專利名稱：五取代胍的新合成法的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及位阻五取代胍的新合成法，該方法首先將異氰酸酯與二取代胺反應(yīng)或?qū)㈦迮c2摩爾單取代胺反應(yīng)然后再與二取代胺反應(yīng)以形成三取代脲，接著用活性劑處理然后在堿存在下與第二個(gè)二取代胺反應(yīng)。盡管本發(fā)明的方法可以在一釜法中進(jìn)行，但可以分離出三取代脲。
五取代胍是用作農(nóng)業(yè)化學(xué)品和藥品或用作制備該用途的試劑中間體的重要試劑。這些試劑包括尿烷，聚氨基甲酸酯，和保護(hù)的異氰酸酯。
Broderick和Broderick在《德國(guó)化學(xué)會(huì)志》(Chem.Ber.)1961，94，2278中發(fā)表的方法是最廣泛地被用于在磷酰氯存在下通過(guò)將四取代脲與單取代胺反應(yīng)制備取代胍的方法。
接著B(niǎo)arton等在《英國(guó)化學(xué)會(huì)志》，Perkin Trans.I 1982，第2085-2090頁(yè)，Mark在US4358613，和Barton等在US4471137中對(duì)高位阻的胍說(shuō)明了制備五取代胍的不同方法。但是，這些方法具體公開(kāi)了四取代脲中間體和需要光氣活性劑。
胺與脲交換制備其他脲是公知的。馬奇的書(shū)，《(高等有機(jī)化學(xué)》(第三版，1985)，第376頁(yè)提供了許多這種交換法，這些方法被用于制備單取代或雙取代脲。但是，其中沒(méi)有提到用脲交換方法制備三取代脲。
被馬奇引用的有機(jī)合成實(shí)例如下
馬奇(802頁(yè))還引用了“化學(xué)會(huì)綜述(Chem.Soc.Rev.)”第4卷，231-250(1975)的內(nèi)容，即通過(guò)常規(guī)的化學(xué)方法由異氰酸酯和胺的反應(yīng)合成單取代、雙取代和三取代脲的方法。該反應(yīng)可以用下式表示RHouben-weyl出版的Methoden Der Organischen Chemie簡(jiǎn)編第4版第8卷第157頁(yè)(1952或1954)公開(kāi)了三取代脲的合成，但其僅僅通過(guò)異氰酸酯與二烷基胺的反應(yīng)。在該參考文獻(xiàn)中確實(shí)討論了通過(guò)脲交換的脲制備(第151頁(yè))，但是僅僅報(bào)道了單取代和雙取代脲。該交換反應(yīng)的機(jī)理圖列于該文獻(xiàn)的第151頁(yè)。
Houben-weyl出版的Methoden Der Organischen Chemie增刊第E-4卷第340頁(yè)(1983)描述了通過(guò)氨基甲酰氯與仲胺的反應(yīng)制備三取代脲的方法，該方法表示如下
在該增刊的343頁(yè)中說(shuō)明通過(guò)脲交換的三烷基脲的制備，其表示如下
盡管在二甲苯中在回流溫度下的該反應(yīng)得到了80％的產(chǎn)率，但是由于原料脲失去其環(huán)己烯基生成嗎啉代脲，形成副產(chǎn)物廢料，因此該方法受到限制。該方法表示如下
Houben-weyl的第E-4卷還說(shuō)明了在含有2個(gè)非常活潑的二唑基即容易被除去的二唑基的反應(yīng)中類似脲的合成。但是，該方法沒(méi)有提供常見(jiàn)的三取代脲。該反應(yīng)表示如下
發(fā)明概要本發(fā)明涉及五取代胍，尤其是多位阻五取代胍的制備方法。本發(fā)明方法提供了從便宜易得的原料，有效和經(jīng)濟(jì)的高產(chǎn)率制備方法。
本發(fā)明提供了制備五取代胍的方法，該方法包括在非質(zhì)子傳遞溶劑、堿、和親電或親氧的活化劑存在下，在足以生成相應(yīng)胍的時(shí)間和溫度條件下將三取代脲與二取代胺反應(yīng)；同樣在非質(zhì)子傳遞溶劑存在下和在足以生成相應(yīng)三取代脲的時(shí)間和溫度條件下通過(guò)將等摩爾量的被取代的異氰酸酯和二取代胺接觸制備三取代脲，或者用伯胺處理脲生成相應(yīng)的三取代脲。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，在三取代脲與第二個(gè)二取代胺在活化劑存在下在非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑和堿存在下進(jìn)行反應(yīng)之前分離三取代脲。
發(fā)明詳述用于本發(fā)明方法的異氰酸酯的實(shí)例包括(但不局限于這些)異氰酸烷基酯，異氰酸鏈烯基酯，異氰酸環(huán)烷基酯，異氰酸環(huán)烯基酯，異氰酸芳基酯，異氰酸芳烷基酯，異氰酸芳基鏈烯基酯，異氰酸鏈烯基芳基酯和異氰酸烷基芳基酯，其中烴基具有l(wèi)-20個(gè)碳原子，如異氰酸環(huán)己基酯，異氰酸辛基酯，異氰酸異丙基酯。
本發(fā)明方法中可以使用的伯胺的實(shí)例包括(但不局限于這些)胺如那些包含相應(yīng)于本發(fā)明方法中制備的胍的取代基的取代基的胺，這些取代基即烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳烷基，芳基鏈烯基，鏈烯基芳基和烷基芳基，其中每個(gè)烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳烷基，芳基鏈烯基，鏈烯基芳基和烷基芳基具有1-22個(gè)碳原子，如環(huán)己基，辛基，異丙基，乙基。它們是例如環(huán)己胺，辛胺，苯胺，甲胺，乙胺，正丙胺，異丙胺，正丁胺，異丁胺，叔丁胺，正戊胺，異戊基胺，正己基胺，正辛基胺，芐基胺。
二取代胺的實(shí)例是如包括2個(gè)取代基的類似的胺，其中取代基分別選自(但不局限于這些)相應(yīng)于本發(fā)明方法中制備的胍的取代基的取代基。
本發(fā)明尤其涉及制備式(I)的五取代胍的方法
其中R1，R2，R3，R4和R5可以相同或不同，選自烷基，環(huán)烷基，芳基，烷基芳基，芳烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，鏈烯基芳基和芳基鏈烯基；該方法包括將式(II)的化合物
與式(III)的化合物R4R5NH III在非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑中在活化劑(如在US5189205中描述的親電或親氧試劑，該專利被本文引用作為參考文獻(xiàn))存在下反應(yīng)，并且選擇1)在堿存在下使得反應(yīng)混合物的pH值大約與式I產(chǎn)物的相同或高于式I產(chǎn)物的pH值或者選擇2)接著加入堿；和選擇性地，其中式II化合物通過(guò)下列方法制備，該方法包括(1)將式(IV)化合物R1NCO IV與式(V)化合物反應(yīng)R2R3NH V其中R1，R2和R3如上述定義；或(2)將式(VI)化合物
NH2C(O)NH2VI與式(VII)化合物反應(yīng)R1NH2VII然后與式(V)化合物反應(yīng)R2R3NHV，或(2)將式(VI)化合物NH2C(O)NH2VI與式(V)化合物反應(yīng)R2R3NHV然后與式(VII)化合物反應(yīng)R1NH2VII；得到式II化合物。
其中式IV化合物的制備可以根據(jù)Waldman等在J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1994，957中發(fā)表的相似方法進(jìn)行。
本發(fā)明方法中可以使用的溶劑是非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑。雖然可以使用極性和非極性非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑，以及它們的混合溶劑，但由于非極性非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑減少了副反應(yīng)的發(fā)生，目前優(yōu)選使用非極性非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)極性非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑指在25℃測(cè)量時(shí)具有大于約10的介電常數(shù)的非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑，溶劑的介電常數(shù)在Reichardt，C.，《(有機(jī)化學(xué)中的溶劑和溶劑效應(yīng))》，第2版，VCH Verlagsgesellschaft，Weinheim，(1988)，表A-1中報(bào)道，可用以測(cè)定比四氫呋喃的介電常數(shù)更大的介電常數(shù)的其他方法。
本發(fā)明方法中可以使用的非極性非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑的實(shí)例包括二氯甲烷，甲苯，四氫呋喃，鄰-二氯苯，三乙胺和其類似物，以及它們的混合物。目前優(yōu)選使用的非極性非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑包括甲苯，氯苯，和二氯甲烷。
本發(fā)明方法中可以使用的極性非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑的實(shí)例包括乙腈，四氫噻吩砜，吡啶和其類似物，以及它們的混合物。目前優(yōu)選的極性非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑包括乙腈。
盡管不是特別需要，但本發(fā)明優(yōu)選利用相同的溶劑進(jìn)行兩步反應(yīng)，即制備式II化合物和然后處理式II化合物得到式I化合物，以便避免附加回收其他溶劑的處理設(shè)備。
本發(fā)明方法中的溶劑使用量至少是脲溶解需要的數(shù)量。
在包括三取代脲制備的實(shí)施方案中，與二取代胺反應(yīng)生成三取代脲的取代異氰酸酯數(shù)量可以用比率表示。即，概括地說(shuō)，異氰酸酯與二取代胺反應(yīng)的摩爾數(shù)比應(yīng)是約1∶1至約20∶1，優(yōu)選約1∶1。三取代脲被用足夠活化該脲數(shù)量的親電或親氧試劑處理。然后將該活化脲與外加的二取代胺以表示為約1∶1至約20∶1比率的數(shù)量反應(yīng)得到1摩爾五取代胍和1摩爾水。被活化的脲與胺的反應(yīng)的酸性條件導(dǎo)致形成胍的鹽。因此，在該反應(yīng)中需要有堿存在或反應(yīng)后需要加入堿以中和鹽或者在產(chǎn)物的水相中在pH12-14使胍游離。適當(dāng)?shù)膲A是NaOH，KOH，LiOH和其類似物。中和作用以放熱反應(yīng)進(jìn)行，釋放出未質(zhì)子化形式的五取代胍，該產(chǎn)物通過(guò)用有機(jī)溶劑，優(yōu)選甲苯連續(xù)洗滌從水相中萃取。收集含有五取代胍的有機(jī)層，通過(guò)常規(guī)方法如真空蒸餾提純。萃取回收的五取代胍的總摩爾產(chǎn)率是90％。
本發(fā)明方法中可以使用的羰基活化劑可以包括光氣，但是優(yōu)選包括POX3，PSX3，SOX2，SO3，PX5，P2O5，NOy，NOX和選自過(guò)渡金屬，IIIB族金屬，IVB金屬，和VB金屬的鹵化物或鹵氧化物，和它們的混合物，其中X是氯或溴，鹵化物是氯化物或溴化物，和y是1或2。本文中使用的周期表術(shù)語(yǔ)是“國(guó)際純粹和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)”(IUPAC)的術(shù)語(yǔ)。
適當(dāng)?shù)聂驶罨瘎┑膶?shí)例包括POCl3，PCl3，PBr3，SOCl2，PCl5，NO，NO2，NOCl，AlCl3，VOCl3，AlBr3，TiBr4，BBr3和TiCl4。
由于在溫和的反應(yīng)條件下使用POCl3，PCl3和SOCl2可以獲得相當(dāng)高的產(chǎn)率，因此目前它們是優(yōu)選的羰基活化劑。
本發(fā)明的三取代脲在與二取代胺反應(yīng)之前的活化中，親電或親氧脫水劑的數(shù)量可以方便地以基于在二取代胺的反應(yīng)中胺的當(dāng)量數(shù)的比率表示。概括地說(shuō)，親電或親氧脫水劑的摩爾數(shù)與二取代胺中的胺當(dāng)量數(shù)的比率應(yīng)是約0.4∶1至約2∶1，優(yōu)選約0.9∶1至約1.1∶1，最優(yōu)選1∶1。
式II化合物和式III化合物之間的反應(yīng)在氮?dú)飧采w層條件下在大氣壓下(Opsig)進(jìn)行，優(yōu)選使用干燥的反應(yīng)物和反應(yīng)條件開(kāi)始進(jìn)行反應(yīng)。
式II化合物優(yōu)選用羰基活化劑，優(yōu)選POCl3，進(jìn)行預(yù)處理以形成活化的式II化合物。將優(yōu)選在溶劑(優(yōu)選甲苯)中的羰基活化劑加入式II化合物的溶液中。該加入過(guò)程優(yōu)選以反應(yīng)的放熱條件得到控制的方式進(jìn)行，即該加入過(guò)程慢慢進(jìn)行，優(yōu)選用約30分鐘，甚至長(zhǎng)達(dá)90分鐘加入，同時(shí)良好地混合并且保持溫度在約60℃。該計(jì)量加入伴隨著適當(dāng)?shù)鼗旌虾蜏囟瓤刂埔员苊庑纬晒腆w而降低最終產(chǎn)物的產(chǎn)率。在反應(yīng)混合物中加入親電或親氧試劑以后，優(yōu)選將反應(yīng)混合物攪拌并保持在約60℃，到加完后約10分鐘，至總時(shí)間長(zhǎng)達(dá)5小時(shí)以避免產(chǎn)率降低。如果需要，將該混合物保持超過(guò)5小時(shí)的話，應(yīng)將反應(yīng)混合物冷卻并保持在低于25℃以避免式II的被活化化合物的降解。
考慮到式II的活化化合物的有限的穩(wěn)定性，優(yōu)選將其馬上用式III化合物處理。式II化合物的降解會(huì)降低收率。該處理步驟的反應(yīng)混合物的溫度優(yōu)選保持在20-30℃范圍。如在式II化合物的預(yù)處理中那樣，式III化合物的加入優(yōu)選在足夠長(zhǎng)的時(shí)間在適當(dāng)混合的條件下進(jìn)行以便活化式II化合物，如上述那樣此時(shí)也要控制溫度。例如，在環(huán)己基四乙基胍的制備中，環(huán)己基二乙基脲的這種理想的活化時(shí)間至少是約36分鐘，同時(shí)適當(dāng)?shù)鼗旌弦钥刂圃摲艧岱磻?yīng)的溫度。為了得到最好的產(chǎn)率，有時(shí)需要更長(zhǎng)的加入時(shí)間以便很好地混合和控制溫度。
在將式III化合物加入活化的式II化合物中之后，向該反應(yīng)混合物中一次性或逐漸地加入水，同時(shí)保持該步的溫度在約20℃至約30℃。將反應(yīng)混合物很好地混合以確保水相和有機(jī)相接觸足夠長(zhǎng)的時(shí)間以便將式I產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至水相。式I化合物的分離回收可以通過(guò)任何公知的方法進(jìn)行。例如，相分離之后可以將水相用新鮮的甲苯洗滌3次或3次以上以除去未反應(yīng)的活化的式II化合物和其他假如存在的有機(jī)副產(chǎn)物。每次洗滌優(yōu)選提供足夠長(zhǎng)時(shí)間的接觸以除去不需要的物料。洗滌優(yōu)選伴隨著劇烈地?cái)噭?dòng)以確保在兩相之間的良好的物料轉(zhuǎn)移。最后的水相有望具有6-7或更低的pH值。
相分離之后，將堿，優(yōu)選氫氧化鈉，加入含有從前面萃取得到的水相的反應(yīng)器中，以避免形成固體。水和氫氧化鈉的加入都優(yōu)選伴隨著適度地?cái)噭?dòng)。氫氧化鈉可以是25％的溶液，其可以一次性加入或逐漸加入。此時(shí)的物料加入仍然伴隨著稍微放熱。溫度應(yīng)該保持在約20-30℃范圍。式I化合物的分離回收可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何常規(guī)方法進(jìn)行。例如，式III化合物的有機(jī)相萃取用有機(jī)溶劑，優(yōu)選甲苯進(jìn)行，如前面所述那樣同時(shí)進(jìn)行混合和長(zhǎng)時(shí)間接觸。根據(jù)通常的方法進(jìn)行提純，優(yōu)選在溫和的真空度(約100Torr)下進(jìn)行蒸餾，然后逐漸降低壓力。根據(jù)式I化合物的物理特性，如沸點(diǎn)、分解溫度等，可以調(diào)節(jié)溫度和壓力至理想的真空蒸餾狀態(tài)。
本發(fā)明方法中的式II化合物的初始制備通過(guò)向在溶劑，優(yōu)選甲苯，中的式IV化合物中加入式V化合物進(jìn)行，反應(yīng)溫度被保持在約10℃至約20℃范圍至少10分鐘以便得到最好的結(jié)果。優(yōu)選很好地混合反應(yīng)物和計(jì)量加入式V化合物和避免由于反應(yīng)放熱導(dǎo)致的不需要的溫度增加。但是，隨著式V化合物的加入，反應(yīng)溫度可以升至約60℃約30分鐘以確保反應(yīng)完全。如果反應(yīng)完全的操作溫度高于式II化合物的溫度，則在回流冷凝器中必須提供足夠的冷卻以避免氣化物中的該制備的所需產(chǎn)物的損失。
得到式I產(chǎn)物的所有反應(yīng)步驟可以不用分離直接進(jìn)行。所有反應(yīng)步驟可以在一個(gè)反應(yīng)容器中如以分批法或半分批法進(jìn)行，或者也可以以連續(xù)方法進(jìn)行。
上面提到的每個(gè)式II，III，IV和V化合物的通式的可以預(yù)料的等同式是指與其相應(yīng)的化合物，它們具有相同的一般性質(zhì)，其中的各種R基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)是其中所定義的取代基的簡(jiǎn)單變化。
此外，對(duì)于取代基被指定為氫，或可以是氫的地方，在該位置上不是氫的取代基的確切的化學(xué)性質(zhì)不是關(guān)鍵性的，只要取代基對(duì)整個(gè)合成過(guò)程沒(méi)有不利影響。
上面描述的化學(xué)反應(yīng)通常以制備本發(fā)明化合物的最廣泛的方式被揭示。有時(shí)這些反應(yīng)不是對(duì)包括在所描述的公開(kāi)范圍中的每一個(gè)化合物都適用的。發(fā)生這種情況的化合物容易被本領(lǐng)域的技術(shù)人員所識(shí)別。在所有這種情況中，或者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)改進(jìn)方法成功地進(jìn)行反應(yīng)，例如，通過(guò)對(duì)干擾基團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)，通過(guò)改變成另一種常規(guī)試劑，通過(guò)反應(yīng)條件的常規(guī)改進(jìn)等等，或者本文中公開(kāi)的其他反應(yīng)或其他常見(jiàn)方法可以用于本發(fā)明相應(yīng)化合物的制備。在所有制備方法中，所有的原料是已知的或可以容易從已知原料制備。已知的異氰酸酯和/或該異氰酸酯的制備方法的實(shí)例可以在US5189205中找到。
現(xiàn)在本發(fā)明進(jìn)一步用下列的說(shuō)明性實(shí)施例揭示，除非另有說(shuō)明，其中的份和百分?jǐn)?shù)基于摩爾單位給出。實(shí)施例制備例1-環(huán)己基-二乙基脲用30分鐘將環(huán)己基異氰酸酯(250克，2.0摩爾)滴入在三頸圓底燒瓶中的二乙胺(160克，2.2摩爾)的混合己烷(1200毫升)溶液中。反應(yīng)混合物在70℃回流2小時(shí)之后，將熱溶液倒入燒杯中。室溫下放置過(guò)夜形成結(jié)晶。過(guò)濾收集產(chǎn)物，冰水浴中冷卻母液，讓更多的脲結(jié)晶出來(lái)?？諝飧稍锖蟮玫?86克(98％)環(huán)己基-二乙基脲。1H NMR(CDCl3)δ4.12-4.23(b，1H)，3.59-3.72(m，1H)，3.25(q，4H)，1.13(t，6H)ppm.制備例2-環(huán)己基二異丙基脲用30分鐘將環(huán)己基異氰酸酯(125克，1.0摩爾)滴入在三頸圓底燒瓶中的二異丙胺(122克，1.2摩爾)的混合己烷(1500毫升)溶液中。反應(yīng)混合物在70℃回流2小時(shí)之后，將熱溶液倒入燒杯中。室溫下放置過(guò)夜形成沉淀。過(guò)濾收集產(chǎn)物，冰水浴中冷卻母液，讓更多的脲沉淀出來(lái)?？諝飧稍锖蟮玫?26克(100％)環(huán)己基-二異丙基脲。1H NMR(CDCl3)δ 4.03-4.11(b，1H)，3.88(m，2H)，3.69(m，1H)，1.12-2.0(m，10H)，1.22(d，12H)ppm.制備例3-環(huán)己基二正丙基脲用30分鐘將環(huán)己基異氰酸酯(125克，1.0摩爾)滴入在三頸圓底燒瓶中的二正丙基胺(116克，1.15摩爾)的混合己烷(1100毫升)溶液中。反應(yīng)混合物在70℃回流2小時(shí)之后，將熱溶液倒入燒杯中。室溫下放置過(guò)夜形成沉淀。過(guò)濾收集產(chǎn)物，冰水浴中冷卻母液，更多的脲沉淀出來(lái)?？諝飧稍锖蟮玫?12克(94％)環(huán)己基-二丙基脲。1H NMR(CDCl3)δ4.09(d，1H)，3.62(m，1H)，3.10(t，4H)，1.02-1.96(m，10H)，1.53(q，4H)，0.88(t，6H)ppm.實(shí)施例1-環(huán)己基-四乙基胍用1.5小時(shí)將氯化氧磷(144毫升，237克，1.55摩爾)滴入環(huán)己基二乙基脲(297克，1.5摩爾)的甲苯(800毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物室溫下攪拌過(guò)夜。用2小時(shí)滴入二乙胺(330毫升，234克，3.2摩爾)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(3000毫升)中。水層用甲苯(3×200毫升)萃取。合并有機(jī)層和萃取液并用碳酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮。剩余物再經(jīng)減壓蒸餾(大約0.3-0.5托)在110-112℃收集產(chǎn)物環(huán)己基-四乙基胍(334克，88％)，氣相色譜測(cè)定其純度為99％。1H NMR(CD3CN)δ 3.13-3.23(m，1H)，3.07(q，4H)，2.97(q，4H)，1.13-1.77(m，10H)，1.0(t，6H)，0.98(t，6H)ppm.實(shí)施例2-環(huán)己基-二乙基-二異丙基胍用1小時(shí)將氯化氧磷(78.2克，0.51摩爾)滴入環(huán)己基二乙基脲(99克，0.5摩爾)的甲苯(250毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物室溫下攪拌過(guò)夜。用1小時(shí)滴入二異丙基胺(101克，1.0摩爾)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(300毫升)中。水層用甲苯(3×100毫升)萃取，將甲苯層排出。在冰水浴中將氫氧化鈉(120克，3摩爾)慢慢加入水層中。溶液分成兩層，水層用乙醚(2×100毫升)萃取。將有機(jī)層和萃取液合并，用碳酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮。剩余物再經(jīng)減壓蒸餾(大約0.3-0.5托)在137-140℃收集產(chǎn)物環(huán)己基-二乙基-二異丙基胍(95克，68％)，氣相色譜測(cè)定其純度為99％。1H NMR(CDCl3)δ 3.57(m，1H)，3.36(m，1H)，3.21(q，2H)，2.94(q，2H，3.12(m，1H0，2.93(q，2H)，1.13-1.77(m，10H)，1.20(d，6H)，1.12(d，6H)，1.00(t，3H)，0.99(t，3H)ppm.實(shí)施例3-環(huán)己基-四異丙基胍用30分鐘將氯化氧磷(96毫升，1.03摩爾)滴入環(huán)己基二異丙基脲(226克，1.0摩爾)的甲苯(800毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌3.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。用2小時(shí)向反應(yīng)混合物中滴入二異丙基胺(310毫升，2.18摩爾)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(2000毫升)中。水層用甲苯(3×150毫升)萃取，將甲苯層排出。在冰水浴中將氫氧化鈉(240克，6摩爾)慢慢加入水層中。溶液分成兩層，水層用乙醚(2×150毫升)萃取。將有機(jī)層和萃取液合并，用碳酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮。剩余物再經(jīng)減壓蒸餾(大約0.3-0.5托)在140-143℃收集產(chǎn)物環(huán)己基-四異丙基胍(250克，80％)，氣相色譜測(cè)定其純度為99％。
1H NMR(CDCl3)δ 3.75-3.9(m，1H)，3.37(m，1H)，3.22-3.31(m，1H)，1.12-1.77(m，10H)，1.22(d，6H)，1.14(d，6H)ppm.實(shí)施例4-環(huán)己基-四丙基胍用1小時(shí)將氯化氧磷(86毫升，142克，0.92摩爾)滴入環(huán)己基二丙基脲(191克，0.845摩爾)的甲苯(800毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物室溫下攪拌過(guò)夜。用2小時(shí)滴入二丙胺(221克，300毫升，2.19摩爾)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。在冰水浴中將氫氧化鈉溶液(6×0.92摩爾氫氧化鈉和500毫升水)慢慢加入反應(yīng)混合物中。水層用乙醚(3×100毫升)萃取。將有機(jī)層合并，用碳酸鈉干燥，過(guò)濾和濃縮。剩余物再經(jīng)減壓蒸餾(大約0.3-0.5托)在150℃收集產(chǎn)物環(huán)己基-四丙基胍(235克，90％)，氣相色譜測(cè)定其純度為99％。
1H NMR(CDCl3)δ3.10(m，1H)，3.02(b，4H)，2.88(t，4H，1.77-1.12(m，10H)，1.42(q，8H)，0.82(t，6H)，0.80(t，6H)ppm.實(shí)施例5-環(huán)己基四乙基胍將環(huán)己基異氰酸酯(13.4磅，48.6摩爾)加入100加侖襯玻璃反應(yīng)器中。反應(yīng)器中充入氮?dú)獠⒓尤爰妆?185.9磅)。將反應(yīng)物料攪動(dòng)并冷卻至15-20℃。在攪拌情況下用15分鐘在反應(yīng)器中加入二乙胺(7.9磅，49.1摩爾)。在加入二乙胺時(shí)反應(yīng)物料的溫度保持在低于20℃。然后將反應(yīng)物料的溫度升至60℃并在60℃保持30分鐘。
在攪拌下用40分鐘將氯化氧磷(19.7磅，58.3摩爾)在甲苯(92.9磅)中的溶液加入反應(yīng)器中。在加入氯化氧磷溶液的過(guò)程中反應(yīng)物料的溫度保持在55-65℃。加完后將反應(yīng)物料保持在55-60℃ 10分鐘。然后將反應(yīng)物料冷卻至20℃。
用40分鐘向反應(yīng)器中加入二乙胺(43.4磅，269.2摩爾)。加入過(guò)程中反應(yīng)物料的溫度控制在低于35℃。二乙胺加完后將反應(yīng)物料保持在25-30℃ 20分鐘。將反應(yīng)物料冷卻至20℃在劇烈攪拌下用20分鐘向反應(yīng)物料中加入去離子水(232.5磅)。在加水過(guò)程中反應(yīng)物料的溫度保持在15-20℃。將反應(yīng)物料攪動(dòng)15分鐘，然后讓其沉淀20分鐘。從反應(yīng)器中分離和轉(zhuǎn)移出水相和有機(jī)相。將有機(jī)相返回反應(yīng)器中，再用去離子水(232.5磅)洗滌。該洗滌循環(huán)總共重復(fù)3次。
洗滌步驟的合并的水相含有環(huán)己基四乙基胍鹽酸鹽。將它們?cè)诜磻?yīng)器中合并，向其中再加入200磅去離子水。在攪拌下向反應(yīng)物料中加入25％的氫氧化鈉溶液(123.5磅)。將物料的溫度保持在低于30℃。
在劇烈攪拌下向物料中加入甲苯(58.1磅)。攪動(dòng)物料15分鐘，然后讓其沉淀20分鐘。從反應(yīng)器中分離和轉(zhuǎn)移出水相和有機(jī)相。將水相返回反應(yīng)器中，有機(jī)相留下進(jìn)行蒸餾。水相再用58.1磅的甲苯洗滌。該洗滌循環(huán)總共重復(fù)3次。有機(jī)相含有環(huán)己基四乙基胍。
將萃取步驟中合并的有機(jī)相在高真空蒸餾器中合并。將蒸餾器壓力降低至大約100mmHg和將蒸餾器溫度升高直到出現(xiàn)沸騰。將甲苯從蒸餾器中蒸餾。然后將壓力降低至小于1mmHg和溫度進(jìn)一步增加以便蒸餾環(huán)己基四乙基胍。該物料在0.5mmHg在大約85℃蒸餾。收集環(huán)己基四乙基胍(25.4磅，45.5摩爾)蒸餾物，其回收率為93％。
權(quán)利要求
1.一種制備五取代胍的方法，該方法包括在非質(zhì)子傳遞溶劑、堿、和羰基活化劑存在下，在足以生成相應(yīng)胍的時(shí)間和溫度條件下用二取代胺處理三取代脲。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中三取代脲通過(guò)下列方法制備，該方法包括同樣在非質(zhì)子傳遞溶劑存在下和在足以生成相應(yīng)三取代脲的時(shí)間和溫度條件下通過(guò)將等摩爾量的被取代的異氰酸酯和二取代胺接觸制備三取代脲，或者用伯胺處理脲生成相應(yīng)的三取代脲。
3.一種制備式(I)的五取代胍的方法
其中R1，R2，R3，R4和R5可以相同或不同，選自烷基，環(huán)烷基，芳基，烷基芳基，芳烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，鏈烯基芳基和芳基鏈烯基；該方法包括將式(II)的化合物
與式(III)的化合物R4R5NHIII在非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑中在羰基活化劑存在下反應(yīng)得到式(I)化合物的酸加成鹽，該方法選擇性地在堿如使得產(chǎn)物混合物的pH值大約與式I產(chǎn)物的pH值相同或高于式I產(chǎn)物的pH值的堿存在下，或者接著在足以生成相應(yīng)胍的時(shí)間和溫度的反應(yīng)條件下通過(guò)加入堿游離鹽；和選擇性地，其中式II化合物通過(guò)下列方法制備，該方法包含(1)將式(IV)化合物R1NCO IV與式(V)化合物反應(yīng)R2R3NHV其中R1，R2和R3如上述定義；或(2)將式(VI)化合物NH2C(O)NH2VI與式(VII)化合物反應(yīng)R1NH2VII然后與式(V)化合物反應(yīng)R2R3NHV，或(2)將式(VI)化合物NH2C(O)NH2VI與式(V)化合物反應(yīng)R2R3NHV然后與式(VII)化合物反應(yīng)R1NH2； VII得到式II化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中式II化合物通過(guò)下列方法制備，該方法包括將式(IV)化合物R1NCO IV與式(V)化合物反應(yīng)R2R3NHV其中R1，R2和R3如上述定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中式II化合物通過(guò)下列方法制備，該方法包括將式(VI)化合物NH2C(O)NH2VI與式(VII)化合物反應(yīng)R1NH2VII然后與式(V)化合物反應(yīng)R2R3NHV，或?qū)⑹?VI)化合物NH2C(O)NH2VI與式(V)化合物反應(yīng)R2R3NHV然后與式(VII)化合物反應(yīng)R1NH2； VII。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中羰基活化劑可以選自POX3，PX3，SOX2，SO2X2，SO3，PX5，P2O5，NOy，NOX和選自過(guò)渡金屬、IIIB族金屬、IVB金屬、和VB金屬的過(guò)渡金屬的金屬鹵化物或鹵氧化物，和它們的混合物，其中X是氯或溴，鹵化物是氯化物或溴化物，和y是1或2。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述的非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑選自二氯甲烷，四氫呋喃，乙腈，o-二氯甲烷，甲苯，和吡啶。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀和氫氧化鋰。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的羰基活化脫水劑選自POCl3，SOCl2，SO2Cl2，SO3，PCl3，三氟乙酸酐，TiBr4，AlCl3，VOCl3和BBr3。
10.根據(jù)權(quán)利要求3的制備環(huán)己基四乙基胍的五取代胍的方法，該方法包括在甲苯中用4-6摩爾過(guò)量的二乙胺和1-2摩爾過(guò)量的POCl3處理環(huán)己基異氰酸酯得到環(huán)己基四乙基胍鹽酸鹽，然后將其用氫氧化鈉處理得到環(huán)己基四乙基胍。
全文摘要
本發(fā)明涉及位阻五取代胍的新合成法，在該方法中(1a)將異氰酸酯與二取代胺反應(yīng)或(1b)將脲與2摩爾單取代胺反應(yīng)形成三取代脲，接著用活化劑處理三取代脲，然后在堿存在下與第二個(gè)二取代胺反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07C277/08GK1164854SQ95196061
公開(kāi)日1997年11月12日 申請(qǐng)日期1995年8月23日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月12日
發(fā)明者W·D·納格希, K·W·魯提曼, A·J·蘇勒達(dá) 申請(qǐng)人:孟山都公司