專利名稱：噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的噻吩并吡啶或新的噻吩并嘧啶衍生物或其鹽，其可用作抗炎藥，特別是關(guān)節(jié)炎的治療劑，并且其可用作骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防或治療劑。
關(guān)節(jié)炎是關(guān)節(jié)的炎癥疾病，作為重要的疾病，常提到的有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及與關(guān)節(jié)炎癥有關(guān)疾病。
其中，特別是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(也稱慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病)是一種慢性復(fù)雜關(guān)節(jié)炎，特征是關(guān)節(jié)內(nèi)囊層的滑液膜炎癥變化。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)病是進(jìn)行性的，可引起關(guān)節(jié)疾患如變形和關(guān)節(jié)強(qiáng)硬，由于缺乏有效的治療和隨后的噁化，通常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的物理障礙。
傳統(tǒng)上，關(guān)節(jié)病的這些形式已用各種藥物進(jìn)行化療，包括甾類如可的松及其它腎上腺皮質(zhì)激素；非甾類抗炎藥如阿司匹林、吡羅昔康和消炎痛；金制劑如蘋果酸金鹽；抗風(fēng)濕劑如氯喹制劑和D-青霉胺；抗痛風(fēng)藥如秋水仙堿；免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、咪唑硫嘌呤、甲氨蝶呤和左旋咪唑。
但是，這些藥物有缺陷，例如嚴(yán)重的不良反應(yīng)、防礙藥物長期使用的不良反應(yīng)、缺乏足夠的療效以及不能有效對抗已有的關(guān)節(jié)病。
因此，從臨床觀點(diǎn)上仍需要發(fā)展對關(guān)節(jié)病具有良好預(yù)防/治療作用且低毒的藥物。
傳統(tǒng)上，已合成了許多噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物，例如公開在Bull.Chem.Soc.Jpn.，61，4431(1988)，Chem.Pharm.Bull.，36，4389(1988)，Phosphorus，Sulfur and Silicon，73，127(1992)，Chem.Pharm.Bull.，40，1376(1992)以及Khim.Geterotsikl.Soedin.，1，124(1987)。在這些化合物中，噻吩并[2，3-b]吡啶骨架6位取代基被限定為甲基。同時(shí)，沒有描述這些已知噻吩并吡啶衍生物的抗炎活性。在Journal fuer praktische Chemie，317，705(1975)中，描述了2位為甲基或乙酰氧基團(tuán)的噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物的合成。而且，在日本未審公開(Kokai tokkyo koho)第43796/1976[Chemical Abstract，85，94398r(1976)]中公開了2位是羧乙基的噻吩并[2，3-b]嘧啶衍生物。但是，沒有任何報(bào)道碳鏈用雜環(huán)或氨基在這些噻吩并[2，3-b]嘧啶骨架的2位取代的衍生物。而且，沒有描述這些已知的噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物對骨吸收的抑制活性。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)通式(I)的新噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物具有抗關(guān)節(jié)病活性，并可用作關(guān)節(jié)破壞抑制劑，也可用作骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防或治療劑。
具體而言，本發(fā)明涉及(1)通式(I)化合物及其鹽，
其中R1和R2獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子或選擇性取代的烷基，或者R1和R2結(jié)合而形成5至7元環(huán)；Y代表氮原子或C-G，G代表選擇性酯化的羧基；X代表氧原子，選擇性氧化的硫原子或-(CH2)q(q表示0至5的整數(shù))；R代表選擇性取代的雜環(huán)或選擇性取代的氨基；環(huán)A可以選擇性被取代。
(2)上述(1)中的化合物，其中R1或R2選擇性取代的烷基為獨(dú)立地直鏈或支鏈C1-6烷基；R1和R2選擇性取代的5至7元環(huán)為(i)C5-7烷脂環(huán)烴基，或(ii)含有1至4個(gè)氧原子、1至4個(gè)可氧化的硫原子或可選擇性被C1-10烷基取代的氮原子的雜環(huán)；R的選擇性取代的雜環(huán)為(i)含有一個(gè)硫原子、一個(gè)氮原子或一個(gè)氧原子的5至7元雜環(huán)，(ii)含有2至4個(gè)氮原子的5至6元雜環(huán)，(iii)含有1至2個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子或一個(gè)氧原子的5至6元雜環(huán)，或者(iv)通過將上述三種每個(gè)基團(tuán)與含有兩個(gè)或少于兩個(gè)氮原子的6元基團(tuán)、苯環(huán)或含有一個(gè)硫原子的5元環(huán)縮合形成的基團(tuán)；或R的選擇性取代氨基由N(R3)(R4)表示，其中R3和R4獨(dú)立地代表氫原子，選擇性取代的烴基殘基，選擇性取代的雜環(huán)，或者R3和R4結(jié)合形成含氮環(huán)基；環(huán)A的取代基由鹵原子、硝基、選擇性取代的烷基、選擇性取代的羥基、選擇性取代的硫醇基、選擇性取代的氨基、酰基、選擇性脂化的羧基或選擇性取代的芳環(huán)基取代。
(3)上述(2)中的化合物，其中R1和R2選擇性取代的5至7元環(huán)通過式-R1-R2-表示，其為-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2-N(R5)-CH2-CH2-(R5是可由苯基取代的C1-4烷基)、-CH2-S-CH2-CH2-、-CH2-SO-CH2-CH2-、-CH2-SO2-CH2-CH2-或-CH2-O-CH2-CH2-。
(4)上述(2)中的化合物，其中R3或R4的選擇性取代烴基殘基獨(dú)立地為C1-8飽和脂族烴基殘基，C2-8不飽和脂族烴基殘基，C3-7飽和脂族烴基殘基，C5-7不飽和脂族烴基殘基，C4-9脂環(huán)-脂族烴基殘基，C7-9苯基烷基，C11-13萘基烷基、苯基或萘基；R3或R4的選擇性取代雜環(huán)基團(tuán)獨(dú)立地為(i)含有一個(gè)硫原子、一個(gè)氮原子或一個(gè)氧原子的5至7元雜環(huán)，(ii)含有2至4個(gè)氮原子的5至6元雜環(huán)，或(iii)含有1至2個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子或一個(gè)氧原子的5至6元雜環(huán)，其可與含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6元環(huán)、苯環(huán)或含有一個(gè)硫原子的5元環(huán)縮合；且包括R3和R4的含氮環(huán)基是5至7元環(huán)。
(5)R3或R4的選擇性取代雜環(huán)基團(tuán)獨(dú)立地為芳香單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)、芳香稠合雜環(huán)基團(tuán)或非芳香雜環(huán)基團(tuán)。
(6)上述(5)的化合物，其中(i)R3或R4的芳香單環(huán)雜環(huán)獨(dú)立地為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基(furanzanyl)、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基或三嗪基；(ii)R3或R4的芳香稠合雜環(huán)獨(dú)立地為苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡咯并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基或1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基；或(iii)R3或R4的非芳香雜環(huán)獨(dú)立地為環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、thietanyl、吡咯烷基、四氫呋喃基、thiolanyl、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基或哌嗪基。
(7)上述(4)的化合物，其中R3和R4的5至7元含氮環(huán)基獨(dú)立地為1-吡咯烷基、1-咪唑烷基、1-吡唑烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、4-硫嗎啉基、一哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1，3，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、四唑-1-基、苯并咪唑-1-基、吲哚-1-基或吲唑-1-基。
(8)上述(2)的化合物，其中R3或R4的選擇性取代的烴基殘基獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1-6烷基。
(9)上述(2)的化合物，其中作為環(huán)A的取代基，(i)鹵原子為氟、氯、溴或碘；(ii)選擇性取代的烷基是C1-10直鏈烷基、C3-10支鏈烷基或C3-10環(huán)烷基；(iii)選擇性取代的羥基為羥基、C1-10烷氧基、C2-10烯氧基、C2-10炔氧基、苯基-C1-4烷氧基、C2-4烷酰氧基、苯氧基或4-氯苯氧基；(iv)選擇性取代的硫醇基是硫醇、C1-10烷基硫基、C2-10烯基硫基、C2-10炔基硫基、苯基-C1-4烷基硫基、C2-4烷酰硫基或苯基硫基；(v)選擇性取代的氨基是可用C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、雜環(huán)基團(tuán)或C1-10?；〈陌被?；(vi)?；羌柞；蛲ㄟ^C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或芳基與羰基形成的?；?；(vii)選擇性脂化的羧基是由式-COOR6表示的基團(tuán)，其中R6是氫原子、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基和芳基；(viii)選擇性取代的芳香環(huán)基是C6-14芳香烴基或芳香雜環(huán)基。
(10)上述(1)的化合物，其中G是由式-COOR6表示的基團(tuán)，其中R6是氫原子、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基和芳基。
(11)上述(1)的化合物，其中X是-(CH2)q(q是0至3的整數(shù))。
(12)上述(11)的化合物，其中q是0。
(13)上述(11)的化合物，其中環(huán)A通過至少一個(gè)C1-6烷氧基取代。
(14)上述(1)的化合物，其為6-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b ]吡啶-5-羧酸乙酯，4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(N，N-二乙基氨基甲基)-5，6-二甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶，2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氫-8H-噻喃并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯，4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氫-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-8H-噻喃并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯，2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氫-8H-吡喃并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯，2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲基-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，7-芐基-2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，7-芐基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，7-芐基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-2-(1-甲基咪唑-2-基硫甲基)噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-7-丙基-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，7-(4-甲氧基芐基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷基甲基-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯。
(15)一種制備通式(I-2)化合物的方法，
其中R1、R2、R和環(huán)A如權(quán)利要求1中所定義，X’是氧原子或硫原子，Y’是氮原子或C-G’(G’是酯化羧基)；其特征是將通式(II-1)化合物與式(III)R-X’H(其中X’和R如上定義)化合物反應(yīng)。
其中Q是離去基團(tuán)；其它符號(hào)如上定義。
(16)一種制備通式(I-2)化合物的方法，
其中R1、R2、R和環(huán)A如權(quán)利要求1中所定義；R3和R4獨(dú)立地表示氫原子、選擇性取代的烴基殘基或選擇性取代的雜環(huán)，或者R3和R4結(jié)合而形成含氮環(huán)；Y’表示氮原子或C-G’(G’是酯化羧基)；p是1至6的整數(shù)，其特征是將通式(II-2)化合物與式(IV)HNR3R4(其中R3和R4如上定義)化合物反應(yīng)。
其中Q為離去基團(tuán)，其它符號(hào)如上定義。
(17)一種制備通式(I-2)化合物的方法，
其中R1、R2、R和環(huán)A如1中所定義；G’是酯化羧基；其特征是將通式(VIII)化合物與式(IX)R-X-CH2COCH2-G’(其中R、X和G’如上定義)化合物反應(yīng)。
其中，R、X和G’如上定義。
(18)一種含有通式(I)化合物或其鹽的組合物，
其中R1和R2獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子或選擇性取代的烷基，或者R1和R2結(jié)合而形成選擇性取代的5至7元環(huán)；Y是氮原子或C-G，G是選擇性酯化的羧基；X是氧原子、選擇性氧化的硫原子或-(CH2)q(q表示0至5的整數(shù))；R是選擇性取代的雜環(huán)或選擇性取代的氨基；環(huán)A可以選擇性被取代。
(19)含有上述(18)化合物的藥物組合物。
(20)上述(19)的藥物組合物，其可預(yù)防或治療炎癥。
(21)上述(19)的藥物組合物，其用于促進(jìn)解熱鎮(zhèn)痛作用。
(22)上述(19)的藥物組合物，其可預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎。
(23)上述(19)的藥物組合物，其可用于抑制骨吸收。
(24)上述(19)的藥物組合物，其可預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥。
(25)上述(19)的藥物組合物，其可用于抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞因子的產(chǎn)生。
(26)一種用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物炎癥疾病的方法，包括給予所需哺乳動(dòng)物藥理有效量的上述(18)化合物。
(27)一種用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物骨質(zhì)疏松癥的方法，包括給予所需哺乳動(dòng)物藥理有效量的上述(18)化合物。
(28)上述(1)化合物或其可藥用鹽在生產(chǎn)用作抗炎藥物中的用途。
(29)上述(1)化合物或其可藥用鹽在生產(chǎn)用于抑制骨吸收的藥物中的用途。
上述通式中包括的各種定義以及本發(fā)明的范圍用其優(yōu)選的實(shí)施例詳細(xì)描述。
在上述通式(I)中，R的選擇性取代氨基通過-N(R3)(R4)表示，其中R3和R4分別表示氫原子、選擇性取代的烴基殘基或選擇性取代的雜環(huán)，或者R3和R4結(jié)合而形成含氮環(huán)基。
R3或R4的選擇性取代烴基殘基包括如脂族烴基殘基、脂環(huán)烴基殘基、脂環(huán)-脂族烴基殘基、芳香-脂族烴基殘基或芳香烴基殘基。
脂族烴基殘基的實(shí)例包括C1-8飽和脂族烴基殘基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、庚基、辛基)；以及C2-8不飽和脂族烴基殘基(例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、2，4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基)。
脂環(huán)烴基殘基實(shí)例包括C3-7飽和脂環(huán)烴基殘基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基)以及C5-7不飽和脂環(huán)烴基殘基(例如1-環(huán)戊烯基、2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、1-環(huán)庚烯基、2-環(huán)庚烯基、3-環(huán)庚烯基、2，4-二環(huán)庚二烯基)。
脂環(huán)-脂族烴基殘基的實(shí)例(其中是通過上述脂環(huán)烴基殘基和上述脂族烴基鍵合形成)有C4-9型，如環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、2-環(huán)戊烯基甲基、3-環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己烯基甲基、3-環(huán)己烯基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、環(huán)庚基甲基和環(huán)庚基乙基。
芳香-脂族烴基殘基的實(shí)例包括C7-9苯基烷基，例如芐基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基和1-苯基丙基；和C11-13萘基烷基，例如α-萘基甲基、α-萘基乙基、β-萘基甲基和β-萘基乙基。
芳香烴基殘基的實(shí)例包括苯基和萘基(例如α-萘基、β-萘基等)。
R3或R4的選擇性取代雜環(huán)基團(tuán)包括(i)含有一個(gè)硫原子、一個(gè)氮原子或一個(gè)氧原子的5至7元雜環(huán)，(ii)含有2至4個(gè)氮原子的5至6元雜環(huán)，或(iii)含有1至2個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子或一個(gè)氧原子的5至6元雜環(huán)。(iv)這些雜環(huán)可與含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6元環(huán)、苯環(huán)或含有一個(gè)硫原子的5元環(huán)縮合。實(shí)例有芳香單環(huán)雜環(huán)、芳香稠合雜環(huán)、非芳香雜環(huán)等。
R3或R4的選擇性取代雜環(huán)的實(shí)例包括(i)芳香單環(huán)雜環(huán)如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基(furanzanyl)、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基，吡嗪基或三嗪基；(ii)芳香稠合雜環(huán)如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡咯并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基或1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基；及(iii)非芳香雜環(huán)如環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、thietanyl、吡咯烷基、四氫呋喃基、thiolanyl、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基或哌嗪基。
在某些情況下，R3和R4可彼此結(jié)合形成環(huán)，特別是含氮5至7元環(huán)。這種-N(R3)(R4)的實(shí)例包括1-吡咯烷基、1-咪唑烷基、1-吡唑烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、4-硫嗎啉基、一哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1，3，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、四唑-1-基、苯并咪唑-1-基、吲哚-1-基或1H-吲唑-1-基。
R3或R4的選擇性取代烴基殘基為直鏈或支鏈C1-6烷基，特別優(yōu)選C1-4烷基。其中，更優(yōu)選的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等。
-N(R3)(R4)(其中R3和R4可彼此結(jié)合形成含氮環(huán))優(yōu)選的實(shí)例包括1，2，4-三唑-1-基、咪唑-1-基、嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷-1-基等。
R3或R4的烴基殘基和雜環(huán)可在鏈上或環(huán)上的選擇性取代位置含有1至3個(gè)取代基。
R3或R4的烴基殘基和雜環(huán)上的這些取代基包括脂族烴基、脂環(huán)烴基、芳基、芳香雜環(huán)基團(tuán)、非芳香雜環(huán)基團(tuán)、鹵原子、硝基、選擇性取代的氨基、酰基、選擇性取代的羥基、選擇性取代的硫醇基和選擇性酯化的羧基。
R3或R4的烴基和雜環(huán)基團(tuán)上的脂族烴基實(shí)例包括直鏈或支鏈脂族烴基，例如烷基(優(yōu)選C1-10烷基)、鏈烯基(優(yōu)選C2-10鏈烯基)、炔基(優(yōu)選C2-10炔基)。烷基的優(yōu)選實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基和癸基。鏈烯基的優(yōu)選實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。炔基的優(yōu)選實(shí)例乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
R3或R4的烴基殘基和雜環(huán)基團(tuán)上的環(huán)脂族烴基實(shí)例包括飽和或不飽和C3-8脂環(huán)烴基，例如C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基和C4-8環(huán)二烯基。C3-8環(huán)烷基優(yōu)選的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基和二環(huán)[3.2.1 ]辛基。C3-8環(huán)烯基優(yōu)選的實(shí)例包括2-環(huán)戊烯-1-基、3-環(huán)戊烯-1-基、2-環(huán)己烯-1-基和3-環(huán)己烯-1-基。C4-8環(huán)二烯基優(yōu)選的實(shí)例包括2，4-環(huán)戊二烯-1-基、2，4-環(huán)己二烯-1-基和2,5-環(huán)己二烯-1-基。
R3或R4的烴基殘基和雜環(huán)基團(tuán)上的芳基取代基是單環(huán)或稠合多環(huán)芳香烴基。其優(yōu)選的實(shí)例包括苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基。其中，苯基、1-萘基和2-萘基更為優(yōu)選。
R3或R4的烴基殘基和雜環(huán)基團(tuán)上的芳香雜環(huán)取代基的優(yōu)選實(shí)例包括芳香單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基(furanzanyl)、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基，吡嗪基，三嗪基；芳香稠合雜環(huán)如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡咯并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基或1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基。
R3或R4的烴基殘基和雜環(huán)基團(tuán)上的非芳香雜環(huán)取代基優(yōu)選的實(shí)例包括環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、thietanyl、吡咯烷基、四氫呋喃基、thiolanyl、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基或哌嗪基。
R3或R4的烴基殘基和雜環(huán)基團(tuán)上的鹵原子取代基包括氟、氯、溴和碘。其中，特別優(yōu)選氟和氯。
R3或R4的烴基殘基和雜環(huán)基團(tuán)上的選擇性取代的氨基包括(除了氨基、取代氨基)如具有一個(gè)或兩個(gè)C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、雜環(huán)基團(tuán)或C1-10酰基的氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二丁基氨基、二烯丙基氨基、環(huán)己基氨基、苯基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、乙酰基氨基、丙?；被?、苯甲酰基氨基、煙?；被?。
R3或R4的烴基殘基和雜環(huán)基團(tuán)上的?；〈柞；蛴蒀1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基或芳基與羰基形成的基團(tuán)(例如乙?；⒈；⒍□；?、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊?；?、己酰基、庚?；?、辛?；?、環(huán)丁羰基、環(huán)戊羰基、環(huán)己羰基、環(huán)庚羰基、巴豆酰基、2-環(huán)己羰基、苯甲酰基、煙?；?。
R3或R4的烴基殘基和雜環(huán)基團(tuán)上選擇性取代的羥基包括羥基和具有適當(dāng)取代基的羥基，特別是該取代基用作羥基保護(hù)基，例如烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、酰氧基、芳氧基等。
優(yōu)選的烷氧基實(shí)例包括C1-10烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基)。
優(yōu)選的烯氧基的實(shí)例包括C2-10烯氧基(例如烯丙氧基、巴豆烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基、2-環(huán)戊烯甲氧基、2-環(huán)己烯甲氧基)。
優(yōu)選的炔氧基實(shí)例包括C2-10炔氧基(例如乙炔氧氧基、2-戊炔氧基等)。
優(yōu)選的芳烷氧基的實(shí)例包括苯基-C1-4烷氧基(例如芐氧基、苯乙氧基)。
優(yōu)選的酰氧基的實(shí)例包括C1-4烷醇氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基)、C3-4烯醇氧基和C3-4炔醇氧基。
優(yōu)選的芳氧基的實(shí)例包括苯氧基、4-氯苯氧基等。
R3或R4的烴基殘基和雜環(huán)基團(tuán)上選擇性取代的硫醇基團(tuán)包括硫醇基和具有適當(dāng)取代基(特別是用作硫醇基保護(hù)基的取代基)的硫醇基，例如烷基硫基、鏈烯基硫基、炔基硫基、芳烷基硫基、煙?；蚧⒎蓟蚧?。
優(yōu)選的烷基硫基的實(shí)例包括C1-10烷基硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基)。
優(yōu)選的鏈烯基硫基的實(shí)例包括C2-10鏈烯基硫基(例如烯丙基硫基、巴豆硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基、2-環(huán)戊烯甲硫基、2-環(huán)己烯甲硫基)。
優(yōu)選的炔基硫基的實(shí)例包括C2-10炔基硫基(例如乙炔硫基、2-丙炔硫基等)。
芳烷基硫基的實(shí)例包括苯基-C1-10烷基硫基(例如芐硫基、苯乙硫基等)。
優(yōu)選的?；蚧鶎?shí)例包括C2-4烷醇硫基(例如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、異丁酰硫基)。
優(yōu)選的芳基硫基的實(shí)例包括苯硫基、4-氯苯硫基等。
R3或R4的烴基殘基和雜環(huán)基團(tuán)上選擇性酯化的羧基除了羧基外包括烷氧羰基、鏈烯氧羰基、炔氧羰基、芳烷氧羰基、酰氧羰基和芳氧羰基。
烷氧羰基中的烷基實(shí)例包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)。
鏈烯氧羰基中的鏈烯基實(shí)例包括C2-6鏈烯基(例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基烯丙基)。
炔氧羰基中的炔基實(shí)例包括C2-6炔基(例如乙炔基、2-丙炔基)。
芳烷氧羰基中的芳烷基實(shí)例意指芳基烷基。對于芳基，例如優(yōu)選苯基或萘基，其可選擇性具有如芳基中的類似取代基，如通過R3或R4表示的烴基。對于烷基，優(yōu)選C1-6低級烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)。優(yōu)選的芳烷基實(shí)例包括芐基、苯乙基、3-芐基丙基、(1-萘基)甲基和(2-萘基)甲基，其中優(yōu)選芐基和苯乙基。
酰氧羰基中的?；鶎?shí)例包括甲?；?、C2-4烷醇基、C3-4烯醇基、C3-4炔醇基等。
芳氧羰基中的芳基包括苯基、萘基等。
R3或R4的烴基殘基和雜環(huán)基團(tuán)上可在適當(dāng)位置選擇性具有一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選1至3個(gè)。對于取代基，其與R3或R4的烴基殘基和雜環(huán)基團(tuán)上的取代基類似，例如C1-10低級烷基、C2-10低級鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烯基、C4-8環(huán)鏈二烯基、芳基、芳香雜環(huán)基團(tuán)、非芳香雜環(huán)基團(tuán)、芳烷基(例如芳基-C1-6烷基)、氨基、N-一取代的氨基、N，N-二取代氨基、脒基、?；?、氨基甲?；?、N-一取代的氨基甲酰基(例如甲基氨基甲?；⒀趸被柞；⒈交被柞；?、N，N-二取代的氨基甲酰基(例如N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；⑦哙ぐ被柞；?、嗎啉氨基甲?；?、氨磺?；?、N-一取代的氨磺?；?例如甲氨磺?；?、乙氨磺?；?、苯氨磺?；妆桨被酋；?、N，N-二取代的氨磺?；?例如N，N-二甲基氨磺?；?、N-甲基-N-苯氨磺?；?、哌啶氨磺?；?、嗎啉氨磺?；?、羧基、低級C1-10烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、仲丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基)、羥基、低級C1-10烷氧基、低級C2-10烯氧羰基、C3-7環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巰基、低級C1-10烷基硫基、芳烷基硫基、芳基硫基、磺基、氰基、疊氮基、硝基、亞硝基、鹵素等。
在上述通式(I)中，R選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)為如R3或R4所定義的類似基團(tuán)。
R的選擇性取代雜環(huán)例如為(i)含有一個(gè)硫原子、一個(gè)氮原子或一個(gè)氧原子的5至7元雜環(huán)，(ii)含有2至4個(gè)氮原子的5至6元雜環(huán)，(iii)含有1至2個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子或一個(gè)氧原子的5至6元雜環(huán)，或者(iv)通過將上述三種每個(gè)基團(tuán)與含有兩個(gè)或少于兩個(gè)氮原子的6元基團(tuán)、苯環(huán)或含有一個(gè)硫原子的5元環(huán)縮合形成的基團(tuán)。
這些雜環(huán)可在環(huán)的選擇性取代位置具有1至3個(gè)取代基。取代基與R3或R4的烴基殘基和雜環(huán)基團(tuán)上所示的取代基類似。例如C1-10脂族烴基、C3-7脂環(huán)烴基、芳基、芳香雜環(huán)基團(tuán)、非芳香雜環(huán)基團(tuán)、鹵原子、硝基、選擇性取代的氨基、酰基、選擇性取代的羥基、選擇性取代的硫醇基和選擇性酯化的羧基等。
雜環(huán)上的這些取代基還可在適當(dāng)位置選擇性含有一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選1至3個(gè)。這些取代基與上述相似，例如C1-10低級烷基、C2-10低級鏈烯基、C2-10低級羥基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烯基、C4-8環(huán)鏈二烯基、芳基、芳香雜環(huán)基團(tuán)、非芳香雜環(huán)基團(tuán)、芳烷基(例如芳基-C1-6烷基)、氨基、N-一取代的氨基、N，N-二取代氨基、脒基、?；?、氨基甲?；-一取代的氨基甲酰基、N，N-二取代的氨基甲?；被酋；?、N-一取代的氨磺?；?、N，N-二取代的氨磺?；?、羧基、低級C1-10烷氧羰基、羥基、低級C1-10烷氧基、低級C2-10烯氧羰基、C3-7環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巰基、低級C1-10烷基硫基、芳烷基硫基、芳基硫基、磺基、氰基、疊氮基、硝基、亞硝基、鹵素等。
R選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選的實(shí)例包括1-吡咯烷基、1-咪唑烷基、1-吡唑烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、4-硫嗎啉基、一哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、四唑-1-基、苯并咪唑-1-基、吲哚-1-基和1H-吲唑-1-基，特別是1，2，4-三唑-1-基、咪唑-1-基、嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷-1-基等。
在上述通式(I)中，R1或R2鹵素的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘。其中，優(yōu)選氟和氯。
在上述通式(I)中，R1或R2的選擇性取代烷基的烷基實(shí)例包括直鏈C1-6烷基或支鏈C3-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、己基，特別是甲基、乙基、丙基等。
在上述通式(I)中，作為R1或R2的選擇性取代烷基的取代基為脂肪鏈烴基、脂環(huán)族烴基、芳基、芳香雜環(huán)基團(tuán)、非芳香雜環(huán)基團(tuán)、鹵原子、硝基、選擇性取代的氨基、酰基、選擇性取代的羥基、選擇性取代的硫醇基、選擇性酯化或酰胺化的羧基等。這些脂肪鏈烴基、脂環(huán)族烴基、芳基、芳香雜環(huán)基團(tuán)、非芳香雜環(huán)基團(tuán)、鹵原子、硝基、選擇性取代的氨基、酰基、選擇性取代的羥基、選擇性取代的硫醇基、選擇性酯化的羧基和上述R3或R4的烴基殘基或雜環(huán)基團(tuán)上的取代基實(shí)例相類似。作為酰胺化的羧基，其為-CON(R3)(R4)表示的基團(tuán)，其中R3和R4如上相同定義。
或者，R1和R2可彼此與噻吩環(huán)上的碳原子結(jié)合形成一個(gè)5至7元環(huán)。含有R1和R2的5至7元環(huán)為(i)C5-7烷脂環(huán)烴基，或(ii)含有1至4個(gè)氧原子、1至4個(gè)可氧化的硫原子或可選擇性被C1-10烷基(優(yōu)選可被取代的C1-4烷基)取代的氮原子的雜環(huán)。5至7元環(huán)通過式-R1-R2-表示，例如-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2-N(R5)-CH2-CH2-(R5是可由苯基取代的C1-4烷基)、-CH2-S-CH2-CH2-、-CH2-SO-CH2-CH2-、-CH2-SO2-CH2-CH2-或-CH2-O-CH2-CH2-，優(yōu)選-CH2-N(R5)-CH2-CH2-(R5是甲基、乙基、丙基、芐基等)。R5的C1-4烷基可以帶有一個(gè)苯基，其可在鏈的選擇性取代位置被取代。
R5的C1-4烷基上的苯基可以在其取代位置具有1個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選1至3個(gè)。對于取代基，其與R3或R4的烴基殘基和雜環(huán)基團(tuán)上的取代基類似，例如C1-10低級烷基、C2-10低級鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烯基、C4-8環(huán)鏈二烯基、芳基、芳香雜環(huán)基團(tuán)、非芳香雜環(huán)基團(tuán)、芳烷基(例如芳基-C1-6烷基)、氨基、N-一取代的氨基、N，N-二取代氨基、脒基、酰基、氨基甲?；?、N-一取代的氨基甲酰基(例如甲基氨基甲?；⒀趸被柞；?、苯基氨基甲酰基)、N，N-二取代的氨基甲酰基(例如N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、哌啶氨基甲?；?、嗎啉氨基甲酰基等)、氨磺?；?、N-一取代的氨磺酰基(例如甲氨磺?；?、乙氨磺?；?、苯氨磺酰基、對甲苯氨磺?；?、N，N-二取代的氨磺酰基(例如N，N-二甲基氨磺酰基、N-甲基-N-苯氨磺酰基、哌啶氨磺酰基、嗎啉氨磺?；?、羧基、低級C1-10烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、仲丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基)、羥基、低級C1-10烷氧基、低級C2-10烯氧羰基、C3-7環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巰基、低級C1-10烷基硫基、芳烷基硫基、芳基硫基、磺基、氰基、疊氮基、硝基、亞硝基、鹵素等。
R5優(yōu)選為C1-3烷基(特別是甲基、乙基、丙基、異丙基等)，或者苯基C1-3烷基(特別是芐基、乙氧苯基、4-甲氧基芐基等)。
選擇性取代的5至7元環(huán)(-R1-R2-)優(yōu)選的實(shí)例包括-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-，
等。
在上述通式(I)中，Y是氮原子或C-G，其中G是選擇性酯化的羧基。選擇性酯化的羧基通過式-COOR6表示(R6是氫原子、烷基、芳烷基或芳基)。
對于R6為烷基時(shí)，其為C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。R6為芳烷基時(shí)，其意味著烷基上具有芳基為取代基(例如芳基-C1-6烷基)。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基等。R6為芳烷基時(shí)，包括例如芐基、苯乙基、3-苯基丙基、(1-萘基)甲基和(2-萘基)甲基。R6為芳基時(shí)，包括例如苯基和萘基。
Y優(yōu)選的實(shí)例為C-COOR6(R6是C1-6烷基)，更優(yōu)選C-COOC2H5。
在上述通式(I)中，X是氧原子、選擇性氧化的硫原子或-(CH2)q，其中q表示0至5的整數(shù)，優(yōu)選0至3的整數(shù)。
X為選擇性氧化的硫原子時(shí)，其為硫基、亞硫?；蚧酋；?。其中優(yōu)選硫基。更優(yōu)選由-(CH2)q-(其中q是0)表示的基團(tuán)。
在通式(I)中，環(huán)A可選擇性具有一個(gè)取代基，例如鹵原子、硝基、選擇性取代的烷基、選擇性取代的羥基、選擇性取代的硫醇基、選擇性取代的氨基、?；⑦x擇性脂環(huán)的羧基或選擇性取代的芳環(huán)基等。
作為環(huán)A上取代基的鹵原子實(shí)例為氟、氯、溴或碘。其中，特別優(yōu)選氟和氯。
作為環(huán)A上的選擇性取代的烷基實(shí)例是C1-10直鏈烷基、C3-10支鏈烷基或C3-10環(huán)烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
環(huán)A上的選擇性取代的羥基實(shí)例包括羥基和具有適當(dāng)取代基的羥基，特別是用作羥基保護(hù)基的基團(tuán)，例如烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、酰氧基和芳氧基。優(yōu)選的烷氧基實(shí)例包括C1-10烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基)。
優(yōu)選的烯氧基的實(shí)例包括C2-10烯氧基(例如烯丙氧基、巴豆烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基、2-環(huán)戊烯甲氧基、2-環(huán)己烯甲氧基)。
優(yōu)選的炔氧基實(shí)例包括C2-10炔氧基(例如乙炔氧氧基、2-戊炔氧基等)。
優(yōu)選的芳烷氧基的實(shí)例包括苯基-C1-4烷氧基(例如芐氧基、苯乙氧基)。
優(yōu)選的酰氧基的實(shí)例包括C1-4烷醇氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基)、C3-4烯醇氧基和C3-4炔醇氧基。
優(yōu)選的芳氧基的實(shí)例包括苯氧基、4-氯苯氧基等。
作為環(huán)A上取代基的選擇性取代硫醇基團(tuán)包括硫醇基和具有適當(dāng)取代基(特別是用作硫醇基保護(hù)基的取代基)的硫醇基，例如烷基硫基、鏈烯基硫基、炔基硫基、芳烷基硫基、?；蚧⒎蓟蚧?。
優(yōu)選的烷基硫基的實(shí)例包括C1-10烷基硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基)。
優(yōu)選的鏈烯基硫基的實(shí)例包括C2-10鏈烯基硫基(例如烯丙基硫基、巴豆硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基、2-環(huán)戊烯甲硫基、2-環(huán)己烯甲硫基)。
優(yōu)選的炔基硫基的實(shí)例包括C2-10炔基硫基(例如乙炔硫基、2-丙炔硫基等)。
芳烷基硫基的實(shí)例包括苯基-C1-10烷基硫基(例如芐硫基、苯乙硫基等)。
優(yōu)選的?；蚧鶎?shí)例包括C2-4烷醇硫基(例如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、異丁酰硫基)。
優(yōu)選的芳基硫基的實(shí)例包括苯硫基、4-氯苯硫基等。
作為環(huán)A取代基的選擇性取代的氨基實(shí)例包括(除了氨基、取代氨基)如具有一個(gè)或兩個(gè)C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、雜環(huán)基團(tuán)或C1-10?；陌被?例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二丁基氨基、二烯丙基氨基、環(huán)己基氨基、苯基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯甲?；被?、煙?；被?。
作為環(huán)A取代基的?；鶎?shí)例包括甲酰基或由C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基或芳基與羰基形成的基團(tuán)(例如乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；⑽祯；愇祯；⑿挛祯；?、己酰基、庚?；?、辛?；h(huán)丁羰基、環(huán)戊羰基、環(huán)己羰基、環(huán)庚羰基、巴豆酰基、2-環(huán)己羰基、苯甲?；?、煙酰基)。
作為環(huán)A取代基的選擇性酯化的羧基除了羧基外包括烷氧羰基、鏈烯氧羰基、炔氧羰基、芳烷氧羰基、酰氧羰基和芳氧羰基。這些基團(tuán)可由式-COOR6表示(R6是氫原子、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基或芳基)。
烷氧羰基中的烷基實(shí)例包括C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。芳烷氧羰基中的芳烷基實(shí)例意指芳基烷基。對于芳基，例如優(yōu)選苯基或萘基，其可選擇性具有如芳基中的類似取代基，如通過R3或R4表示的烴基。對于烷基，優(yōu)選C1-6低級烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)。優(yōu)選的芳烷基實(shí)例包括芐基、苯乙基、3-芐基丙基、(1-萘基)甲基和(2-萘基)甲基，其中優(yōu)選芐基和苯乙基。
作為環(huán)A上取代基的選擇性取代芳香環(huán)基實(shí)例包括(除了C6-14芳香烴基如苯基、萘基、蒽基外)芳香雜環(huán)基團(tuán)(例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基等)。
上述環(huán)A上的這些取代基可以占據(jù)環(huán)上的任意取代位置。優(yōu)選環(huán)A上的取代基在環(huán)A的3和/或4位。這些取代基可彼此相同或不同，取代數(shù)目為1至4，優(yōu)選1或2。當(dāng)環(huán)A上的取代基彼此相鄰時(shí)，相鄰的基團(tuán)可結(jié)合形成由-(CH2)m-或-O-(CH2)1-O-表示的環(huán)，其中m表示3至5的整數(shù)，1表示1至3的整數(shù)，這些環(huán)包括與苯環(huán)上的碳原子一起形成的5至7元環(huán)。
優(yōu)選地，環(huán)A被至少一個(gè)C1-6烷氧基取代，優(yōu)選C1-3烷氧基，更優(yōu)選至少一個(gè)甲氧基；或者相同或不同的兩個(gè)C1-3烷氧基，優(yōu)選兩個(gè)甲氧基。更優(yōu)選，環(huán)A在其3和4位被兩個(gè)甲氧基取代。
特別地，通式(I)化合物優(yōu)選為其中R1和R2是甲基，或者R1和R2彼此結(jié)合而形成6元含氮環(huán)，其中-R1-R2-是-CH2-N(R5)-CH2-CH2-(R5是C1-3烷基或芐基)，Y是C-G，其中G是乙氧羰基，-X-R是N，N-二乙氨基、1，2，4-三唑-1-基、1-甲基-1-咪唑-2-基硫基或吡咯烷-1-基，環(huán)A在其3和4位被甲氧基取代。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物的鹽優(yōu)選是可藥用鹽，例如與無機(jī)堿形成的鹽、與有機(jī)堿形成的鹽、與無機(jī)酸形成的鹽、與有機(jī)酸形成的鹽乙基與堿性或酸性氨基酸形成的鹽。與無機(jī)堿形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽；以及鋁鹽和銨鹽。與有機(jī)堿形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺和N，N’-二芐基乙二胺形成的鹽。與無機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸形成的鹽。與有機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、琥珀酸、馬來酸、甲磺酸、苯甲磺酸和對甲苯磺酸形成的鹽。與堿性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸形成的鹽，與酸性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與天門冬氨酸和骨氨酸形成的鹽。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物(I)可連同可藥用載體以固體制劑如片劑、膠囊、顆粒劑和粉劑或者液體制劑如糖漿劑和注射劑的形式口服或非口服給藥。
作為可藥用載體，可使用各種用作藥物材料的有機(jī)或無機(jī)載體，包括固體制劑用賦形劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑；液體制劑用溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑和緩解劑。必要時(shí)，可使用其它藥物添加劑如防腐劑、抗氧劑、著色劑和甜味劑。
優(yōu)選的賦形劑有如乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、結(jié)晶纖維素和輕質(zhì)二氧化硅。
優(yōu)選的潤滑劑有如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石和膠態(tài)硅石。
優(yōu)選的粘合劑有如粘合纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
優(yōu)選的崩解劑有如淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)carmellose鈉和羧甲基淀粉鈉。
優(yōu)選的溶劑有如注射用水、乙醇、丙二醇、macrogol、芝麻油和玉米油。
優(yōu)選的增溶劑有如聚乙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽甾醇、三乙醇胺、碳酸鈉和檸檬酸鈉。
優(yōu)選的懸浮劑有如表面活性劑如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、潔而滅、氯芐乙胺和單硬脂酸甘油酯；以及親水性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。
優(yōu)選的等滲劑有如氯化鈉、甘油和D-甘露糖醇。
優(yōu)選的緩沖劑有如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽和檸檬酸鹽緩沖液。
優(yōu)選的緩解劑有如芐醇。
優(yōu)選的防腐劑有如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫醋酸和山梨酸。
優(yōu)選的抗氧劑有如亞硫酸鹽和抗壞血酸。
上述通式(I)化合物可通過下述方法制備，例如
方法A 。
在通式(II-1)中。Q所表示的離去基團(tuán)實(shí)例包括鹵素，優(yōu)選氯、溴或碘；通過酯化作用活化的羥基，例如有機(jī)磺酸的殘基(例如對甲苯磺酰氧基和甲磺酰氧基)或有機(jī)磷酸的殘基，例如二苯基膦酰氧基、二芐基膦酰氧基和二甲基膦酰氧基；G’所表示的酯化羧基實(shí)例包括與G所示的酯化羧基相類似的基團(tuán)。
在此方法中，將(II-1)與(III)在堿存在下反應(yīng)產(chǎn)生(I-1)。(II-1)和(III)的反應(yīng)是在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行的。溶劑的實(shí)例包括芳烴如苯、甲苯和二甲苯；醚如二噁烷、四氫呋喃和二甲氧基乙烷；醇如甲醇、乙醇和丙醇；乙酸乙酯、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、丙酮、2-丁酮和這些溶劑的混合物。(II-1)與(III)的反應(yīng)是在適當(dāng)堿存在下進(jìn)行的，例如堿金屬鹽如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉；碳酸銀(Ag2CO3)、氫化鈉和氫化鉀；胺如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯；1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。所用堿的含量相對于(II-1)來說優(yōu)選約1至約5摩爾當(dāng)量。該反應(yīng)是在-20℃至150℃的溫度范圍進(jìn)行的，優(yōu)選約-10℃至100℃。所得的(I-1)噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物可通過常規(guī)的分離和純化方法分離和純化，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移和色譜法。
方法B 。
在此方法中，將(II-2)與(IV)在堿存在下反應(yīng)產(chǎn)生(I-2)。(II-2)和(IV)的反應(yīng)是在足量溶劑中進(jìn)行的。溶劑的實(shí)例包括芳烴如苯、甲苯和二甲苯；醚如二噁烷、四氫呋喃和二甲氧基乙烷；醇如甲醇、乙醇和丙醇；乙酸乙酯、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、丙酮、2-丁酮和這些溶劑的混合物。(II-2)與(IV)的反應(yīng)是在足量堿存在下進(jìn)行的，例如堿金屬鹽如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉；胺如吡啶、三乙胺和N，N-二甲基苯胺；氫化鈉和氫化鉀。所用堿的含量相對于(II-2)來說優(yōu)選約1至約5摩爾當(dāng)量。該反應(yīng)是在-20℃至150 的溫度范圍進(jìn)行的，優(yōu)選約-10℃至100℃。該反應(yīng)也可通過使用過量的(IV)作為堿而進(jìn)行。
所得的(I-1)噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物可通過常規(guī)的分離和純化方法分離和純化，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移和色譜法。
方法C 。
Q’所示的鹵原子有氯、溴和碘。
在此方法中，首先，將通式(II-3)化合物與等摩爾量的三苯膦反應(yīng)產(chǎn)生通式(V)的磷翁鹽衍生物。該反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行的，例如芳烴如苯、甲苯和二甲苯；醚如二噁烷、四氫呋喃和二甲氧基乙烷；乙腈，以及這些溶劑的混合物。該反應(yīng)是在10℃至200℃的溫度范圍內(nèi)優(yōu)選在30℃至150 的溫度進(jìn)行0.5至50小時(shí)。
然后，將磷翁鹽(V)與(VI)醛衍生物進(jìn)行縮合反應(yīng)。(V)和(VI)的縮合是在堿存在下于足量溶劑中進(jìn)行的。溶劑的實(shí)例包括醇如甲醇、乙醇和丙醇；醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃和二甲氧基乙烷；芳烴如苯、甲苯和二甲苯；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亞砜(DMSO)；以及這些溶劑的混合物。堿的實(shí)例包括堿金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鉀；烷氧化物如乙醇鈉、甲醇鈉、乙醇鉀和叔丁醇鉀；有機(jī)鋰化物如甲基鋰和苯基鋰；以及氨基鈉。所用堿的含量相對于化合物(V)優(yōu)選約1至約1.5摩爾當(dāng)量。該反應(yīng)是在-50℃至120℃的范圍內(nèi)優(yōu)選-20℃至80℃進(jìn)行的。反應(yīng)時(shí)間為0.5至50小時(shí)。所得化合物(VII)是(E)-異構(gòu)體和(Z)-異構(gòu)體的混合物。將這些以混合物形式存在的異構(gòu)體或者是分離后分別存在的異構(gòu)體進(jìn)行還原反應(yīng)而得(I-3)。該還原反應(yīng)是按照常規(guī)方法在氫氣氛下催化劑存在下的溶劑中進(jìn)行的，催化劑的實(shí)例有鈀催化劑(例如披鈀碳和鈀黑)、鉑催化劑(如氧化鉑)和Raney鎳。溶劑的實(shí)例包括醇如甲醇、乙醇和丙醇；醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃和二甲氧基乙烷；芳烴如苯、甲苯和二甲苯；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、2-丁酮和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；以及這些溶劑的混合物。氫氣氛的壓力為1至150大氣壓，優(yōu)選1至20大氣壓。
所得噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物可通過常規(guī)方法如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移和色譜法分離和純化。
方法D 。
在此方法中，將2-氨基-3-苯甲酰基噻吩衍生物(VIII)與(IX)在酸存在下反應(yīng)而得(I-4)。(VIII)和(IX)的反應(yīng)是在酸存在下于足量溶劑中進(jìn)行的，酸如Lewis酸如氯化鋁和氯化鋅；以及鹽酸、硫酸、三氟乙酸和對甲苯磺酸。溶劑的實(shí)例包括芳烴如苯、甲苯和二甲苯；醚如四氫呋喃、二噁烷和二甲基乙烷；醇如甲醇、乙醇和丙醇；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，2，2--四氯乙烷；以及這些溶劑的混合物。所用化合物(IX)的量相對于化合物(VIII)優(yōu)選為1.0至2.0摩爾當(dāng)量。所用酸的含量相對于化合物(VIII)優(yōu)選為0.05至2.0摩爾當(dāng)量。該反應(yīng)通常是在0℃至200℃的溫度范圍進(jìn)行的，優(yōu)選約20℃至120℃。反應(yīng)時(shí)間為0.5至20小時(shí)，優(yōu)選1至10小時(shí)。
所得噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物可通過常規(guī)方法如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移和色譜法分離和純化。
方法E
在此方法中，將酯衍生物(I-4)進(jìn)行水解而得羧酸衍生物(I-5)?；衔?I-4)的水解是按照常規(guī)方法在水或含水溶劑中進(jìn)行的。含水溶劑的實(shí)例包括醇如甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、丙醇和丁醇；醚如四氫呋喃和二噁烷；乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈或丙酮。該反應(yīng)實(shí)在堿如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀，或者酸如鹽酸、硫酸、乙酸或氫溴酸存在下進(jìn)行的。所用酸或堿相對于化合物(I-4)優(yōu)選過量(堿1.0至10摩爾當(dāng)量；酸2至50摩爾當(dāng)量)。反應(yīng)溫度通常為-20℃至150℃，優(yōu)選約-10℃至100℃，反應(yīng)時(shí)間為1至50小時(shí)。
所得噻吩并吡啶衍生物(I-5)可通過常規(guī)的分離和純化方法如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移和色譜法進(jìn)行分離和純化。
方法A、方法B和方法C中的起始化合物可通過如下方法制備。
方法F 。
在此方法中，將2-氨基-3-苯甲?；绶匝苌?VIII)與(X)在酸存在下進(jìn)行反應(yīng)而得(II-2)。此方法基本上按照與方法D類似的方法進(jìn)行。
所得噻吩并吡啶衍生物(II-2)可通過常規(guī)的分離和純化方法如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移和色譜法進(jìn)行分離和純化。
方法D和方法F中的起始化合物(VIII)可按照J(rèn)ournal of MedicinalChemistry，第16卷，第214頁(1973)、journal of Medicinal Chemistry，第17卷，第624頁(1974)和日本專利未審公開第176591/1986中所描述的方法進(jìn)行制備。化合物(VIII)可基本上按照與參考實(shí)施例所示的類似方法進(jìn)行。
方法G 。
在此方法中，將2-氨基-3-苯甲酰基噻吩衍生物(VIII)與氯乙腈反應(yīng)而得2-氯甲基化合物(II-4)。(VIII)與氯乙腈的反應(yīng)是在酸存在下用過量氯乙腈作為溶劑而進(jìn)行的。所用的酸如方法D所述。所用酸的量相對于化合物(VIII)為約1至約5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1至3摩爾當(dāng)量。反應(yīng)時(shí)間通常為0.5至30小時(shí)，優(yōu)選1至10小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為20至200℃，優(yōu)選30至150℃。
所得噻吩并吡啶衍生物(II-2)可通過常規(guī)的分離和純化方法如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移和色譜法進(jìn)行分離和純化。
方法H 。
(II-5)在此方法中，將化合物(IX)進(jìn)行還原反應(yīng)而得醇衍生物(X)，然后從化合物(X)制備化合物(II-5)。
化合物(IX)的還原反應(yīng)可通過已知方法進(jìn)行，例如用金屬氫化物進(jìn)行還原、用金屬氫化物復(fù)合物進(jìn)行還原、用乙硼烷或取代硼烷進(jìn)行催化氫化而還原。換句話說，該反應(yīng)是通過用一種還原劑處理化合物(IX)進(jìn)行的。還原劑的實(shí)例包括堿金屬硼氫化物(例如硼氫化鈉和硼氫化鋰)、金屬氫化物復(fù)合物如氫化鋰鋁、金屬氫化物如氫化鈉、有機(jī)錫化合物(如氫化三苯錫)、金屬或金屬鹽如鎳化合物和鋅化合物、使用過渡金屬催化劑如鈀、鉑或銠以及氫和乙硼烷的催化還原反應(yīng)。溶劑的實(shí)例包括芳烴如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷；醚如乙醚、四氫呋喃和二噁烷；醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和2-甲氧基乙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；或者這些溶劑的混合物，從這些溶劑中選擇出適當(dāng)?shù)氖褂萌軇┤Q于還原劑的類型。反應(yīng)溫度為-20℃至150℃，特別優(yōu)選0℃至100℃，反應(yīng)時(shí)間為1至24小時(shí)。
然后，將化合物(X)與鹵化劑或磺?；瘎┓磻?yīng)而得(II-5)。所用的鹵化劑優(yōu)選硫酰氯和三溴化磷，在這種情況下，得到其中Q是氯或溴的(II-5)。反應(yīng)是在適當(dāng)惰性溶劑(如苯、甲苯、二甲苯、氯仿和二氯甲烷)以及過量鹵化劑中進(jìn)行的，溫度為-10℃至80℃。鹵化劑的量相對于(X)為1至20摩爾。所用的磺酰化劑優(yōu)選甲磺酰氯、甲苯磺酰氯和苯磺酰氯，得到其中Q是甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基的(II-5)。反應(yīng)是在堿(如三乙胺、N-甲基嗎啉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉和碳酸鉀)存在下與適當(dāng)惰性溶劑(如苯、甲苯、二甲苯、乙醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、氯仿和二氯甲烷)中于-10℃至50℃的溫度范圍進(jìn)行的?；酋；瘎┖蛪A的含量相對于1摩爾(X)的量為1至1.5摩爾。使用1至1.5摩爾碘化鈉或碘化鉀與所得的其中Q是氯、溴或磺酰氧基的化合物(II-5)反應(yīng)可得到其中Q是碘的化合物(II-2)。在這種情況下，反應(yīng)可在丙酮、甲基乙基酮、甲醇或乙醇等溶劑中于20至80℃的溫度范圍進(jìn)行。
所得噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物(II-5)可通過常規(guī)的分離和純化方法如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移和色譜法進(jìn)行分離和純化。
用于方法H中的化合物(IX)可按照方法I或方法J的方法制備。
方法I 。
在此方法中，將2-氨基-3-苯甲?；绶匝苌?VIII)與氰基乙酸酯衍生物(XI)反應(yīng)而得噻吩并嘧啶衍生物(IX-1)。(VIII)與(XI)的反應(yīng)基本上按照方法G進(jìn)行。
所得噻吩并嘧啶衍生物(IX-1)可通過常規(guī)的分離和純化方法如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移和色譜法進(jìn)行分離和純化。
方法J 。
在此方法中，將2-氨基-3-苯甲酰基噻吩衍生物(VIII)與丙酮羧酸酯衍生物(XII)反應(yīng)而得噻吩并吡啶衍生物(IX-2)。(VIII)與(XII)的反應(yīng)基本上按照方法D進(jìn)行。
所得噻吩并吡啶衍生物(IX-2)可通過常規(guī)的分離和純化方法如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移和色譜法進(jìn)行分離和純化。
本發(fā)明化合物(I)及其鹽的優(yōu)良抗關(guān)節(jié)炎活性可在輔助關(guān)節(jié)炎(其可引起類似于人風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)炎)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭写_證。目標(biāo)化合物可抑制細(xì)胞因子如白介素-2和干擾素-γ的產(chǎn)生。本發(fā)明化合物的毒性低。因此，本發(fā)明的目標(biāo)化合物可用于哺乳動(dòng)物包括人(例如人、牛、馬、豬、狗、貓等)的各種類型關(guān)節(jié)炎，其在關(guān)節(jié)滑液表現(xiàn)出炎癥癥候。
此外，本發(fā)明化合物(I)及其鹽的優(yōu)良骨吸收抑制活性可在如下實(shí)驗(yàn)中確證。因此，通過給予上述哺乳動(dòng)物包括人，本發(fā)明的目標(biāo)化合物可用作骨吸收抑制劑或預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的藥劑。
盡管本發(fā)明化合物(I)的給藥劑量可根據(jù)給藥途徑、待治療患者的癥狀來選擇，但是口服給藥時(shí)，其為每個(gè)成人5毫克至1000毫克，非口服給藥時(shí)，為每日三次一次1毫克至100毫克。
支持本發(fā)明化合物(I)及其鹽的藥理活性的試驗(yàn)方法和結(jié)果如下所示。
試驗(yàn)實(shí)施例1抗大鼠輔助關(guān)節(jié)炎的活性通過在右后爪皮內(nèi)注射0.05ml含水Freund’s完全佐劑(液體石蠟中0.5％死結(jié)核桿菌細(xì)胞懸浮液)將雄性Lewis大鼠(7周齡，Japan Clea)致敏。將測試藥物(25mg/kg或12.5mg/kg)的0.5％甲基纖維素懸浮液在致敏前(第0天)每日一次給予14天。在0天和14天時(shí)，通過器官充滿度測量器(Ugo，Basile，Italy)和電子天平(EB-3200D，Shimazu，Japan)分別測量動(dòng)物的左后爪體積和體重，測定相對于非致敏對照鼠爪腫脹抑制百分?jǐn)?shù)和增加體重百分?jǐn)?shù)。
通過Dunnett’s試驗(yàn)比較并統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用每組六只動(dòng)物的平均±S.E.表示的結(jié)果。顯著水平低于5％。如表1所示，本發(fā)明化合物可有效抑制爪腫脹并可改善全身狀況(通過增加體重表明)。
表1化合物 劑量 腫脹抑制百分 體重增加1)率(實(shí)驗(yàn)號(hào))(mg/kg) 數(shù)(％)(％)1 25.0 66**16**27 12.5 54**15*28 12.5 72**23**
*；p＜0.05**；p＜0.01(相對于對照)試驗(yàn)實(shí)施例2骨吸收抑制活性用Rarisz的方法[Journal of Clinical Investigation，44，103-116(1965)]測量骨吸收。具體講，通過皮下注射給予妊娠18天的Sprague-Dawley大鼠50μCi45Ca(鈣同位素，CaCl2溶液)。第二天，將動(dòng)物剖腹，無菌除去胎鼠。在解剖顯微鏡下從每只胎鼠切除前臂骨(尺骨和橈骨)，最大可能地除去結(jié)締組織和軟骨以制備骨培養(yǎng)樣品。在0.6毫升加入小牛血清(終濃度2mg/ml)而制備的BGJb培養(yǎng)基(改良Fitton-Jackson，GIBCO實(shí)驗(yàn)室，美國)中于37℃將每個(gè)骨片斷預(yù)培養(yǎng)24小時(shí)，然后將其轉(zhuǎn)移至不含化合物的相同培養(yǎng)基中(終濃度30μM)并培養(yǎng)兩天。然后測量培養(yǎng)基中45Ca放射性和骨中45Ca放射性，45Ca從骨釋放至培養(yǎng)基中的百分比例用如下等式計(jì)算45Ca從骨釋放至培養(yǎng)基中的百分比＝
作為對照，將同窩胎鼠的骨片斷在沒有測試化合物的條件下培養(yǎng)兩天。計(jì)算組中五個(gè)骨片斷值的平均q標(biāo)準(zhǔn)偏差，同時(shí)計(jì)算與對照的百分比。實(shí)施例27所得化合物的結(jié)果為76.5％(骨吸收抑制活性)。
實(shí)施例通過以下參考實(shí)施例和實(shí)施例，本發(fā)明會(huì)更詳細(xì)地描述，但是其并不意欲限定本發(fā)明的范圍。
參考實(shí)施例1100℃下將3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(17.8克)和乙腈(7.0克)的甲苯(30毫升)溶液滴加到氫化鈉(60％油溶液，6.8克)的甲苯(170毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(17毫升)懸浮液中。于100℃攪拌混合物3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中。分離有機(jī)層。用2N鹽酸酸化水層，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層并干燥(硫酸鎂)，然后減壓蒸掉溶劑而得ω-氰基-3，4-二甲氧基苯乙酮(14.0克，80％)。從乙酸乙酯中重結(jié)晶而得無色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)141-142℃。
參考實(shí)施例2基本上按照參考實(shí)施例1的相同方法，制備而得ω-氰基-3，4-亞甲基二氧苯乙酮。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)135-136℃。
參考實(shí)施例3回流下將ω-氰基-3，4-二甲氧基苯乙酮(7.0克)、硫(1.2克)、2-丁酮(2.46克)、嗎啉(3.5毫升)和乙醇(20毫升)攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用2N鹽酸、1N KOH和水順序洗滌，然后干燥(硫酸鎂)，減壓蒸掉溶劑而得2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-4，5-二甲基噻吩(4.1克，41％)。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)172-173℃。
參考實(shí)施例4和5基本上按照參考實(shí)施例3的方法，制備而得表2所列化合物。表2
參考實(shí)施例6將2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-4，5-二甲基噻吩(3.6克)、4-氯乙酰乙酸乙酯(2.1克)、濃硫酸(0.5毫升)和乙酸(50毫升)在90至100℃的溫度范圍攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。將濃縮液倒入水中，用碳酸鉀癥候，然后用氯仿萃取。用水洗滌氯仿層并干燥(硫酸鎂)，然后減壓蒸掉溶劑。將殘余物在硅膠上進(jìn)行柱色譜。從用氯仿-己烷(4∶1，v/v)洗脫出的部分得到6-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(3.5克，67％)。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)162-163℃。
參考實(shí)施例7和8基本上按照參考實(shí)施例6的方法，制備而得表3所列化合物。
表3
參考實(shí)施例9基本上按照參考實(shí)施例3的方法，制備而得2-氨基-3-(4-氯苯甲?；?-4，5-二甲基噻吩。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得黃色片狀物，熔點(diǎn)122-123℃。
參考實(shí)施例10基本上按照參考實(shí)施例3的方法，制備而得2-氨基-3-(4-氯苯甲?；?-甲基-5-丙基噻吩。從乙醇中重結(jié)晶而得黃色棱晶，熔點(diǎn)94-95℃。
參考實(shí)施例11基本上按照參考實(shí)施例3的方法，制備而得2-氨基-3-(4-甲氧基苯甲?；?-二甲基噻吩。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得黃色棱晶，熔點(diǎn)132-133℃。
參考實(shí)施例12基本上按照參考實(shí)施例6的方法，制備而得6-氯甲基-4-(4-氯苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得黃色棱晶，熔點(diǎn)132-144℃。
參考實(shí)施例13
基本上按照參考實(shí)施例6的方法，制備而得6-氯甲基-4-(4-氯苯基)-3-甲基-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)95-96℃。
參考實(shí)施例14基本上按照參考實(shí)施例6的方法，制備而得6-氯甲基-4-(4-氯苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)110-111℃。
參考實(shí)施例15在2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-4，5-二甲基噻吩(3.0克)和氯乙腈(11克)的混合物中以限定量加入氯化鋁粉末(2.75克)。在100℃攪拌混合物2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用氯仿萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌氯仿層，干燥(硫酸鎂)。蒸餾掉氯仿，將殘余物在硅膠上進(jìn)行柱色譜。從用二氯甲烷洗脫的部分中得到2-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-b]嘧啶(1.58克，44％)。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)117-118℃。
參考實(shí)施例16-31基本上按照參考實(shí)施例3的方法，制備而得表4化合物。
表4
參考實(shí)施例32在-70℃將乙腈(33.6克)溶液滴加到正丁基鋰的己烷(1.6M，511毫升)溶液和四氫呋喃(900毫升)的混合物中。將該混合物于-70℃攪拌45分鐘，在相同溫度(-70℃)滴加入2，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(86.0克)的四氫呋喃(100毫升)溶液。將反應(yīng)混合物于-70℃攪拌30分鐘，用2N鹽酸酸化。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，過濾分離晶體而得ω-氰基-2，4-二甲氧基苯乙酮(52.3克，62％)。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)154-155℃。
參考實(shí)施例33基本上按照參考實(shí)施例32相同的方法，制備而得ω-氰基-3，5-二甲氧基苯乙酮(52.3克，62％)。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)118-119℃。
參考實(shí)施例34基本上按照參考實(shí)施例32相同的方法，制備而得ω-氰基-3-異丙氧基-4-甲氧基苯乙酮(52.3克，62％)。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)102-104℃。
參考實(shí)施例35至49基本上按照參考實(shí)施例6相同的方法，制備而得表5所列化合物。表5
實(shí)施例1將6-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(1.5克)、二乙胺(1.04克)和二氯甲烷(35毫升)的混合物于回流下攪拌14小時(shí)。用水洗滌反應(yīng)混合物，干燥(硫酸鎂)，然后蒸餾掉溶劑。將殘余物在硅膠上進(jìn)行柱色譜。從用氯仿洗脫出的部分得到6-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)110-111℃。
實(shí)施例2
將氫化鈉(60％油溶液，0.171克)加到1H-1，2，4-三唑(0.271克)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15毫升)溶液中。室溫下攪拌混合物15分鐘，向其中加入6-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(1.5克)。將該混合物于80℃攪拌35分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層，干燥(硫酸鎂)，然后蒸餾掉溶劑。殘余物在硅膠上進(jìn)行柱色譜。從氯仿-甲醇(30∶1，v/v)洗脫出的部分中得到4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-6-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(1.0克，62％)。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)136-137℃。
實(shí)施例3在實(shí)施例2的柱色譜中，從洗脫4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-甲基-6-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯后的部分中得到4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-6-(1，2，4-三唑-4-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(0.12克，8％)。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)187-188℃。
實(shí)施例4基本上按照實(shí)施例2相同的方法，將6-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯與1H-1，2，4-三唑反應(yīng)而得2，3-二甲基-4-(3，4-亞甲基二氧苯基)-6-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)109-110℃。
實(shí)施例5在實(shí)施例4的柱色譜中，從洗脫2，3-二甲基-4-(3，4-亞甲基二氧苯基)-6-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯后的部分中得到2，3-二甲基-4-(3，4-亞甲基二氧苯基)-6-(1，2，4-三唑-4-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)96-98℃。
實(shí)施例6
將6-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(1.5克)、二乙胺(1.36克)和二氯甲烷(35毫升)的混合物于回流下攪拌14小時(shí)。用水洗滌反應(yīng)混合物，干燥(硫酸鎂)，然后蒸餾掉溶劑。將殘余物在硅膠上進(jìn)行柱色譜。從用氯仿洗脫出的部分得到6-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯油狀產(chǎn)物。將此油狀產(chǎn)物溶于乙醇(35毫升)，加入乙醇化氯化氫(23％，1.2克)。室溫?cái)嚢杌旌衔? 5分鐘，減壓濃縮而得6-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯鹽酸鹽的無定形固體產(chǎn)物。
NMR(δppm，in CDCl3)1.03(3H，t，J＝7Hz)，1.54(6H，broads)，1.71(3H，s)，2.48(3H，s)，3.15-3.80(4H，broad)，4.12(2H，q，J＝7Hz)，4.50(2H，s)，6.04(1H，d，J＝1.4Hz)，6.06(1H，d，J＝1.4Hz)，6.65-6.80(1H，d，J＝7.6Hz)，C24H29ClN2O4S·1/2H2O的元素分析計(jì)算值 C 59.30H 6.22N 5.76實(shí)測值 C 59.28H 6.54N 5.68實(shí)施例7至9基本上按照實(shí)施例2相同的方法，得到實(shí)施例7的化合物(表6)。在實(shí)施例7中的柱色譜中，從該洗脫后的部分得到實(shí)施例8的化合物(表6)?；旧习凑仗幚韺?shí)施例6相同的方法，制備而得實(shí)施例9化合物(表6)。
表6
1)NMR(δppm，in CDCl3)0.95(3H，t，J＝7.2Hz)，1.51-2.07(6H，m)，2.80-2.90(2H，m)，4.02(2H，q，J＝7.2Hz)，5.39(2H，s)，6.03(1H，d，J＝1.2Hz)，6.07(1H，d，J＝1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝8 & 2Hz)，6.73(1H，d，J＝2Hz)，6.84(1H，d，J＝8Hz)，8.34(2H，s).
2)NMR(δppm，in CDCl3)0.94(3H，t，J＝7Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50-2.07(6H，m)，2.52(4H，q，J＝7.4Hz)，2.75-2.93(2H，m)，3.84(1H，d，J＝13.6Hz)，3.96(2H，q，J＝7.4Hz)，3.98(1H，d，J＝13.6Hz)，6.00(1H，d，J＝1.4Hz)，6.04(1H，d，J＝1.4Hz)，6.71(1H，dd，J＝8.2 & 1.6Hz)，6.78(1H，d，J＝1.6Hz)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz).
實(shí)施例10將6-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(0.75克)、1-甲基-2-巰基咪唑(0.23克)、碳酸鉀(0.28克)和N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)的混合物于60℃攪拌1小時(shí)。用水洗滌反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層，干燥(硫酸鎂)，然后蒸餾掉溶劑而得4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-6-(1-甲基咪唑-2-硫甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(0.39克，43％)。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)121-122℃。
實(shí)施例11
回流下將2-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-b]嘧啶(1.0克)、二乙胺(1.2毫升)和二氯甲烷(30毫升)的混合物攪拌16小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將其溶于乙酸乙酯。用水洗滌乙酸乙酯層，干燥(硫酸鎂)，然后蒸餾掉溶劑。將殘余物在硅膠上進(jìn)行柱色譜。從用乙酸乙酯-甲醇(5∶1，v/v)洗脫出的部分得到4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二甲基-2-(N，N-二甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-b]嘧啶(0.49克，44％)。從異丙醚中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)118-120℃。
實(shí)施例12基本上按照實(shí)施例相同的方法，制備而得4-(4-氯苯基)-6-(N,N-二乙基氨基甲基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)98-100℃。
實(shí)施例13基本上按照實(shí)施例相同的方法，制備而得4-(4-氯苯基)-6-(N，N-二乙基氨基甲基)-3-甲基-2-丙基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)82-83℃。
實(shí)施例14基本上按照實(shí)施例相同的方法，制備而得6-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)116-118℃。
實(shí)施例15將氫化鈉(60％油溶液，0.158克)加到1H-1，2，4-三唑(0.252克)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15毫升)溶液中。室溫下攪拌混合物15分鐘，在其中加入6-氯甲基-4-(4-氯苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(1.2克)。于80℃攪拌混合物35分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在硅膠上進(jìn)行柱色譜。從用二氯甲烷-乙酸乙酯(20∶1，v/v)洗脫出的部分中得到4-(4-氯苯基)-2，3-二甲基-6-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(0.655克，50％)。從乙醇中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)144-145℃。
實(shí)施例16在實(shí)施例15中的柱色譜中，在洗脫出4-(4-氯苯基)-2，3-二甲基-6-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯的部分后得到4-(4-氯苯基)-2，3-二甲基-6-(1，2，4-三唑-4-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(0.085克，7％)。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而得無色棱晶，熔點(diǎn)138-139℃。
實(shí)施例17至30以及實(shí)施例35至41基本上按照實(shí)施例1相同的方法，制備而得實(shí)施例17至19、22至28和35至41化合物。基本上按照實(shí)施例2相同的方法，制備而得實(shí)施例20化合物。實(shí)施例21化合物是從實(shí)施例20的柱色譜中洗脫出實(shí)施例20化合物后的部分中得到的?；旧习凑諏?shí)施例2相同的方法，制備而得實(shí)施例29化合物。實(shí)施例30的化合物是從實(shí)施例29的柱色譜中洗脫出實(shí)施例29化合物后的部分中得到的。
實(shí)施例31將參考實(shí)施例42得到的化合物(1.2克)、1H-1，2，4-三唑(0.170克)、碳酸鉀(0.308克)和丙酮(30毫升)的混合物于回流下攪拌9小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層，干燥(硫酸鎂)，然后蒸餾掉溶劑。將殘余物在硅膠上進(jìn)行柱色譜。從用乙酸乙酯洗脫出的部分得到實(shí)施例31化合物。
實(shí)施例32實(shí)施例32的化合物是從實(shí)施例31的柱色譜中洗脫出實(shí)施例31化合物后的部分中得到的。
實(shí)施例33將參考實(shí)施例44得到的化合物(1.2克)、咪唑(0.183克)、碳酸鉀(0.308克)和丙酮(30毫升)的混合物于回流下攪拌30小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層，干燥(硫酸鎂)，蒸餾掉溶劑后而得實(shí)施例33化合物。
實(shí)施例34將參考實(shí)施例44得到的化合物(1.0克)、2-巰基-1-甲基咪唑(0.24克)、碳酸鉀(0.257克)和N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層，干燥(硫酸鎂)，蒸餾掉溶劑后而得實(shí)施例34化合物。
如上制備的實(shí)施例17至41化合物如表7所示。
表7
工業(yè)適用性本發(fā)明提供了抗炎藥，特別是用作關(guān)節(jié)炎治療劑的新噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物，一種有用的骨吸收抑制劑，制備其的方法，含有其并可用于預(yù)防或治療炎癥疾病或骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其鹽，
其中R1和R2獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子或選擇性取代的烷基，或者R1和R2結(jié)合而形成5至7元環(huán)；Y代表氮原子或C-G，G代表選擇性酯化的羧基；X代表氧原子，選擇性氧化的硫原子或-(CH2)q(q表示0至5的整數(shù))；R代表選擇性取代的雜環(huán)或選擇性取代的氨基；環(huán)A可以選擇性被取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1或R2選擇性取代的烷基為獨(dú)立地直鏈或支鏈C1-6烷基；R1和R2選擇性取代的5至7元環(huán)為(i)C5-7烷脂環(huán)烴基，或(ii)含有1至4個(gè)氧原子、1至4個(gè)可氧化的硫原子或可選擇性被C1-10烷基取代的氮原子的雜環(huán)；R的選擇性取代的雜環(huán)為(i)含有一個(gè)硫原子、一個(gè)氮原子或一個(gè)氧原子的5至7元雜環(huán)，(ii)含有2至4個(gè)氮原子的5至6元雜環(huán)，(iii)含有1至2個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子或一個(gè)氧原子的5至6元雜環(huán)，或者(iv)通過將上述三種每個(gè)基團(tuán)與含有兩個(gè)或少于兩個(gè)氮原子的6元基團(tuán)、苯環(huán)或含有一個(gè)硫原子的5元環(huán)縮合形成的基團(tuán)；或R的選擇性取代氨基由N(R3)(R4)表示，其中R3和R4獨(dú)立地代表氫原子，選擇性取代的烴基殘基，選擇性取代的雜環(huán)，或者R3和R4結(jié)合形成含氮環(huán)基；環(huán)A的取代基由鹵原子、硝基、選擇性取代的烷基、選擇性取代的羥基、選擇性取代的硫醇基、選擇性取代的氨基、?；?、選擇性脂化的羧基或選擇性取代的芳環(huán)基取代。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2選擇性取代的5至7元環(huán)通過式-R1-R2-表示，其為-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2-N(R5)-CH2-CH2-(R5是可由苯基取代的C1-4烷基)、-CH2-S-CH2-CH2-、-CH2-SO-CH2-CH2-、-CH2-SO2-CH2-CH2-或-CH2-O-CH2-CH2-。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R3或R4的選擇性取代烴基殘基獨(dú)立地為C1-8飽和脂族烴基殘基，C2-8不飽和脂族烴基殘基，C3-7飽和脂族烴基殘基，C5-7不飽和脂族烴基殘基，C4-9脂環(huán)-脂族烴基殘基，C7-9苯基烷基，C11-13萘基烷基、苯基或萘基；R3或R4的選擇性取代雜環(huán)基團(tuán)獨(dú)立地為(i)含有一個(gè)硫原子、一個(gè)氮原子或一個(gè)氧原子的5至7元雜環(huán)，(ii)含有2至4個(gè)氮原子的5至6元雜環(huán)，或(iii)含有1至2個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子或一個(gè)氧原子的5至6元雜環(huán)，其可與含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6元環(huán)、苯環(huán)或含有一個(gè)硫原子的5元環(huán)縮合；且包括R3和R4的含氮環(huán)基是5至7元環(huán)。
5.R3或R4的選擇性取代雜環(huán)基團(tuán)獨(dú)立地為芳香單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)、芳香稠合雜環(huán)基團(tuán)或非芳香雜環(huán)基團(tuán)。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中(i)R3或R4的芳香單環(huán)雜環(huán)獨(dú)立地為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基，吡嗪基或三嗪基；(ii)R3或R4的芳香稠合雜環(huán)獨(dú)立地為苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡咯并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基或1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基；或(iii)R3或R4的非芳香雜環(huán)獨(dú)立地為環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、thietanyl、吡咯烷基、四氫呋喃基、thiolanyl、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基或哌嗪基。
7.權(quán)利要求4的化合物，其中R3和R4的5至7元含氮環(huán)基獨(dú)立地為1-吡咯烷基、1-咪唑烷基、1-吡唑烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、4-硫嗎啉基、一哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1，3，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、四唑-1-基、苯并咪唑-1-基、吲哚-1-基或吲唑-1-基。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中R3或R4的選擇性取代的烴基殘基獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1-6烷基。
9.權(quán)利要求2的化合物，其中作為環(huán)A的取代基，(i)鹵原子為氟、氯、溴或碘；(ii)選擇性取代的烷基是C1-10直鏈烷基、C3-10支鏈烷基或C3-10環(huán)烷基；(iii)選擇性取代的羥基為羥基、C1-10烷氧基、C2-10烯氧基、C2-10炔氧基、苯基-C1-4烷氧基、C2-4烷酰氧基、苯氧基或4-氯苯氧基；(iv)選擇性取代的硫醇基是硫醇、C1-10烷基硫基、C2-10烯基硫基、C2-10炔基硫基、苯基-C1-4烷基硫基、C2-4烷?；蚧虮交蚧?；(v)選擇性取代的氨基是可用C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、雜環(huán)基團(tuán)或C1-10酰基取代的氨基；(vi)?；羌柞；蛲ㄟ^C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或芳基與羰基形成的?；?；(vii)選擇性脂化的羧基是由式-COOR6表示的基團(tuán)，其中R6是氫原子、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基和芳基；(viii)選擇性取代的芳香環(huán)基是C6-14芳香烴基或芳香雜環(huán)基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中G是由式-COOR6表示的基團(tuán)，其中R6是氫原子、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基和芳基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-(CH2)q(q是0至3的整數(shù))。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中q是0。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中環(huán)A通過至少一個(gè)C1-6烷氧基取代。
14.權(quán)利要求1的化合物，其為6-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯，4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(N，N-二乙基氨基甲基)-5，6-二甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶，2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氫-8H-噻喃并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯，4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氫-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-8H-噻喃并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯，2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氫-8H-吡喃并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯，2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲基-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，7-芐基-2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，7-芐基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，7-芐基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫-2-(1-甲基咪唑-2-基硫甲基)噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-7-丙基-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯，7(4-甲氧基芐基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷基甲基-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b5，4-c’]二吡啶-3-羧酸乙酯。
15.一種制備通式(I-2)化合物的方法，
其中R1、R2、R和環(huán)A如權(quán)利要求1中所定義，X’是氧原子或硫原子，Y’是氮原子或C-G’(G’是酯化羧基)；其特征是將通式(II-1)化合物與式(III)R-X’H(其中X’和R如上定義)化合物反應(yīng)，
其中Q是離去基團(tuán)；其它符號(hào)如上定義。
16.一種制備通式(I-2)化合物的方法，
其中R1、R2、R和環(huán)A如權(quán)利要求1中所定義；R3和R4獨(dú)立地表示氫原子、選擇性取代的烴基殘基或選擇性取代的雜環(huán)，或者R3和R4結(jié)合而形成含氮環(huán)；Y’表示氮原子或C-G’(G’是酯化羧基)；p是1至6的整數(shù)，其特征是將通式(II-2)化合物與式(IV)HNR3R4(其中R3和R4如上定義)化合物反應(yīng)，
其中，Q為離去基團(tuán)，其它符號(hào)如上定義。
17.一種制備通式(I-2)化合物的方法，
其中R1、R2、R和環(huán)A如上所定義；G’是酯化羧基；其特征是將通式(VIII)化合物與式(IX)R-X-CH2COCH2-G’(其中R、X和G’如上定義)化合物反應(yīng)，
其，R，X和G’如上定義。
18.一種含有通式(I)化合物或其鹽的組合物，
其中R1和R2獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子或選擇性取代的烷基，或者R1和R2結(jié)合而形成選擇性取代的5至7元環(huán)；Y是氮原子或C-G，G是選擇性酯化的羧基；X是氧原子、選擇性氧化的硫原子或-(CH2)q(q表示0至5的整數(shù))；R是選擇性取代的雜環(huán)或選擇性取代的氨基；環(huán)A可以選擇性被取代。
19.藥物組合物，其含有權(quán)利要求18的化合物。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其可預(yù)防或治療炎癥。
21.權(quán)利要求19的藥物組合物，其用于促進(jìn)解熱鎮(zhèn)痛作用。
22.權(quán)利要求19的藥物組合物，其可預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎。
23.權(quán)利要求19的藥物組合物，其可用于抑制骨吸收。
24.權(quán)利要求19的藥物組合物，其可預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥。
25.權(quán)利要求19的藥物組合物，其可用于抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞因子的產(chǎn)生。
26.一種用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物炎癥疾病的方法，包括給予所需哺乳動(dòng)物藥理有效量的權(quán)利要求18化合物。
27.一種用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物骨質(zhì)疏松癥的方法，包括給予所需哺乳動(dòng)物藥理有效量的權(quán)利要求18化合物。
28權(quán)利要求1化合物或其可藥用鹽在生產(chǎn)用作抗炎藥物中的用途。
29.權(quán)利要求1化合物或其可藥用鹽在生產(chǎn)用于抑制骨吸收的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物的抗炎藥，特別是關(guān)節(jié)炎的治療劑和骨吸收抑制劑。本發(fā)明也提供了具有抗炎活性和骨吸收抑制活性的新的噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶衍生物。
文檔編號(hào)C07D495/14GK1162958SQ95196119
公開日1997年10月22日 申請日期1995年11月7日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月7日
發(fā)明者左右田隆, 牧野治彥, 馬場厚生 申請人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社