專利名稱：肽類化合物及其可藥用鹽在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的肽類化合物及其可藥用的鹽。
更具體地說，本發(fā)明涉及新的肽類化合物及其可藥用的鹽，它們具有藥理活性，例如速激肽拮抗作用，特別是P物質(zhì)拮抗作用、神經(jīng)激肽A拮抗作用、神經(jīng)激肽B拮抗作用等；本發(fā)明還涉及這類化合物的制備方法、含有這類化合物的藥物組合物、以及它們作為藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個目的是提供新的有用肽類化合物及其可藥用的鹽，它們具有藥理活性，例如速激肽拮抗作用，特別是P物質(zhì)拮抗作用、神經(jīng)激肽A拮抗作用、神經(jīng)激肽B拮抗作用等。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備所述肽類化合物及其鹽的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種含有所述肽類化合物及其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供所述肽類化合物或其可藥用鹽作為速激肽拮抗劑的應(yīng)用，尤其是作為P物質(zhì)拮抗劑、神經(jīng)激肽A拮抗劑或神經(jīng)激肽B拮抗劑的應(yīng)用，它們可用于治療或預(yù)防人或動物由速激肽介導(dǎo)的疾病，例如呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘、支氣管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等；眼科病，如結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎等；皮膚病，如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、以及其它濕疹樣皮炎等；炎癥，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等；疼痛，如偏頭痛、頭痛、牙痛、腫瘤痛、背痛等；等等。
本發(fā)明的目的化合物可用以下通式(I)表示
其中R1為芳基或下式基團
其中X為CH或N；Z為O或N-R5，其中R5為氫或低級烷基；R2為羥基或低級烷氧基；R3為氫或可帶有合適取代基的低級烷基；R4為可帶有合適取代基的芳(低級)烷基；A為羰基或磺?；籝為化學(xué)鍵或低級亞烯基。
本發(fā)明的新的肽類化合物可用以下反應(yīng)式所示的方法來制備。
方法1
方法2
其中R1、R2、R3、R4、A和Y分別如上所限定；R3a是被保護的羥基(低級)烷基；R3b是羥基(低級)烷基。原料化合物(II)是新化合物，可用以下反應(yīng)式所示的方法制備。
方法A
或其氨基活性衍生物或其鹽
其中R2、R3和R4分別如上所限定，R6和R7分別為氨基保護基。
本說明書通篇都用本技術(shù)領(lǐng)域常用的按照IUPAC-IUB(生物學(xué)命名委員會)的縮寫來表示氨基酸、肽、保護基、縮合劑等。
此外，除非另外指明，氨基酸及其殘基在用這類縮寫表示時是指L構(gòu)型化合物和殘基。
原料化合物和目的化合物的合適可藥用鹽是常規(guī)的無毒鹽，包括酸成鹽，例如有機酸鹽(如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽等)、無機酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等)、或與氨基酸所成的鹽(如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等)；或金屬鹽，如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)；銨鹽；有機堿鹽(如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N’-二芐基-1，2-乙二胺鹽等)；等等。
在本說明書的以上敘述和后續(xù)敘述中，要用到本發(fā)明在其范圍內(nèi)所包括的各種定義，其合適實例和說明解釋詳述如下。
術(shù)語“低級”意指1-6個碳原子，優(yōu)選1-4個，除非另外指明。
合適的“低級烷基”可包括直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中最優(yōu)選的是甲基。
合適的“芳基”可包括苯基、甲苯基、二甲苯基、基、枯烯基、萘基等，其中優(yōu)選的是C6-C10芳基，最優(yōu)選的是苯基。
合適的“低級亞烯基”是含2-6個碳原子的亞烯基，可以包括亞乙烯基、亞丙烯基等，其中優(yōu)選的是亞乙烯基。
合適的“可帶有合適取代基的低級烷基”可包括本技術(shù)領(lǐng)域中所用的常規(guī)基團，例如以上列舉的低級烷基；羧基(低級)烷基(如羧甲基、羧乙基等)；被保護的羧基(低級)烷基，例如酯化的羧基(低級)烷基，如低級烷氧羰基(低級)烷基(如甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、甲氧羰基乙基等)；可帶有合適取代基的氨甲?；?低級)烷基，如氨甲?；?低級)烷基(如氨甲?；谆奔柞；一奔柞；?和帶有合適取代基的氨甲?；?低級)烷基，例如低級烷基氨甲?；?低級)烷基(如甲基氨甲酰基甲基、乙基氨甲酰基甲基等)、氨基(低級)烷基氨甲酰基(低級)烷基(如氨甲基氨甲?；谆?、氨乙基氨甲?；谆?、低級烷基氨基(低級)烷基氨甲?；?低級)烷基(如二甲氨基甲基氨甲?；谆⒍装被一奔柞；谆?；低級烷基氨基(低級)烷基(如二甲氨基甲基、二甲氨基乙基等)；羥基(低級)烷基(如羥甲基、羥乙基等)；被保護的羥基(低級)烷基，如酰氧基(低級)烷基，例如低級鏈烷酰氧基(低級)烷基(如乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、乙酰氧基戊基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、己酰氧基甲基等)；等等。
合適的“可帶有合適取代基的芳(低級)烷基”可包括氨基酸和肽化學(xué)領(lǐng)域中所用的常規(guī)基團，例如芳(低級)烷基(如三苯甲游基、二苯甲基、芐基、苯乙基等)；取代的芳(低級)烷基，例如單或二或三鹵代苯基(低級)烷基(如鄰氟芐基、間氟芐基、對氟芐基、鄰三氟甲基芐基等)；等等。
合適的“氨基保護基”可以是氨基酸和肽化學(xué)領(lǐng)域中所用的常規(guī)保護基，即，它可以包括?；?，例如低級鏈烷酰基(如甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；⑽祯；?、異戊?；⑿挛祯；?、己酰基等)；低級烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等)；等等。
合適的“低級烷氧基”可包括直鏈或支鏈的低級烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、己氧基等。
合適的“羥基(低級)烷基”和“被保護的羥基(低級)烷基”可以與以上列舉的相同。
具體地說，R1、R2、R3、R4、A和Y的優(yōu)選實例如下R1為苯基；苯并呋喃基；吲唑基；或吲哚基(如1H-吲哚-3-基等)；1-低級烷基吲哚基(如1-甲基-1H-吲哚-2-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-異丙基-1H-吲哚-3-基等)；
R2為羥基；或低級烷氧基(如甲氧基等)；R3為氫；低級烷基(如甲基等)；或羥基(低級)烷基(如羥甲基、羥乙基等)；R4為苯基(低級)烷基(如芐基、苯乙基等)；或鹵代苯基(低級)烷基(如鄰氟芐基、間氟芐基、對氟芐基等)；A為羰基；或磺?；籝為化學(xué)鍵；或低級亞烯基(如亞乙烯基等)。
目的化合物(I)的制備方法詳述如下。
方法1目的化合物(I)或其鹽可用以下方法制備使化合物(II)或其亞氨基活性衍生物或其鹽，與化合物(III)或其羧基或磺基活性衍生物或其鹽反應(yīng)。
化合物(II)的合適的亞氨基活性衍生物可以包括由化合物(II)與羰基化合物(如醛、酮等)反應(yīng)形成的席夫堿型亞胺或其互變異構(gòu)烯胺型異構(gòu)體；由化合物(II)與硅基化合物(如雙(三甲硅基)乙酰胺、單(三甲硅基)乙酰胺、雙(三甲硅基)脲等)反應(yīng)形成的硅基衍生物；由化合物(II)與三氯化磷或碳酰氯反應(yīng)形成的衍生物；等等。
化合物(II)及其活性衍生物的合適的鹽可以是針對化合物(I)所列舉的那些鹽。
化合物(III)的合適的羧基或磺基活性衍生物可包括酰鹵、酸酐、活化酰胺、活化酯等。合適的活性衍生物的實例可以是酰氯；?；B氮；與酸形成的混合酸酐，所述酸的例子有取代的磷酸(如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸鹵代磷酸等)、二烷基亞磷酸、亞硫酸、 硫代硫酸、硫酸、磺酸(如甲磺酸等)、脂肪族羧酸(如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)或芳香族羧酸(如苯甲酸等)；對稱酸酐；與咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形成的活化酰胺；或活化酯(如氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲亞氨基甲基
酯、乙烯基酯、炔丙基酯、對硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺?；交ァ⒈交嫉交?、苯基硫酯、對硝基苯基硫酯、對甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等)；或與N-羥基化合物(如N，N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑等)形成的酯；等等。這些活性衍生物可以根據(jù)所要用的化合物(III)的種類來選擇。
化合物(III)及其活性衍生物的合適的鹽可以是堿鹽，如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽、有機堿鹽(如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N’-二芐基-1，2-乙二胺鹽等)等；以及酸成鹽，如對化合物(I)所列舉的酸成鹽。
該反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進行，溶劑的例子有水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或?qū)υ摲磻?yīng)沒有不利影響的任何其它有機溶劑。這些常規(guī)溶劑也可與水混合使用。
在該反應(yīng)中，如果化合物(III)以游離酸或其鹽的形式使用，則該反應(yīng)最好在常規(guī)縮合劑存在下進行，縮合劑的例子有N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺；N-環(huán)己基-N’-嗎啉代乙基碳化二亞胺；N-環(huán)己基-N’-(4-二乙氨基環(huán)己基)碳化二亞胺；N，N’-二乙基碳化二亞胺；N，N’-二異丙基碳化二亞胺；N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺；N，N’-羰基雙(2-甲基咪唑)；五亞甲基烯酮-N-環(huán)己基亞胺；二苯基烯酮-N-環(huán)己基亞胺；乙氧乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亞磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸異丙酯；磷酰氯；三氯化磷；二苯基磷酰疊氮化物；亞硫酰氯；草酰氯；鹵代甲酸低級烷基酯(如氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯等)；三苯膦；2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽；2-乙基-5-(間磺基苯基)異噁唑鎓氫氧化物分子內(nèi)鹽；苯并三唑-1-基-氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽；1-(對氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；由N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、碳酰氯、氯甲酸三氯甲酯、磷酰氯等反應(yīng)而制得的所謂Vilsmeier試劑；等等。
該反應(yīng)也可以在無機或有機堿存在下進行，所述堿的例子有堿金屬碳酸氫鹽、三(低級)烷基胺、吡啶、N-(低級)烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基芐基胺等。
反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，該反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)嵯逻M行。
方法2目的化合物(I-b)或其鹽可以如下制備使化合物(I-a)或其鹽進行脫除R3a中羥基保護基的反應(yīng)。
在該脫除反應(yīng)中，用于羥基保護基脫除反應(yīng)的所有常規(guī)方法，例如水解、還原、用路易斯酸消除等，都是適用的。
制備原料化合物(II)的方法詳述如下。
方法A方法(1)化合物(VI)或其鹽可如下制備使化合物(IV)或其氨基活性衍生物或其鹽與化合物(V)或其羧基活性衍生物或其鹽反應(yīng)。
化合物(V)的合適的鹽可以是對化合物(III)所列舉的那些鹽。
化合物(VI)的合適的鹽可以是對化合物(I)所列舉的那些鹽。
該反應(yīng)可以按與方法1基本相同的方式進行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(如活性衍生物、溶劑、反應(yīng)溫度等)可參考方法1所述。
方法(2)化合物(VIII)或其鹽可如下制備使化合物(VI)或其鹽與化合物(VII)或其氨基活性衍生物或其鹽反應(yīng)。
化合物(VII)的合適的鹽可參考對化合物(II)所列舉的鹽。
化合物(VIII)的合適的鹽可參考對化合物(I)所列舉的鹽。
該反應(yīng)可以按與方法1基本相同的方法進行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(如活性衍生物、溶劑、反應(yīng)溫度等)可參考方法1所述。
方法(3)化合物(IX)或其鹽可如下制備使化合物(VIII)或其鹽進行氨基保護基的脫除反應(yīng)。
化合物(VIII)和(IX)的合適的鹽可參考對化合物(I)所列舉的鹽。
該反應(yīng)按常規(guī)方法進行，如水解、還原等。
水解最好在堿或酸(包括路易斯酸)存在下進行。
合適的堿可包括無機堿和有機堿，如堿金屬(如鈉、鉀等)、堿土金屬(如鎂、鈣等)、其氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、肼、三烷基胺(如三甲基胺、三乙基胺等)、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯等。
合適的酸可包括有機酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)、無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫、氟化氫等)以及酸成鹽化合物(如吡啶鹽酸鹽等)。
用路易斯酸例如三鹵乙酸(如三氯乙酸、三氟乙酸等)等進行的脫除反應(yīng)，最好在陽離子捕獲劑(如苯甲醚、苯酚等)存在下進行。
該反應(yīng)通常在溶劑中進行，溶劑的例子有水、醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、四氫呋喃、它們的混合物，以及對該反應(yīng)沒有不利影響的任何其它溶劑。也可用液態(tài)的堿或酸作溶劑。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，該反應(yīng)通常在冷卻至加熱下進行。
適于脫除反應(yīng)的還原方法可包括化學(xué)還原和催化還原。
適用于化學(xué)還原的還原劑為金屬(如錫、鋅、鐵等)或金屬化合物(如氯化鉻、乙酸鉻等)和有機或無機酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等)的組合。
適用于催化還原的催化劑為常規(guī)催化劑，例如鉑催化劑(如鉑片、海綿鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等)、鈀催化劑(如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、鈀/碳、膠體鈀、鈀/硫酸鋇、鈀/碳酸鋇等)、鎳催化劑(如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等)、鈷催化劑(如還原鈷、阮內(nèi)鈷等)、鐵催化劑(如還原鐵、阮內(nèi)鐵等)、銅催化劑(如還原銅、阮內(nèi)銅、Ullman銅等)等。
該還原反應(yīng)通常在對該反應(yīng)沒有不利影響的常規(guī)溶劑中進行，溶劑的例子有水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、或它們的混合物。此外，如果上述用于化學(xué)還原的酸為液態(tài)，它們也可以作為溶劑使用。另外，適用于催化還原的溶劑可以是上述溶劑及其它常規(guī)溶劑，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃等或它們的混合物。
該還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，該反應(yīng)通常在冷卻至加熱下進行。
方法(4)化合物(XI)或其鹽可如下制備使化合物(IX)或其鹽與化合物(X)或其羧基活性衍生物或其鹽反應(yīng)。
化合物(X)的合適的鹽可參考對化合物(III)所列舉的鹽。
化合物(XI)的合適的鹽可參考對化合物(I)所列舉的鹽。
該反應(yīng)可按與方法1基本相同的方式進行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(如活性衍生物、溶劑、反應(yīng)溫度等)可參考方法1所述。
方法(5)化合物(II)或其鹽可如下制備使化合物(XI)或其鹽進行氨基保護基的脫除反應(yīng)。
該反應(yīng)可以按與方法(3)基本相同的方式進行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(如堿、酸、還原劑、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等)可參考方法(3)所述。
由上述方法制得的化合物可以用常規(guī)方法例如粉碎、重結(jié)晶、柱層析、再沉淀等來分離純化。
應(yīng)該注意，化合物(I)和其它化合物由于含有不對稱碳原子而可能包括一種或更多種立體異構(gòu)體，所有這些異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
目的化合物(I)及其可藥用的鹽具有藥理活性，例如速激肽拮抗作用，特別是P物質(zhì)拮抗作用、神經(jīng)激肽A拮作用或神經(jīng)激肽B拮抗作用，因此可用于治療或預(yù)防速激肽介導(dǎo)的疾病，特別是P物質(zhì)介導(dǎo)的疾病，例如呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘、支氣管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等；眼科病，如結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎等；皮膚病，如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹及其它濕疹樣皮炎等；炎癥，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等；疼痛(如偏頭痛、頭痛、牙痛、腫瘤痛、背痛等)；等等。
另外，預(yù)計本發(fā)明的目的化合物(I)可用于治療或預(yù)防眼科病，例如青光眼、眼色素層炎等；胃腸道疾病，例如潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、應(yīng)激性腸道綜合癥、食物過敏等；炎癥，例如腎炎等；循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如高血壓、心絞痛、心力衰竭、血栓形成等；癲癇；強直性癱瘓；頻尿；癡呆；阿爾茨海默氏?。痪穹至寻Y；亨延頓舞蹈?。活惏┝鼍C合癥等，這些化合物還可用作免疫抑制劑。
作治療用時，本發(fā)明的化合物(I)及其可藥用的鹽可以以藥物制劑的形式使用，制劑中含有一種作為活性成分的所述化合物，它與一種可藥用的載體混合，載體的例子有適于口服、腸胃外服用、外用或吸入服用的有機或無機固體或液體賦形劑。該藥物制劑可以是膠囊劑、片劑、糖錠劑、粒劑、溶液、懸浮劑、乳劑等。如果需要，這些制劑中可以含有輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、緩沖劑和其它常用的添加劑。
盡管化合物(I)的劑量將隨著患者的年齡和身體狀況而變，但對治療哮喘等疾病來說，可能有效的化合物(I)的平均單次劑量約為0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。一般來說，每天可服用的劑量在0.1mg/人至約1,000mg/人之間。
為說明目的化合物(I)的有效性，以下給出某些代表性的化合物(I)的藥理試驗數(shù)據(jù)。試驗化合物
(1)3H-P物質(zhì)受體結(jié)合試驗試驗方法(a)肺膜的粗制備取雄性Hartly品系豚鼠去頭處死。摘除氣管和肺置于緩沖液(0.25M蔗糖、50mM Tris-HCl pH7.5、0.1mM EDTA)中用Polytoron(Kinematica)勻漿。將勻漿液離心(1000×g，10分)除去組織塊，將上清液離心(14000×g，20分)得到沉淀。將沉淀再懸浮于緩沖液(5mM Tris-HCl pH 7.5)中，用特氟隆勻漿器勻漿并離心(1400×g，20分)，得到的沉淀物稱為粗膜部分。所得的沉淀物在使用前在-70℃下貯存。
(b)3H-P物質(zhì)與膜制備物的結(jié)合將冰凍粗膜部分融化并再懸浮于介質(zhì)1(50mM Tris-HCl pH7.5、5mM MnCl2、0.02％BSA、2μg/ml抑糜蛋白酶素、4μg/mlleupeptin、40μg/ml桿菌肽)。將3H-p物質(zhì)(1nM)與100μl膜制備物一起于4℃下在介質(zhì)1中保溫30分鐘，終體積為500μl。保溫結(jié)束時，將反應(yīng)混合物用Whatman GF/B玻璃濾器(使用前用0.1％聚乙烯亞胺預(yù)處理3小時)快速抽氣過濾。然后用5ml緩沖液(50mM Tris-HCl，pH7.5)洗滌濾器四次。用Packerd閃爍計數(shù)器(Packerd TRI-CARB 4530)在5mlAguazol-2中計數(shù)放射性。
試驗結(jié)果試驗化合物(0.1μl/ml) 抑制(％)(a) 96(b) 94(c) 100(d) 96(2)口服對P物質(zhì)誘導(dǎo)的豚鼠支氣管水腫的影響試驗方法給雄性Hartley豚鼠(300-400g)靜脈注射含肝素(200IU/kg)和P物質(zhì)(10毫微摩爾/kg)的伊文斯藍溶液(20mg/kg)。將每個試驗化合物(100mg/kg)溶于二甲亞砜，并在注射前30分鐘給豚鼠口服。10分鐘后，放血處死動物，用50ml鹽水對肺進行灌注。剖出氣管和支氣管干，于37℃下在0.5ml 1N KOH溶液中溶解6小時。用4.5ml丙酮-磷酸溶液(0.6N H3PO4∶丙酮＝5∶13)提取后，在620nm處用比色法定量測定組織的伊文斯藍含量。
試驗結(jié)果試驗化合物(100mg/kg) 抑制(％)(a)94(b)82(c)60(d)96給出以下實施例用于詳細(xì)說明本發(fā)明。
在這些實施例中，除IUPAC-IUB沿用的縮寫外還采用了下列縮寫。
Ac乙?；鵅oc叔丁氧羰基BSA雙三甲硅基乙酰胺Bzl芐基Bzl(o-F)鄰氟芐基Bzl(m-F)間氟芐基Bzl(p-F)對氟芐基HOBTN-羥基苯并三唑IPE異丙醚Me甲基1Nal3-(1-萘基)丙氨酸2Nal3-(2-萘基)丙氨酸NMMN-甲基嗎啉4N-HCl/DOX4N氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液Ph苯基Pir異丙基Pro(40H)4-羥基脯氨酸Pro(40Me)4-氧基脯氨酸TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃WSC1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亞胺下表中給出了以下“制備”和“實施例”中所用的原料化合物和所得的目的化合物，其中原料化合物的結(jié)構(gòu)式在前，目的化合物的結(jié)構(gòu)式在后。
表
制備1將原料化合物(2.0g)懸浮于水(30ml)和丙酮(30ml)的混合溶劑中形成懸浮混合物，在冰冷卻下向其中加入三乙胺(1.94ml)。向該溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.43g)在丙酮(10ml)中的溶液，并在同樣溫度下攪拌該溶液2小時，再在室溫下攪拌2小時，在此期間加入二碳酸二叔丁酯(0.4g)。除去丙酮后，加入水(50ml)，并將該水溶液用乙酸乙酯洗滌一次。然后加入6N鹽酸把水層酸化至pH2，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，殘渣用異丙醚和正己烷的混合溶劑進行結(jié)晶，過濾收集并干燥，得到目的化合物(2.46g)。
mp91-93℃IR(液體石蠟)3390，1720，1690，1520，1274，1250，1170cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(9H，s)，3.00(1H，d of ABq，J＝13.7Hz和10.1Hz)，3.20(1H，d，of ABq，J＝13.7Hz和4.7Hz)，4.20(1H，m)，7.16(1H，dJ＝8.5Hz)，7.4-7.6(3H，m)，7.7-7.9(1H，m)制備2向原料化合物(1.34g)、N-甲基芐胺(0.49ml)和HOBT(0.51g)在二氯甲烷(30ml)中的冰冷溶液中加入WSC.HCl(0.95g)。將該溶液在同樣溫度下攪拌1小時，再在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機層依次用水、碳酸氫鈉水溶液、0.5N鹽酸、水和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)得到油狀目的化合物(1.74g)。
IR(CHCl3)3300，1710，1640，1490，1170cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.22和1.32(9H，s)，2.76和2.87(3H，s)，2.9-3.2(2H，m)，4.6-4.8(3H，m)，6.9-8.0(13H，m)制備3向原料化合物(1.74g)在二氯甲烷(17ml)中的冰冷溶液中加入4N-HCl/DOX(17ml)。將該溶液在同樣溫度下攪拌5分鐘。然后移走冷卻浴并將溶液在室溫下攪拌半小時，在此期間向溶液中加入4N-HCl/DOX(8.4ml)。蒸發(fā)后，殘渣用異丙醚研制，過濾收集，用氫氧化鈉真空干燥，得到目的化合物(1.54g)。
mp141-145℃IR(液體石蠟)3320，2700，1660，1605，1580，1495，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.65和2.71(3H，s)，3.1-3.4(2H，m)，4.09，4.59和4.35，4.56(2H，two sets of ABq，J＝16.2Hz和14.9Hz respectively)，4.7-4.8(1H，m)，7.0-7.25(5H，m)，7.35-7.6(3H，m)，7.8-8.0(4H，m)，8.51(3H，s)制備4將原料化合物(1.5g)、Boc-(2S，4R)-Pro(40H)-OH(0.98g)和HOBT(0.57g)于二氯甲烷(40ml)和二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶劑中的冰冷的溶液中加入WSC(0.77ml)。將該溶液在同樣溫度下攪拌一小時，再在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機層依次用碳酸氫鈉水溶液、水、0.5N鹽酸、水和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，殘渣在硅膠柱(75g)上純化，用氯仿和甲醇(50∶1)混合溶劑洗脫，得到無定形固體狀的目的化合物(1.74g)。
IR(CHCl3)3320，3250，1690(sh)，1680，1640，1500，1160cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.19和1.39(9H，s)，1.75-2.05(2H，m)，2.5-2.9(3H，m)，3.0-3.5(4H，m)，4.1-5.2(6H，m)，6.95-7.3(5H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.75-7.95(4H，m)，8.6-8.7(1H，m)制備5向原料化合物(1.07g)在二氯甲烷(11ml)中的冰冷溶液中加入4N-HCl/DOX(8.2ml)。將該溶液在同樣溫度下攪拌5分鐘。再在室溫下攪拌55分鐘，蒸發(fā)后，殘渣用異丙醚研制，過濾收集，干燥后得到目的化合物(0.90g)。
IR(液體石蠟)3330，2700，1670(sh)，1640，1550cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1 H，m)，2.78和2.85(3H，s)，3.0-3.4(4H，m)，4.2-4.6(4H，m)，5.0-5.2(1H，m)，5.55-
5.6(1H，m)，6.9-8.0(1 3H，m)，9.24(1H，d，J＝7.6Hz)制備6按與制備1類似的方式制得目的化合物。
mp90-91℃IR(液體石蠟)3370，1730，1660，1400，1250，1165cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(9H，s)，3.20(1H，dd，J＝24.4Hz和10.4Hz)，3.59(1H，dd，J＝17.8Hz和3.9Hz)，4.16-4.27(1H，m)，7.26(1H，d，J＝8.4Hz，7.38-8.13(7H，m)，12.75(1H，brs)制備7按與制備2類似的方式制得目的化合物。
(1)IR(CHCl3)3310，2995，1705，1640，1490，1365，1250cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.21和1.34(9H，s)，2.53和2.71(3H，s)，3.3-3.45(2H，m)，4.2-4.55(2H，m)，4.75-4.95(1H，m)，6.95-8.2(13H，m)(2)mp161-163℃IR(液體石蠟)3360，1650，1660，1530，1305，1245，1185cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(9H，s)，2.99(1H，dd，J＝13.1Hz和9.2Hz)，3.14(1H，dd，J＝13.1Hz和5.5Hz)，4.2-4.4(3H，m)，7.05-7.25(6H，m)，7.4-7.55(3H，m)7.7-7.9(4H，m)，8.45(1H，t，J＝5.8Hz)MASSM+1404(3)IR(CHCl3)3450，3310，1705，1635，1605，1365cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.35(9H，m)，2.55-3.0(4H，m)，2.77和2.84(3H，s)，3.2-3.7(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，7.05-7.95(13H，m)(4)IR(CHCl3)3320，1705，1640，1595cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.1 5-1.4(9H，m)，2.75-3.2(5H，m)，4.3-4.85(3H，m)，6.8-7.65(8H，m)，7.7-7.9(4H，m)(5)IR(CHCl3)3450，3320，1710，1640，1590，1365cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.4(9H，m)，2.79和2.94(3H，s)，2.8-3.15
(2H，m)，4.45-4.85(3H，m)，6.8-7.6(8H，m)，7.65-7.95(4H，m)(6)mp122-123℃IR液體石蠟)3350，1690，1650，1525，1320，1270cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.26(9H，s)，2.66(2H，t，J＝7.0Hz)，2.8-3.1(2H，m)，3.2-3.4(2H，m)，4.15-4.3(1H，m)，6.92(1H，d，J＝8.48Hz)，7.15-7.35(5H，m)，7.4-7.5(3H，m)，7.7-7.9(4H，m)，7.95-8.1(1H，m)(7)IR(CHCl3)3470，3330，1710，1645，1610，1370cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.15-1.4(9H，m)，2.7-3.2(5H，m)，4.35-4.85(3H，m)，6.85-8.0(12H，m)制備8將原料化合物溶于二氯甲烷(35ml)中，并向該溶液中加入NMM(0.90ml)。將該溶液冷卻至-22℃～-20℃，并在該溫度下向其中滴加溶于二氯甲烷(2ml)中的氯甲酸異丁酯(1.04ml)，將該溶液攪拌15分鐘，在此期間保持溫度為-25℃～-20℃。再把該溶液冷卻至-30℃，一次加入溶于二氯甲烷(3ml)中的N-芐基乙醇胺(1.21g)。將該溶液攪拌2小時，在此期間使溫度升至20℃。濃縮后，殘渣用乙酸乙酯萃取，有機層依次用水、碳酸氫鈉溶液、水、0.5N鹽酸和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物在硅膠柱(50g)上純化，先用氯仿洗脫，再用氯仿和甲醇(1.5％)的混合溶劑洗脫，得到目的化合物(2.69g)。
IR(CHCl3)3430，3300，1700，1630cm-1質(zhì)譜(m/e)448制備9在冰冷卻下，向原料化合物(2.65g)和吡啶(4.67g)在THF(50ml)中溶液中加入乙酰氯(0.928g)。加完后，在同樣溫度下攪拌該混合物1小時。濃縮后，殘渣用乙酸乙酯萃取，有機層依次用水、0.5N鹽酸、碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。濃縮得到油狀目的化合物(2.82g)。
IR(CHCl3)3330，1742，1710，1640cm-1
制備10按與制備3類似的方式制得目的化合物。
(1)IR(液體石蠟)3495，1645，1625，1510，1495，1265cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.2-3.45(1H，m)，3.36(3H，s)，3.87(1H，dd，J＝8.6Hz和4.3Hz)，4.28(2H，s)，4.64(1H，dd，J＝7.4Hz和4.4Hz)，6.75-8.15(12H，m)，8.73(2H，br s)(2)mp183-185℃IR(液體石蠟)3430，1675，1600，1575，1545，1250，1160cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(2H，d，J＝7.1Hz)，4.1-4.25(2H，m)，4.36(1H，dd，J＝15.1Hz和6.4Hz)，6.9-7.2(5H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.7-7.95(4H，m)，8.48(3H，br s)，9.05(1H，t，J＝5.7Hz)(3)IR(CHCl3)3500-3350，1650，1600，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.3-2.8(5H，m)，3.05-3.70(4H，m)，4.55-4.7(1H，m)，7.1-7.6和7.7-8.0(12H，m)，8.42(3H，br s)(4)IR(CHCl3)3420，1785，1655，1640，1620，1595cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.67和2.71(3H，s)，3.15-3.4(2H，m)，4.05-4.85(3H，m)，6.8-8.0(11H，m)，8.51(3H，br s)(5)IR(CHCl3)3500-3350，1785，1655-1645，1600，1585，1370cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.71(3H，s)，3.1-3.4(2H，m)，4.1-4.9(3H，m)6.85-8.0(11H，m)，8.52(3H，br s)(6)IR(CHCl3)3450-3150，1665，1600，1455，1370，1120cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.45-2.7(2H，m)，3.1-3.5(4H，m)，4.07(1H，t，J＝6.7Hz)，7.05-7.6(8H，m)，7.7-7.95(4H，m)，8.38(3H，brs)，8.7-8.8(1H，m)(7)mp145℃(分解)IR(液體石蠟)3450，1650，1605，1510，1285，1225cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.64和2.69(3H，s)，3.1-3.4(2H，m)，4.05-4.85(3H，m)，6.85-7.1和7.35-8.0(11H，m)，8.53(3H，brs)
(8)IR(CHCl3)3450-3370，1740，1650，1600，1365cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.89和r1.96(3H，s)，3.0-3.8(6H，m)，3.9-4.9(3H，m)，7.0-7.6(8H，m)，7.7-8.0(4H，m)，8.55(2H，brs)制備11按與制備4類似的方式制得目的化合物。
(1)IR(凈油)3300，1690，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(s)和1.39(s)(9H)，1.5-1.8(1H，m)，1.9-2.3(1H，m)，2.7-2.9(3H，m)，2.9-3.3(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.7-3.9(1H，m)，4.0-5.2(4H，m)，6.8-7.3(5H，m)，7.3-7.6(3H，m)，7.6-7.9(4H，m)，8.4-8.5(1H，m)(2)IR(CHCl3)3420，3300，1680，1630，1520，1490，1400cm-1NMR(DMSO-d6，δ)132和1.41(9H，s)，1.6-1.8(1H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.44和2.66和2.74(3H，m)，3.2-3.5(4H，m)，4.15-4.60和4.9-5.3(6H，m)，6.70-8.60(1 3H，m)(3)mp205℃(分解)IR液體石蠟)3400，3350，3280，3100，1680，1645，1570，1540，1290，1170cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.08和1.34(9H，s)，1.5-1.8(1H，m)，1.8-2.05(1H，m)，2.95-3.5(4H，m)，4.05-4.4和4.45-4.8和4.9-5.0(6H，m)，7.0-7.25(5H，m)，7.35-7.5(3H，m)，7.7-7.9(4H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)MASSM+1517(4)IR(CHCl3)3420，3300，1690-1670，1630，1370cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.25和1.3-1.5(9H，m)，1.55-1.75(1H，m)，1.75-2.0(1H，m)，2.5-3.1和3.2-3.8(11H，m)，4.0-4，25(2H，m)，4.9-5.05(2H，m)，7.05-7.6和7.6-7.9(12H，m)，8.2-8.4(1H，m)(5)IR(CHCl3)3450-3250，1700-1655，1645，1595cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.4(9H，m)，1.55-1.75(1H，m)，1.8-2.0
(1H，m)，2.7-3.5(7H，m)，4.1-5.2(6H，m)，6.7-7.3和7.4-7.6和7.7-7.9(1lH，m)，8.4-8.5(1H，m)(6)IR(CHCl3)3450-3300，1690-1630，1640，1370，1160cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.45(9H，m)，1.6-1.8(1H，m)，1.85-2.05(1H，m)，2.7-3.5(7H，m)，4.1-4.7和4.9-5.2(6H，m)，6.7-7.9(11H，m)，8.35-8.5(1H，m)(7)mp202-203℃IR(液體石蠟)3360，3270，3070，1665，1635，1535，1420，1285，1170cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.07和1.40(9H，s)，1.5-1.75(1H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.55-2.7(2H，m)，2.9-3.4(6H，m)，4.0-4.2和4.2-4.65(3H，m)，4.93(1H，dd，J＝9.78Hz和6.43Hz)，7.1-7.55和7.65-8.2(14H，m)(8)IR(CHCl3)3450-3300，1690-1670，1640，1370，1160cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.0-1.5(9H，m)，1.6-1.8(1H，m)，1.85-2.05(1H，m)，2.7-2.9(3H，m)，3.0-3.5(4H，m)，4.1-5.2(6H，m)，6.8-7.05和7.4-7.95(11H，m)，8.35-8.5(1H，m)(9)IR(CHCl3)3450-3430，1740，1695-1680，1365，1160cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.5(9H，m)，1.5-1.75(1H，m)，1.8-2.0(4H，m)，2.9-3.9(8H，m)，3.9-5.2(6H，m)，6.95-8.0(12H，m)，8.4-8.5(1H，m)制備12按與制備5類似的方式制得目的化合物。
(1)IR(CHCl3)3350-3200，3050，1685，1645-1630，1550，1495，1450cm-1NMR(DMSO6，δ)1.60-1.90(1H，m)，2.15-2.40(1H，m)，2.39和2.69(3H，m)，3.0-3.6(4H，m)，4.1-4.5和5.1-6.75(6H，m)，6.9-8.35和9.3-9.4(12H，m)，8.71(1H，br s)，10.18(1H，brs)
(2)mp250℃(分解)IR(液體石蠟)3300，2700，1665，1650，1560，1295，1255cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.75-1.95(1H，m)，2.25-2.4(1H，m)，3.0-3.5(4H，m)，4.15-4.45(4H，m)，4.65-4.8(1H，m)，5.52(1H，br s)，7.0-7.2(5H，m)，7.45-7.55(3H，m)，7.75-7.9(4H，m)，8.56(1H，br s)，8.74(1H，t，J＝5.9Hz)，9.04(1H，d，J＝8.1Hz)，9.83(1H，br s)(3)IR(CHCl3)3400-3200，1680，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.5-2.75(2H，m)，2.79和2.83(3H，s)，2.95-3.2和3.2-4.7(6H，m)，4.2-4.45和4.9-5.1(4H，m)，7.05-7.55和7.65-8.0(12H，m)，8.6(1H，br s)，9.1-9.25(1H，m)，9.97(1H，brs)(4)IR(CHCl3)3400-3200，1680，1640，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.78和2.88(3H，m)，3.0-3.4(4H，m)，4.2-4.75和5.0-5.2和5.5-5.7(6H，m)，6.8-7.95(11H，m)，8.6(1H，br s)，9.26(1H，d，J＝7.6Hz)，9.95(1H，brs)(5)IR(CHCl3)3350-3200，1680，1640，1550cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.8和2.92(3H，s)，3.0-3.5(4H，m)，4.2-4.85和5.0-5.2(6H，m)，6.7-7.95(11H，m)，8.6(1H，brs)，9.26(1H，d，J＝7.72Hz)，10.05(1H，brs)(6)mp259-261℃IR(液體石蠟)3300，2700，1670，1645，1555，1290，1250cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，2.25-2.4(1H，m)，2.65(2H，t，J＝7.12Hz)，2.9-3.45(6H，m)，4.2-4.7(3H，m)，5.54(1H，d，J＝2.91Hz)，7.1-7.55和7.7-7.9(12H，m)，8.5-8.7(2H，m)，8.97(1H，d，J＝8.24Hz)，9.9(1H，s)(7)IR(CHCl3)3400-3220，1680，1640，1610，1225cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.75-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.75和2.84(3H，s)，3.0-3.4(4H，m)，4.2-4.65和5.1-5.7(6H，m)，6.8-7.1和7.3-7.95(11H，m)，8.62(1H，br s)，9.25(1H，d，J＝7.47Hz)，9.93(1H，brs)(8)IR(CHCl3)3320-3180，1740，1685，1640，1365cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-2.0(4H，m)，2.1-2.4(1H，m)，3.0-3.7和4.0-4.2(8H，m)，4.25-5.7(6H，m)，7.0-8.0(12H，m)，8.6(1H，brs)，9.2-9.35(1H，m)，9.94(1H，brs)制備13在冰冷卻下，向原料化合物(10.0g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三氟乙酸(50ml)。將該溶液在同樣溫度下攪拌半小時，并真空蒸發(fā)。加入乙醚(50ml)使殘渣結(jié)晶，過濾，用乙醚洗滌，干燥后得到目的化合物(9.26g)。
mp157-159℃IR(液體石蠟)3400，3330，3150，1670，1625，1565，1495，1200cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.95(1H，m)，2.2-2.45(1H，m)，2.79和2.87(3H，s)，3.0-3.4(4H，m)，4.2-4.7和5.0-5.15(6H，m)，6.9-8.0和9.15-9.3(12H，m)，8.65(1H，brs)，9.71(1H，brs)實施例1向1-甲基吲哚-3-羧酸(0.33g)、原料化合物(0.88g)和HOBT(0.25g)的冰冷溶液中加入WSC(0.34ml)。將該溶液在同一溫度下攪拌1小時，再在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機層依次用碳酸氫鈉水溶液、水、0.5N鹽酸、水和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，殘渣在硅膠柱(50g)上純化，用氯仿和甲醇(50∶1)的混合溶劑洗脫。收集含所要化合物的級分并蒸發(fā)。然后用乙酸乙酯使殘渣結(jié)晶，過濾收集，干燥后得到目的化合物(0.66g)。
mp＞115℃(分解)IR(液體石蠟)3430，3300，1656，1640，1600，1574，1535cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.7-2.2(2H，m)，2.71和2.80(3H，s)，3.0-3.25(2H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.85(3H，s)，3.8-4.0(1H，m)，4.2-4.55(3H，m)，4.65-4.8(1H，m)，5.0-5.2(2H，m)，6.9-7.3(7H，m)，7.4-7.55(4H，m)，7.7-7.9(5H，m)，8.08(1H，d，J＝7.4Hz)，8.5-8.6(1H，m)元素分析計算值C36H36N4O4·H2OC72.27，H6.31，N9.23實驗值C72.17，H6.42，N9.04實施例2按與實施例1類似的方式制得目的化合物。
(1)IR(CHCl3)3420-3300，3005，1645，1630，1595，1530，1470，1370cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.6-1.9(1H，m)，1.9-2.1 5(1H，m)，2.42和2.63(3H，s)，3 .35-4.0(4H，m)，3.87(3H，s)，4.2-4.4(3H，m)，4.6-5.3(3H，m)，6.7-8.15(17H，m)，8.54(1H，brs)(2)mp213-215℃IR液體石蠟)3280，1660，1635，1590，1570，1535，1340，1250，1225cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.65-1.85(1H，m)，1.85-2.05(1H，m)，3.0-3.4(2H，m)，3.6-4.4(5H，m)，3.86(3H，s)，4.5-4.7(2H，m)，5.04(1H，d，J＝3.3Hz)，7.0-7.3(7H，m)，7.3-7.6(4H，m)，7.7-8.0(5H，m)，8.09(1H，d，J＝7.7Hz)，8.2-8.45(2H，m)(3)mp130-134℃IR(液體石蠟)3400，3270，3070，1650，1630，1600，1565，1535，1320cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.72和2.78(3H，s)，2.9-3.7(6H，m)，3.84(3H，m)，4.15-4.3(1H，m)，4.6-4.8(1H，m)，4.95-5.05(2H，m)，7.0-7.55(11H，m)，7.75-7.9(5H，m)，8.0-8.1(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)(4)mp129℃(分解)IR(液體石蠟)3420，3290，3060，1655，1625，1600，1560，1535，
1320cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.71和2.82(3H，s)，3.0-3.4(2H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.85(3H，s)，3.8-4.0(1H，m)，4.2-5.2(6H，m)，6.8-8.1(16H，m)，8.5-8.6(1H，m)(5)mp134-136℃IR液體石蠟)3380，3060，1685，1655，1590，1545，1335，1250cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.72和2.87(3H，s)，3.1-3.45(2H，m)，3.6-3.75(1H，m)，3.8-4.0(1H，m)，3.85(3H，s)，4.2-5.2(6H，m)，6.8-8.2(16H，m)，8.53(1H，brs)(6)mp195-197℃IR(液體石蠟)3350，3270，3100，1660，1630，1590，1570，1535，1310，1245cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.65-1.85(1H，m)，1.85-2.0(1H，m)，2.45-2.6(2H，m)，3.0-3.35(4H，m)，3.65-4.1(2H，m)，3.88(3H，s)，4.25-4.6(3H，m)，5.05(1H，d，J＝3.13Hz)，7.0-7.6(11H，m)，7.45-8.05(6H，m)，8.15-8.25(2H，m)(7)IR(CHCl3)3450-3320，1745，1650-1635，1375cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(4H，m)，1.9-2.1(1H，m)，3.0-4.1(11H，m)，4.2-5.2(6H，m)，6.9-7.95(16H，m)，8.0-8.15(1H，m)，8.5-8.65(1H，m)(8)mp105℃(分解)IR(液體石蠟)3450，3270，1665，1640，1605，1575，1535，1510，1245cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.68和2.80(3H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.6-4.0(2H，m)，3.86(3H，s)，4.2-5.15(6H，m)，6.65-8.15(16H，m)，8.4-8.6(1H，m)實施例3在室溫下，向1-甲基吲哚-2-羧酸(225mg)和HOBT(173mg)在二氯甲烷(10ml)中的懸浮混合物中加入WSC·HCl(246mg)。將該溶液在同樣溫度下攪拌1小時。
在另一個反應(yīng)器中，將原料化合物(700mg)溶于二氯甲烷(10ml)中，在冰冷卻下向該溶液中加入TEA(0.20ml)。將該溶液在室溫下攪拌15分鐘后，向其中加入前面的溶液。將該溶液攪拌6小時，向其中加入TEA(0.05ml)，并攪拌過夜。濃縮后，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機層依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水、0.5N鹽酸和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。濃縮后，加入丙酮使殘余物結(jié)晶，過濾，用丙酮洗滌，于40℃下真空干燥，得到目的化合物(0.47g)。
mp183.0-184.0℃IR液體石蠟)3350，3275，3110，1670，1640，1577，1530，1495，1465，1355，1340，1318，813，735，693cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.65-2.20(2H，m)，2.730，2.822(3H，s)，3.00-3.40(2H，m)，3.50-3.95(2H，m)，3.756，3.827(3H，s)，4.05-5.20(6H，m)，6.05-7.90(17H，m)，8.50-8.65(1H，m)元素分析計算值C36H36N4O4C73.45，H6.16，N9.52實驗值C73.44，H6.17，N9.50實施例4按與實施例3類似的方式制得目的化合物。
(1)IR(CHCl3)3300，3000，1630，1560，1450，1420cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.6-2.8(3H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.36(1H，m)，3.67(1H，m)，3.8-5.2(6H，m)，6.8-7.9(17H，m)，8.65-8.85(1H，m)(2)mp111-114℃IR(液體石蠟)3420，3280，1655，1630，1600，1530，1225cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.51(6H，br s)，1.7-2.1(2H，m)，2.7-2.9(3H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.6-3.75(1H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.2-4.55(3H，m)，4.7-5.2(4H，m)，6.9-7.3(7H，m)，7.4-7.95(9H，m)，
8.07(1H，m)，8.55(1H，m)元素分析計算值C38H40N4O4C74.00，H6.54，N9.08實驗值 C73.53，H6.48，N8.95(3)mp219-222℃IR(液體石蠟)3460，3250，3100，1678，1640，1570cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.8-2.1(2H，m)，2.6-2.9(3H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.7-4.2(2H，m)，4.2-4.8(3H，m)，5.0-5.4(3H，m)，6.7-7.9(15H，m)，8.2(1H，m)，8.65(1H，m)，13.6(1H，brs)實施例5依次按與制備5和實施例1類似的方式制得目的化合物。
IR(液體石蠟)3300，1635，1610，1535cm-1NMR(DMSO-d-d6，δ)1.7-2.0(1H，m)，2.0-2.3(1H，m)，2.71(s)和2.81(s)(3H)，2.9-3.3(2H，m)，3.13(s)和3.15(s)(3H)，3.7-4.0(6H，m)，4.3-4.7(3H，m)，4.9-5.2(1H，m)，6.8-7.3(7H，m)，7.3-7.6(4H，m)，7.6-8.0(5H，m)，8.0-8.1(1H，m)，8.4-8.7(1H，m)實施例6向原料化合物(0.5g)在二氯甲烷(15ml)中的冰冷溶液中，依次加入BSA(0.68ml)和吲哚-3-碳酰氯(0.20g)。將該溶液在同一溫度下攪拌1小時，在此期間向該溶液中分三份(0.20g、0.08g和0.20g)加入吲哚-3-碳酰氯，還加入BSA(0.3ml)。濃縮后，將殘余物溶于THF(10ml)中，并在冰冷卻下加入1N鹽酸(1ml)。將該溶液在同一溫度下攪拌15分鐘，濃縮后，殘余物用乙酸乙酯萃取。有機層依次用碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘余物在硅膠上進行柱層析純化，先用乙酸乙酯洗脫，再用氯仿、甲醇和乙酸乙酯(4∶1∶1)的混合溶液洗脫，得到無定形固體狀的目的化合物(0.28g)。
IR(液體石蠟)3275，1630，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.65-2.00(2H，m)，2.708，2.809(3H，s)，3.00-3.25(2H，m)，3.60-4.00(2H，m)，4.20-5.20(6H，m)，6.80-8.10(17H，m)，
8.40-8.60(1H，br s)，11.60(1H，s)實施例7在冰冷卻下，向原料化合物(1.0g)在二氯甲烷(20ml)中的懸浮混合物中加入TEA(0.51nl)和肉桂酰氯(0.31g)。將該溶液在同一溫度下攪拌3小時，再在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機層依次用碳酸氫鈉水溶液、水、0.5N鹽酸、水和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，殘余物在硅膠柱(50g)上純化，用氯仿和甲醇(40∶1)的混合溶劑洗脫。收集含所要化合物的級分并蒸發(fā)。然后用異丙醚使殘余物結(jié)晶，過濾收集，干燥后得到目的化合物(0.66g)。
IR(CHCl3)3400，3300，3000，1640，1600，1545，1495，1450，1420cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.6-2.3(2H，m)，2.6-2.9(3H，m)，2.9-3.3(2H，m)，3.5-3.9(2H，m)，4.2-5.2(6H，m)，6.65-7.9(19H，m)，8.45-8.6和8.9-9.05(1H，m)實施例8按與實施例7類似的方式目的化合物。
IR(CHCl3)3400，1635，1510，1490，1450，1340，1145cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.6-1.8(1H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.77和2.86(3H，s)，3.0-3.35(3H，m)，3.45-3.65(1H，m)，4.1-4.7和4.95-5.2(6H，m)，6.95-7.9(19H，m)，8.4-8.55(1H，m)實施例9向原料化合物(0.72g)在甲醇(15ml)中的冰冷溶液中加入1N氫氧化鈉溶液(1.1ml)。將該溶液于室溫下攪拌3小時。濃縮后，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機層依次用水和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，固體殘余物用乙酸乙酯洗滌，過濾并干燥，得到目的化合物(0.60g)。
mp115℃(分解)IR(液體石蠟)3470，3290，1665，1620，1605，1575，1535，1250cm-權(quán)利要求
1，下式的化合物及其可藥用的鹽在制備一種用于治療速激肽介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用
其中R1為芳基或下式的基團
其中X為CH或N，Z為O或N-R5，其中R5為氫或低級烷基；R2為羥基或低級烷氧基；R3為氫或可帶有合適取代基的低級烷基；R4為可帶有合適取代基的芳(低級)烷基；A為羰基或磺酰基；Y為化學(xué)鍵或低級亞烯基。
全文摘要
本發(fā)明公開了下式的新的肽類化合物及其可藥用的鹽在制備一種用于治療速激肽介異的疾病的藥物中的應(yīng)用。所述化合物具有藥理活性，例如速激肽拮抗作用，特別是P物質(zhì)拮抗作用、神經(jīng)激肽A拮抗作用、神經(jīng)激肽B拮抗作用等。式中R
文檔編號C07K5/06GK1159949SQ9610967
公開日1997年9月24日 申請日期1996年8月22日 優(yōu)先權(quán)日1989年12月22日
發(fā)明者松尾昌昭, 萩原大二郎, 三宅宏 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社