和甲基。
5.一種制備如權(quán)利要求1的化合物I的方法，它包括，將式II的化合物與胍反應(yīng)
其中R(1′)至R(5′)的含義如上R(1)至R(5)所示，但取代基R(1′)至R(5′)中的至少一個(gè)是標(biāo)示的COL基，并且其中L是易被親核取代的離去基團(tuán)。
6.如權(quán)利要求1的化合物I用于生產(chǎn)治療心律失常的藥物的用途。
7.一種治療心律失常的方法，它包括，將有效量的如權(quán)利要求1的化合物I與常規(guī)添加劑混合，并以適宜的給藥形式給藥。
8.如權(quán)利要求1的化合物I用于生產(chǎn)治療或預(yù)防心肌梗塞的藥物的用途。
9.如權(quán)利要求1的化合物I用于生產(chǎn)治療或預(yù)防心絞痛的藥物的用途。
10.如權(quán)利要求1的化合物I用于生產(chǎn)治療或預(yù)防心臟局部缺血病癥的藥物的用途。
11.如權(quán)利要求1的化合物I用于生產(chǎn)治療或預(yù)防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血病癥以及中風(fēng)的藥物的用途。
12.如權(quán)利要求1的化合物I用于生產(chǎn)治療或預(yù)防外周器官和膜的局部缺血病癥的藥物的用途。
13.如權(quán)利要求1的化合物I用于生產(chǎn)治療各種休克的藥物的用途。
14.如權(quán)利要求1的化合物I用于生產(chǎn)在外科手術(shù)和器官移植中使用的藥物的用途。
15.如權(quán)利要求1的化合物I用于生產(chǎn)外科手術(shù)中保存和運(yùn)輸移植器官的藥物的用途。
16.如權(quán)利要求1的化合物I用于生產(chǎn)其中細(xì)胞增殖是原發(fā)性或繼發(fā)性病因的疾病治療劑的用途，和它們作為抗動(dòng)脈粥樣硬化劑，抗糖尿病后期并發(fā)癥，癌癥，纖維化疾病，如肺纖維化、肝纖維變性或腎纖維變性和前列腺增生的藥物。
17.如權(quán)利要求1的化合物I用于生產(chǎn)抑制Na+/H+交換器，及診斷高血壓和增殖性疾病的科學(xué)工具的用途。
18.一種藥物，它含有有效量的權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物I。
全文摘要
式I的苯二羧酸縮二胍，其中R(1)至R(5)的含義如權(quán)利書所述，它們是心臟保護(hù)性成分的抗心律失常藥物，還可防止由局部缺血引發(fā)的損傷，尤其是局部缺血引發(fā)的心律失常。作為其抑制細(xì)胞Na
文檔編號(hào)C07C279/00GK1153170SQ9611449
公開日1997年7月2日 申請(qǐng)日期1996年11月18日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月18日
發(fā)明者H-W·克里曼, J·布倫德爾, J-R·施沃克, A·威徹特, H·J·蘭, U·阿爾伯斯, W·肖爾茨 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司