專利名稱：：作為除草劑的取代的吡咯烷酮，噻唑烷酮或噁唑烷酮類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作除草劑的化合物，制備它們的方法，以及使用它們的除草劑組合物和方法。各種基于取代的含氮雜環(huán)化合物是已知的，例如DE-A-2212558。AU-A-8656417也公開了一些基于氮雜環(huán)的化合物并且據(jù)說可用作植物生長調(diào)節(jié)劑。沒有提及它們的除草活性。申請人已發(fā)現(xiàn)一類具有特別取代形式的化合物并且它們具有除草活性。本發(fā)明的第一個方面是提供一種具有通式I的化合物其中X是O、S或CR4R5；Z是O、S或NR4；n值為0或1；Y是O、S、NR6或CR4R5；每個R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；R6是H、OH、CHO、NR16R17或C1-C10烴基、O-(C1-C10烴基)，后二者可被一個或多個選自O(shè)R16、COR16、COOR16、OCOR16、CN、鹵素、S(O)pR16、NR16R17、NO2、NR16COR17、NR16CONR17R18、CONR16R17或雜環(huán)基的取代基所取代；R16、R17和R18各自獨(dú)立地是氫、C1-C6烴基或C1-C6鹵代烴基；p值為0、1或2；另外，當(dāng)Y是NR6或CR4R5時，并且a)Z是NR4；或b)n值是0；則Y和Z或Y和R1的取代基可以在一起形成一個可用式-Q1-Q2-或-Q1-Q2-Q3-表示的橋，其中Q1、Q2和Q3各自獨(dú)立地代表CR12R13、＝CR12、CO、NR14、＝N、O或S；每個R12和R13獨(dú)立地代表氫、C1-C4烷基、OH或鹵素；R14代表氫或C1-C4烷基；W是O或S；R1是氫或C1-C10烴基或含有3至8個環(huán)原子的雜環(huán)基，二者均可任選地被一個或多個選自鹵素(即氯、溴、氟或碘)、羥基、SO2NRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立地是H或C1-6烷基)、SiR3c(其中每個Rc獨(dú)立地是C1-C4烷基或苯基)、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基，其中的烷基含有1至6個或更多個碳原子、酰氨基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、羧基、羧酰胺基，其中連接在N原子上的基團(tuán)可以是氫或被任選地取代的較低級烴基、烷氧羰基，其中的烷氧基可含有1至6個或更多個碳原子，或芳基諸如苯基的取代基所取代；R2和R3各自獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；A是一個芳族或雜環(huán)芳族環(huán)系，其可任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代鹵素或C1-C10烴基、-O(C1-C10烴基)、-S(C1-C10烴基)、-SO(C1-C10烴基)或SO2(C1-C10烴基)、氰基、硝基、-SCN、SiR3c(其中每個Rc獨(dú)立地是C1-C4烷基或苯基)、COR7、CR7NOR8、NHOH、ONR7R8、SF5、COOR7、SO2NR7R8、OR9或NR10R11；并且其中任意一個環(huán)上的氮原子可被季銨化或氧化；另外，基團(tuán)A上的兩個或多個取代基可以結(jié)合起來形成一個稠合的5或6元飽和的或部分飽和的碳環(huán)或雜環(huán)，其中任何一個碳原子或季銨化的氮原子可以被上面為A所描述的任何基團(tuán)所取代，或者其中一個環(huán)碳原子可以是一個羰基的一部分或者一個氮原子可以被氧化；R7和R8各自獨(dú)立地是氫或C1-C10烴基；R9是氫、C1-C10烴基、SO2(C1-C10烴基)、CHO、CO(C1-C10烴基)、COO(C1-C10烴基)、或CONR7R8；R10和R11各自獨(dú)立地是氫、C1-C10烴基、O(C1-C10烴基)、SO2(C1-C10烴基)、CHO、CO(C1-C10烴基)、COO(C1-C10烴基)、或CONR7R8；基團(tuán)A中的任何一個烴基可以任選地被鹵素(即氯、溴、氟或碘)、羥基、SO2NRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立地是H或C1-6烷基)、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基，其中的烷基含有1至6個或更多個碳原子、酰氨基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；?、羧基、羧酰胺基，其中連接在氮原子上的基團(tuán)可以是氫或任選地被鹵素所取代的低級烴基；烷氧羰基，其中的烷氧基可含有1至6個或更多個碳原子，或者芳基諸如苯基所取代；條件是i)當(dāng)A是一個苯基或取代的苯基，其中沒有兩個相鄰的取代基連接起來形成一個部分或完全飽和的環(huán)，并且Y是O時；則Z不是NR4；ii)當(dāng)X是S，R2和R3都是H并且Y是CH2時；則基團(tuán)(Z)n-R1不是OH、OC1-4烷基、NHN(C1-2烷基)2；iii)當(dāng)X是CH2、R2和R3都是H，Y是NH或NCH3，A是未取代的苯基或被鹵素、甲氧基、CF3或硝基取代的苯基，并且n值為0時，則R1不是吡啶基、三甲氧基苯基或二鹵代苯基。GB1345159公開了一些與本發(fā)明的化合物有些類似的化合物。在這一文獻(xiàn)中提出這些化合物作為除草劑可能是有活性的，但只有少數(shù)實(shí)例并且也沒有說明這些化合物活性程度的數(shù)據(jù)。在本申請的優(yōu)先權(quán)日之后公開的WO-A-9413652也公開了具有除草活性的類似的化合物。然而，在這些現(xiàn)有技術(shù)化合物的結(jié)構(gòu)中有某些差別，具體地說，等價于本發(fā)明的Z的原子在這些現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中都是氮。在前面定義中的措詞“C1-C10烴基”，無論是用該措詞本身還是更大基團(tuán)的一部分，例如C1-C10烴氧基，都是打算包括多至10個碳原子的烴基。這類烴基的亞類包括多至4個或多至6個碳原子的基團(tuán)。措詞“烴基”是打算把脂肪族的、脂環(huán)族的和芳香族的烴基及其組合都包括在它的范圍之內(nèi)。因此它包括，例如烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基和苯基。措詞“雜環(huán)基”在前面的定義中是打算包括芳香的和非芳香的兩種基團(tuán)。雜環(huán)芳香基的實(shí)例包括吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基或噻唑基，非芳香雜環(huán)基的實(shí)例包括上述芳香雜環(huán)基的部分飽和和完全飽和的變種。措詞“C1-C6烷基”是指含有1至6個碳原子的完全飽和的直鏈或支鏈的烴鏈。實(shí)例包括甲基、乙基、亞丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和正己基。措詞諸如“烷氧基”、“環(huán)烷基”、“烷硫基”、“烷基磺?；?、“烷基亞磺?；焙汀胞u代烷基”應(yīng)按此解釋。措詞“C2-C6鏈烯基”是指含有2至6個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基和2-己烯基。措詞諸如環(huán)鏈烯基、鏈烯氧基和鹵代鏈烯基應(yīng)按此解釋。措詞“C2-C6炔基”是指含有2至6個碳原子和至少一個碳-碳叁鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。實(shí)例包括乙炔基、2-丙炔基和2-己炔基。措詞諸如環(huán)炔基、炔氧基和鹵代炔基也應(yīng)按此解釋。在本說明書的上下文中，術(shù)語“芳基”和“芳香環(huán)系”是指可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的環(huán)系。這類環(huán)系的實(shí)例包括苯基、萘基、蒽基或菲基。環(huán)中的氮原子可被季銨化或氧化。在本說明書的上下文中，術(shù)語“雜環(huán)芳基”是指含有至少一個雜原子的芳香環(huán)系，并且可由一個單環(huán)或兩個或更多的稠環(huán)組成。最好是，單環(huán)含有至多4個雜原子而雙環(huán)系含有至多5個雜原子，這些雜原子最好是選自氮、氧和硫。這類基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3，4-噻三唑基、1，2，3，5-噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、苯并三嗪基、嘌呤基、喋啶基和中氮茚基。在本說明書的上下文中，術(shù)語“稠合的飽和的或部分飽和的碳環(huán)或雜環(huán)”是指這樣一種環(huán)系，其中一個5或6員的不是芳香性的碳環(huán)或雜環(huán)被稠合到一個芳香的或雜環(huán)芳香環(huán)系上。這類體系的實(shí)例包括苯并咪唑啉基、苯并噁唑啉基和苯并二氧雜環(huán)戊烯基?；鶊F(tuán)A的取代基的具體涵義的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基、乙氧乙烯基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、四氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基，其中每個烷基可含有1至6個或更多個碳原子、羥基氨基、?；?例如乙?；蛉阴；?、甲硫基、甲基亞磺酰基、甲基磺?；?、三氟甲硫基、SCN、SF5、三氟甲基亞磺?；⑷谆酋；⒒酋０坊?、羧基、烷氧羰基，其中的烷氧基可含有1至6個或更多個碳原子、羧酰胺基，其中連接到N原子上的基團(tuán)可以是氫或任選地取代的低級烴基；或者酰氨基(例如乙酰氨基)。當(dāng)存在多于一個取代基時，取代基可以相同或不同。基團(tuán)A的優(yōu)選的取代基包括C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、O(C1-C4烷基)、O(C1-C4鹵代烷基)、S(C1-C4烷基)、S(C1-C4鹵代烷基)和鹵素。這些優(yōu)選的取代基的具體實(shí)例有三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、三氯乙氧基、三氟乙氧基、二氯乙氧基、二氟乙氧基、氟乙氧基、三氟甲硫基、乙氧基、甲氧基、氟、氯、溴、碘和甲基。優(yōu)選的化合物包括那些其中的R1是氫或C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6鏈烯基)、CO(C2-C6炔基)、C3-C8環(huán)烷基、芐基、苯基或一個5或6員的雜環(huán)。這些R1基團(tuán)中的任何一個都可被一個或多個選自鹵素、SiR3c、CN、COOH、COO(C1-C4烷基)、COH、N(C1-C4烷基)2或、CO(C1-C4烷基)所取代，并且環(huán)烷基、芐基、苯基或雜環(huán)的R1基團(tuán)上還可被C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基取代。優(yōu)選的基團(tuán)R1的具體實(shí)例包括任選地取代的C1-C6烷基，例如甲基、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH3、-C(CH3)2CN、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH3、CH2C(CH3)2或C(CH3)2CH2Cl；C2-C6鏈烯基，例如C(CH3)2CH＝CH2和CH2C(CH3)2CH＝CH2；炔基，例如CH2C≡CH或C(CH3)2C≡CH；C1-C6烷基-OH，例如C(CH3)2CH2OH；任選地取代的C3-C8環(huán)烷基，例如環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丙基、1-甲基環(huán)戊基、1-甲基環(huán)己基、1-氰基環(huán)丙基、1-氰基環(huán)丁基、1-氰基環(huán)戊基、1-氰基環(huán)己基、1-乙炔基環(huán)丙基、1-乙炔基環(huán)丁基、1-乙炔基環(huán)戊基、1-乙炔基環(huán)己基；任選地取代的苯基；任選地取代的雜環(huán)基，例如吡咯基、甲基異噁唑基或甲基吡啶基；COC1-C6烷基，例如COC(CH3)3；C1-C6烷基COO(C1-C4烷基)，例如C(CH3)2COOC2H5；或SiR3c，例如三甲基甲硅烷基。其它優(yōu)選的化合物是那些其中，獨(dú)立地或任何結(jié)合地X是S、O或CH2；Y是S、O、CH2、CH(CH3)或NR6；Z是NH或O；或n值為0并且Z不存在；R2和R3都是氫；或者當(dāng)Q1、Q2和Q3存在時，它們是CH2或C＝O。當(dāng)Y是基團(tuán)NR6時，優(yōu)選R6是氫、-CHO、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基例如芐基，它可任選地被以下基團(tuán)取代C1-C4鹵代烷基或C1-C4鹵代烷氧基、(C1-C6烷基)芳基、(C1-C6烷基)雜環(huán)基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6烷基)芳基、-O(C1-C6烷基)雜環(huán)基、-C1-C6烷基-OH、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-S-(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基(OC1-C6烷基)2、-C1-C6烷基-NH(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基-COO(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基-OCONH(C1-C6烷基)和-C1-C6烷基OCO(C1-C6烷基)。這類優(yōu)選的R6基團(tuán)的實(shí)例包括氫、CHO、甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、環(huán)丙基、CH2-環(huán)丙基、芐基、取代的芐基，例如對三氟甲氧基芐基、苯基、甲氧基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、2，2-二甲氧基乙基、3-丙烯-1-基、3-丙炔-1-基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、CH2CO2CH3、CH2-CO2CH2CH3、-CH2CH2-O-CONHC(CH3)3、-CH2CH2COOCH2CH3、2-乙酰氧基乙基和2-硫代甲基乙基。上面給出的式I打算包括所畫結(jié)構(gòu)式的互變異構(gòu)形式，以及這些化合物的物理上可區(qū)分的變體，它們是由于，例如，分子在晶格中不同的排列，或者由于分子的一部分對另一部分的自由旋轉(zhuǎn)受阻，或者由于幾何異構(gòu)，或者由于分子內(nèi)或分子間的氫鍵，或者其它原因而導(dǎo)致的。本發(fā)明的有些化合物可以對映異構(gòu)或非對映異構(gòu)的形式存在。本發(fā)明包括所有單個的異構(gòu)體形式以及它們以所有比例形成的混合物。通式I化合物的具體實(shí)例被列于表I中。在所有這些化合物中，R2和R3二者都是氫。在表I以及整個說明書中，Me代表甲基、Et代表乙基、Pr代表丙基、Ph代表苯基、Bz代表芐基和Ac代表乙?；?。</tables></tables><</tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables>></tables><p>式I化合物可適當(dāng)?shù)赜酶鞣N方法來制備，以下討論了其中的一些方法例如，通式I的化合物可以由具有通式II的化合物來合成，其中A、R2、R3和X的定義與通式I中的相同，R15是OH、SH或NHR6，其中R6的定義與通式I中的相同。通式II的化合物，其中的R15是OH、SH和NHR6，導(dǎo)致通式I的化合物，其中的Y分別是O、S和NR6。通式II的化合物與通式為R1COCl、R1OCOCl、R1-N＝C＝O和R1R4NCOCl的化合物進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的通式I的化合物，其中的W是O，n值為0，Z分別是O、NH和NR4。通式I的化合物，其中的W是S，Z是NH，可通過把通式II的化合物與通式為R1-N＝C＝S的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制備。通式II的化合物，其中R15是OH或NR6，也可通過與通式為R1O(C＝O)O(C＝O)OR1的化合物進(jìn)行反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化為通式I的化合物，其中Y和W二者都是O。通式II的化合物轉(zhuǎn)化為通式I的化合物的反應(yīng)可以在0至50℃的溫度，最好是在室溫下，在一種諸如氯仿、二氯甲烷或甲苯這樣的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在堿，可以是一種胺諸如4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)或三乙胺存在的條件下反應(yīng)一般進(jìn)行得最為滿意。另外，當(dāng)通式II的化合物與異氰酸酯反應(yīng)時，堿可以用催化量的三氟化硼醚合物來代替。通式I的化合物，其中X是CR4R5，Z是NR4，W是O，Y是NR6并且n值為1，可以通過在0°至100℃之間的一個適當(dāng)溫度，通常是在室溫下，在一種合適的溶劑諸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在一種合適的堿諸如DMAP存在的條件下，用通式為R1R4NCOCl的氨基甲酰氯處理通式II的化合物，其中R15是NHR6，來制備。式R1R4NCOCl的化合物在本領(lǐng)域中是已知的，或者可以在合適的溶劑諸如甲苯中用光氣處理式NHR1R4的胺來制備。通式II的化合物可以通過各種途徑由通式III的化合物來合成，其中A、R2、R3和X的定義與通式I中的相同，R20是一個離去基團(tuán)諸如Cl、Br、I、甲烷磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。通式II的化合物，其中R15是NHR6并且R6是H，可以通過由通式III的化合物和一種堿金屬疊氮化物諸如疊氮化鈉反應(yīng)生成相應(yīng)的疊氮化物，接著用任何已知的方法，例如用1，3-丙二硫醇在堿性溶劑中還原疊氮化物成為合適的通式II化合物。第一步反應(yīng)可在0至30℃，但最好是在室溫、在諸如二甲基甲酰胺(DMF)這樣的溶劑中進(jìn)行。疊氮化物轉(zhuǎn)化為通式II化合物的反應(yīng)最好是在惰性氣體諸如氮?dú)夥障拢?至30℃，最合適是在室溫條件下進(jìn)行。溶劑可以是一種胺諸如三乙胺。通式II的化合物，其中的R15是NHR6并且R6不是氫，可以由通式III的化合物與式NH2R6的化合物，其中R6的定義與通式I相同，進(jìn)行反應(yīng)來制備。反應(yīng)可在0至80℃，優(yōu)選地是0℃至室溫下進(jìn)行，并且特別優(yōu)選反應(yīng)在0℃被引發(fā)，并在大部分反應(yīng)物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物后接著使反應(yīng)物溫?zé)岬绞覝亍７磻?yīng)一般是在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行，特別是在一種醚諸如四氫呋喃(THF)中進(jìn)行。通式II的化合物，其中R15是OH，可以由通式III的化合物，其中的R20是Cl，與一種堿水溶液，典型地是一種弱堿諸如堿金屬碳酸氫鹽進(jìn)行反應(yīng)來制備。但是，在某些情形下，特別是當(dāng)基團(tuán)A是雜環(huán)基團(tuán)時，最好是用微酸性的條件，例如，可由磷酸氫鉀水溶液提供的條件進(jìn)行反應(yīng)。典型地，將通式III化合物在一種溶劑諸如醚，例如THF，中的溶液，與水溶液試劑在0°至50℃的溫度，最好是在室溫一起攪拌。通式II的化合物，其中R15是OH，也可以由通式IV的化合物，其中A、R2、R3和X的定義與通式I相同，與一種強(qiáng)堿諸如LiN(Si(CH3)3)2或LiN(CH(CH3)2)2反應(yīng)，接著與一種具有活性氧的化合物諸如式V的化合物，其中，例如Ar是對-甲苯基并且Ar1是苯基，進(jìn)行反應(yīng)來制備。反應(yīng)適當(dāng)?shù)厥窃谝环N溶劑諸如THF中，在大約-100°至30℃，最好是在-80°至0℃的溫度下實(shí)現(xiàn)。一種制備通式II化合物，其中的R15是OH并且X是CH2的方法，是通過把一種通式VI的衍生物，其中A的定義與通式I相同，與一種通式VII的化合物，其中R2和R3的定義與通式I相同，但最好是氫，并且R4和R5是氫，進(jìn)行反應(yīng)來制得。反應(yīng)可以在沒有溶劑存在的條件以及約100°至300℃，最好是大約150℃的溫度下進(jìn)行。這一反應(yīng)是新的并形成本發(fā)明的一個進(jìn)一步的方面。對于其中A是苯基或取代的苯基的化合物，這一反應(yīng)進(jìn)行得特別良好。通式VI和VII的化合物一般容易得到，或者可以用本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的方法來制備。一些合成通式VI化合物的實(shí)例在下面的實(shí)施例中給出。通式V化合物可按有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem)，(1988)53，2087中描述的方法制備。通式III的化合物，其中R20是Cl或Br，可以由上面定義的通式IV化合物通過適當(dāng)?shù)穆然蜾寤磻?yīng)來制備。具體的鹵化方法將依賴于基團(tuán)A和X的性質(zhì)，但一種合適的途徑可由熟練的化學(xué)家決定。例如，當(dāng)X是S時氯化可用一種試劑諸如磺酰氯、N-氯代丁二酰亞胺或氯來實(shí)施。反應(yīng)可在一種氯化溶劑諸如二氯甲烷中進(jìn)行。氯化反應(yīng)最好是在-15°至5℃的溫度，優(yōu)選地是在-5°至0℃的溫度下進(jìn)行。當(dāng)X是NCH2時，溴化反應(yīng)典型地是和溴在三溴化磷存在的條件下進(jìn)行，或者和-溴代丁二酰亞胺在一種鹵化溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)常在大約70°至150℃的溫度下實(shí)施，在這些情況下必需用一種高沸點(diǎn)溶劑諸如氯苯。一種惰性氣體諸如氮?dú)庖惨话惚皇褂谩Ｍㄊ絀I的化合物，其中R15是OH并且X是CH2，可通過用一種氯化試劑，具體地是亞硫酰氯處理而被轉(zhuǎn)化為通式III的化合物，其中R20是Cl并且X是CH2。反應(yīng)可在室溫引發(fā)并在室溫維持大約2至14個小時后加熱，最好是加熱到溶劑的回流溫度。通式III的化合物，其中R20是Br并且X是CH2，也可以由通式II的化合物，其中R15是OH并且X是CH2，來制備。在這種情況下，通式II的化合物可用諸如1，2-二溴四氯乙烷和三苯基膦的試劑處理。所用的溶劑最好是一種醚，特別是乙醚，反應(yīng)可在大約-10°至5℃，最好是約0℃被引發(fā)，接著被溫?zé)岬绞覝?。通式III的化合物，其中R20是甲烷磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，可以由通式II的化合物，其中R15是OH，通過與適當(dāng)?shù)募淄榛酋Ｂ然蚣妆交酋Ｂ冗M(jìn)行反應(yīng)來合成。反應(yīng)可在0°至30℃的溫度，通常是在大約5℃，在一種諸如二氯甲烷這樣的溶劑中，在一種堿諸如三乙胺存在的條件下實(shí)施。通式III的化合物，其中R20是I，可由通式III的化合物，其中R20是Cl或Br，通過與碘化鈉在一種溶劑諸如丙酮中進(jìn)行反應(yīng)來制備。式III和IV的化合物，其中X是CR4R5，也可以由通式XXIII的化合物，其中A、R2、R3、R4和R5的定義與式I相同，R26是H、Cl或Br，R27是鹵素諸如溴或碘，在一種堿諸如一種堿金屬烷氧化物或氫化物存在的條件下，在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲泻驮?℃至70℃的溫度，合適地是在室溫下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)來產(chǎn)生。當(dāng)所用的堿是堿金屬烷氧化物諸如甲醇鈉時，則醇是合適的溶劑，但如果選擇堿金屬氫化物諸如氫化鈉時，則更合適地是選擇非質(zhì)子溶劑諸如THF。式XXIII化合物可由上面定義的式VI化合物，通過與一種式XXIV的化合物，其中R2、R3、R4和R5的定義與式I相同，R26和R27與通式XXIII中的定義相同，在一種堿諸如三乙胺存在的條件下，在一種溶劑諸如乙醚中，在0℃至100℃，合適地是在室溫下進(jìn)行反應(yīng)來制備。通式XXIV的化合物容易得到或者可通過已知的方法，例如Ikuta等人在醫(yī)療化學(xué)雜志(J.Med.Chem)30，1995(1987)中所描述的方法來制備。通式IV的化合物，其中X是S，可由通式VI的衍生物，其中A的定義與通式I相同，通過與巰基乙酸以及通式為R2R3C＝O的化合物進(jìn)行反應(yīng)并連續(xù)除去反應(yīng)中形成的水來制備。但是，在某些情況下，環(huán)化反應(yīng)不發(fā)生，或者進(jìn)行不完全，從而有些反應(yīng)產(chǎn)物或全部反應(yīng)產(chǎn)物是通式XXX的化合物，其中A、R2和R3的定義和通式I的相同。通式XXX的化合物可通過用弱堿諸如三乙胺在一種有機(jī)溶劑諸如二氯甲烷中進(jìn)行處理，接著用一種鹵化試劑諸如亞硫酰氯并進(jìn)一步用弱堿處理而環(huán)化得到通式IV的化合物。通式IV的化合物，其中X是CH2，可以分兩步由通式VI的化合物來制備。首先，把通式VI的化合物與通式VIII的化合物，其中R2和R3的定義與通式I相同，進(jìn)行反應(yīng)而給出通式IX的羧酸，其中R2和R3的的定義與通式I相同。反應(yīng)最好是在約15°至50℃的溫度，在存在或不存在溶劑的條件下進(jìn)行。一種制備通式VIII化合物的方法已被描述于有機(jī)合成(OrganicSvnthesis)，60，66-68頁中。通式IX的化合物通過脫羧反應(yīng)即被轉(zhuǎn)化為通式IV的化合物，這可簡單地把反應(yīng)物加熱到它的熔點(diǎn)并使脫羧反應(yīng)發(fā)生而達(dá)到。另外，式IV化合物，其中X是CR4R5，也可由式XXV化合物，其中A的定義與式I相同并且R13是鹵素，通過與式XXVI化合物，其中R2、R3、R4和R5的定義與式I相同，在金屬或金屬氧化物，合適地是銅或亞銅氧化物存在的條件下，在30°至250℃，合適地是130°至180℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)來產(chǎn)生。另一種供選擇的方法包括用XXVI的堿金屬鹽在諸如二甲亞砜這類溶劑中，在0℃至100℃，合適地是在室溫的溫度條件下處理XXV。這一路線對于其中A是雜環(huán)基團(tuán)的化合物特別有用。通式II的化合物，其中X是O并且R15是OH，可由通式XIII的化合物，其中A、R2和R3的定義與通式I相同并且每個R19獨(dú)立地是芐基或取代的芐基，通過在一種酸諸如三氟醋酸存在的條件下進(jìn)行還原，合適地是在鈀或鉑催化劑上進(jìn)行氫化來制備。通式XIII的化合物可由通式XIV的化合物，其中R19的定義與通式XIII中的相同并且A的定義與通式I相同，通過與式R19OCR2R3X的化合物，其中X是鹵素，特別是氯，并且R2、R3和R19的定義與前相同，進(jìn)行反應(yīng)來制備。為得到最佳結(jié)果，反應(yīng)是在一種混合的水溶液/有機(jī)溶劑體系諸如水/二氯甲烷中，在一種堿例如氫氧化鈉以及一種相轉(zhuǎn)移催化劑例如四丁基碘化銨存在的條件下進(jìn)行的。通式XIV的化合物可由通式VI的化合物通過與通式XV的化合物，其中R19的定義與通式XIII中的相同，進(jìn)行反應(yīng)來制備。通常，通式XV的化合物可用氯化試劑諸如草酰氯，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在的條件下先轉(zhuǎn)化為酰氯，然后再與通式VI的化合物進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)可在有機(jī)溶劑，最好是一種氯化溶劑諸如二氯甲烷中進(jìn)行。通式XV的羧酸可由通式為XVI的酯，其中R19的定義與通式XIII相同，通過已知的方法諸如在一種溶劑諸如四氫呋喃(THF)中用碳酸鉀水溶液處理來制備。通式XVI的酯可由二氯乙酸與通式為R19OH的醇，其中R19的定義與上面通式XIII中的相同，以及它的相應(yīng)的堿金屬烷氧化物的混合物進(jìn)行反應(yīng)來制備。該反應(yīng)通常是在適當(dāng)?shù)拇贾羞M(jìn)行的。該反應(yīng)的所有原料都是容易得到的。通式II的化合物，其中X是O并且R15是OH，另外也可由通式XII的化合物，其中R21是C1-C6烷基并且A、R2和R3的定義與通式I相同，通過與一種酸諸如鹽酸，在一種有機(jī)溶劑諸如1，4-二噁烷中進(jìn)行反應(yīng)來合成。通式XII的化合物可由通式XVII的化合物，其中A、R2和R3的定義與通式I中相同，R21的定義與前面相同并且R23是C1～C6烷基，通過兩步反應(yīng)來合成，其中先把化合物用強(qiáng)酸諸如三氟乙酸處理，然后與弱堿諸如碳酸氫鈉一起加熱。在某些情況下，用強(qiáng)酸處理通式XVII的化合物將導(dǎo)致產(chǎn)生通式II的化合物，從而不必再分離通式XII這個中間體化合物。通式XVII的化合物可通過氧化通式XVIII的化合物而制得，通式XVIII中的A、R2、R3、R21和R23定義與前面相同，所用氧化劑是諸如高碘酸鈉。該反應(yīng)最好是在一種極性溶劑諸如水和一種醇，例如甲醇或乙醇的混合物中，在0°和100℃之間的溫度，最好是在室溫下進(jìn)行。通式為XVIII的化合物可由通式為XIX的化合物，其中A和R23的定義與前面相同，和通式為XX的化合物，其中R2和R3的定義與通式I相同，R21的定義與通式XII中的相同，X是一個離去基團(tuán)，特別是鹵素諸如氯進(jìn)行反應(yīng)來制備。反應(yīng)需要堿性條件，這可由，例如氫氧化鈉水溶液，與一種有機(jī)溶劑諸如二氯甲烷混合，來提供。在這種情況下，也可有一種相轉(zhuǎn)移催化劑存在。通式為XX的醚類容易得到，或者可以容易地被熟練的化學(xué)家所合成。通式為XIX的化合物可通過把通式VI的化合物與通式XXXI的化合物，其中R23的定義與前面相同，R22是C1-C6烷基，進(jìn)行反應(yīng)來合成，諸如這些的化合物是容易得到的。極為優(yōu)選的是反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，例如在氫化鈉存在的條件下進(jìn)行?？捎靡环N極性有機(jī)溶劑諸如DMSO。式II化合物，其中X是S并且R15是OH，可由式XXI的化合物，其中A、R2和R3的定義與式I相同，進(jìn)行溶劑分解作用來制備。反應(yīng)可以方便地在含水的醇諸如甲醇存在的條件下，在如二氯甲烷這樣的溶劑中，在0至50℃的溫度，最好是在室溫下進(jìn)行。如果在有弱堿諸如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀存在的條件下進(jìn)行，則反應(yīng)往往進(jìn)行得更成功。通式XXI的化合物可由通式XXII的化合物，其中A、R2和R3的定義與式I相同，與三氟乙酸酐在一種溶劑諸如三氟乙酸，在-10℃至70℃的溫度，合適地是室溫下進(jìn)行反應(yīng)來制備。式XXII的化合物可由式IV的化合物，其中X是S，通過與，例如一種高碘酸鹽進(jìn)行反應(yīng)來制備。合適的溶劑是一種含水的醇諸如乙醇或甲醇，合適的溫度是室溫。在A不含有容易氧化的基團(tuán)的情況下，可用等當(dāng)量的過酸，合適地是間氯過苯甲酸，在一種溶劑諸如二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)。通式II的化合物，其中R15是SH，可以由通式III的化合物，其中R20是Br，通過先和通式為HS(C＝O)R1的硫代酸，其中R1的定義與通式I相同，進(jìn)行反應(yīng)，得到通式I的化合物，其中Y是S，W是O并且n值為0，接著在一種質(zhì)子溶劑諸如甲醇中與氨進(jìn)行反應(yīng)。第二步反應(yīng)最好是在-10℃至+10℃的溫度，通常在大約0℃下進(jìn)行。通式I的化合物，其中X是CR4R5，Y是O，W是O，Z是NH的另一種可供選擇的合成方法是由通式XXVII的化合物，其中A、R1、R2、R3、R4和R5的定義與式I相同，R25是鹵素諸如氯、溴或碘進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。反應(yīng)需要堿性條件，這可通過，例如一種堿金屬氫化物或烷氧化物來提供。溶劑在一定程度上取決于所選擇的堿，如果用氫化物堿類則諸如THF這類溶劑是優(yōu)選的，如果用烷氧化物堿類，則更合適的溶劑是醇類。通式XXVII的化合物也顯示出除草活性并形成本發(fā)明的另一個方面。通式XXVII的化合物可通過通式XXVIII的化合物，其中A、R1、R2、R3、R4和R5的定義與通式I相同并且R25的定義與通式XVII相同，與式R1-N＝C＝O的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制備。該反應(yīng)與上面敘述過的相似，其中通式II的化合物通過與式R1-N＝C＝O的化合物進(jìn)行反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化為通式I的化合物，所用的反應(yīng)條件也是相同或相似的。在這種方法的一種變體中，通式I的化合物，其中X是CR4R5，Y是O，W是O，Z是NH，可由通式XXVIII的化合物，用與上面敘述的相同步驟但以相反的次序來進(jìn)行反應(yīng)而制得。這樣，通式XXVIII的化合物可用與通式XXVII的化合物環(huán)化時相同的反應(yīng)條件進(jìn)行環(huán)化而給出通式II化合物，其中的R15是OH。然后這種通式II的化合物可與式R1-N＝C＝O的化合物如上所述地進(jìn)行反應(yīng)而給出所需的通式I化合物，其中X是CR4R5，Y是O，W是O，Z是NH。通式XXVIII的化合物可由通式VI的苯胺衍生物與通式VII的化合物，其中R2、R3、R4和R5的定義與通式I相同，在一種試劑諸如三溴化硼、三氯化鋁、四氯化錫或四氯化鈦存在的條件下，在一種溶劑諸如二氯甲烷或二氯乙烷中進(jìn)行反應(yīng)來制備。另外，通式XXVII的化合物，其中R25是碘并且A、R2、R3、R4和R5的定義與通式I相同，還可由式XXIX化合物來制備，其中R1、R2、R3、R4和R5的定義與通式I相同。首先，把通式XXIX的化合物在一種溶劑諸如二氯甲烷中的溶液相繼用三甲基甲硅烷基碘化物、三甲基甲硅烷基氯化物和草酰氯在同一反應(yīng)罐中進(jìn)行處理。然后把通式VI的化合物在一種溶劑諸如二氯甲烷中并且在一種堿諸如吡啶以及，任選地，在二甲氨基吡啶(DMAP)存在的條件下加入反應(yīng)混合物中，以給出通式XXVII的產(chǎn)物，其中R25是I。通式XXIX的化合物可以由前面定義的通式VII的化合物，通過用式R1-N＝C＝O的化合物在二氯甲烷中，并且或者在三乙胺，或者優(yōu)選在三氟化硼醚合物存在的條件下進(jìn)行處理來制備。這一反應(yīng)和把通式II的化合物轉(zhuǎn)化為通式I的化合物的反應(yīng)相似，并且是在相似的反應(yīng)條件下進(jìn)行的。這種先制成通式XXVII的化合物然后再制成通式I化合物的途徑對于其中A是雜環(huán)基團(tuán)的化合物以及用其它途徑難于制備的化合物是特別有用的。上面已經(jīng)簡略地提及一種制備通式I化合物的途徑，其中Y是S，W是O并且n值為0，它涉及把通式III的化合物，其中的R20是Br，與通式為HSC(＝O)R1的硫代酸進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)最好在堿性條件下進(jìn)行，這可通過使用一種弱堿，特別是一種胺類諸如三乙胺來提供。反應(yīng)可在一種惰性氣體諸如氮或氬的氣氛下，在-20℃至5℃，最好在大約0℃的溫度下進(jìn)行。另一種可供選擇的制備通式I化合物的途徑是把通式IV的化合物與通式為BrCR4R5(C＝O)OR1，其中R1、R4和R的定義與通式I相同的化合物進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)產(chǎn)生通式I的化合物，其中Y是CR4R5、Z是O，并且W是O。反應(yīng)可在一種有機(jī)溶劑中，例如一種醚諸如THF，在-100°至30℃的溫度，最合適是在-80°至0℃的溫度下進(jìn)行。最優(yōu)選地是把通式IV的化合物先和一種強(qiáng)堿進(jìn)行反應(yīng)，已經(jīng)證明六甲基乙硅烷疊氮化鋰(lithiumhexamethyldisilazide)這類堿特別適合于這一目的。接著往反應(yīng)混合物中加入式BrCR4R5C(＝O)OR1的化合物。一種惰性氣體諸如氮?dú)饣驓鍤鈱@一反應(yīng)可能也是必需的。通式I的化合物，其中X是CR4R5，Z是NR4，W是O，Y是NH并且n值為1，可以由通式XXXII的化合物用一種適當(dāng)?shù)陌稨NR4R1在一種合適的溶劑諸如甲苯中，在0°至110℃，更典型地是70℃的適宜溫度下進(jìn)行處理而制得。通式XXXII的化合物可由通式XXXIII的疊氮化合物在一種合適的溶劑諸如甲苯中，在20℃至120℃之間的合適溫度下，更典型地是在90°至100℃之間的溫度下進(jìn)行Curtius重排反應(yīng)來制得。通式XXXIII的化合物可以由通式IX的化合物用文獻(xiàn)中敘述的方法來制備(參看March著“高等有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，機(jī)理和結(jié)構(gòu)”第4版，JohnWiley&amp;Sons出版，1992，第1092頁)。另外，通式IX的化合物可用諸如二苯基磷酰疊氮化物在一種合適的溶劑諸如甲苯中，在適當(dāng)?shù)膲A諸如三乙胺存在的條件下，在20℃至120℃之間的適當(dāng)溫度，更典型地是在90℃至100℃之間的溫度下進(jìn)行處理而一步轉(zhuǎn)變成通式XXXII的化合物。通式I的化合物，其中Y是NR6，可由通式I的化合物，其中Y是NH，通過用堿處理，接著用式R6-L的化合物，其中L是一個離去基團(tuán)，進(jìn)行烷基化而制得。通式I的化合物，其中Y是CR4R5，Z是NR4，可以由通式X的化合物，其中A、X、R2、R3、R4和R5的定義與通式I相同。通過與通式為NHR1R4的胺進(jìn)行反應(yīng)來制備。反應(yīng)最好是在干燥條件下，在一種有機(jī)溶劑諸如二氯甲烷中，在-20℃至30℃的溫度下進(jìn)行。經(jīng)常優(yōu)選的做法是把加入的試劑先在大約0℃相互混合在一起，然后接著使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?。通式X的化合物可由母體酸，一種通式I化合物，其中Y是CR4R5，Z是O，R1是H，通過與草酰氯或亞硫酰氯這樣的試劑進(jìn)行反應(yīng)來制備。反應(yīng)一般在干燥的條件下發(fā)生。當(dāng)用亞硫酰氯時，可把它加到通式I的化合物中并把混合物加熱回流。當(dāng)用草酰氯時則相反，一般要用冷得多的反應(yīng)條件，即反應(yīng)溫度是在大約-20℃至20℃，一般大約在0℃進(jìn)行。在大多數(shù)情況下也可用一種反應(yīng)溶劑，典型的溶劑是鹵化溶劑諸如氯仿。在許多情況下有催化量的DMF存在時反應(yīng)進(jìn)行得更迅速。通式I的母體酸，其中Y是CR4R5，Z是O，R1是H，可由通式I的相應(yīng)的酯，其中Y是CR4R5，Z是O，R1是烷基，來制備。這類酯可與一種有機(jī)酸在有機(jī)或水溶液溶劑中反應(yīng)，或者與無機(jī)酸在有機(jī)溶劑諸如醇和水的混合物中反應(yīng)。當(dāng)R1是像叔丁基這類基團(tuán)時，最好是用一種強(qiáng)酸諸如三氟乙酸(TFA)，并且反應(yīng)可在一種有機(jī)溶劑諸如二氯甲烷或氯仿中進(jìn)行，或在沒有溶劑的條件下進(jìn)行。反應(yīng)溫度為從0°至50℃，最好是在室溫。另一種可供選擇的制備通式I母體酸的方法，其中Y是CR4R5，Z是O并且R1是H，是把通式I的相應(yīng)的酯，其中Y是CR4R5，Z是O，R1是芐基，進(jìn)行氫解。反應(yīng)是在氫氣氛下，在一種催化劑諸如5％或10％鈀炭存在的條件下，在一種有機(jī)溶劑諸如乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷或一種醇諸如甲醇或乙醇中進(jìn)行的。在沒有酸催化劑時反應(yīng)可以發(fā)生，但有催化量的酸諸如三氟乙酸存在時，反應(yīng)會進(jìn)行得更快。反應(yīng)溫度范圍為0°至50℃，最好是室溫。一種另外的可供選擇的合成通式I母體酸，其中X是S，Y是CH2，W是O，Z是O，R1是H，的途徑，是通過把通式VI的衍生物與巰基丁二酸以及通式為R2R3C＝O的化合物進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可在一種溶劑諸如甲苯中，在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。通式I的酯，其中Y是CR4R5，W是O，Z是O，R1是一個烷基，可通過在一種Lewis酸催化劑諸如三氯化鋁存在的條件下與一種胺反應(yīng)而直接轉(zhuǎn)化為通式I的酰胺，其中Y是CR4R5，Z是NR4，反應(yīng)應(yīng)在干燥條件下，在一種非質(zhì)子溶劑諸如甲苯、二氯甲烷或氯仿中進(jìn)行。在一些情況下，鹵素交換反應(yīng)在反應(yīng)過程中也可能在某種程度上發(fā)生。例如，當(dāng)催化劑是AlCl3并且原料中基團(tuán)A上的一個取代基含有鹵化部分諸如CF3時，可分離出其中取代基為CCl3和含有CF3的產(chǎn)物。通式I的酯類，其中W是O，Z是O，Y是CR4R5，R4和R5中至少有一個不是H，可以由通式I的相應(yīng)的酯類，其中Y是CH2，通過與強(qiáng)堿諸如六甲基乙硅烷疊氮化鋰反應(yīng)，接著與適當(dāng)?shù)幕衔颮4-Hal，其中Hal是鹵素取代基，典型地是碘，進(jìn)行反應(yīng)而制得。反應(yīng)最好是在干燥的條件下，在-100°至0℃，通常是在大約-78℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。合適的反應(yīng)溶劑是非質(zhì)子有機(jī)溶劑諸如THF。反應(yīng)中既產(chǎn)生所需的烷基化產(chǎn)物，也產(chǎn)生在不同位置上烷基化的產(chǎn)物。這些產(chǎn)物如果必需可立即被分離，但如果酯是被用作制備另一個通式I化合物的中間體，則在產(chǎn)物分離前即可進(jìn)行其余的反應(yīng)步驟，如果這樣更方便的話。如果需要，可用化合物R5-Hal進(jìn)行進(jìn)一步的烷基化以制得二烷基化的產(chǎn)物。像已經(jīng)提到那樣，通式I的酯類可由通式IV的化合物來制備。合成通式I的化合物，其中X是O，Y是CH2或CHR4，W是O，Z是O，的其它的方法是由通式XI的化合物來制備，其中R1和A的定義與通式I相同。通式XI的化合物可在一種極性溶劑諸如DMF中，在一種強(qiáng)堿諸如堿或堿土金屬氫氧化物或氫化物存在的條件下與通式R2R3C＝O的化合物進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可在10°至50℃的溫度下進(jìn)行，但最好是在室溫下進(jìn)行。這種方法特別適合于用來合成通式I的酯類，其中的R1是烷基。如果需要，這種酯類可用上面給出的方法之一來轉(zhuǎn)化為其它的通式I化合物。通式XI的富馬酸酯類，其中A、R1和R4的定義與通式I相同，可由通式為XXXV的相應(yīng)的富馬酸單烷基酯來制備，其中R1和R4的定義與通式I相同。通式XXXV的富馬酸單烷基酯可與式VI化合物，其中A的定義與式I相同，在一種脫水劑諸如二環(huán)己基碳化二亞胺存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)是在一種非質(zhì)子有機(jī)溶劑諸如二氯甲烷或氯仿中，在0°至50℃，最好是在室溫下進(jìn)行的。另外，通式XI的富馬酸酯，其中A、R1和R4的定義與通式I相同，也可通過把通式XXXV的富馬酸單烷基酯，其中R1和R4的定義與通式I相同，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，這可用亞硫酰氯或草酰氯按上面在相似的轉(zhuǎn)化中敘述過的方法來處理，接著與通式VI的化合物，其中A的定義與式I相同，進(jìn)行反應(yīng)來制備。反應(yīng)是在一種有機(jī)溶劑諸如二氯甲烷或氯仿中，在一種堿諸如三乙胺存在的條件下進(jìn)行的。反應(yīng)可在0°至70°的溫度下進(jìn)行，但最好是室溫。另外，通式XI的富馬酸酯，其中A和R4的定義與式I相同并且R1是芐基，可由通式XI的相應(yīng)的富馬酸，其中A和R4的定義與式I相同，并且R1是H，來制備。通式XI的化合物，其中R1是氫，可與芐醇在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)最好是在一種非質(zhì)子有機(jī)溶劑諸如二氯甲烷或氯仿中，在-20℃至50℃的溫度下進(jìn)行。另外，通式XI的富馬酸酯，其中A和R4的定義與式I相同并且R1是叔丁基，可由相應(yīng)的通式為XI的富馬酸，其中A和R4的定義與式I相同并且R1是氫，來制備。通式XI的化合物，其中R1是氫，可與二甲基甲酰胺(雙)叔丁基二甲基縮醛在一種有機(jī)溶劑諸如甲苯中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可在室溫至120℃的溫度下，最好是在80°至100℃的溫度下進(jìn)行。通式XI的富馬酸，其中A和R4的定義與式I相同并且R1是氫，可由通式XI的富馬酸，其中A和R4的定義與式I相同并且R1是烷基，通過與一種無機(jī)堿諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀在醇中，最好是甲醇或乙醇，進(jìn)行反應(yīng)而制得。反應(yīng)可在0°至100℃的溫度下進(jìn)行。通式為XXXV的富馬酸單烷基酯，其中R1和R4的定義與式I相同，是已知的化合物，或可用標(biāo)準(zhǔn)方法由已知的化合物來制備。通式I的化合物，其中Y是NR6，Z是NR4并且R4和R6形成橋鏈，可用許多方法來合成。其中的橋可用式-Q1-C(＝O)-表示的化合物可由通式I的化合物來合成，其中Z是NH，Y是N-Q1-C(＝O)-L，其中L是一個離去基團(tuán)諸如甲氧基、乙氧基、氯并且Q1的定義與前面相同。反應(yīng)最好是在一種強(qiáng)堿諸如氫化鈉存在的條件下，合適地在一種溶劑諸如THF中進(jìn)行。通常，反應(yīng)溫度是在0°至80℃范圍內(nèi)，最好是在室溫。另外它們也可以由通式(III)的化合物，其中的R20是個諸如I或Br這樣的離去基團(tuán)。通過與通式為XXXVI的咪唑啉二酮，其中的R12和R13各自獨(dú)立地代表氫或C1-C4烷基，進(jìn)行反應(yīng)來合成。反應(yīng)是在一種有機(jī)溶劑諸如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在一種強(qiáng)堿諸如氫化鈉存在的條件下進(jìn)行的。其中的橋可用式-C(＝O)-C(＝O)-或-C(＝O)-Q2-C-(＝O)-表示的化合物，可由通式I的化合物，其中的Y和Z二者都是NH，通過與式LC(＝O)-C(＝O)-或LC(＝O)-Q2-C(＝O)-L的化合物，其中的Q2和L的定義與前面相同，進(jìn)行反應(yīng)來合成。反應(yīng)是在一種有機(jī)溶劑諸如甲苯中，在30°至120℃的溫度下進(jìn)行的。反應(yīng)常常在大約80℃的溫度下進(jìn)行。其中的橋可用式-HC＝CH-表示的化合物可以由通式I的化合物，其中Z是NH，Y是NCH2CHL2，其中L是一個如前面定義的離去基團(tuán)，來合成。反應(yīng)可在一種溶劑諸如THF中，在酸性條件下進(jìn)行，酸性條件可通過無機(jī)酸水溶液如鹽酸的存在來提供。反應(yīng)溫度可以是5°至50℃，但在大多數(shù)情況下可以是室溫。其中的橋可用式-CH＝CH-代表的通式I化合物通過還原，例如在鈀或鉑催化劑上氫化，可轉(zhuǎn)化為其中的橋可用CH2CH2表示的通式I的化合物。催化氫化反應(yīng)可在一種溶劑諸如乙酸乙酯中進(jìn)行。反應(yīng)通常在室溫，1至5巴的壓力下以可接受的速率進(jìn)行。其中的橋可用式-C(＝O)CH2-表示的化合物可由通式I的化合物，其中Y和Z二者都是NH，通過與CHO-CHO進(jìn)行反應(yīng)來合成。反應(yīng)可在酸性條件下進(jìn)行，這可通過存在催化量的，例如，對甲苯磺酸來提供。合適的反應(yīng)溶劑的一個實(shí)例是甲苯，并且反應(yīng)最好是在裝有迪安和斯達(dá)克分水裝置的條件下，在大約80°到120℃，典型地是110℃的溫度下進(jìn)行。相似的反應(yīng)條件也可用來合成通式I的化合物，其中的橋可用-CH2-O-CH2-來表示。然而，在這種情況下，要用多聚甲醛來代替CHO-CHO。這一具體反應(yīng)可被本領(lǐng)域技術(shù)人員采用，以合成其它的橋連化合物。通式I的化合物可通過，例如，改變基團(tuán)A上的取代基，而轉(zhuǎn)化為其它的通式I的化合物。通式I的化合物，其中X是CR4R5，Y和Z(如果存在)不是S并且A是帶有取代基OR28的苯基，其中R28是C1-C4烷基或鹵代烷基，可被轉(zhuǎn)化為通式I的化合物，其中的苯環(huán)是二取代的，并且其中第二個取代基是鹵素基團(tuán)，具體是氯基團(tuán)，這可通過用鹵化試劑諸如N-氯代丁二酰亞胺，在一種溶劑諸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中進(jìn)行處理來實(shí)現(xiàn)。反應(yīng)可在15°至80℃的溫度下，更通常地是在20°至60℃的溫度下進(jìn)行。當(dāng)基團(tuán)OR28是在3-位時，反應(yīng)的主要產(chǎn)物通常是3，4-取代的化合物，而3，6-取代化合物是次要產(chǎn)物。通式I的化合物，其中X是CR4R5，Y和Z(如果存在)不是S并且A是帶有一個S(C1-C4烷基)或S(C1-C4鹵代烷基)取代基的苯基，可被氧化為在A基團(tuán)上帶有相應(yīng)的砜取代基的通式I化合物。氧化可以用，例如，一當(dāng)量的一種諸如間氯過苯甲酸(MCPBA)這樣的試劑，在一種鹵化溶劑，例如氯仿中來實(shí)施。反應(yīng)最好是在0℃至室溫的溫度下進(jìn)行。相似的方法可被用來制得等價的砜。但是，在這種情況下，要用兩當(dāng)量的MCPBA并且反應(yīng)混合物最好是加熱到30°至90℃的溫度，通常加熱到所用溶劑的回流溫度。官能團(tuán)CO(Z)mR1可利用酯化、酯交換、水解和酰胺化等技術(shù)互相轉(zhuǎn)變成不同的官能團(tuán)，其中一些方法已在前面討論過。其它的這類方法是熟練化學(xué)家眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)程序。上述實(shí)驗(yàn)程序的變種以及制備本發(fā)明化合物的可供選擇的方法對熟練的化學(xué)家也是顯而易見的。其它制備本發(fā)明化合物的方法類似于在WO-A-9413652中描述的方法。上述式I化合物作為除草劑是有活性的，另一方面，本發(fā)明因此提供了一種嚴(yán)重?fù)p害或殺死不想要的植物的方法，這種方法包括往這類植物或這類植物的生長介質(zhì)中施用除草有效量的前面定義的式I化合物。式I化合物對范圍廣泛的雜草品種，包括單子葉植物和雙子葉植物，都是有活性的。它們對某些品種顯示出某些選擇性，它們可在，例如，大豆、稻和玉米作物中被用作選擇性的除草劑。式I化合物可直接施用于不想要的植物上(生育期施藥)，但最好是在不想要的植物出土之前施藥到土壤中(苗出土前施藥)。式I化合物可獨(dú)自被使用來殺死或嚴(yán)重?fù)p害植物，但優(yōu)選地是以組合物的形式來使用，組合物含有式I化合物并攙和著包括固體或液體稀釋劑在內(nèi)的一種載體。含有式I化合物的組合物既包括準(zhǔn)備立即使用的稀釋組合物，也包括濃縮組合物，它在使用前需要被稀釋，一般是用水稀釋。最好是組合物中含有0.01％至90％(重量)的活性成分。準(zhǔn)備使用的稀釋組合物最好含有0.01％至2％的活性成分，而濃縮組合物含有20％至90％的活性成分，雖然通常優(yōu)選20％至70％。固體組合物可以是顆?；蚍蹓m的形式，其中活性成分和一種細(xì)分的固體稀釋劑，例如高嶺土、膨潤土、硅藻土、白云石、碳酸鈣、滑石、粉狀的氧化鎂、漂白土和石膏相混合。它們也可以是可分散的粉末或顆粒的形式，其含有一種潤濕劑，使粉末或顆粒在液體中的分散變得容易。粉末形式的固體組合物可作為葉片粉塵來施藥。液體組合物可包括活性成分在水中的溶液或分散物，其任選地含有表面活性劑，或者可包含活性組分在一種可與水混溶并在水中以珠滴狀分散的有機(jī)溶劑中的溶液或分散物。表面活性劑可以是陽離子的、陰離子的或非離子型的，或它們的混合物。陽離子表面活性劑有，例如，季銨化合物(例如鯨蠟基三甲基溴化銨)。合適的陰離子表面活性劑有肥皂；脂肪族硫酸單酯的鹽類，例如月桂基硫酸鈉；以及磺化的芳香化合物的鹽類，例如十二烷基苯磺酸鈉，木質(zhì)素磺酸的鈉、鈣和銨鹽，丁基萘磺酸鹽以及二異丙基和三異丙基萘磺酸鈉鹽的混合物。合適的非離子型表面活性劑有環(huán)氧乙烷與脂肪醇諸如油醇和鯨蠟醇的縮合產(chǎn)物，或者與烷基酚諸如辛基或壬基酚(例如Agral90TM)或辛基甲苯酚的縮合產(chǎn)物。其它非離子型表面活性劑有由長鏈脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯化產(chǎn)物，例如脫水山梨糖醇單月桂酸酯；部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物；卵磷脂；以及聚氧硅烷表面活性劑(含有硅氧烷鏈骨架的水溶性表面活性劑例如SilwetL77TM)。一種合適的在礦物油中的混合物是Atplus411FTM。這種水溶液或分散物可通過把活性成分溶解在水或有機(jī)溶劑中，其任選地含有潤濕劑或分散劑，然后，當(dāng)使用有機(jī)溶劑時，可把這樣得到的混合物加到任選地含有潤濕劑或分散劑的水中。合適的有機(jī)溶劑包括，例如，二氯化乙烯、異丙醇、丙二醇、雙丙酮醇、甲苯、煤油、甲基萘、二甲苯和三氯乙烯。以水溶液或分散物的形式使用的組合物一般是以含有高比例活性成分的濃縮物形式提供的，這種濃縮物在使用前再用水稀釋。濃縮物通常需要能經(jīng)受住長時期儲存，并在這樣儲存后能夠用水稀釋而形成能保持均相足夠長時間，使它們能被普遍的噴霧裝備施用的水溶液制劑。濃縮物方便地含有20-90％，優(yōu)選地是20-70％(重量)的活性成分。準(zhǔn)備使用的稀釋制劑依據(jù)性想要達(dá)到的目的可含有變化量的活性成分，通常使用的活性成分的量為0.01％至10.0％，優(yōu)選地是0.1％至2％(重量)。一種優(yōu)選形式的濃縮組合物包含已被細(xì)分并且在表面活性劑和懸浮劑存在的情況下已被分散在水中的活性成分。合適的懸浮劑是親水性的膠體，并包括，例如，聚乙烯基吡咯烷酮和羧甲基纖維素鈉，以及植物膠例如阿拉伯膠和黃蓍膠。優(yōu)選的懸浮劑是那些給濃縮物賦予觸變性質(zhì)并增加濃縮物粘度的懸浮劑。優(yōu)選的懸浮劑的實(shí)例包括水合的膠體硅酸鹽材料，諸如蒙脫石、貝得石、囊脫石、水輝石、滑石和鋅皂石。膨潤土是特別優(yōu)選的，其它懸浮劑包括纖維素衍生物和聚乙烯醇。本發(fā)明化合物的施用率將取決于許多因素，包括，例如，選用的化合物、想要抑制其生長的植物的特性、選用的制劑以及是把化合物施用于葉部還是根部。但是，作為一般性指導(dǎo)，施用率為每公頃0.001至20千克是合適的而每公頃0.025至10千克是優(yōu)選的。本發(fā)明的組合物中除含有一種或多種本發(fā)明的化合物以外，還可含有一種或多種不是本發(fā)明的但具有生物活性的化合物。因此，本發(fā)明還有另一個實(shí)施方案，它提供一種除草組合物，其含有至少一種前面定義的式I的除草化合物和至少一種其它除草劑的混合物。其它除草劑可以是任何一種不具有式I的除草劑。在具體應(yīng)用中它一般是一種起補(bǔ)充作用的除草劑。有用的起補(bǔ)充作用的除草劑的實(shí)例包括A.苯并-2，1，3-噻二嗪-4-酮-2，2-二氧化物類除草劑諸如bentazone；B.激素類除草劑，具體地是苯氧烷酸類除草劑諸如MCPA、MCPA-硫代乙酯、2，4-滴丙酸鹽、2，4，5-T、MCPB、2，4-D、2，4-DB、2-甲-4氯丙酸、定草酯、clopyralid，以及它們的衍生物(例如鹽、酯和酰胺)；C.1，3-二甲基吡唑衍生物諸如芐草唑、吡唑特和吡草酮；D.二硝基酚類及其衍生物(例如乙酸酯)諸如地樂消酚、地樂酚及其酯、地樂酚乙酸酯；E.二硝基苯胺類除草劑諸如敵樂胺、trifluralin、ethalflurolin、pendimethalin、oryzalin；F.芳基脲類除草劑諸如敵草隆、flumeturon、metoxuron、neburon、異丙隆、綠麥隆、chloroxuron、linuron、monolinuron、chlorobromuron、daimuron、methabenzthiazuron；G.苯基氨基甲酰氧苯基氨基甲酸酯類，諸如苯敵草和異苯敵草；H.2-苯基噠嗪-3-酮類諸如Chloridazon和norflurazonI.尿嘧啶類除草劑諸如環(huán)草定、除草定以及特草定；J.三嗪類除草劑諸如阿特拉津、西瑪津、疊氮津、草凈津、撲草凈、dimethametryn、西草凈和去草凈；K.硫代磷酸酯類(phosphorothioate)除草劑諸如piperophos、地散磷和butamifos；L.硫代氨基甲酸酯類除草劑諸如草滅特、滅草猛、草達(dá)滅、thiobencarb、蘇達(dá)滅*、EPTC*、tri-allate、diallate、esprocarb、tiocarbazil、pyridate和dimepiperate；M.1，2，4-三嗪-5-酮類除草劑諸如metamitron和賽克津；N.苯甲酸類除草劑諸如2，3，6-TBA、麥草畏和chloramben；O.N-酰苯胺類除草劑諸如pretilachlor、去草胺、草不綠、毒草胺、敵稗、metazachlor、metolachlor、acetochlor以及dimethachlor；P.二鹵芐腈類除草劑諸如敵草腈、bromoxynil和ioxynil；Q.鹵代烷酸類除草劑諸如茅草枯、TCA和它們的鹽類。R.二苯醚類除草劑諸如lactofen、fluroglycofen或它們的鹽類或酯、除草醚、治草醚、aciflurofen和它的鹽類和酯類、oxyfluorfen、fomesafen、chlornitrofen和chlomethoxyfen；S.苯氧基苯氧丙酸酯類除草劑諸如diclofbp和它的酯類諸如它的甲酯、fluazifop及其酯類、haloxyfop及其酯類、quizalofop及其酯類以及fenoxaprop及其酯類諸如它的乙酯；T.環(huán)己烷二酮類除草劑諸如alloxydim及其鹽類、sethoxydim、cycloxydim、tralkoxydim和clethodim；U.磺酰脲類除草劑諸如chlorosulfuron、sulfometuron、metsulfuron及其酯類；benzsulfuron及其酯類，諸如DPX-M6313、chlorimuron及其酯諸如它的乙酯、pirimisulfuron及其酯類諸如它的甲酯、2-[3-(4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-甲基脲基磺?；鵠苯甲酸酯類諸如它的甲酯(DPX-LS300)以及pyrazosulfuron；V.咪唑烷酮類除草劑諸如imazaquin、咪草酯、imazapyr以及它的異丙銨鹽、咪草煙；W.芳基酰苯胺類除草劑諸如flamprop及其酯類、乙基新燕靈、diflufenican；X.氨基酸類除草劑諸如草甘膦和glufosinate以及它們的鹽類和酯類、sulphosate和bialaphos；Y.有機(jī)胂除草劑諸如甲烷胂酸單鈉鹽(MSMA)；Z.除草的酰胺衍生物諸如草萘胺、propyzamide、carbetamide、tebutam、bromobutide、isoxaben、naproanilide和naptalam；AA.其它種類的除草劑包括唑啶草、cinmethylin、difenzoquat及其鹽類諸如甲基硫酸鹽、clomazone、oxadiazon、bromofenoxim、燕麥靈、tridiphane、flurochloridone、quinchlorac、mefanacet以及三酮類除草劑諸如sulcotrione；BB.有用的接觸性除草劑的實(shí)例包括聯(lián)吡啶鎓類除草劑，諸如那些其中的活性實(shí)體為對草快和那些其中的活性實(shí)體為殺草快的除草劑；*這些化合物最好是和一種安全劑諸如dichlormid結(jié)合起來使用。本發(fā)明通過下面的實(shí)施例來說明。在實(shí)施例中使用的縮寫具有以下含意-THF＝四氫呋喃-DMF＝N，N-二甲基甲酰胺-HPLC＝高效液相色譜-NMR＝核磁共振(除非特別說明，都是在270MHz，以CDCl3作為溶劑的條件下完成的)。以下縮寫被用來指明NMR譜中峰的多重性s(單峰)；d(雙峰)；t(三重峰)；q(四重峰)；quin(五重峰)；m(多重峰)；br(寬峰)。-ppm＝百萬分之幾-m.p＝熔點(diǎn)-除非特別說明，色譜是在硅膠柱上進(jìn)行的-除非特別說明，溶液是用硫酸鎂干燥的。-溶液濃縮是在減壓條件下進(jìn)行-IR譜＝紅外吸收光譜-MS質(zhì)譜-GC氣相色譜-TLC薄層色譜-b.p沸點(diǎn)實(shí)施例1化合物1的制備5-叔丁基氨基甲酰氨基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮。步驟1制備3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮把攪拌著的3-三氟甲基苯胺(43.50克)在甲苯(275毫升)中的溶液用巰基乙酸(24.90克)處理。10分鐘后，往溶液中滴加37％甲醛水溶液(20.8毫升)，接著加入對甲苯磺酸(30毫克)。然后把混合物加熱回流，并在迪安-斯達(dá)克裝置中收集水。在收集23.5毫升水以后，把混合物冷卻，用醚(2×100毫升)提取，匯合的提取液用飽和的碳酸氫鈉水溶液(100毫升)洗滌，并干燥(用MgSO4)。減壓蒸發(fā)后留下一黃色油狀物，把它用己烷研制即得到標(biāo)題化合物，為一白色固體，產(chǎn)量44.50克，熔點(diǎn)59-60℃。1Hnmr(CDCl3)δ3.76(2H，s)，4.85(2H，s)，7.47-7.58(2H，m)，7.68-7.76(2H，m)。步驟2制備5-氯-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮把攪拌著的3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮(按上述步驟1制備)(10.00克)在二氯甲烷(150毫升)中的溶液在冰浴中冷卻。氮?dú)饬鞅还呐萃ㄈ肴芤褐?，并滴加硫酰?5.47克)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液。溶液滴加完后使溶液溫?zé)岬绞覝?，并在繼續(xù)維持通入氮?dú)饬鞯臈l件下再攪拌1小時。減壓蒸發(fā)溶液留下產(chǎn)物為一固體殘留物。這產(chǎn)物被直接用于下一步反應(yīng)中。1Hnmr(CDCl3)δ4.72(1H，d)；5.24(1H，d)；5.77(1H，s)；7.50-7.61(2H，m)；7.70-7.82(2H，m)。步驟3制備5-疊氮基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮把攪拌著的從步驟2制得的5-氯-3-(3-三氟甲基苯基)-4-噻唑烷酮(3.80克)在二甲基甲酰胺(40毫升)中的溶液用疊氮化鈉(0.88克)處理。攪拌10分鐘后加入食鹽水，并把得到的混合物用乙醚(2×50毫升)提取。匯合的醚提取液用食鹽水洗滌，干燥(用MgSO4)并在真空下蒸發(fā)而留下一棕色油狀物。把它用硅膠色譜分離，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)量3.60克。1HNMR(CDCl3)δ4.73(1H，d)；5.07(1H，d)；5.40(1H，s)；7.51-7.60(2H，m)；7.69-7.77(2H，m)。MSm/e288(M+)。步驟4制備5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮把5-疊氮基-N-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮(按步驟3制備)(1.00克)在三乙胺(1.4毫升)中的溶液在氮?dú)夥障聰嚢?，并?，3-丙二硫醇(1.00毫升)處理?；旌衔镞M(jìn)一步攪拌1小時，然后溶解在乙醚中。該溶液用鹽水洗滌，干燥(用MgSO4)并在真空下蒸發(fā)而留下一油狀物。它經(jīng)硅膠色譜分離并用乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，即得到標(biāo)題化合物，為一無色油狀物，它在放置過程中慢慢結(jié)晶，產(chǎn)量0.77克。1HNMR(CDCl3)δ2.12(2H，寬峰s)；4.72(1H，d)；4.83(1H，d)；5.08(1H，s)；7.49-7.60(2H，m)；7.70-7.79(2H，m)。步驟5制備5-叔丁基氨基甲酰氨基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮把攪拌著的從步驟4制得的5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮(0.655克)在三乙胺(0.38毫升)中的溶液用叔丁基異氰酸酯(0.272克)處理。進(jìn)一步攪拌30分鐘后，在己烷下把固體破碎，濾出即得一灰白色固體，把它在甲苯中重結(jié)晶。得到的固體加到氯仿(40毫升)中，混合物被加熱到回流，這時濾出不溶物質(zhì)(A)。濾液冷卻后形成沉淀，把它濾出得(B)。固體試樣(A)和(B)即標(biāo)題化合物。匯合后產(chǎn)量為0.249克，熔點(diǎn)203-204℃，1HNMR(CDCl3)δ130(9H，s)；4.78(1H，d)；4.89(1H，d)；5.53(1H，s)；5.73(1H，d)；6.42(1H，d)；7.45-7.58(2H，m)；7.69(1H，d)；7.82(1H，d)。在步驟3至5中被描述的實(shí)驗(yàn)程序也被用來制備表I中的化合物28(熔點(diǎn)175-176℃)，53(熔點(diǎn)175-176.5℃)以及55(熔點(diǎn)155-157℃)。實(shí)施例2制備化合物25-異丙氧羰基氨基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮把5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮(按實(shí)施例1的步驟1至4制備)(0.655克)在干燥甲苯(2.5毫升)中的溶液在氮?dú)夥障聰嚢?，并用三乙?0.38毫升)處理。把得到的溶液冷卻到0℃，并加入氯甲酸異丙酯在甲苯中的溶液(1.0M；2.5毫升)。沉淀開始形成。使混合物溫?zé)岬绞覝?，濾出沉淀并干燥即得標(biāo)題化合物，為一白色固體，產(chǎn)量0.350克，熔點(diǎn)187-188℃。1HNMR(CDCl3)δ1.23(3H，d)；1.25(3H，d)；4.78(1H，d)；4.87-5.00(2H，m)；5.61(2H，s)；7.49-7.59(2H，m)；7.67-7.80(2H，m)。MSm/e348(M+)。實(shí)施例3制備化合物35-叔丁酰氨基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮把攪拌著的5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮(按實(shí)施例1的步驟1至4制得)(0.800克)在甲苯(5毫升)中的溶液相繼用三乙胺(0.42毫升)和三甲基乙酰氯(0.37毫升)處理?；旌衔飻嚢?小時后濾出沉淀。沉淀由氯仿/石油醚中重結(jié)晶以除去三乙銨鹽酸鹽，并把從母液中得到的材料從氯仿/石油醚中重結(jié)晶，即得到標(biāo)題化合物，為一白色固體，產(chǎn)量0.285克，熔點(diǎn)136-137℃。1HNMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)；4.78(1H，d)；4.97(1H，d)；5.62(1H，d)；6.58(1H，d)；7.47-7.58(2H，m)；7.71(1H，m)；7.78(1H，s)。實(shí)施例4化合物4的制備5-叔丁酰氧基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮步驟1制備5-羥基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮把攪拌著的5-氯-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮(來自實(shí)施例1的步驟2)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液用碳酸氫鈉水溶液(100毫升)處理，混合物劇烈攪拌3小時。分出有機(jī)層，用乙酸乙酯(50毫升)稀釋，用鹽水(50毫升)洗滌，然后干燥(MgSO4)。減壓下蒸去溶劑留下一膠狀物。用己烷研制得一米色固體，它由乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶即給出標(biāo)題化合物，為一白色結(jié)晶狀固體，產(chǎn)量7.08克，熔點(diǎn)87℃-88℃。1HNMR(CDCl3)δ4.70(1H，d)；5.00(1H，d)；5.74(1H，s)；7.48-7.59(2H，m)；7.64-7.76(2H，m)。步驟2制備5-叔丁酰氧基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮把攪拌著的來自步驟1的5-羥基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮(0.110克)在氯仿(10毫升)中的溶液冷卻到0℃并用三乙胺(0.056毫升)處理，接著用三甲基乙酰氯(0.052毫升)處理。混合物攪拌3小時，然后用2M鹽酸和飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)。在真空下蒸去溶劑，留下標(biāo)題化合物為一清亮膠狀物，產(chǎn)量0.121克。1HNMR(CDCl3)δ1.25(9H，s)；4.69(1H，d)；5.12(1H，dd)；6.18(1H，d)；7.49-7.61(2H，m)；7.73-7.80(2H，m)。實(shí)施例5化合物5的制備5-(3，3-二甲基丁酰氧基)-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮按照與實(shí)施例4中敘述的相似的實(shí)驗(yàn)程序，但使用5-羥基-3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮(按實(shí)施例4的步驟1制得)(0.200克)、3，3-二甲基丁酰氯(0.106毫升)、三乙胺(0.106毫升)和二氯甲烷(10毫升)作溶劑，制得的標(biāo)題化合物為一清亮膠狀物，產(chǎn)量0.257克。1HNMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)，2.31(2H，s)；4.70(1H，d)；5.09(1H，dd)；6.12(1H，d)；7.49-7.59(2H，m)；7.72-7.79(2H，m)。本實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)程序也被用來合成表I中的化合物29(熔點(diǎn)138-139℃)、51(熔點(diǎn)66.5-68.5℃)、54(熔點(diǎn)135-136℃)、63(膠狀物)、72(膠狀物)、89(熔點(diǎn)72-73℃)、96(熔點(diǎn)115-116℃)、97(熔點(diǎn)87-88℃)、102(熔點(diǎn)69-71℃)、103(熔點(diǎn)91-93℃)、104(膠狀物)、110(膠狀物)、113(固態(tài)膠狀物)、123、125、126、305、306、307、310、313、322、324和325。實(shí)施例6化合物6的制備N-叔丁基-〔3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮-5-基〕乙酰胺步驟1制備〔3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮-5-基〕乙酰氯把2-〔3-(3-三氟甲基苯基)-4-噻唑烷酮-5-基〕乙酸(1.45克)(按下述實(shí)施例14中的方法制備)放在裝有攪拌棒、回流冷凝器和硅膠干燥管的燒瓶中。加入亞硫酰氯(2.25毫升)并將反應(yīng)混合物慢慢加熱至回流?；亓?.5小時后，將深色反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓除去過量的亞硫酰氯即給出粗產(chǎn)物酰氯，為一深色油狀物。1HNMR(CDCl3)δ3.55(1H，dd)，3.74(1H，dd)；4.29(1H，m)；4.82(2H，m)；7.50-7.75(4H，m)。IR(薄膜)1790cm-1，1690cm-1。步驟2制備N-叔丁基-〔3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮-5-基〕乙酰胺把步驟1制得的酰氯粗產(chǎn)物溶解在干燥的二氯甲烷(30毫升)中并在0℃攪拌。然后加入叔丁胺(1.05毫升)。這時產(chǎn)生大量煙霧，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。次日，再加入一部分叔丁胺(0.5毫升)，1小時后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并逐次用2M鹽酸水溶液，飽和NaHCO3水溶液和水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并在真空下蒸發(fā)即給出粗產(chǎn)物，為一棕色固體。在硅膠柱上經(jīng)快速層析純化，用己烷中的乙酸乙酯洗脫(35％至40％乙酸乙酯濃度梯度)，得一黃色固體，把它在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶即給出純的標(biāo)題化合物，為一淡黃色固體(0.56克)。熔點(diǎn)144.5-145.5℃，1HNMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.69(1H，dd)；2.98(1H，dd)；4.29(1H，m)；4.80(2H，m)；5.52(1H，brs)；7.53(2H，m)；7.74(2H，m)。M.S.m/e實(shí)施例7化合物7的制備〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酸叔丁酯步驟1制備1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-羧酸把6，6-二甲基-5，7-二氧雜螺〔2，5〕辛烷-4，8-二酮(按有機(jī)合成(OrganicSyntheses)，第60卷，第66-68頁所描述的方法制備)(8.00克)在3-三氟甲基苯胺(8.05克)中的懸浮液在室溫攪拌24小時。過濾混合物，不溶的固體用氯仿洗滌。匯合的濾液用2M鹽酸和鹽水相繼洗滌，然后干燥(MgSO4)。減壓蒸發(fā)溶劑留下一棕色固體物，把它由氯仿/己烷中重結(jié)晶即給出產(chǎn)物，為一白色結(jié)晶固體，產(chǎn)量4.10克，熔點(diǎn)135-136℃(分解)。1HNMR(CDCl3)δ2.47-2.67(2H，m)；3.70(1H，t)；3.92-4.01(2H，m)；7.00(寬峰)；7.45-7.60(2H，m)；7.81-7.90(2H，m)。步驟2制備1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮把從步驟1制得的1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-羧酸(3.60克)加熱到它的熔點(diǎn)，并繼續(xù)加熱直到停止起泡(約50分鐘)。融熔體被冷卻，溶解于乙醚中，并用脫色炭處理。濾掉活性炭，減壓除去溶劑，留下一固體殘留物。把它從己烷中重結(jié)晶即給出產(chǎn)物，為一無色針狀結(jié)晶，產(chǎn)量2.20克，熔點(diǎn)67-68℃。1HNMR(CDCl3)δ2.19(2H，quin)，2.62(2H，t)；3.89(2H，t)；7.35-7.53(2H，m)；7.81-7.93(2H，m)。MSm/e229(M+)。步驟3制備〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酸叔丁酯在-78℃，在氮?dú)夥障拢?jīng)注射器把六甲基乙硅烷疊氮化鋰在THF中的溶液(7.86毫升，1.0M)加到由步驟2制得的1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(1.5克)在THF(15毫升)中的溶液中。將黃色溶液在-78℃攪拌30分鐘，接著經(jīng)注射器快速地加入溴代乙酸叔丁酯(1.58毫升)。20分鐘后，使反應(yīng)物慢慢溫?zé)岬绞覝?，然后傾入水中(100毫升)并用乙酸乙酯提取(2×100毫升)。匯合的提取液用鹽水(100毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上經(jīng)快速色譜純化，用40％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫，即給出標(biāo)題化合物，為一黃色油狀物(0.91克)。1HNMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)；1.94(1H，m)；2.48(1H，dd)重疊2.49(1H，m)；2.89(1H，dd)；3.13(1H，m)；3.84(2H，m)；7.39(1H，d)；7.49(1H，dd)；7.89(1H，s)重疊7.90(1H，d)。M.S.m/e344(MH+)。實(shí)施例8化合物8的制備N-叔丁基-〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酰胺在室溫下經(jīng)注射器把草酰氯(0.127毫升)加到2-〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酸(0.380克)(按下述實(shí)施例13中的方法制備)在氯仿(15毫升)中的懸浮液中。加入二甲基甲酰胺(1滴)并繼續(xù)攪拌90分鐘，這期間停止發(fā)泡并且固體溶解。在0℃滴加叔丁胺(0.41毫升)，立即引起沉淀。將反應(yīng)混合物用氯仿(100毫升)稀釋并用水(100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)。在硅膠柱上用快速色譜提純，用乙酸乙酯洗脫即給出污染有小量原料酸的酰胺。把固體溶解在醚(100毫升)中，用飽和的NaHCO3(水溶液)(50毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)，即給出純凈的標(biāo)題化合物(0.270克)，為無色結(jié)晶狀固體，熔點(diǎn)127-129℃。1HNMR(CDCl3)δ1.33(9H，s)；1.99(1H，m)；2.37(1H，dd)；2.51(1H，m)；2.71(1H，dd)；3.05(1H，m)；3.83(2H，m)；5.98(1H，brs)；7.41(1H，d)；7.49(1H，t)；7.87(1H，d)重疊7.89(1H，s)。M.S.m/e342(M+)。本實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)程序也被用于合成表1中的化合物16(熔點(diǎn)128-129℃)、化合物22(熔點(diǎn)137-138℃)、化合物23(熔點(diǎn)110℃)和化合物31(熔點(diǎn)87-90℃)。實(shí)施例9化合物9的制備3-(2-吡咯基羰氧基)-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮步驟1制備3-羥基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮在氮?dú)夥障掳褦嚢柚?-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(按上述實(shí)施例7中的步驟1和2制備)(1.10克)在干燥四氫呋喃(5毫升)中的溶液冷卻到-70℃，并滴加六甲基乙硅烷疊氮化鋰在己烷中的溶液(1.0M，4.9毫升)。然后將得到的淡黃色懸浮液用N-甲苯磺?；?3-苯基氧雜氮丙定(按有機(jī)化學(xué)雜志(JournalofOrganicChemistry)，(1988)53，2087所描述的方法制備)(2.00克)在干燥四氫呋喃(5毫升)中的溶液處理。使得到的淡黃色溶液溫?zé)岬绞覝?，然后用水淬滅反?yīng)并用2M鹽酸酸化至pH值為5?；旌衔镉靡颐?×2)提取，匯合的提取液用水洗，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)即留下一油狀物。用硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，即得到標(biāo)題化合物。為一清亮膠狀物，產(chǎn)量0.26克。1HNMR(CDCl3)δ1.62(1H，寬峰s)；2.12(1H，m)；2.63(1H，m)；3.72-3.90(2H，m)；4.51(1H，m)；7.39-7.58(2H，m)；7.77-8.02(2H，m)。MSm/e245(M+)。步驟1a另一種制備3-羥基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮的方法把α-羥基-δ-丁內(nèi)酯(2.04克)和3-三氟甲基苯胺(2.74毫升)在沒有溶劑和攪拌的條件下加熱到100℃。4小時后把溫度升高到150℃(油浴溫度)并繼續(xù)進(jìn)一步攪拌20小時。冷卻后把暗紅色的液體溶解在二氯甲烷(5毫升)中并進(jìn)行快速硅膠柱層析。用乙酸乙酯在己烷中的溶液(乙酸乙酯的梯度為40-60％)洗脫即給出標(biāo)題化合物，為一淡橙色結(jié)晶狀固體(2.42克)。其物理數(shù)據(jù)與在步驟1中制得的材料相同。步驟1b還有另一種制備3-羥基-1-(3-三氟甲基)苯基-吡咯烷-2-酮的途徑(i)制備4-氯-2-羥基-N-(3-三氟甲基苯基)丁酰胺把四氯化鈦(11.0毫升，1.0M在二氯甲烷中的溶液)滴加到攪拌著的3-羥基四氫呋喃-2-酮(1.0克)和3-三氟甲基苯胺(1.58克)在干燥的1，2-二氯乙烷(20毫升)中的溶液中。在最初的放熱反應(yīng)過去之后，把混合物加熱回流5小時，冷卻，并與乙二胺四乙酸的水溶液一起劇烈攪拌三十分鐘。然后用二氯甲烷提取幾次。提取液用鹽酸(2M)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。殘留物在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)洗脫，即給出標(biāo)題化合物(0.63克，熔點(diǎn)98-100℃)。NMR(CDCl3)δ2.2(1H，m)；2.5(1H，m)；3.35(1H，bd)；3.8(2H，m)；4.5(1H，m)；7.4(2H，m)；7.75(1H，d)；7.9(1H，s)；8.7(1H，bs)。相應(yīng)的二醇(0.08克)也可被制得，為一無色膠狀物。它也可被設(shè)想為一個中間體。用其它Lewis酸可得到類似的結(jié)果氯化鋁給出氯化物-二醇(1∶4)、氯化錫和四異丙氧化鈦給出二醇，氯化鋅給出氯化物-二醇(1∶2)，溴化鎂給出溴化物-二醇(9∶1)。(ii)制備4-溴-2-羥基-N-(3-三氟甲基苯基)丁酰胺把三溴化硼(11.0毫升，1.0M在二氯甲烷中的溶液)滴加到攪拌著的3-羥基四氫呋喃-2-酮(1.0克)和3-三氟甲基苯基苯胺(1.58克)在1，2-二氯乙烷(20毫升)中的溶液中。混合物在室溫攪拌過夜，傾入水中并用二氯甲烷提取。提取液用鹽酸(2M)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠做色譜分析，用二氯甲烷乙醇(49∶1)作為洗脫劑洗脫，即給出標(biāo)題化合物(0.74克，熔點(diǎn)67-69℃)NMR(CDCl3)δ2.3(1H，m)；2.6(1H，m)；3.5(1H，bs)；3.6(2H，dd)；4.5(1H，dd)；7.4(2H，m)；7.7(1H，d)；7.9(1H，s)；8.7(1H，bs)。MSM+325、327。(iii)制備3-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)吡咯烷-2-酮。把氫化鈉(0.016克，在礦物油中的60％懸浮液)加到攪拌著的底物(0.10克，按上述步驟(i)描述的方法制得)在干燥的四氫呋喃(10毫升)的溶液中，同時保持溫度在5℃以下。混合物被攪拌15分鐘，用水稀釋并用二氯甲烷提取。提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)即給出標(biāo)題化合物(0.08克)NMR(CDCl3)δ2.1(1H，m)；2.6(1H，m)；3.4(1H，bs)；3.75(2H，m)；4.5(1H，t)；7.4(2H，m)；7.8(2H，m)。這物質(zhì)與按照WO94/13652，制備實(shí)施例42，步驟3中的另一種方法制得的相同。按上述步驟(ii)描述的方法制備的溴代醇，也可以類似的方式被使用。步驟2制備2-吡咯羧酸酰氯在室溫把草酰氯(0.48毫升)加到2-吡咯羧酸(0.45克)在氯仿(10毫升)的懸浮液中。2小時后，發(fā)泡停止，在真空下蒸去溶劑，即得一固體。用己烷研制留下粗產(chǎn)物結(jié)晶狀酰氯，它可被直接使用。步驟3制備3-(2-吡咯羰氧基)-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮把從步驟2制得的2-吡咯羧酸酰氯(0.25克)和從步驟1制得的3-羥基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(0.38克)一起溶解在二氯甲烷(10毫升)中。加入三乙胺(0.26毫升)。溶液轉(zhuǎn)變成橙紅色，把它在室溫攪拌過夜。用二氯甲烷(100毫升)稀釋后，溶液用飽和NaHCO3(水溶液)(2×50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物用快速硅膠色譜提純，用30％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫，得一淡黃色油狀物，它可結(jié)晶化。由乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶給出純凈的標(biāo)題化合物(0.21克)為一無色晶體，熔點(diǎn)127.5-128.0℃。1HNMR(CDCl3)δ2.30(1H，m)；2.81(1H，m)；3.49(2H，m)；5.68(1H，t)；6.30(1H，m)；7.00(1H，m)；7.04(1H，m)；7.45(1H，d)；7.53(1H，t)；7.94(1H，d)重疊7.95(1H，s)；9.20(1H，brs)。實(shí)施例10化合物10的制備3-(叔丁基氨基甲?；?N-甲基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮步驟1制備3-溴-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮在200毫升三口瓶中裝上塞子、滴液漏斗、溫度計(jì)、氮擴(kuò)散器和磁攪拌。往瓶中加入15.0克1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(按實(shí)施例7的步驟1和2描述的方法制備)、三溴化磷(1.0毫升)和氯苯(65毫升)。反應(yīng)物被加熱到105℃。往滴液漏斗中加入溴(10.6克)并把它在70分鐘內(nèi)加到反應(yīng)物中。165分鐘以后，反應(yīng)物被冷卻并在室溫放置16小時。TLC表明反應(yīng)不完全，因此把混合物再加熱到105℃，并再加入一些溴(0.73克)。100分鐘以后，反應(yīng)物被冷卻，用75％Na2S2O3溶液(3×25毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，即給出17.7克可結(jié)晶化的物質(zhì)。固體由25毫升甲醇重結(jié)晶兩次，給出純凈的標(biāo)題化合物，為一結(jié)晶狀固體(9.0克)，熔點(diǎn)82-87℃。步驟1a另一種制備3-溴-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮的方法用相似于下面實(shí)施例68中的實(shí)驗(yàn)程序，但用3-三氟甲基苯胺，相繼地制備出2，4-二溴-N-(3-三氟甲基苯基)丁酰胺和3-溴-1-(3-三氟甲基苯基吡咯烷-2-酮。后一化合物經(jīng)NMR譜鑒定，與上述步驟1的產(chǎn)物相同。步驟2制備3-(叔丁基氨基甲酰基-N-甲基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮在0℃把甲胺氣體鼓泡通入由步驟1制得的3-溴-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(0.20克)在THF(25毫升)的溶液中。15分鐘后使反應(yīng)物溫?zé)岬绞覝亍?小時后一邊繼續(xù)往溶液中通入甲胺氣體，一邊用TLC檢測，直到顯示不再存留有溴化物。在真空下蒸去溶劑，殘余物重新溶解在二氯甲烷中(10毫升)。加入叔丁基異氰酸酯(0.22毫升)和三乙胺(0.27毫升)，并把黃色溶液在室溫攪拌過夜。然后在真空下蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)快速硅膠色譜純化，用50％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫。得到的標(biāo)題化合物為一無色固體(0.185克)。1HNMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.14(1H，m)；2.49(1H，m)；2.85(3H，s)；3.82(2H，m)；4.44(1H，brs)；5.23(1H，dd)；7.40(1H，d)；7.49(1H，t)；7.91(1H，d)重疊7.92(1H，s)。MSm/e357(M+)。本實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)程序也可被用來合成表I中的化合物20(熔點(diǎn)146-147℃)、36(熔點(diǎn)132-133℃)、37(用異氰酸苯酯代替異氰酸叔丁酯)，(熔點(diǎn)167-169℃)、43(熔點(diǎn)127-128℃)、44(熔點(diǎn)136-137℃)、52(熔點(diǎn)135.5-136.5℃)、60(熔點(diǎn)134-135℃)、70(熔點(diǎn)133-135℃)、71(熔點(diǎn)122-123℃)、124和282。實(shí)施例11化合物11的制備N-(3-甲基異噁唑-5-基)-〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酰胺在室溫下把草酰氯(0.127毫升)加到〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酸(0.38克)(按下面實(shí)施例13的方法制備)在氯仿(6毫升)中的懸浮液中。加入二甲基甲酰胺(1滴)引起泡騰。2小時后，反應(yīng)物被冷卻到0℃，加入5-氨基-3-甲基異噁唑(0.14克)，接著加入三乙胺(0.36毫升)。反應(yīng)物變成深色并有棕色固體出現(xiàn)。6小時后，把反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯(100毫升)中并用飽和NaHCO3(水溶液)、鹽水(100毫升)和1NHCl(水溶液)(50毫升)及鹽水(100毫升)相繼洗滌，然后干燥(Na2SO4)。在真空下蒸去溶劑，殘余物經(jīng)快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫(乙酸乙酯的梯度為40-50％)即得粗產(chǎn)物，從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶給出標(biāo)題化合物(0.14克)為一無色固體，熔點(diǎn)182-183℃。1HNMR(CDCl3)1.91-2.06(1H，m)；2.26(3H，s)；2.49-2.63(1H，m)；2.67(1H，dd)；3.01(1H，dd)；3.10-3.24(1H，m)；3.83-4.00(2H，s)；7.46(1H，brd)；7.54(1H，brt)；7.84(1H，brs)；7.92(1H，brd)。實(shí)施例12化合物12的制備2-(〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酰氨基)-2，2-二甲基乙醇在室溫把草酰氯(0.190毫升)加到攪拌著的〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酸(按下面實(shí)施例13中的方法制備)(0.570克)在氯仿(10毫升)的懸浮液中。加入二甲基甲酰胺(1滴)并繼續(xù)攪拌2小時。在真空下蒸發(fā)溶劑，殘余物重新溶解在二氯甲烷(20毫升)中并冷卻到0℃。加入三乙胺(0.55毫升)，接著加入2-氨基-2，2-二甲基乙醇(0.55毫升)，并把混合物在0℃攪拌1小時，然后溫?zé)岬绞覝?。反?yīng)物用乙酸乙酯(100毫升)稀釋并用水(2×50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物用快速硅膠色譜提純，先用乙酸乙酯洗脫，然后用5％甲醇在乙酸乙酯中的溶液洗脫，即給出標(biāo)題化合物，為一黃色膠狀物。1HNMR(CDCl3)δ1.30(6H，s)；1.90-2.05(1H，m)；2.48(1H，dd)；重疊2.49(1H，m)；3.04-3.15(1H，m)；3.53(1H，v寬峰d)；3.67(brd)，3.78-3.94(2H，m)；4.72(1H，brm)；6.44(1H，brs)；7.42(1H，d)；7.50(1H，t)；7.85-7.90(2H，m)。本實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)程序也可被用來合成表1中的化合物26(熔點(diǎn)128-131℃)、27(油狀物)、30(油狀物)和33(油狀物)。實(shí)施例13化合物13的制備〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酸在室溫把三氟乙酸(1毫升)加到〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酸叔丁基酯(按實(shí)施例7中敘述的方法制備)(0.70克)在二氯甲烷(10毫升)的溶液中。把黃色溶液攪拌24小時，然后在真空下蒸發(fā)溶劑。殘余物用醚/己烷研制，導(dǎo)致一淡黃色結(jié)晶固體的析出。把它濾出即給出純的標(biāo)題化合物(0.48克)，熔點(diǎn)126-128℃。1HNMR(d6DMSO)δ1.80(1H，m)；2.28(1H，m)；2.41(1H，dd)；2.74(1H，dd)；2.91(1H，m)；3.78(2H，m)；7.42(1H，d)；7.56(1H，t)；7.75(1H，d)；8.16(1H，brs)。MSm/e287(M+)。實(shí)施例14化合物14的制備〔3-(3-三氟甲基)苯基-4-噻唑烷酮-5-基〕乙酸把巰基丁二酸(7.5克)稱重后加入裝有迪安-斯達(dá)克分水器和冷凝管的三頸瓶中。3-三氟甲基苯胺(8.05克)、甲苯(100毫升)和37％的甲醛水溶液(4.25毫升)和一個磁攪拌棒也一起被加入瓶中。把攪拌著的反應(yīng)混合物慢慢地加熱到回流，在此期間所有殘留的固體即全部溶解。一旦達(dá)到回流時水就被收集在迪安-斯達(dá)克分水裝置中。15分鐘后固體開始沉淀出來?；亓?小時后熱溶液經(jīng)燒結(jié)的玻璃砂漏斗過濾，并使濾液冷卻到室溫。然后用泵抽吸過濾收集沉淀出來的固體(7.34克)并從熱甲苯中重結(jié)晶，即給出標(biāo)題化合物(3.78克)1HNMR(CDCl3/d6DMSO)2.95(1H，dd)；3.19(1H，dd)；4.27(1H，m)；4.82(2H，m)；7.53(2H，m)；7.71(1H，m)；7.79(1H，s)。IR(液體石蠟)3500-2500(寬峰)，1700cm-1(寬峰)MSm/e305(M+)。實(shí)施例15化合物15的制備〔3-(3-三氟甲基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基〕乙酸乙酯把N-(3-三氟甲基苯基)富馬酸酰胺的乙酯(10.0克)在DMF(50毫升)中的溶液加到攪拌著的氫化鈉(0.14克60％在油中的分散物)在DMF(25毫升)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物變成亮橙色。然后一次加入多聚甲醛(5.80克)。反應(yīng)物這時轉(zhuǎn)變成棕色。15分鐘以后，把反應(yīng)物傾入含有大約10毫升2NHCl(水溶液)的水(250毫升)中。用醚(2×200毫升)提取水溶液混合物。匯合的有機(jī)提取物用鹽水洗滌并用MgSO4干燥，過濾并在減壓下除去溶劑即給出噁唑烷酮，為一棕色油狀物(10.858克，98％)，它在放置時固化。本實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)程序也可用來制備表I中的化合物45、62、242和243。實(shí)施例16化合物17和化合物18的制備N-(1，1-二甲基丙基)-〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酰胺和N-(1，1-二甲基丙-2-烯基)-〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酰胺把炔丙基酰胺(化合物16，是用相似于實(shí)施例8中所描述的方法制備的)(0.407克)溶解在乙酸乙酯(20毫升)中。加入用鉛(0.04克)毒化過的5％鈀在碳酸鈣上的催化劑在乙酸乙酯(5毫升)中的懸浮物。在攪拌下把反應(yīng)瓶抽真空并經(jīng)氫氣球用氫清掃。這一操作重復(fù)兩次。2小時后在一個大氣壓下進(jìn)行氫化，反應(yīng)物經(jīng)HyfloTM塞過濾以除去催化劑。濾液蒸發(fā)即給出一固體物，它經(jīng)HPLC純化，用25％丙酮在己烷中的溶液洗脫，即先得到化合物17，為一無色固體(0.095克)，熔點(diǎn)117℃；然后得到化合物18，也是一無色固體(0.159克)，熔點(diǎn)111℃。該實(shí)驗(yàn)程序也被用來制備表I中的化合物34(熔點(diǎn)104-105℃)、化合物35(熔點(diǎn)120-121℃)、化合物46、化合物47、化合物48、化合物49、化合物56(熔點(diǎn)98-99℃)、化合物57(熔點(diǎn)171-172℃)、化合物74(熔點(diǎn)77-81℃)、化合物79、化合物80(熔點(diǎn)83-84.5℃)、化合物98(熔點(diǎn)111.5-112.5℃)、化合物118(熔點(diǎn)114.5-116℃)、化合物240、化合物255和化合物273-277。實(shí)施例17化合物40和39的制備N-(1，1-二甲基丙炔基)-〔1-(3-三氟甲基)苯基-3-噁唑烷酮-5-基〕乙酰胺和N-(1，1-二甲基丙炔基)-〔1-(3-三氟甲基)苯基-3-噁唑烷酮-5-基〕乙酰胺把酯(化合物15，在實(shí)施例15中制得的)(0.8克)溶解在干燥的二氯甲烷(20毫升)中并加入三氯化鋁(0.84克)。往此懸浮液中滴加1，1-二甲基炔丙基胺(1.16克)。當(dāng)發(fā)泡現(xiàn)象停止并且15℃的放熱反應(yīng)過去以后，把反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。然后將混合物小心地用2MHCl(水溶液)淬滅，這時分層，把水層用二氯甲烷提取。匯合的有機(jī)相用水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。固體被重結(jié)晶，結(jié)晶殘留物經(jīng)HPLC純化，然后經(jīng)制備性TLC分離，即給出化合物39，為一白色固體(0.168克)。以及化合物40，也是一白色固體(0.08克)。該實(shí)驗(yàn)程序也被用來制備表I中的化合物21、50、66、67和68。實(shí)施例18化合物24的制備N-環(huán)丁基-〔1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-基〕乙酰胺把酰氯(按實(shí)施例8中描述的方法由相應(yīng)的酸即化合物13，0.5克制備)溶解在二氯甲烷(18毫升)中。把碳酸鈉(0.463克)溶于水(18毫升)中并加入到環(huán)丁胺鹽酸鹽(0.207克)中。發(fā)泡反應(yīng)停息后，把此溶液加到酰氯中。在劇烈的攪拌后，把反應(yīng)物放置過夜。反應(yīng)物用二氯甲烷(20毫升)稀釋并用NaHCO3(水溶液)洗滌，水層用二氯甲烷重新提取，并在用MgSO4干燥前用鹽水洗滌。蒸發(fā)后給出一黃色油狀物，它經(jīng)柱色譜純化并用90％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫，即給出化合物24，為一白色固體(0.475克)，熔點(diǎn)146-147℃。該實(shí)驗(yàn)程序也被用來制備表I中的化合物25(熔點(diǎn)96.5-99℃)。實(shí)施例19化合物32的制備N-叔丁基-2-〔1-(3-三氟甲基苯基)-2-吡咯烷酮-3-基〕丙酰胺步驟1制備2-〔1-(3-三氟甲基苯基)-2-吡咯烷酮-3-基〕丙酸叔丁在-78℃把酯(化合物7，2.112克)溶解在THF(30毫升)中。把六甲基乙硅烷基疊氮化鋰(6.79毫升，1.0M的THF溶液)經(jīng)注射器加入。在-78℃保持30分鐘后加入碘甲烷(1.752克)。這反應(yīng)液在-78℃保持?jǐn)嚢?0分鐘，然后溫?zé)岬绞覝?。在室?0分鐘后，把反應(yīng)物傾入水(30毫升)中，水層用醚(×2)重新提取，匯合的有機(jī)層用硫代硫酸鈉溶液洗滌并用MgSO4干燥。蒸發(fā)掉溶劑并把殘余物用快速色譜提純，用25％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫，即給出所需產(chǎn)物與3-甲基吡咯烷酮產(chǎn)物(1∶1)的混合物(1.0克)。步驟2在步驟1中得到的兩種酯的混合物按照實(shí)施例13中的方法被水解，即得到相應(yīng)的酸的混合物(0.707克)。步驟3按照實(shí)施例10中的方法把步驟2中制得的酸的混合物與草酰氯反應(yīng)，然后再和叔丁胺反應(yīng)。得到的酰胺產(chǎn)物的混合物用HPLC分離即給出標(biāo)題化合物，為一白色固體(0.208克)，熔點(diǎn)107.5-111℃。實(shí)施例20化合物41的制備3-(叔丁基氨基甲酰硫基)-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮步驟1在0℃，在氮?dú)夥障掳讶野?0.0656克)滴加到硫代乙酸(0.0493克)在乙醚(5毫升)中的溶液中。加入溴代吡咯烷酮(按實(shí)施例10的步驟1的方法制得)(0.2克)在醚(3毫升)中的溶液。將混合物溫?zé)岬绞覝?，然后加熱到回?小時?；旌衔镉妹严♂?，用2MHCl(水溶液)溶液(×3)、水(×2)、鹽水洗滌并用MgSO4干燥。蒸發(fā)掉溶劑，殘余物經(jīng)色譜純化，用乙酸乙酯在己烷(27∶73)中的溶液洗脫，即給出硫代乙酸酯(0.211克)。步驟2把步驟1中制得的硫代乙酸酯(0.03克)溶解在甲醇中并冷卻到0℃，往混合物中通入氨氣15分鐘?；旌衔锉粷饪s至干。層析，用乙酸乙酯/己烷(25∶75)洗脫即給出硫醇化合物。步驟3在步驟2中制得的硫醇化合物按照實(shí)施例10的方法與異氰酸叔丁基酯反應(yīng)即給出硫代氨基甲酸酯化合物41，為一無色固體，熔點(diǎn)104-106℃。用相似的實(shí)驗(yàn)程序可制備表I中的化合物42(熔點(diǎn)119-120℃)、75(熔點(diǎn)111-112.5℃)、76(熔點(diǎn)83-86℃)、127、309、314、319、320、323和327。實(shí)施例21化合物61的制備3-(叔丁氧羰基-N-甲基)-氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮往按實(shí)施例10的方法制備的化合物10(0.40克)在二噁烷/水(1∶1，6毫升)中的溶液中加入三乙胺(0.32毫升)，接著加入Boc保護(hù)的酮。反應(yīng)物在室溫放置過夜，然后在乙酸乙酯/水之間進(jìn)行分配。水層用乙酸乙酯重新提取，并把有機(jī)層用水(×2)、0.5NNaOH(水溶液)、水和鹽水相繼洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)并進(jìn)行層析，用乙酸乙酯/己烷(30∶70)進(jìn)行洗脫即給出氨基甲酸酯，化合物61，為一無色固體(0.515克)，熔點(diǎn)135-136℃。相似的實(shí)驗(yàn)程序可用來制備表I中的化合物58(熔點(diǎn)106-107℃)、59(熔點(diǎn)136-137℃)、69(熔點(diǎn)147-148℃)和73(熔點(diǎn)139-140℃)。實(shí)施例22化合物77的制備3-(叔丁氧羰氧基)-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮把叔丁氧羰基酐(Boc酐)(0.48毫升)加到羥基吡咯烷酮(按實(shí)施例9的步驟1或1a制備)(0.50克)在二氯甲烷(10毫升)的溶液中，接著加入DMAP(0.024克)。10分鐘后開始起泡。1.5小時后把溶劑蒸發(fā)至原體積的一半，殘余物經(jīng)層析提純，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫即給出氨基甲酸酯77，為一無色固體(0.62克)，熔點(diǎn)80-92℃。該實(shí)驗(yàn)程序也可用來制備表I中的化合物81(熔點(diǎn)105-108℃)。實(shí)施例23化合物99的制備3-(叔丁基氨基甲?；?N-乙氧羰基甲氨基)-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮步驟1制備3-(N-乙氧羰基甲基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮在室溫把溴乙酸乙酯經(jīng)注射器加到3-氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(按照類似于實(shí)施例1中步驟4所描述的方法制備)(0.31克)和三乙胺(0.176毫升)在THF(5毫升)的溶液中。16小時后，把混合物傾入飽和的NaHCO3(水溶液)中并用乙酸乙酯提取(×2)。匯合的提取液干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)后殘余物用快速柱層析純化(用乙酸乙酯洗脫)即給出3-(N-乙氧羰基甲基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮，為一無色固體(0.315克)。步驟2制備3-(叔丁基氨基甲酰基-N-乙氧羰基-甲基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮把3-(N-乙氧羰基甲基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(0.215克)(按步驟1中描述的方法制備)溶解在二氯甲烷(3毫升)中。加入三乙胺(0.5毫升)和異氰酸叔丁基酯(0.25毫升)并把反應(yīng)物在室溫放置16小時。到16小時后蒸去溶劑，殘余物經(jīng)快速柱層析純化(用乙酸乙酯洗脫)即得到粗產(chǎn)物。把它從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶即給出純的標(biāo)題化合物(0.13克)，為一無色晶體，熔點(diǎn)144-146℃。用相似的實(shí)驗(yàn)程序可制備化合物119(熔點(diǎn)130.5-132.5℃)。實(shí)施例24化合物86的制備3-(叔丁基氨基甲?；?N-甲氧基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮步驟1制備3-(N-甲氧基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮把甲氧基氨鹽酸鹽(3.39克)和碳酸鈉(4.29克)在甲醇(20毫升)中一起攪拌5分鐘。然后在室溫把該混合物加到3-溴-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(2.5克)(按實(shí)施例10中步驟1所描述的方法制備)在甲醇(30毫升)的溶液中。反應(yīng)物加熱回流過夜。再加入甲氧基氨鹽酸鹽(3.39克)并繼續(xù)加熱24小時。冷卻后，把反應(yīng)物傾入水中，用二氯甲烷提取(×3)。匯合的提取液用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。柱層析(用40％乙酸乙酯/己烷洗脫)即給出產(chǎn)物，為一淡黃色油狀物，它可結(jié)晶化。這被證實(shí)為標(biāo)題化合物與相應(yīng)的3-羥基(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮的4∶1的混合物(0.068克)并被直接用于下一步反應(yīng)中。步驟2制備3-(叔丁基氨基甲?；?N-甲氧基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮把3-(N-甲氧基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(0.4克)(按步驟1描述的方法制備)、三乙胺(0.5毫升)和異氰酸叔丁基酯(0.5毫升)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液在室溫攪拌20小時。之后，進(jìn)一步加入三乙胺(0.25毫升)和異氰酸叔丁基酯(0.25毫升)并再繼續(xù)攪拌3小時。蒸發(fā)掉溶劑并把產(chǎn)物用快速柱層析純化，用40-50％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫，得到的產(chǎn)物為一棕色油狀物，它結(jié)晶化即給出標(biāo)題化合物(0.275克)，熔點(diǎn)127.5-128.5℃。相似的實(shí)驗(yàn)程序被用來制備化合物88(熔點(diǎn)102-104℃)。實(shí)施例25化合物123的制備3-(3，3-二甲基丁酰基-N-甲?；?氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮步驟1制備3-甲基磺酰氧基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮把3-羥基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(5.22克)(用相似于實(shí)施例9的步驟1或步驟1a所描述的方法制備)溶解在CH2Cl2(75毫升)中并冷卻到5℃。加入三乙胺(3.48毫升)，接著在15分鐘內(nèi)滴入甲烷磺酰氯(1.64毫升)。反應(yīng)物在5℃保持?jǐn)嚢?0分鐘，然后使它溫?zé)岬绞覝夭⒃贁嚢?小時。用CH2Cl2稀釋后，混合物用水洗(×2)并用MgSO4干燥。濃縮給出6.63克甲烷磺酸酯(mesylate)，為一淡棕色的固體。步驟2制備3-(N-甲?；?氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮將氫化鈉(0.33克，80％油分散物，用40-60石油醚洗滌)懸浮于干燥的DMF(2毫升)中，在冰浴冷卻下于15分鐘內(nèi)滴加甲酰胺(10毫升)。在20℃于10分鐘內(nèi)把甲烷磺酸酯(在步驟1中制得的)(3.39克)加入DMF(15毫升)中，并把得到的深黃色溶液在50℃加熱3小時。冷卻后，把反應(yīng)物加到水中并用乙酸乙酯提取(×3)。匯合的提取液用水洗(×3)，用MgSO4干燥，濃縮并用乙醚/石油醚研制，即給出N-甲?；衔铮瑸橐惶壹t色固體(0.97克)。步驟3制備3-(3，3-二甲基丁酰基-N-甲?；?氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮把N-甲酰基化合物(在步驟2中制得的)(0.97克)溶解在CH2Cl2(20毫升)中。加入三乙胺(0.51毫升)，接著在5分鐘內(nèi)滴加3，3-二甲基丁酰氯(0.51毫升)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液。反應(yīng)物在室溫攪拌17小時，這時進(jìn)一步加入三乙胺(0.25毫升)和3，3-二甲基丁酰氯(0.25毫升)。再過3小時后，反應(yīng)物用CH2Cl2稀釋并用水洗。用MgSO4干燥后，蒸去溶劑即給出粗產(chǎn)物，為一橙色油狀物。層析，用醚洗脫給出淡黃色產(chǎn)物，它用乙醚/石油醚研制即給出標(biāo)題化合物，為一白色固體(0.57克)。實(shí)施例26化合物94的制備3-(叔丁基硫代氨基甲?；?N-甲基)-氨基-1-(3-二氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮把3-(N-甲基)氨基-1-(3-二氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(0.20克)(用相似于實(shí)施例9的步驟2所描述的實(shí)驗(yàn)程序制備)溶解在CH2Cl2(5毫升)中。加入異硫氰酸叔丁酯(0.13毫升)和三乙胺(0.16毫升)并把反應(yīng)物在室溫攪拌過夜。蒸去溶劑，殘余物用柱層析純化，用60％乙酸乙酯/己烷洗脫，即給出硫脲類標(biāo)題化合物，為一無色固體(0.253克)，熔點(diǎn)141-143℃。類似的實(shí)驗(yàn)程序被用來制備化合物95(熔點(diǎn)141-144℃)、100(熔點(diǎn)140-142℃)、107(熔點(diǎn)100-107℃)、109(熔點(diǎn)148.5-150℃)、112(熔點(diǎn)130-132℃)、114(熔點(diǎn)108-109℃)和115(熔點(diǎn)142-143℃)。實(shí)施例27化合物93的制備3-(叔丁基氨基甲?；?N-烯丙基)氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮步驟13-(N-烯丙基)氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮的制備把3-溴-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(0.80克)(用相似于實(shí)施例10中步驟1所述的方法制備)溶解于THF中。往這溶液中加入烯丙基胺(0.70克)并把混合物在室溫攪拌4小時，然后放置過夜。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水洗(×3)，再用鹽水洗并用MgSO4干燥。過濾并蒸發(fā)掉溶劑給出粗產(chǎn)物，把它用柱層析純化(用90-100％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫)即得到純凈的N-烯丙基化合物(0.68克)。步驟2制備3-(叔丁基氨基甲?；?N-烯丙基)氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮把N-烯丙基衍生物(0.23克)(按步驟1描述的方法制備)溶解在CH2Cl2(3毫升)中并用三乙胺(0.16毫升)處理，接著用異氰酸叔丁基酯(0.22毫升)處理。在室溫反應(yīng)48小時后，反應(yīng)物用CH2Cl2稀釋，用2NHCl(水溶液)(×2)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。混合物過濾、濃縮，殘余物用快速層析純化，用40％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫，即制得脲類標(biāo)題化合物，為一無色固體(0.293克)，熔點(diǎn)107-108℃。類似的實(shí)驗(yàn)程序可用來制備表I中的化合物19(熔點(diǎn)112-114℃)、38(熔點(diǎn)157-158℃)、64(熔點(diǎn)108.5-110℃)、65(熔點(diǎn)146-148℃)、78(熔點(diǎn)110-111.5℃)、82(熔點(diǎn)136.5-138.5℃)、83(膠狀物)、84(熔點(diǎn)111-112℃)、85(熔點(diǎn)137-138℃)、87、90(熔點(diǎn)95-96.5℃)、91(熔點(diǎn)136.5-137.5℃)、92(固體膠狀物)、93(熔點(diǎn)107-108℃)、101(熔點(diǎn)111.5-112.5℃)、105(熔點(diǎn)137-138.5℃)、106(熔點(diǎn)84-87℃)、108(熔點(diǎn)107-109℃)、111、116(熔點(diǎn)172-173.5℃)、120(熔點(diǎn)105-107.5℃)、121(熔點(diǎn)117-118.5℃)、122(熔點(diǎn)106-107.5℃)、241、242、254、312、316、317和318。實(shí)施例28化合物117的制備3-(叔丁基氨基甲?；?N-乙酰氧乙基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮把化合物82(按相似于實(shí)施例27中所描述的方法制備)(0.25克)溶解在CH2Cl2(5毫升)中。往其中加入三乙胺(0.091毫升)，接著加入乙酰氯(0.046毫升)。反應(yīng)物在室溫攪拌45分鐘，用CH2Cl2稀釋，用2NHCl(水溶液)(×2)，鹽水相繼洗滌，用MgSO4干燥。過濾并蒸發(fā)得到的粗產(chǎn)物用柱層析提純，用乙酸乙酯在己烷中(1∶1)的溶液洗脫。得到的乙酰氧基化合物為一無色固體，熔點(diǎn)129-131℃。實(shí)施例29化合物128的制備把化合物99(按實(shí)施例23中所描述的方法制備)(0.110克)溶解在THF(5毫升)中并加入氫化鈉(30毫克，60％在油中的分散物)。反應(yīng)物冒泡并變黃色，然后變?yōu)樘壹t橙色。4小時后把混合物傾入水中并用乙酸乙酯提取(×3)。匯合的提取液干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。用快速層析法提純(用乙酸乙酯洗脫)給出這種環(huán)狀的化合物128，為一淡黃色膠狀物(0.076克)。實(shí)施例30化合物129的制備往冰冷的化合物55(用相似于實(shí)施例1中所描述的實(shí)驗(yàn)程序制備)(0.100克)在甲苯(5毫升)的溶液中加入草酰氯(0.027毫升)?；旌衔飶谋≈幸瞥鰜聿⒃谑覝財嚢?.5小時，然后在80℃攪拌1小時。蒸走溶劑即得到環(huán)狀的化合物129。相似的實(shí)驗(yàn)程序也可用來制備化合物133。實(shí)施例31化合物130的制備把化合物101(按相似于實(shí)施例27中所描述的實(shí)驗(yàn)程序制備)(0.100克)溶解于THF(2毫升)中并加入2NHCl(2毫升)。反應(yīng)物在室溫攪拌過夜?；旌衔锉粌A入乙酸乙酯中，分離出有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)即給出化合物130，為一無色固體。實(shí)施例32化合物131的制備把化合物28(用相似于實(shí)施例1中描述的方法制備)(0.100克)溶解在甲苯(10毫升)中。加入乙二醛·3H2O(0.033克)和PTSA(催化量)并把混合物在裝有迪安和斯達(dá)克分水裝置的條件下加熱4小時。進(jìn)一步加入乙二醛·3H2O(0.033克)并把混合物進(jìn)一步加熱回流4小時。蒸出溶劑后，殘余物用層析法純化，用乙酸乙酯在己烷中(1∶2)的溶液洗脫，即給出化合物131，為一無色固體(0.043克)。實(shí)施例33化合物132的制備把化合物28(用相似于實(shí)施例1中描述的方法制備)(0.115克)溶解在甲苯(10毫升)中。加入多聚甲醛(0.023克)和PTSA(催化量)并把混合物在裝有迪安-斯達(dá)克分水裝置的條件下加熱8小時。在這以后相隔2小時加入另一部分多聚甲醛(0.023克)。使混合物冷卻并蒸出溶劑。殘余物用層析法純化(用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫)即給出化合物132(0.018克)。相似的實(shí)驗(yàn)程序也被用來制備化合物134。實(shí)施例34化合物135的制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-噁唑烷-4-酮步驟1制備二芐氧基乙酸芐酯把二氯乙酸(12.8克)在芐醇(50毫升)中的溶液加到由氫化鈉(13.53克，55％分散在礦物油中的分散物)在芐醇(150毫升)中制成的芐氧化鈉溶液中。得到的混合物在190℃加熱4小時，然后減壓蒸出溶劑。殘余物用醚研制，過濾除去固體并在鹽酸(2N)和醚之間分配。提取物用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用二氯甲烷作為洗脫劑。即給出二芐氧基乙酸芐酯(12.50克)，為一無色油狀物。用更強(qiáng)極性的溶劑洗脫，沒有預(yù)期的相應(yīng)的酸被洗脫下來。NMR(CDCl3)δ4.7(4H，dd)，5.1(1H，s)，5.2(2H，s)，7.3(15H，m)。MSM+362.。NB當(dāng)殘余物用醚研制時，看來某些酯產(chǎn)物可能被丟失；后處理的實(shí)驗(yàn)程序應(yīng)按照產(chǎn)生酯而不是產(chǎn)生酸的考慮來改進(jìn)。步驟2制備二芐氧基乙酸把水(20毫升)和碳酸鉀(10.64克)加到上面步驟1制得的二芐氧基乙酸芐酯(11.15克)在四氫呋喃(80毫升)中的溶液中并把混合物加熱回流24小時。使反應(yīng)物冷卻，傾入水中，用醚提取，用濃鹽酸酸化后再用醚提取。從酸性溶液提取得到的提取液用鹽水洗，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)即給出標(biāo)題化合物(8.12克)，這粗產(chǎn)物即被用于步驟3中。NMR(CDCl3)δ4.7(4H，m)，5.1(1H，bs)，7.3(10H，m)，9.2(1H，bs)。步驟3制備2，2-二芐氧基-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺把從步驟2制得的二芐氧基乙酸(4.0克)在二氯甲烷(40毫升)中的攪拌著的溶液冷卻到0℃并通過逐次滴加N，N-二甲基甲酰胺(100毫克)和草酰氯(2.0克)來處理。30分鐘后，加入吡啶(3.52克)，3-三氟甲基苯胺(2.64克)和4-二甲氨基吡啶(100毫克)?；旌衔镞M(jìn)一步在0℃攪拌30分鐘，然后使它溫?zé)岬绞覝亍?小時后，把它傾入水中，用乙酸乙酯提取，提取液逐次用稀鹽酸、水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后把提取液減壓蒸發(fā)即給出標(biāo)題化合物(5.62克)，為一橙色膠狀物，它已足夠純凈，可用于步驟4中。NMR(CDCl3)δ4.7(4H，dd)，5.1(1H，s)，7.3(12H，m)，7.8(1H，dd)，7.85(1H，s)，8.5(1H，bs)。步驟4制備2，2-二芐氧基-N-芐氧甲基-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺把從步驟3制得的2，2-二芐氧基-N(3-三氟甲基苯基)乙酰胺(4.75克)，芐基氯甲基醚(1.79克)和四丁基碘化銨(100毫克)依次加到劇烈攪拌著的氫氧化鈉水溶液(100毫升，50％)和二氯甲烷(100毫升)的混合物中。攪拌18小時后，混合物用二氯甲烷提取數(shù)次，提取液用鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，把提取液在減壓下蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑洗脫，即給出標(biāo)題化合物(2.87克)。NMR(CDCl3)δ4.6(6H，m)，4.9(1H，bs)，5.15(2H，bs)，7.3(18H，m)，7.55(1H，dd)。步驟5制備5-羥基-3(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮把按步驟4中敘述的方法制備的2，2-二芐氧基-N-芐氧甲基-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺(0.27克)，10％鈀炭催化劑(50毫克)，三氟乙酸(1毫升)和二氯甲烷(50毫升)在一大氣壓氫氣氛下攪拌5小時。經(jīng)HyfloSupercelTM過濾后減壓蒸發(fā)并在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作為洗脫劑洗脫即給出標(biāo)題化合物(0.07克)，為一蠟狀固體，熔點(diǎn)75-76℃。NMR(CDCl3)δ5.35(1H，bs)，5.45(1H，d)，5.7(2H，m)，7.5(2H，m)，7.65(1H，d)，7.7(1H，s)。步驟6制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮按實(shí)施例1的步驟5中所描述的方法，在三乙胺存在的條件下用異氰酸叔丁基酯處理，即可把攪拌著的按步驟5中敘述的方法制備的5-羥基-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮的溶液轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。實(shí)施例35化合物136的制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1制備3(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-噻唑烷-4-酮把攪拌著的2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑(5.0克)在甲苯(50毫升)中的溶液依次用巰基乙酸(2.77克)、37％甲醛水溶液(2.45毫升)和對甲苯磺酸(0.025克)處理。把反應(yīng)混合物加熱回流，水被收集在迪安-斯達(dá)克分水裝置中。4小時后反應(yīng)物被冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)即給出標(biāo)題化合物(4.35克，熔點(diǎn)99-100℃)NMR(CDCl3)δ3.9(2H，s)，5.25(2H，s)。MSM+255步驟2制備5-氯-3-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮把硫酰氯(0.27毫升)滴加到在冰鹽浴中冷卻的攪拌著的按上述步驟1中所述方法制備的3-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮(0.5克)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中，把混合物進(jìn)一步攪拌2小時，然后使其在一小時內(nèi)溫?zé)岬绞覝亍Ｈ缓鬁p壓蒸發(fā)并把殘余物在硅膠上層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)作洗脫劑洗脫即給出標(biāo)題化合物(0.34克)，為一白色固體。NMR(CDCl3)δ5.4(2H，s)，5.9(1H，s)。步驟3制備5-羥基-3-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮把按上述步驟2中敘述的方法制備的5-氯-3(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-噻唑烷-4-酮(1.72克)在四氫呋喃(20毫升)中的溶液滴加到劇烈攪拌著的磷酸二氫鉀緩沖水溶液中(20毫升，維持pH值4.5)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌20小時，放置過夜并用水稀釋。濾出白色沉淀后在真空下干燥，即給出標(biāo)題化合物(1.31克，熔點(diǎn)176-177℃)。NMR(DMSO-d6)δ5.15(2H，dd)，5.9(1H，d)，7.4(1H，d)。MSM+271步驟4制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮把從步驟3制得的5-羥基-3(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮(0.91克)在二氯甲烷(25毫升)中的攪拌著的溶液在冰中冷卻，并依次用異氰酸叔丁酯(0.37克)，滴加，和三乙胺(0.37克)處理。將混合物溫?zé)岵⒃谑覝財嚢?8小時，然后減壓蒸發(fā)。殘余物被溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。在硅膠上層析，用己烷-乙醚(3∶1)作為洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(0.94克，熔點(diǎn)151-152℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；4.85(1H，bs)；5.3(2H，m)；6.3(1H，s)。MSMH+371實(shí)施例36化合物137的制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1制備3(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮用類似于實(shí)施例35步驟1中所描述的實(shí)驗(yàn)程序，但使用2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑(5.0克)、巰基乙酸(4.0克)、37％甲醛水溶液(3.52毫升)、對甲苯磺酸(0.025克)和甲苯(60毫升)進(jìn)行反應(yīng)。甲苯層被潷析并減壓蒸發(fā)即給出標(biāo)題化合物(6.04克，熔點(diǎn)139-140℃)。NMR(CDCl3)δ2.7(3H，s)；3.8(2H，s)；5.15(2H，s)。MSM+201步驟2制備5-羥基-3(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-噻唑烷-4-酮把N-氯代丁二酰亞胺(2.84克)分部分加到按上述步驟1描述的方法制備的3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮(4.27克)在二氯甲烷(30毫升)中的攪拌著的溶液中。20小時后，減壓除去溶劑，殘余物按照相似于實(shí)施例35步驟3中描述的實(shí)驗(yàn)程序用磷酸二氫鉀水溶液在四氫呋喃中處理而轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯提取。提取液被洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)并在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑，即得到標(biāo)題化合物(1.47克，熔點(diǎn)154-156℃)。NMR(DMSO-d6)δ2.6(3H，s)；5.0(2H，m)；5.75(1H，bd)；7.25(1H，bd)。MSM+217。步驟3制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物是用類似于實(shí)施例35中所描述的實(shí)驗(yàn)程序，但用來自步驟2的5-羥基-3(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)噻唑烷-4-酮(0.5克)、異氰酸叔丁酯(0.25克)、三乙胺(0.26克)和二氯甲烷(15毫升)進(jìn)行反應(yīng)而制備的。在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑即得到標(biāo)題化合物(0.32克，熔點(diǎn)160-161℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.75(3H，s)；4.85(1H，bs)；5.2(2H，m)；6.3(1H，s)。MSMH+317實(shí)施例37化合物138的制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1制備3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮用相似于實(shí)施例35步驟1中所描述的實(shí)驗(yàn)程序，但用2-氨基-6-三氟甲基吡啶(5.0克)、巰基乙酸(3.1克)、37％甲醛水溶液(2.7毫升)、對甲苯磺酸(0.025克)和甲苯(50毫升)進(jìn)行反應(yīng)。粗產(chǎn)物(5.76克，熔點(diǎn)87-88℃)已足夠純凈，可用于步驟2中。NMR(CDCl3)δ3.8(2H，s)；5.15(2H，s)；7.5(1H，d)；7.9(1H，t)；8.55(1H，d)。MSM+248。步驟2制備5-氯-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮把按上面步驟1所述方法制備的3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(4.75克)在二氯甲烷(100毫升)中的攪拌著的溶液冷卻到0℃并通過滴加硫酰氯(1.29克)來處理。一小時后，使混合物溫?zé)岬绞覝夭⑦M(jìn)一步攪拌3小時。然后再冷卻到0℃并再滴加硫酰氯(1.29克)處理。30分鐘后把混合物在減壓下蒸發(fā)，殘余物在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)作洗脫劑即給出標(biāo)題化合物(3.03克)，它可直接用于下一步驟中。NMR(CDCl3)δ5.3(2H，m)，5.8(1H，s)；7.5(1H，d)；7.95(1H，t)；8.6(1H，d)。步驟3制備5-羥基-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮用相似于實(shí)施例36步驟2所述實(shí)驗(yàn)程序，把按上面步驟2所述方法制備的5-氯-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(3.03克)用磷酸二氫鉀水溶液在四氫呋喃中水解。粗產(chǎn)物(2.58克，熔點(diǎn)120℃)已足夠純凈，可用于步驟4以及實(shí)施例38中。NMR(CDCl3)δ3.5(1H，很寬的峰)；5.2(2H，m)；5.75(1H，bs)；7.5(1H，d)；7.95(1H，t)；8.6(1H，d)。MSMH+265步驟4制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物可通過類似于實(shí)施例35中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用來自步驟3的5-羥基-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(1.0克)異氰酸叔丁酯(0.41克)、三乙胺(0.42克)和二氯甲烷(30毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備。在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(1.02克，熔點(diǎn)118℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)，4.8(1H，bs)；5.2(2H，s)；6.3(1H，s)；7.5(1H，d)；7.95(1H，t)；8.65(1H，d)。MSMH+364。實(shí)施例38化合物139的制備5-N(1，1-二甲基丙-2-炔基)氨基甲酰氧基-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1制備1，1-二甲基丙-2-炔基異氰酸酯把攪拌著的1-氨基-1，1-二甲基丙炔(14.30克)在甲苯(25毫升)中的溶液冷卻到0℃，然后在20分鐘內(nèi)同時加入光氣在甲苯中的溶液(1.93M，88.3毫升)和氫氧化鈉(13.70克)在水(50毫升)中的溶液。得到的懸浮液進(jìn)一步攪拌5分鐘，然后通過分相紙過濾。濾液，即含有標(biāo)題化合物(2240cm-1)的甲苯溶液被直接用于后續(xù)反應(yīng)中。步驟2制備5-N(1，1-二甲基丙-2-炔基)氨基甲酰氧基-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物可通過類似于實(shí)施例35中所描述的實(shí)驗(yàn)程序，但用實(shí)施例37中步驟1-3所述方法制得的5-羥基-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(1.38克)，來自步驟1的1，1-二甲基-丙-2-炔基異氰酸酯(14.38毫升，在甲苯中的溶液)、三乙胺(0.58克)和二氯甲烷(30毫升)進(jìn)行反應(yīng)而制得。在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(1.39克，熔點(diǎn)85-86℃)。NMR(CDCl3)δ1.6(6H，s)；2.35(1H，s)；5.15(1H，bs)；5.2(2H，s)；6.3(1H，s)；7.5(1H，d)；7.95(1H，t)；8.6(1H，d)。MSMH+374。實(shí)施例39化合物140的制備5-N(1，1-二甲基丙-2-烯基)氨基甲酰氧基-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮把按實(shí)施例38中所述方法制備的5-N(1，1-二甲基丙-2-炔基)氨基甲酰氧基-3(6-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(0.5克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液用5％鈀炭催化劑(0.05克)氫化。9小時后，把混合物過濾并把濾液減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(0.42克)，為一無色膠狀物。NMR(CDCl3)δ1.4(6H，s)，4.95(1H，bs)；5.1(2H，m)；5.2(2H，s)；5.95(1H，dd)；6.3(1H，s)；7.5(1H，d)；7.95(1H，t)；8.6(1H，d)。MSMH+376。實(shí)施例40化合物141的制備3(4，6-雙-三氟甲基吡啶-2-基)-5-叔丁基氨基甲酰氧基-噻唑烷-4-酮步驟1制備3(4，6-雙-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物可用類似物實(shí)施例35步驟1中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用2-氨基-4，6-雙三氟甲基吡啶(5.0克)，巰基乙酸(2.0克)，37％甲醛水溶液(1.8毫升)，對甲苯磺酸(0.025克)和甲苯(50毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備。粗產(chǎn)物(4.32克)析離時為粘稠橙色油狀物，放置時即固化，它足夠純凈，可用于步驟2中。NMR(CDCl3)δ3.8(2H，s)；5.15(2H，s)；7.65(1H，s)；8.9(1H，s)。MSM+316。步驟2制備3(4，6-雙-三氟甲基吡啶-2-基)-5-羥基-噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物可用類似于實(shí)施例37步驟2和3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，但用上面步驟1所述方法制得的3(4，6-雙三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(3.53克)，硫酰氯(0.46毫升和0.4毫升)和二氯甲烷(30毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備。反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)即給出所需的5-氯衍生物5，5-二氯類似物以及水解產(chǎn)物的混合物(3.93克)。NMR(CDCl3)僅給出5-氯化合物的δ值δ5.35(2H，m)；5.8(1H，s)；7.7(1H，s)；8.9(1H，s)。把這混合物(3.93克)在四氫呋喃中的溶液以類似于實(shí)施例36的步驟2中所述方法進(jìn)行水解。粗產(chǎn)物在硅膠柱上層析，用己烷-乙酯乙酯(3∶1)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(0.39克，熔點(diǎn)99-101℃)。NMR(CDCl3)δ3.5(1H，d)；5.2(2H，m)；5.75(1H，d)；7.7(1H，s)；9.0(1H，s)。步驟3制備3-(4，6-雙三氟甲基吡啶-2-基)-5-叔丁基氨基甲酰氧基-噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物可用類似于實(shí)施例35中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用來自步驟2的3(4，6-雙三氟甲基吡啶-2-基)-5-羥基噻唑烷-4-酮(0.36克)，異氰酸叔丁酯(0.12克)，三乙胺(0.12克)和二氯甲烷(20毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備。在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(0.30克)，為一淡黃色膠狀物。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；4.8(1H，bs)；5.2(2H，s)；6.3(1H，s)；7.7(1H，s)；9.0(1H，s)。MSMH+432。實(shí)施例41化合物142的制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(5-三氟甲基吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮步驟1制備3(5-三氟甲基吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物可用類似于實(shí)施例35的步驟1所述實(shí)驗(yàn)程序，但用3-氨基-5-三氟甲基吡啶(5.0克)，巰基乙酸(3.1克)，37％甲醛水溶液(2.7毫升)，對甲苯磺酸(0.025克)和甲苯(50毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備。甲苯層被潷析，用碳酸氫鈉溶液洗滌，再用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)，即給出標(biāo)題化合物(2.76克，熔點(diǎn)82-84℃)。NMR(CDCl3)δ3.75(2H，s)；4.9(2H，s)；8.3(1H，t)；8.75(1H，bs)；8.9(1H，d)。MSM+248。步驟2制備5-羥基-3(5-三氟甲基吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物可用類似于實(shí)施例35中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用上面步驟1中所述方法制備的3(5-三氟甲基吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮(2.25克)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液，于0℃滴加硫酰氯(0.73毫升)來制備。立即出現(xiàn)沉淀?；旌衔镌?℃攪拌30分鐘并減壓蒸發(fā)。殘余物直接用磷酸二氫鉀水溶液在四氫呋喃中用類似于實(shí)施例36步驟2中所述的實(shí)驗(yàn)程序水解。粗產(chǎn)物在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(19∶1)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(1.16克)，為一淡黃色膠狀物。NMR(CDCl3)δ4.75(1H，d)；5.1(1H，d)；5.75(1H，d)；8.3(1H，d)；8.75(1H，s).8.95(1H，d)。MSMH+265。步驟3制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(5-三氟甲基吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物可用類似于實(shí)施例35的步驟1中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用來自步驟2的5-羥基-3(5-三氟甲基吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮(0.50克)，異氰酸叔丁酯(0.21克)，三乙胺(0.21克)和二氯甲烷(10毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備。在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(24∶1)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(0.54克，熔點(diǎn)161-163℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；4.7(1H，d)；4.9(1H，bs).5.1(1H，dd)；6.2(1H，s)；8.3(1H，m)；8.8(1H，m).8.95(1H，d)。MSMH+364。實(shí)施例42化合物143的制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(2-三氟甲基吡啶-4-基)噻唑烷-4-酮步驟1制備((2-三氟甲基吡啶-4-基)氨基甲硫基)乙酸標(biāo)題化合物可用類似于實(shí)施例35中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用4-氨基-2-三氟甲基吡啶(2.35克)，巰基乙酸(1.33克)，37％甲醛水溶液(1.18克)，對甲苯磺酸(0.025克)和甲苯(90毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備。加熱90分鐘后，把混合物冷卻并濾出沉淀。沉淀用甲苯洗滌，再用己烷洗滌，并在減壓下干燥即給出標(biāo)題化合物，為一白色固體(3.22克)。它足夠純凈，可用于下面的步驟2。NMR(DMSO-d6/CDCl3)δ3.27(2H，s)；4.57(2H，d)；6.82(1H，dd)；7.06(1H，d)；7.68(1H，m)；8.23(1H，d)。濾液在減壓下蒸發(fā)，殘余物在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑，即給出下面步驟2的標(biāo)題化合物(0.18克，熔點(diǎn)63-65℃)，NMR如下。步驟2制備3(2-三氟甲基吡啶-4-基)噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物可用類似于下面實(shí)施例47的步驟2中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用上面步驟1中所述方法制備的((2-三氟甲基吡啶-4-基)氨基甲硫基)乙酸(2.91克)，亞硫酰氯(1.30克)，三乙胺(2×1.11克)和二氯甲烷(50毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備。反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，用水處理并用乙酸乙酯提取。提取液用碳酸氫鈉水溶液洗滌以除去原料，然后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)即給出標(biāo)題化合物(1.67克，熔點(diǎn)62-64℃)。NMR(CDCl3)δ3.79(2H，s)；4.89(2H，s)；7.75(1H，dd)；7.97(1H，d)；8.71(1H，d).MSM+248.步驟3制備5-羥基-3(2-三氟甲基吡啶-4-基)-噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物可用類似于實(shí)施例40步驟2中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用3-(2-三氟甲基吡啶-4-基)噻唑烷-4-酮(1.67克)，硫酰氯(0.83克)和二氯甲烷(30毫升)進(jìn)行反應(yīng)制備。反應(yīng)物接著用磷酸二氫鉀的水溶液在四氫呋喃中進(jìn)行水解。粗產(chǎn)物在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(0.635克)為一黃色油狀物。NMR(CDCl3)δ3.58(1H，bs)；4.79(1H，d)；5.09(1H，d)；5.71(1H，s)；7.81(1H，dd)；8.02(1H，d)；8.74(1H，d)。步驟4制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(2-三氟甲基吡啶-4-基)噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物可用類似于實(shí)施例35中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用來自步驟3的5-羥基-3(2-三氟甲基吡啶-4-基)噻唑烷-4-酮(0.63克)，異氰酸叔丁酯(0.47克)，三乙胺(0.48克)和二氯甲烷(30毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備。將反應(yīng)混合物放置20小時，減壓蒸發(fā)并在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷(1∶3)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(0.35克，熔點(diǎn)124-126℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；4.75(1H，d)；4.86(1H，bs)；5.11(1H，d)；6.20(1H，s)；7.81(1H，dd)；8.00(1H，d)；8.75(1H，d)。MSMH+364。實(shí)施例43化合物144的制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1制備3(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物可用類似于實(shí)施例35中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用2-氨基-4-三氟甲基吡啶(10.0克)，巰基乙酸(5.70克)，37％甲醛水溶液(4.80毫升)和甲苯(100毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備。不用加入對甲苯磺酸催化劑。粗產(chǎn)品在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷混合物作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物，為一淡黃色油狀物(2.80克)。NMR(CDCl3)δ3.81(2H，s)；5.13(2H，s)；7.31(1H，d)；8.52(1H，d)；8.65(1H，s).。步驟2制備5-羥基-3(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮把按上面步驟1所述方法制備的3(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(2.30克)在二氯甲烷(25毫升)中的攪拌著的溶液在冰浴中冷卻并在兩分鐘內(nèi)用硫酰氯(0.75毫升)處理。使溶液溫?zé)岬绞覝?，然后用飽和的碳酸氫鈉溶液(50毫升)處理。把混合物攪拌1小時，分出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)即給出中間體5-氯衍生物。把它溶解在四氫呋喃(25毫升)中并用飽和碳酸氫鈉溶液(50毫升)處理。將混合物劇烈攪拌4小時，用水稀釋并用醚提取。提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物由氯仿-己烷中重結(jié)晶即給出標(biāo)題化合物(2.00克，熔點(diǎn)109-110℃，分解)。NMR(CDCl3)δ419(1H，bs)；5.09(1H，d)；5.22(1H，d)；5.78(1H，s)；7.35(1H，d)；8.52(1H，d)；8.67(1H，s)。步驟3制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物可用類似于實(shí)施例35中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用來自步驟2的5-羥基-3(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(0.80克)，異氰酸叔丁酯(0.30克)，三乙胺(0.42毫升)和二氯甲烷(5毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備。粗產(chǎn)物用醚-己烷研制即給出標(biāo)題化合物(0.90克)。NMR(CDCl3)δ.1.33(9H，s)；4.87(1H，bs)；5.12-5.20(2H，m)；6.29(1H，s)；7.36(1H，d)；8.53(1H，d)；8.71(1H，s)；MSMH+363。實(shí)施例44化合物145的制備5-N(1，1-二甲基丙-2-炔基)氨基甲酰氧基-3-(4-三氟甲基吡啶-2基)噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物可用類似于實(shí)施例35中所述的實(shí)驗(yàn)程序，但用按實(shí)施例43中步驟1和2所述方法制得的5-羥基-3(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(1.10克)，三乙胺(0.58毫升)以及按實(shí)施例38步驟1中所述方法制備的1，1-二甲基丙-2-炔基異氰酸酯在甲苯中的溶液(7.0毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備。三天后反應(yīng)仍不完全，因此加入進(jìn)一步等分的(10毫升)異氰酸酯溶液。反應(yīng)物按通常方法進(jìn)行后處理。粗產(chǎn)物在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷混合物作為洗脫劑。進(jìn)一步由四氯化碳-己烷重結(jié)晶即給出標(biāo)題化合物(0.64克，熔點(diǎn)119-120℃)，NMR(CDCl3)δ1.54g(6H，s)；2.34(1H，s)；5.10(1H，bs)；5.12-5.21(2H，m)；6.32(1H，s)；7.37(1H，dd)；8.55(1H，d)；8.71(1H，d)。實(shí)施例45化合物146和147的制備5-N(1，1-二甲基丙基氨基甲酰氧基-3(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(化合物146)和5-N(1，1-二甲基丙-2-烯基)氨基甲酰氧基-3-(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(化合物147)標(biāo)題化合物可用類似于實(shí)施例39中所述實(shí)驗(yàn)程序，但最初用按實(shí)施例44中所述方法制得的5-N(1，1-二甲基丙-2-炔基)氨基甲酰氧基-3(4-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮(0.319克)以及l(fā)indlar催化劑(0.032克)。在乙酸乙酯(5毫升)中進(jìn)行反應(yīng)。三小時后沒有反應(yīng)發(fā)生，因此加入10％鈀炭催化劑(0.03克)。得到的混合物氫化30分鐘并按通常方法進(jìn)行后處理。殘余物在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷作洗脫劑，先洗脫下來的是標(biāo)題化合物146(0.049克)，NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t)；1.25(3H，s)；1.27(3H，s)；1.67(2H，m)；4.78(1H，bs)；5.13-5.20(2H，m)；6.29(1H，s)；7.35(1H，dd)；8.56(1H，d)；8.71(1H，d)。第二種組分是標(biāo)題化合物147(0.219克；熔點(diǎn)90-91℃)，其NMR(CDCl3)δ1.41(6H，s)；4.98(1H，bs)；5.03-5.19(4H，m)；5.95(1H，dd)；6.30(1H，s)；7.36(1H，dd)；8.53(1H，d)；8.70(1H，d)。實(shí)施例46化合物148的制備3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(4-甲氧基吡啶-3基)吡咯烷-2-酮步驟1制備5(4-氯丁?；被?-2-甲氧基吡啶在0℃，往5-氨基-2-甲氧基吡啶(2.0克)在醚(20毫升)中的溶液中依次滴加4-氯丁酰氯(2.77克)和三乙胺(1.79克)。使混合物溫?zé)岬绞覝?，攪拌兩小時，傾入水中并用乙酸乙酯提取。提取液用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)即給出標(biāo)題化合物(3.70克，熔點(diǎn)91-95℃)。步驟2制備1(4-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮在氮?dú)獗Ｗo(hù)和攪拌的條件下把按上述步驟1所述方法制備的5(4-氯丁酰氨基)-2-甲氧基吡啶(3.50克)分幾部分加入甲醇鈉(由0.35克鈉制備的)在甲醇(30毫升)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌兩小時，用醚稀釋并過濾。濾液在減壓下蒸發(fā)，殘余物用醚研制即給出標(biāo)題化合物(2.83克，熔點(diǎn)64-65℃)，NMR(CDCl3)δ2.20(2H，p)；2.60(2H，t)；3.84(2H，t)；3.94(3H，s)；6.78(1H，d)；8.10(1H，dd)；8.19(1H，d)。步驟3制備3-羥基-1(4-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮把雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(5.72毫升，1M在四氫呋喃中的溶液)在-78℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加到按上面步驟2所述方法制備的1(4-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(0.5克)在四氫呋喃(20毫升)中的攪拌著的懸浮液中。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30分鐘，使其溫?zé)岬?℃，然后用氧氣流處理。一小時后把混合物傾入飽和的亞硫酸鈉水溶液中并劇烈搖蕩5分鐘。然后用醚提取，提取液用亞硫酸鈉水溶液洗滌，再用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯作洗脫劑，即給出粗產(chǎn)物，進(jìn)一步由乙酸乙酯重結(jié)晶即給出標(biāo)題化合物(0.155克，熔點(diǎn)121-123℃)，NMR(CDCl3)δ2.14(1H，m)；2.64(1H，d)；3.12(1H，bs)；3.76(2H，m)；3.93(3H，s)；4.49(1H，dd)；6.79(1H，d)；8.11(1H，dd)；8.22(1H，d)。步驟4制備3-叔丁基氨基甲酰氧基-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮標(biāo)題化合物可用類似于實(shí)施例35步驟1中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用來自步驟3的3-羥基-1(4-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(0.145克)，三乙胺(0.39毫升)，異氰酸叔丁脂(0.32毫升)和二氯甲烷(5毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備。18小時后反應(yīng)仍不完全，因此加入其它等分的三乙胺和異氰酸酯。再反應(yīng)24小時后把反應(yīng)物用通常的方法進(jìn)行后處理，并把粗產(chǎn)物在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(10∶3)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(0.107克，熔點(diǎn)110-111℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.15(1H，m)；2.75(1H，m)；3.80(2H，2d)；3.94(3H，s)；4.90(1H，bs)；5.33(1H，dd)；6.78(1H，d)；8.14(1H，dd)；8.24(1H，d)。MSM+307。實(shí)施例47化合物149的制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1制備((4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基甲硫基)乙酸標(biāo)題化合物可用類似于實(shí)施例35中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用2-氨基-4，6-二甲基嘧啶(5.0克)，巰基乙酸(3.74克)，37％甲醛水溶液(3.29毫升)，對甲苯磺酸(0.025克)和甲苯(70毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備。加熱3小時后，使混合物冷卻。濾出沉淀并在減壓下干燥?？扇苡谔妓釟溻c水溶液中，這表明產(chǎn)物是尚未關(guān)環(huán)的標(biāo)題化合物(4.0克，熔點(diǎn)164-165℃)NMR(DMSO-d6/CDCl3)δ2.3(6H，s)；3.35(2H，s)；4.7(2H，d)；6.4(1H，s)；6.85(1H，t)。步驟2制備3(4，6-二甲基嘧啶-2-基)噻唑烷-4-酮把來自上面步驟1的((4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基甲硫基)乙酸(4.04克)在二氯甲烷(30毫升)中的攪拌著的懸浮液冷卻到5℃，用三乙胺(1.90克)處理，然后滴加亞硫酰氯(2.23克)?；旌衔镌?℃攪拌2小時，用更多的三乙胺(1.90克)處理，然后使其溫?zé)岵⒃谑覝胤胖眠^夜。把它用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(10∶1)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(2.27克，熔點(diǎn)85-86℃)。NMR(CDCl3)δ2.5(6H，s)；3.8(2H，s)；5.05(2H，s)；6.85(1H，s)。MSMH+210。步驟3制備3(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-5-羥基-噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物可用類似于實(shí)施例37步驟2中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用來自上面步驟2的3-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)噻唑烷-4-酮(0.5克)，硫酰氯(0.10毫升和0.09毫升)以及二氯甲烷(10毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備。粗的氯代衍生物被溶解在四氫呋喃中，并用類似于實(shí)施例36步驟2中所述的實(shí)驗(yàn)程序，用磷酸二氫鉀的水溶液處理。粗產(chǎn)物在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(19∶1)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(0.10克)。NMR(CDCl3)δ2.5(6H，3)；5.1(2H，m)；5.7(1H，s)；6.9(1H，s)。MSMH+226。步驟4制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(4，6-二甲基嘧啶-2-基)噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物是用類似于實(shí)施例35中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用來自步驟3的3-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-5-羥基噻唑烷-4-酮(0.10克)，異氰酸叔丁酯(0.048克)，三乙胺(0.05克)和二氯甲烷(10毫升)進(jìn)行反應(yīng)制備的。在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(0.10克，熔點(diǎn)153-154℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.5(6H，s)；4.9(1H，bs)；5.1(2H，m)；6.2(1H，s)；6.9(1H，s)。MSMH+325。實(shí)施例48化合物150的制備3(5-溴噻唑-2-基)-5-叔丁基氨基甲酰氧基-噻唑烷-4-酮步驟1制備3(5-溴噻唑-2-基)噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物是用類似于實(shí)施例43步驟1中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用2-氨基-5-溴噻唑(5.0克)，巰基乙酸(2.60克)，37％甲醛水溶液(2.24毫升)和甲苯(100毫升)進(jìn)行反應(yīng)制備的。得到的標(biāo)題化合物為一結(jié)晶狀團(tuán)體(0.62克)。NMR(CDCl3)δ3.81(2H，s)；5.08(2H，S)；7.42(1H，s)。步驟2制備3(5-溴噻唑-2-基)-5-羥基噻唑烷-4-酮把3(5-溴噻唑-2-基)噻唑烷-4-酮(0.62克，按上面步驟1所述方法制備)在二氯甲烷(10毫升)中的攪拌著的溶液用硫酰氯(0.19毫升)處理。把得到的懸浮液攪拌1小時，得一綠色溶液，然后在減壓下蒸發(fā)。殘余物溶解在四氫呋喃(25毫升)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(35毫升)處理并把混合物劇烈攪拌5小時。然后把它用水稀釋并用氯仿(2×50毫升)提取。提取液用水洗，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷混合物作為洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物，為一淡黃色固體(0.350克)。步驟3制備3(5-溴噻唑-2-基)-5-叔丁基氨基甲酰氧基噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物是用類似于實(shí)施例35中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用來自步驟2的3(5-溴噻唑-2-基)-5-羥基噻唑烷-4-酮(0.35克)，異氰酸叔丁酯(0.123克)，三乙胺(0.17毫升)和二氯甲烷(10毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備的。粗產(chǎn)物由乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶即給出標(biāo)題化合物，為一白色針狀(0.220克)。NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)；4.83(1H，bs)；5.05-5.13(2H，m)；6.31(1H，s)；7.44(1H，s)。MSM+(Br＝79)379。實(shí)施例49化合物151的制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3-(4-氯苯并噻唑-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1制備((4-氯苯并噻唑-2-基)氨基甲硫基)乙酸標(biāo)題化合物是用類似于實(shí)施例47的步驟1中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用2-氨基-4氯苯并噻唑(9.20克)，巰基乙酸(4.60克)，37％甲醛水溶液(3.9毫升)和甲苯(75毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備的。不必用對甲苯磺酸催化劑。冷卻時形成的沉淀被濾出，用乙酸乙酯洗滌并干燥即給出標(biāo)題化合物，為一白色固體(8.00克)。NMR(DMSO-d6)δ3.63(2H，s)；4.80(2H，s)；7.19(1H，t)；7.46(1H，d)；7.82(1H，d)；9.10(1H，寬峰)，12.78(1H，寬峰)。步驟2制備3(4-氯苯并噻唑-2-基)噻唑烷-4-酮把來自步驟1的((4-氯苯并噻唑-2-基)氨基甲硫基)乙酸(7.60克)在二氯甲烷(70毫升)中的攪拌著的懸浮液用亞硫酰氯(2.1毫升)處理。攪拌30分鐘后，加入三乙胺(7.6毫升)并繼續(xù)再攪拌1小時。混合物用水稀釋，用二氯甲烷提取。提取物用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)并將殘余物由乙酸乙酯重結(jié)晶即得標(biāo)題化合物，為一結(jié)晶狀固體(2.60克，熔點(diǎn)229℃)。NMR(CDCl3)3.85(2H，s)；5.28(2H，s)；7.25(1H，t)；7.45(1H，d)；7.71(1H，d)。步驟3制備3-(4-氯苯并噻唑-2-基)-5-羥基噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物是用類似于實(shí)施例48的步驟2中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用來自上面步驟2的3(4-氯苯并噻唑-2-基)噻唑烷-4-酮(3.50克)，硫酰氯(1.05毫升)和二氯甲烷(50毫升，接著用四氫呋喃(50毫升)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備的。粗產(chǎn)物由甲苯重結(jié)晶即給出標(biāo)題化合物(0.45克，熔點(diǎn)220℃)。NMR(CDCl3)δ5.27(1H，d)；5.38(1H，d)；5.77(1H，d)；7.11(1H，d)；7.28(1H，t)；7.49(1H，d)；7.76(1H，d)。步驟4制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(4-氯苯并噻唑-2-基)噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物是用類似于實(shí)施例35中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用來自步驟3的3(4-氯苯并噻唑-2-基)-5-羥基噻唑烷-4-酮(0.300克)，異氰酸叔丁酯(0.104克)，三乙胺(0.14毫升)和二氯甲烷(10毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備的。粗產(chǎn)物由四氯化碳-己烷重結(jié)晶即給出標(biāo)題化合物，為一白色結(jié)晶狀固體(0.19克)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；4.83(1H，bs)；5.31(1H，d)；5.39(1H，d)；6.35(1H，d)；7.28(1H，t)；7.49(1H，d)；7.73(1H，d)。實(shí)施例50化合物152的制備3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(2-氯噻吩-4-基)吡咯烷-2-酮步驟1制備1(2-氯噻吩-4-基)吡咯烷-2-酮把攪拌著的由4-溴-2-氯噻吩(15.80克)，吡咯烷-2-酮(6.80克)和氧化亞銅(11.40克)的混合物在氮?dú)夥障录訜岬?30℃8小時?；旌衔锉焕鋮s并過濾，用氯仿充分地洗滌。濾液在減壓下蒸發(fā)，殘余物在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷混合物作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物，為一白色固體，純度90％，它不經(jīng)過進(jìn)一步純化即被用于下一步反應(yīng)中。NMR(CDCl3)除雜質(zhì)以外，δ2.10-2.21(2H，m)；2.54(2H，t)；3.76(2H，t)；6.90(1H，d)；7.46(1H，d)。步驟2制備1(2-氯噻吩-4-基)-3-羥基吡咯烷-2-酮把來自上面步驟1的1(2-氯噻吩-4-基)吡咯烷-2-酮(1.85克)在干燥四氫呋喃(20毫升)中的攪拌著的溶液在氮?dú)夥障吕鋮s到-74℃并往其中滴加雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰的溶液(11.0毫升，1M在甲苯中的溶液)。攪拌混合物10分鐘，然后一次加入按有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，(1988)53，2087中所述方法制備的固體3-苯基-N-甲苯磺酰基氧雜氮丙啶(2.78克)?；旌衔镌?74℃攪拌10分鐘，然后使其溫?zé)岬绞覝?，反?yīng)用2M鹽酸(11毫升)和鹽水(50毫升)的混合物淬冷，并用乙酸乙酯提取(2×20毫升)。提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，先用乙酸乙酯-己烷的混合物，再用四氫呋喃-己烷混合物作洗脫劑。粗產(chǎn)物用醚研制即給出標(biāo)題化合物，為一白色結(jié)晶固體(0.260克)。NMR(CDCl3)δ2.09(1H，m)；2.54(1H，m)；3.63(1H，m)；3.74(1H，m)；4.82(1H，d)；6.95(1H，d)；7.49(1H，m)。步驟3制備3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(2-氯噻吩-4-基)吡咯烷-2-酮把來自步驟2的1(2-氯噻吩-4-基)-3-羥基吡咯烷-2-酮(0.26克)在二氯甲烷(10毫升)中的攪拌著的懸浮液用異氰酸叔丁酯(0.118克)和三乙胺(0.17毫升)處理。3小時后沒有反應(yīng)發(fā)生。加入四氫呋喃(5毫升)并繼續(xù)攪拌16小時。立即加入其它量的異氰酸酯(0.14毫升、0.4毫升和0.2毫升)，然后再經(jīng)過20小時和68小時的反應(yīng)期。最后反應(yīng)5小時后把混合物在減壓下蒸發(fā)，殘余物在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯-己烷混合物作洗脫劑，即在經(jīng)過由乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶后給出標(biāo)題化合物(0.12克)，為一白色結(jié)晶固體。NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)；2.11(1H，m)；2.71(1H，m)；3.63-3.84(2H，m)；4.78(1H，bs)；5.41(1H，t)；6.99(1H，d)；7.43(1H，d)。實(shí)施例51化合物153制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮步驟1制備3(吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮該化合物是用類似于實(shí)施例36的步驟1和2中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用3-氨基吡啶(5.0克)，巰基乙酸(4.9克)，37％甲醛水溶液(4.35毫升)，對甲苯磺酸(0.025克)和甲苯(70毫升)進(jìn)行反應(yīng)來制備的。潷析出甲苯層并在減壓下蒸發(fā)即給出標(biāo)題化合物(2.79克)，為一淡紅色固體，它足夠純凈，可用于步驟2中。NMR(CDCl3)δ3.75(2H，s)；4.85(2H，s)；7.4(1H，m)；8.0(1H，dd)；8.5(1H，dd)；8.7(1H，d)。步驟2制備3(吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮-S-氧化物把3(吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮(2.79克，按上面步驟1所述方法制備)在乙醇(30毫升)中的溶液加到攪拌著的過碘酸鈉(3.35克)在水(30毫升)中的溶液中。將混合物攪拌4小時，使其在室溫放置過夜，然后在減壓下蒸發(fā)。干燥的殘余物與乙醇一起攪拌過夜并過濾。提取液在減壓下蒸發(fā)即給出標(biāo)題化合物(2.75克)，為一淡黃色固體，它足夠純凈，可用于步驟3中。NMR(DMSO-d6)δ3.6(1H，dd)；4.15(1H，d)；4.85(1H，dd)；5.1(1H，d)；7.45(1H，dd)；7.95(1H，m)；8.4(1H，dd)；8.7(1H，d)。步驟3制備5-羥基-3(吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮往亞砜(2.75克，按上面步驟2所述方法制備)在三氟乙酸(30毫升)中的攪拌著的溶液中滴加三氟乙酸酐(3.21克)，同時維持溫度在5℃以下。將混合物進(jìn)一步在0-5℃攪拌30分鐘，然后在20℃攪拌4小時，放置過夜，然后減壓蒸發(fā)。將殘余物溶解在二氯甲烷中，用固體碳酸鈉(分部分加入)，水(滴加)和甲醇(10毫升)處理，直到不再產(chǎn)生氣泡?；旌衔镉昧蛩徭V干燥，經(jīng)Hyflo-Supercel’TM過濾并在減壓下蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(19∶1)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(1.01克，熔點(diǎn)150-152℃)。NMR(CDCl3)δ4.7(1H，d)；5.1(1H，dd)；5.6(1H，d)；7.0(1H，d)；7.4(1H，dd)；8.0(1H，m)；8.5(1H，dd)；8.8(1H，d)。步驟45-叔丁基氨基甲酰氧基-3(吡啶-3-基)噻唑烷-4-酮用相似于實(shí)施例35中所述實(shí)驗(yàn)程序，把醇(0.50克，按上面步驟3所述方法制備)用異氰酸叔丁酯，三乙胺和二氯甲烷處理，層析后即給出化合物153(0.52克，熔點(diǎn)59-61℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9Hs)；4.7(1H，d)；5.1(1H，dd)；6.2(1H，d)；7.4(1H，dd)；8.0(1H，m)；8.55(1H，dd)；8.7(1H，d)。MSMH+296。實(shí)施例52化合物154的制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(吡嗪-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1制備3(吡嗪-2-基)噻唑烷-4-酮用類似于實(shí)施例51中所述實(shí)驗(yàn)程序，由2-氨基吡嗪(5.0克)可制得標(biāo)題化合物(1.85克，熔點(diǎn)115-116℃)。NMR(CDCl3)δ3.8(2H，s)；5.1(2H，s)；8.35(2H，m)；9.7(1H，d)。MSM+181。步驟2制備3(吡嗪-2-基)噻唑烷-4-酮-S-氧化物把噻唑烷酮(0.5克，按上面步驟1中所述方法制備)用類似于實(shí)施例51中所述實(shí)驗(yàn)程序進(jìn)行氧化，即給出相應(yīng)的亞砜(0.40克，熔點(diǎn)170-171℃)。NMR(CDCl3)δ3.9(2H，m)；5.0(1H，d)；5.3(1H，dd)；8.35(1H，m)；8.45(1H，d)；8.7(1H，d)。MSM+197步驟3制備5-羥基-3(吡嗪-2-基)噻唑烷-4-酮把亞砜(1.11克，按上面步驟2所述方法制備)在三氟乙酸中用三氟乙酸酐處理并將得到的三氟乙酸酯水解，這兩步都是按照類似于實(shí)施例51中所述實(shí)驗(yàn)程序來進(jìn)行的。產(chǎn)物(0.20克，熔點(diǎn)125-127℃)通過硅膠柱層析來析離，用二氯甲烷-乙醇(19∶1)作洗脫劑。NMR(CDCl3)δ5.1(2H，m)；5.75(1H，s)；8.4(2H，m)；8.7(1H，d)。MSMH+198。步驟4制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(吡嗪-2-基)噻唑烷-4-酮用類似于實(shí)施例51中所述實(shí)驗(yàn)程序，即可把醇(0.18克，按上面步驟3所述方法制備)轉(zhuǎn)化為化合物154(0.15克，熔點(diǎn)121-122℃)。NMR(CDCl3)。δ1.4(9H，s)；4.85(1H，bs)；5.1(2H，m)；6.3(1H，s)；8.35(1H，t)；8.4(1H，d)；9.7(1H，d)。MSMH+297。實(shí)施例53化合物155的制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(5-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1制備3(5-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮用相似于實(shí)施例51中所描述的方法，把2-氨基-5-三氟甲基吡啶(5.0克)用巰基乙酸(3.1克)，37％甲醛水溶液(2.7毫升)，對甲苯磺酸(0.025克)和甲苯(70毫升)處理，得到比例為1∶2的標(biāo)題化合物與((5-三氟甲基吡啶-2-基)氨基甲硫基)乙酸的混合物(7.13克)。把該混合物溶解在二氯甲烷(50毫升)中，用三乙胺(1.44克)處理，冷卻到5℃以下，并把攪拌著的溶液用亞硫酰氯(1.74克)處理，兩小時后，再用三乙胺(1.44克)處理。將混合物在室溫放置過夜，用二氯甲烷稀釋并用水洗，然后用鹽水洗。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)并在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(3.33克，熔點(diǎn)77-78℃)。NMR(CDCl3)δ3.8(2H，s)；5.1(2H，s)；7.95(1H，dd)；8.5(1H，d)；8.6(1H，bd)。MSMH+248。步驟2制備3(5-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮-S-氧化物把噻唑烷酮(3.25克，按上面步驟1中所述方法制備)用高碘酸鈉按照類似于實(shí)施例51中所述實(shí)驗(yàn)程序進(jìn)行氧化，即給出相應(yīng)的亞砜(3.38克，熔點(diǎn)131-133℃)。NMR(CDCl3)δ3.9(2H，m)；5.0(1H，d)；5.4(1H，dd)；8.0(1H，dd)；8.55(1H，d)；8.65(1H，d)。MSMH+265。步驟3制備5-羥基-3(5-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮把亞砜(2.0克，按上面步驟2中所述方法制備)在三氟乙酸中用三氟乙酸酐處理，并把得到的5-三氟乙酸酯水解，這兩步都是按照類似于實(shí)施例51中所描述的實(shí)驗(yàn)程序進(jìn)行的。產(chǎn)物(1.19克，熔點(diǎn)130-131℃)通過在硅膠柱上層析來析離，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作為洗脫劑。NMR(CDCl3)δ5.2(2H，m)；5.75(1H，s)；8.0(1H，dd)；8.55(1H，d)；8.65(1H，bd)。MSMH+265。步驟4制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(5-三氟甲基吡啶-2-基)噻唑烷-4-酮用類似于實(shí)施例51中所述實(shí)驗(yàn)程序，醇(0.5克，按上面步驟3中所述方法制得)即被轉(zhuǎn)化為化合物155(0.35克，熔點(diǎn)189-190℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；4.8(1H，bs)；5.2(2H，s)；6.3(1H，s)；8.0(1H，dd)；8.6(1H，d)；8.65(1H，d)。MSMH+364。實(shí)施例54化合物156的制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(4-三氟甲基嘧啶-2-基)噻唑烷-4-酮步驟1制備3(4-三氟甲基嘧啶-2-基)噻唑烷-4-酮用類似于實(shí)施例51中所述方法，把2-氨基-4-三氟甲基嘧啶(5.0克)用巰基乙酸，甲醛水溶液，對甲苯磺酸甲苯處理。但粗產(chǎn)物主要是尚未環(huán)化的((4-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基甲硫基)乙酸(8.18克)。NMR(CDCl3)δ3.4(2H，s)；4.8(2H，s)；8.4(1H，d)；8.6(1H，d)。MSMH+268。把這物質(zhì)用類似于實(shí)施例51中所述方法進(jìn)行環(huán)化，接著在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(0.75克，熔點(diǎn)117℃)。NMR(CDCl3)δ3.8(2H，s)；5.1(2H，s)；7.45(1H，d)；9.05(1H，d)。MSMH+249。步驟2制備5-羥基-3(4-三氟甲基嘧啶-2-基)噻唑烷-4-酮把噻唑烷酮(0.38克，按上面步驟1中所述方法制得)用硫酰氯進(jìn)行氯化，然后把所有產(chǎn)物用磷酸二氫鉀緩沖溶液水解，這兩步都是用類似于實(shí)施例35的步驟1-3中所述實(shí)驗(yàn)程序進(jìn)行反應(yīng)的。將第二種反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取，提取液干燥后減壓蒸發(fā)，殘余物在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(0.21克，熔點(diǎn)150-151℃)。NMR(CDCl3)δ5.2(2H，m)；5.7(1H，s)；7.5(1H，d)；9.0(1H，d)。MSMH+266。步驟3制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(4-三氟甲基嘧啶-2-基)噻唑烷-4-酮用類似于實(shí)施例51中所述實(shí)驗(yàn)程序，產(chǎn)物在硅膠柱上層析并用二氯甲烷-乙醇(97∶3)作洗脫劑，將醇(0.20克，按上面步驟2中所述方法制得)轉(zhuǎn)化為化合物156(0.19克，熔點(diǎn)63℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；4.8(1H，bs)；5.1(2H，m)；6.2(1H，s)；7.5(1H，d)；9.0(1H，d)。MSMH+365。實(shí)施例55化合物157的制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(6-三氟甲基嘧啶-4-基)噻唑烷-4-酮步驟1制備3(6-三氟甲基嘧啶-4-基)噻唑烷-4-酮按照實(shí)施例54中所述實(shí)驗(yàn)程序，將4-氨基-6-三氟甲基嘧啶(2.16克)轉(zhuǎn)化為((6-三氟甲基嘧啶-4-基)氨基甲硫基)乙酸粗產(chǎn)物(3.89克)，然后轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(1.55克，熔點(diǎn)90-91℃)，此前產(chǎn)物在硅膠柱上層析，并用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑。NMR(CDCl3)δ3.8(2H，s)；5.1(2H，s)；8.75(1H，s)；9.1(1H，s)。MSMH+249。步驟2制備5-羥基-3(6-三氟甲基嘧啶-4基)噻唑烷-4-酮把噻唑烷酮(1.44克，按上面步驟1中所述方法制得)按照類似于實(shí)施例54中所述實(shí)驗(yàn)程序轉(zhuǎn)化為5-氯類似物，然后再轉(zhuǎn)化為5-羥基類似物。標(biāo)題化合物(1.21克，熔點(diǎn)89-91℃)是通過在硅膠柱上層析，并用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑而分離的NMR(CDCl3)δ5.1(2H，m)；5.75(1H，s)；8.8(1H，d)；9.15(1H，s)。MSMH+266。步驟3制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(6-三氟甲基吡啶-4-基)噻唑烷-4-酮用類似于實(shí)施例51中所述實(shí)驗(yàn)程序，將醇(0.50克，按上面步驟2中所述方法制得)轉(zhuǎn)化為化合物157(0.19克，熔點(diǎn)140-142℃)，此前，產(chǎn)物在硅膠柱上層析，并用二氯甲烷作洗脫劑。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；4.9(1H，bs)；5.1(2H，m)；6.25(1H，s)；8.8(1H，d)；9.1(1H，s)。MSMH+365。實(shí)施例56化合物158的制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(2，6-雙三氟甲基嘧啶-4-基)噻唑烷-4-酮步驟1制備3(2，6-雙三氟甲基吡啶-4-基)噻唑烷-4-酮用類似于實(shí)施例35中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用4-氨基-2，6-雙三氟甲基吡啶(0.83克)和適量的其它試劑進(jìn)行反應(yīng)后，粗產(chǎn)物在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(6∶1)作洗脫劑，即制得標(biāo)題化合物(0.32克)。NMR(CDCl3)δ3.81(2H，s)；4.93(2H，s)；8.15(2H，s)。MSMH+316。步驟2制備5-羥基-3(2，6-雙三氟甲基吡啶-4-基)噻唑烷-4-酮用類似于實(shí)施例35的步驟2和3中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用噻唑烷酮(0.29克，按上面步驟1所述方法制得)進(jìn)行反應(yīng)，粗產(chǎn)物在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)作洗脫劑，即制得標(biāo)題化合物(0.15克)。NMR(CDCl3)δ4.16(1H，bs)；4.82(2H，d)；5.14(1H，d)；5.73(1H，s)；8.19(2H，s)。MSMH+332。步驟3制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(2，6-雙三氟甲基-吡啶-4-基)噻唑烷-4-酮用類似于實(shí)施例51中所述實(shí)驗(yàn)程序，將醇(0.11克，按上面步驟2中所述方法制得)轉(zhuǎn)化為化合物158(0.068克，熔點(diǎn)122-124℃)，此前，粗產(chǎn)物在硅膠柱上層析，并用己烷-乙酸乙酯(6∶1)作洗脫劑。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；4.79(1H，d)；4.86(1H，bs)；5.16(1H，dd)；6.18(1H，s)；8.19(2H，s)。MSMH+431。實(shí)施例57化合物159的制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻唑烷-4-酮步驟1制備3(2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻唑烷-4-酮用類似于實(shí)施例35的步驟1中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用5-氨基-2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(1.50克)，巰基乙酸(0.80克)，37％甲醛水溶液(0.70克)，對甲苯磺酸(0.025)和甲苯(90毫升)進(jìn)行反應(yīng)。加熱90分鐘后，把混合物減壓蒸發(fā)，用醚稀釋后依次用鹽酸(2M)，水，碳酸氫鈉水溶液和鹽水進(jìn)行洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，殘余物在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(0.52克，熔點(diǎn)105-107℃)。NMR(CDCl3)δ3.75(2H，d)；4.79(2H，d)；7.06(2H，m)；7.33(1H，d)。MSMH+259。步驟2制備5-羥基-3(2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物是用類似于實(shí)施例35的步驟2和3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，但用3(2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻唑烷-4-酮(0.49克，按上面步驟1中所述方法制得)，硫酰氯(0.25克)和二氯甲烷(20毫升)進(jìn)行反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，殘余物在四氫呋喃中用磷酸二氫鉀水溶液進(jìn)行水解。粗產(chǎn)物用己烷研制即給出標(biāo)題化合物(0.44克，熔點(diǎn)98-100℃)。NMR(CDCl3)δ4.69(1H，d)；4.95(1H，dd)；5.71(1H，d)；7.10(2H，m)；7.37(1H，d)。MSMH+275。步驟3制備5-叔丁基氨基甲酰氧基-3(2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻唑烷-4-酮標(biāo)題化合物是用類似于實(shí)施例35的步驟4中所述實(shí)驗(yàn)程序，但用按上面步驟2中所述方法制得(0.10克)，異氰酸叔丁酯(0.036克)，三乙胺(0.037克)和二氯甲烷(5毫升)進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑，即給出化合物159(0.064克，熔點(diǎn)159-161℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；4.62(1H，d)；4.88(1H，bs)；4.96(1H，dd)；6.17(1H，d)；7.10(2H，m)；7.35(1H，d)。MSMH+374。實(shí)施例58化合物160的制備5-N(1，1-二甲基-丙-2-炔基)氨基甲酰氧基-3(2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻唑烷-4-酮用類似于實(shí)施例57的步驟3中所述實(shí)驗(yàn)步驟，但用1，1-二甲基-丙-2-炔基異氰酸酯代替異氰酸叔丁酯，底物醇(0.30克，按實(shí)施例57的步驟2所述方法制得)即給出化合物160(0.21克，熔點(diǎn)111-115℃)。NMR(CDCl3)δ1.72(6H，s)；2.37(1H，s)；4.62(1H，d)；4.98(1H，dd)；5.15(1H，bs)；6.21(1H，d)；7.10(2H，m)；7.35(1H，d)。MSM+384。實(shí)施例59化合物161的制備3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(2，6-二氯吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮步驟1制備3-羥基-1(2，6-二氯吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮把4-氨基-2，6-二氯吡啶(4.2克)在3-羥基-四氫呋喃-2-酮(9.7克)中的懸浮液加熱到180℃20小時，然后使其冷卻。將殘余物溶解在二氯甲烷中，用水，鹽酸(1M)和鹽水依次洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物用少量二氯甲烷研制即給出標(biāo)題化合物(1.0克)，它已足夠純凈，可用于下一步反應(yīng)中，NMR(DMSO-d6)δ1.8(1H，m)；2.4(1H，m)；3.6(1H，m)；3.8(1H，m)；4.3(1H，m)；5.9(1H，d)；7.8(2H，s)。步驟2制備3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(2，6-二氯吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮把醇(0.80克，按上面步驟1中所述方法制得)，三乙胺(0.36克)和異氰酸叔丁酯(0.36克)在二氯甲烷(150毫升)中的溶液在室溫放置過夜。一天間隔后再加入另外等分的三乙胺和異氰酸叔丁酯?？傆?jì)4天以后在減壓下把混合物蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑，即給出化合物161(0.38克，熔點(diǎn)164-166℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.2(1H，m)；2.75(1H，m)；4.3(2H，m)；4.9(1H，bs)；5.35(1H，t)；7.75(2H，s)。MSMH+346，348，350。實(shí)施例60化合物162的制備3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮用類似于實(shí)施例59中所述實(shí)驗(yàn)程序，把2-氨基-4-三氟甲基吡啶(3.24克)用過量3-羥基-四氫呋喃-2-酮-處理，產(chǎn)物在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)作洗脫劑，即給出3-羥基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮(0.16克)。用類似于實(shí)施例59中所述實(shí)驗(yàn)程序可把該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。在硅膠柱上進(jìn)行制層色譜，用氯仿-己烷-甲醇(91∶5∶4)作洗脫劑，所得產(chǎn)物由氯仿-己烷重結(jié)晶即給出化合物162(0.024克，熔點(diǎn)112-114℃)。NMR與實(shí)施例62中給出的基本相同，實(shí)施例62描述了該化合物的另一種合成方法。實(shí)施例61化合物163-165的制備用類似于實(shí)施例59中所述實(shí)驗(yàn)程序，可把適當(dāng)?shù)碾s環(huán)胺先轉(zhuǎn)化為羥基吡咯烷酮，然后再轉(zhuǎn)化為它們的叔丁基氨基甲酸酯?；衔?632-氨基-4-三氟甲基噻唑(1.0克)給出3-羥基-1(4-三氟甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-酮(0.35克，熔點(diǎn)140-141℃)。NMR(CDCl3)δ2.2(1H，m)；2.7(1H，m)；3.0(1H，bs)；4.0(1H，m)；4.3(1H，m)；4.65(1H，t)；7.5(1H，s)。MSMH+252。該叔丁基氨基甲酸酯即化合物163，熔點(diǎn)為157℃。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.2(1H，m)；2.8(1H，m)；4.0(1H，m)；4.3(1H，m)；4.85(1H，bs)；5.5(1H，t)；7.5(1H，s)。MSMH+352?；衔?644-氨基-6-三氟甲基嘧啶(5.0克)給出3-羥基-1(6-三氟甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-酮(0.36克，熔點(diǎn)178-180℃)。NMR(CDCl3)δ2.15(1H，m)；2.7(1H，m)；3.05(1H，bs)；3.8(1H，m)；4.3(1H，m)；4.6(1H，m)；8.75(1H，s)；9.1(1H，s)。MSMH+247。該叔丁基氨基甲酸酯即化合物164，熔點(diǎn)為136-137℃。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.12(1H，m)；2.7(1H，m)；3.85(1H，m)；4.3(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.5(1H，t)；8.8(1H，s)；9.1(1H，s)。MSMH+347?；衔?652-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑(2.0克)給出3-羥基-1(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)吡咯烷-2-酮(0.42克)。NMR(CDCl3)δ2.3(1H，m)；2.8(1H，m)；4.1(1H，m)；4.4(1H，m)；4.7(1H，t)。MSMH+254。該叔丁基氨基甲酸酯即化合物165，熔點(diǎn)為184-186℃。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.3(1H，m)；2.85(1H，m)；4.15(1H，m)；4.45(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.5(1H，t)。MSMH+353。實(shí)施例62制備3-炔基氨基甲酰氧基吡咯烷酮類的一般方法，以制備化合物162為例3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮步驟1制備3-叔丁基氨基甲酰氧基-四氫呋喃-2-酮在15分鐘內(nèi)，往攪拌著的3-羥基四氫呋喃-2-酮(10.0克)和異氰酸叔丁酯(9.7克)在干燥的二氯甲烷(300毫升)的溶液中滴加三氟化硼乙醚合物(1.38克)，同時維持溫度在10℃以下。將混合物進(jìn)一步在室溫攪拌4小時。用鹽水和足量的碳酸氫鈉水溶液處理，使水相呈堿性，然后用二氯甲烷提取數(shù)次。提取物用鹽水洗，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)，即給出標(biāo)題化合物(18.5克，熔點(diǎn)104-106℃)NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.28(1H，m)；2.73(1H，m)；4.28(1H，dt)；4.46(1H，dt)；4.90(1H，bs)；5.31(1H，t).MSM+201。也可用三乙胺或氣體氯化氫代替三氟化硼來催化加成反應(yīng)。然后這時形成可變量的重排產(chǎn)物，使得有必要對所需物質(zhì)進(jìn)行提純，例如在硅膠柱上層析并用己烷-乙酸乙酯(3∶1)作洗脫劑。步驟2制備2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘-N(4-三氟甲基吡啶-2-基)丁酰胺把攪拌著的3-叔丁基氨基甲酰氧基-四氫呋喃-2-酮(1.0克，按上面步驟1所述方法制得)在干燥的二氯甲烷(25毫升)中的溶液置于氮?dú)夥障虏⒂娩X箔罩使之避光。滴加碘代三甲基甲硅烷(1.0克)，使其在室溫放置過夜，用氯代三甲基甲硅烷(1.09克)處理并進(jìn)一步攪拌3小時。然后冷卻到0℃并滴加草酰氯(0.63克)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05克)。在0℃攪拌30分鐘，進(jìn)一步在20℃攪拌2小時以后，把混合物在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶解在二氯甲烷(25毫升)中，依次在攪拌下用吡啶(2.36克)，4-二甲氨基吡啶(0.06克)和2-氨基-4-三氟甲基吡啶(0.89克)處理。將混合物在室溫放置過夜，用二氯甲烷稀釋，用鹽酸(2M)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(99∶1)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(1.11克，熔點(diǎn)83-85℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.5(2H，m)；3.25(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.3(1H，dd)；7.3(1H，dd)；7.45(1H，d)；8.55(1H，bs)；8.8(1H，bs)。MSM+473。步驟3制備3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮把氫化鈉(0.090克，55％在礦物油中的分散物)分幾部分加到攪拌著的2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘代-N-(4-三氟甲基吡啶-2-基)丁酰胺(0.97克，按上面步驟2中所述方法制得)在干燥的四氫呋喃(10毫升)的溶液中。進(jìn)一步攪拌15分鐘后，把混合物傾入水中并用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)作洗脫劑，即給出化合物162(0.45克，熔點(diǎn)115.5-116.5℃)。NMR(CDCl3)δl.35(9H，s)；2.15(1H，m)；2.7(1H，m)；3.9(1H，m)；4.25(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.45(1H，t)；7.3(1H，dd)；8.55(1H，d)；8.75(1H，s)。MSMH+346。實(shí)施例63化合物166-171的制備用類似于實(shí)施例62中所述實(shí)驗(yàn)程序，將適當(dāng)?shù)碾s環(huán)胺經(jīng)過開鏈的碘代酰胺轉(zhuǎn)化為吡咯烷酮氨基甲酸酯。化合物1664-氨基-2-三氟甲基吡啶(1.20克)，按比例的3-叔丁基氨基甲酰氧基-四氫呋喃-2-酮(1.50克)以及相應(yīng)數(shù)量的其它試劑/溶劑，給出2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘代-N(2-三氟甲基吡啶-4-基)丁酰胺(1.15克，其中污染有原料內(nèi)脂)。僅給出歸屬于產(chǎn)物的NMR(CDCl3)峰δ1.39(9H，s)；2.41(2H，m)；3.26(2H，m)；5.03(1H，bs)；5.21(1H，m)；7.67(1H，dd)；7.83(1H，d)；8.58(1H，d)；8.93(1H，bs)。這粗產(chǎn)物在四氫呋喃中用氫化鈉環(huán)化即給出化合物166(0.20克，熔點(diǎn)101-104℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.20(1H，m)；2.77(1H，m)；3.82(1H，m)；3.93(1H，dt)；4.90(1H，s)；5.40(1H，t)；7.86(1H，dd)；8.03(1H，d)；8.69(1H，d)。MSM+345。化合物1674-氨基-2-氯吡啶(0.32克)，按比例的3-叔丁基氨基甲酰氧基-四氫呋喃-2-酮(0.50克)等試劑，給出2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘代-N(2-氯吡啶-4-基)丁酰胺(0.65克，熔點(diǎn)65-67℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.4(2H，m)；3.25(2H，m)；5.05(1H，bs)；5.2(1H，t)；7.3(1H，dd)；7.55(1H，d)；8.2(1H，d)；8.9(1H，bs)。MSMH+440，442。這物質(zhì)(0.58克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物167(0.18克，熔點(diǎn)152-154℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.15(1H，m)；2.75(1H，m)；3.75(2H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.65(2H，m)；8.35(1H，m)。MSMH+312，314?；衔?682-氨基-4-氯吡啶(0.40克)和按比例的內(nèi)脂氨基甲酸酯(0.63克)等試劑反應(yīng)，給出2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘代-N(4-氯吡啶-2-基)丁酰胺(0.215克，熔點(diǎn)39-42℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.47(2H，m)；3.22(2H，t)；4.98(1H，bs)；5.24(1H，dd)；7.10(1H，dd)；8.18(1H，d)；8.32(1H，d)；8.62(1H，bs)。MSM+439，441。該物質(zhì)(0.17克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物168(0.055克，熔點(diǎn)133-135℃)。NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.09(1H，m)；2.68(1H，m)；3.85(1H，m)；4.23(1H，dt)；4.90(1H，bs)；5.42(1H，t)；7.09(1H，dd)；8.26(1H，d)；8.52(1H，d)。MSM+MSM+311，313?；衔?694-氨基-2-碘吡啶(0.90克)和按比例的內(nèi)脂氨基甲酸酯(1.0克)等給出相應(yīng)的碘代酰胺(0.26克，熔點(diǎn)76-77℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.35(2H，m)；3.25(2H，m)；5.15(1H，t)；5.2(1H，bs)；7.4(1H，dd)；7.8(1H，d)；8.15(1H，d)；9.15(1H，bs)。MSMH+532。該物質(zhì)(0.22克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物169(0.14克，熔點(diǎn)69-70℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.15(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(2H，m)；5.0(1H，bs)；5.35(1H，t)；7.7(1H，dd)；8.0(1H，d)；8.3(1H，d)。MSMH+404?；衔?702-氨基-4，6-雙三氟甲基吡啶(1.72克)和按比例的內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.50克)等試劑反應(yīng)，給出相應(yīng)的碘代酰胺(0.94克，熔點(diǎn)127-131℃)。NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)；2.46(2H，m)；3.24(2H，t)；5.03(1H，bs)；5.26(1H，dd)；7.64(1H，d)；8.74(1H，d)；8.86(1H，bs)。MSM+541。該物質(zhì)(0.15克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物170(0.098克，熔點(diǎn)123-126℃)。NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.15(1H，m)；2.72(1H，m)；3.92(1H，m)；4.33(1H，dt)；4.90(1H，bs)；5.48(1H，t)；7.63(1H，s)；8.99(1H，s)；MSMH+414?；衔?712-氨基-6-氯-4-三氟甲基吡啶(1.08克)與按比例的內(nèi)脂氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應(yīng)，給出相應(yīng)的碘代酰胺(1.14克，熔點(diǎn)115-116℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.5(2H，m)；3.2(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.25(1H，dd)；7.35(1H，s)；8.45(1H，s)；8.7(1H，bs)。MSMH+508，510。該物質(zhì)(0.50克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物171(0.21克，熔點(diǎn)149-151℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.85(1H，m)；4.25(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.45(1H，t)；7.3(1H.s)；8.7(1H，s)。MSMH+379，381。實(shí)施例64化合物172的制備3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮用類似于實(shí)施例62中所述實(shí)驗(yàn)程序，3-氨基吡啶(0.47克)與按比例的3-叔丁基氨基甲酰氧基四氫呋喃-2-酮(1.0克)等試劑反應(yīng)，給出含有大約20摩爾％2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘代-N(吡啶-3-基)丁酰胺的粗產(chǎn)物。所需的產(chǎn)物在混合物中以及在硅膠柱上層析時明顯地不穩(wěn)定。NMR(CDCl3)僅給出歸屬于產(chǎn)物的峰δ1.38(9H，s)；2.46(2H，m)；3.25(2H，t)；5.12(1H，bs)；5.25(1H，dd)；7.29(1H，m)；8.17(1H，dd)；8.36(1H，dd)；8.58(1H，d)。該粗產(chǎn)物經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物172(0.18克，熔點(diǎn)129-131℃)，此前經(jīng)過在硅膠柱上幾次層析并用二氯甲烷-乙醇(19∶1)作洗脫劑。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.12(1H，m)；2.27(1H，m)；3.86(2H，m)；4.90(1H，bs)；5.36(1H，t)；7.33(1H，dd)；8.28(1H，m)；8.44(1H，dd)；8.76(1H，d)。MSM+277。實(shí)施例65化合物173的制備3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮N-氧化物把吡啶(0.090克，按實(shí)施例64中所述方法制得)在二氯甲烷(10毫升)中的攪拌著的溶液用間氯過苯甲酸(0.12克，55％)處理。將反應(yīng)混合物在室溫放置過夜后，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(19∶1)作洗脫劑，即給出化合物173(0.070克，熔點(diǎn)224-225℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.17(2H，m)；2.75(1H，m)；3.72(2H，m)；4.92(1H，bs)；5.34(1H，t)；7.27(1H，dd)；7.85(1H，d)；8.05(1H，dd)；8.63(1H，t)。MSM+293。實(shí)施例66化合物174-182的制備以及化合物164的制備(另一種方法)用類似于實(shí)施例62中所述實(shí)驗(yàn)程序，可把適當(dāng)?shù)碾s環(huán)胺類經(jīng)過開鏈的碘代酰胺而轉(zhuǎn)化為吡咯烷酮氨基甲酸酯?；衔?742-氨基-4-三氟甲基嘧啶(0.41克)和按比例量的內(nèi)脂氨基甲酸酯(0.50克)等試劑反應(yīng)，給出相應(yīng)的碘代酰胺(0.16克，污染有原料內(nèi)酯氨基甲酸酯)。僅給出歸屬于產(chǎn)物的NMR(CDCl3)峰δ1.3(9H，s)；2.3(2H，m)；3.3(2H，t)；4.9(1H，bs)；5.3(1H，t)；5.3(1H，t)；7.4(1H，d)；8.95(1H，d)；8.8(1H，bs)。該物質(zhì)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物174(0.018克，熔點(diǎn)100-101℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.9(1H，m)；4.3(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.4(1H，d)；9.0(1H，d)。MSMH+347?；衔?755-氨基嘧啶(0.52克)和按比例量的內(nèi)脂氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應(yīng)，給出相應(yīng)的碘代酰胺(0.38克，熔點(diǎn)77-79℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.4(2H，m)；3.25(2H，m)；5.05(1H，bs)；5.25(1H，dd)；8.65(1H，bs)；9.0(3H，s)。MSMH+407。該物質(zhì)(0.34克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物175(0.17克，熔點(diǎn)171-173℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.2(1H，m)；2.8(1H，m)；3.85(2H，m)；5.0(1H，bs)；5.4(1H，t)；9.05(1H，s)；9.15(2H，s)。MSMH+279?；衔?762-氨基吡嗪(0.71克)和按比例量的內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.50克)等試劑反應(yīng)，給出相應(yīng)的碘代酰胺(0.32克，熔點(diǎn)113-115℃)。NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)；2.47(2H，m)；3.33(2H，t)；4.97(1H，bs)；5.28(1H，dd)；8.27(1H，dd)；8.39(1H，d)；8.5δ(1H，bs)；9.56(1H，d)。MSM+406。該物質(zhì)(0.26克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物176(0.11克，熔點(diǎn)146-149℃)。NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)；2.14(1H，m)；2.74(1H，m)；3.84(1H，m)；4.18(1H，dt)；4.92(1H，s)；5.45(1H，t)；8.35(2H，m)；9.76(1H，d)。MSM+278?；衔?774-氨基-6-氯嘧啶(0.71克)和按比例量的內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應(yīng)，即給出相應(yīng)的碘代酰胺(0.65克，熔點(diǎn)175-176℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.45(2H，m)；3.2(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.25(1H，dd)；8.25(1H，s)；8.65(1H，s)；8.8(1H，bs)。MSMH+441，443。該物質(zhì)(0.54克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物177(0.16克，熔點(diǎn)117℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(1.35(9H，s)；2.15(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.25(1H，m)；4.9(1H，s)；5.4(1H，t)；8.5(1H，d)；8.75(1H，s)。MSM+312，314?；衔?784-氨基-6-氯-2-甲基硫代嘧啶(1.02克)和按比例量的內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應(yīng)，給出相應(yīng)的碘代酰胺(1.08克，熔點(diǎn)131-132℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.3(2H，m)；2.55(3H，s)；3.2(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.2(1H，dd)；7.9(1H，s)；8.7(1H，bs)。MSMH+486，488。該物質(zhì)(0.88克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物178(0.065克，熔點(diǎn)165-167℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.1(1H，m)；2.55(3H，s)；2.65(1H，m)；3.8(1H，m)；4.25(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；8.1(1H，s)。MSMH+359，361?；衔?64(另一種方法)4-氨基-6-三氟甲基嘧啶(1.06克)與按比例量的內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應(yīng)，給出相應(yīng)的碘代酰胺(0.76克，熔點(diǎn)169-171℃)。NMR(DMSO-d6)δ1.3(9H，s)；2.4(2H，m)；3.3(2H，t)；5.15(1H，dd)；6.1(1H，bs)；8.55(1H，s)；9.0(1H，s)；10.9(1H，bs)。MSMH+475。該物質(zhì)(0.60克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物164(0.21克，熔點(diǎn)137℃)。NMR和MS數(shù)據(jù)與按實(shí)施例61中所述方法制得的這一化合物的數(shù)值相同?；衔?79通過用2，2-二氟乙氧化鈉在四氫呋喃中處理4-氨基-6-氯嘧啶(2.50克)可制得4-氨基-6(2，2-二氟乙氧基)嘧啶(0.86克，熔點(diǎn)127℃)。把它(0.91克)與按比例量的內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應(yīng)，給出相應(yīng)的碘代酰胺(1.28克，熔點(diǎn)42-44℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.5(2H，m)；3.2(2H，t)；4.6(2H，dt)；5.0(1H，bs)；5.2(1H，dd)；6.1(1H，tt)；7.65(1H，s)；8.5(1H，s)；8.7(1H，bs)。MSMH+487。該物質(zhì)(1.09克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物179(0.43克，熔點(diǎn)49-51℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.25(1H，m)；4.6(2H，dt)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；6.1(1H，tt)；7.9(1H，s)；8.6(1H，s)。MSMH+359。化合物180通過用2，2，2-三氟乙氧化鈉在N，N二甲基甲酰胺中處理4-氨基-6-氯嘧啶(1.0克)可制得4-氨基-6(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(0.61克，熔點(diǎn)113℃)。把(0.59克)與按比例量的內(nèi)酯氨基甲酸酯(0.58克)等試劑反應(yīng)，給出相應(yīng)的碘代酰胺(0.55克，熔點(diǎn)46-47℃)。NMR(CDCl3)δ1.4(9H，s)；2.5(2H，m)；3.2(2H，t)；4.8(2H，m)；4.95(1H，bs)；5.25(1H，dd)；7.7(1H，s)；8.5(1H，s)；8.65(1H，bs)。MS；MH+504。該物質(zhì)(0.44克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物180(0.21克，熔點(diǎn)100-101℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.25(1H，m)；4.8(2H，q)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.9(1H，s)；8.6(1H，s)。MSMH+377?；衔?81通過在70℃，在氫氧化鈉存在的條件下把氯二氟甲烷通入4-氨基-6-羥基嘧啶(0.5克)在二噁烷的水溶液中可制得4-氨基-6-二氟甲氧基嘧啶(0.17克，熔點(diǎn)152-154℃)。把它(0.94克)和按比例量的內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.06克)等試劑反應(yīng)，即給出相應(yīng)的碘代酰胺(1.01克，淡黃色膠狀物)。NMR(CDCl3)δ1.4(9H，s)；2.5(2Hm)；3.2(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.25(1H，dd)；7.48(1H，t)；7.75(1H，s)；8.5(1H，s)；8.75(1H，bs)。MSMH+473。該物質(zhì)(0.80克)經(jīng)堿催化環(huán)化即得到化合物181(0.23克，熔點(diǎn)140-141℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.3(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.5(1H，t)；8.0(1H，s)；9.6(1H，s)。MSMH+345?；衔?82通過在70℃，在氫氧化鈉存在的條件下把氯二氟甲烷通入4-氨基-6-羥基-2-甲氧基嘧啶(4.0克)在二噁烷的水溶液中可制得4-氨基-6-二氟甲氧基-2-甲氧基嘧啶(1.73克，熔點(diǎn)112-113℃)。把它(0.84克)和按比例量的內(nèi)酯氨基甲酸酯(0.80克)等試劑反應(yīng)，即給出相應(yīng)的碘代酰胺(0.33克，熔點(diǎn)54-55℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.4(2H，m)；3.2(2H，t)；3.95(3H，s)；4.95(1H，bs)；5.2(1H，dd)；7.4(1H，s)；7.45(1H，t)；8.6(1H，s)。MSMH+502。該物質(zhì)(0.29克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物182(0.12克，熔點(diǎn)107-108℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.0(3H，s)；4.25(1H，m)；4.95(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.45(1H，t)；7.6(1H，s)。MSMH+375。實(shí)施例67化合物183-189的制備用類似于實(shí)施例62中所述實(shí)驗(yàn)程序，適當(dāng)?shù)碾s環(huán)胺可經(jīng)過開鏈的碘代酰胺而被轉(zhuǎn)化為吡咯烷酮氨基甲酸酯化合物1832-氨基-5-溴噻唑(0.45克)與按比例量的內(nèi)酯氨基甲酸酯(0.50克)等試劑反應(yīng)，給出相應(yīng)的碘代酰胺(0.45克，熔點(diǎn)59-61℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.5(2H，m)；3.2(2H，t)；4.9(1H，bs)；5.3(1H，dd)；7.4(1H，s)；10.0(1H，vbs)。MSM+490，492。該物質(zhì)(0.40克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物183(0.14克，熔點(diǎn)193-194℃。NMR(CDCl3)。δ1.35(9H，s)；2.2(1H，m)；2.8(1H，m)；3.9(1H，m)；4.2(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.5(1H，t)；7.4(1H，s).MSM+361，363?；衔?84通過在120℃用四氟化硫和氟化氫處理2-氨基噻唑-5-羧酸(8.20克)可制得2-氨基-5-三氟甲基噻唑(經(jīng)適當(dāng)后處理得5.57克鹽酸鹽)。把由鹽酸鹽與碳酸氫鈉水溶液反應(yīng)釋出的無水游離堿(0.42克)與按比例量的內(nèi)酯氨基甲酸酯(0.50)等試劑反應(yīng)，即給出相應(yīng)的碘代酰胺(0.52克，熔點(diǎn)50-52℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.5(2H，m)；3.25(2H，t)；4.95(1H，bs)；5.3(1H，dd)；7.85(1H，s)；10.6(1H，bs).MSMH+480。該物質(zhì)(0.45克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物184(0.13克，熔點(diǎn)189-190℃。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.25(1H，m)；2.8(1H，m)；4.0(1H，m)；4.3(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.5(1H，t)；7.8(1H，m)。MSMH+352。化合物1852-氨基-5-碘噻唑(1.30克，以鹽酸鹽的形式)與按比例量的內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應(yīng)，給出相應(yīng)的碘代酰胺(0.29克，熔點(diǎn)50-60℃分解)。NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)；2.45(2H，m)；3.22(2H，t)；4.85(1H，bs)；5.30(1H，dd)；7.56(1H，s)。MSMH+538。該物質(zhì)(0.22克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物185(0.14克，熔點(diǎn)199-201℃。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.20(1H，m)；2.77(1H，m)；3.93(1H，m)；4.24(1H，dt)；4.87(1H，bs)；5.48(1H，t)；7.53(1H，s)。MSM+409?；衔?862-氨基-5-氯噻唑(0.85克，以鹽酸鹽的形式)與按比例量的內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應(yīng)，給出相應(yīng)的碘代酰胺(0.50克，熔點(diǎn)119-122℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.46(2H，m)；3.22(2H，t)；4.90(1H，bs)；5.32(1H，dd)；7.34(1H，s).該物質(zhì)(0.39克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物186(0.19克，熔點(diǎn)191-192℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.20(1H，m)；2.77(1H，m)；3.92(1H，m)；4.24(1H，dt)；4.87(1H，bs)；5.48(1H，t)；7.32(1H，m).MSM+317，319?；衔?875-氨基-3-三氟甲基異噁唑(0.76克)與按比例量的內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應(yīng)，給出相應(yīng)的碘代酰胺(0.91克，熔點(diǎn)100-102℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.4(2H，m)；3.25(2H，m)；5.05(1H，bs)；5.3(1H，dd)；6.65(1H，s)。MSMH+464。該物質(zhì)(0.79克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物187(0.19克，熔點(diǎn)181-182℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.2(1H，m)；2.8(1H，m)；3.9(1H，m)；4.15(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；6.8(1H，s).MSM+335?；衔?882-氨基-4-三氟甲基異噁唑(0.80克)與按比例量的內(nèi)酯氨基甲酸酯(2.0克)等試劑反應(yīng)，給出相應(yīng)的碘代酰胺(0.30克，棕色油狀物)。NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)；2.40(2H，m)；3.22(2H，m)；5.0(1H，s)；5.27(1H，t)；7.79(1H，s)；9.30(1H，s).MSM+463。該物質(zhì)(0.20克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物188(0.095克，熔點(diǎn)150-151℃)。NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)；2.21(1H，m)；2.72(1H，m)；3.90(1H，m)；4.13(1H，m)；4.88(1H，bs)；5.35(1H，t)；7.83(1H，s)。化合物1895-氨基-2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(0.79克)與按比例量的內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0克)等試劑反應(yīng)，給出相應(yīng)的碘代酰胺(0.53克，熔點(diǎn)135-135℃)。NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.43(2H，m)；3.25(2H，t)；4.94(1H，bs)；5.20(1H，dd)；6.99(2H，m)；7.58(1H，dd)；8.32(1H，bs).MSM+484。該物質(zhì)(0.47克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出化合物189(0.20克，熔點(diǎn)147-148℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.08(1H，m)；2.74(1H，m)；3.80(2H，m)；4.90(1H，bs)；5.35(1H，t)；7.05(1H，d)；7.14(1H，dd)；7.71(1H，d)。MSM+356。實(shí)施例68制備3(N(氫化氨基甲酰基)烷基氨基)-和3(N(烷?；?烷基氨基)-吡咯烷酮的一般途徑并用化合物190和191舉例說明化合物1903(N(叔丁基氨基甲?；?甲氨基)-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮步驟1制備2，4-二溴-N(4-三氟甲基吡啶-2-基)-丁酰胺在10分鐘內(nèi)，把2-氨基-4-三氟甲基吡啶(5.00克)和三乙胺(3.43克)在干燥的四氫呋喃(50毫升)中的溶液滴加到攪拌著的2，4-二溴丁酰氯(9.51克)在干燥的四氫呋喃(50毫升)中的溶液中，同時保持溫度低于5℃。使混合物在室溫攪拌過夜，用鹽酸(1M)稀釋，并用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(5∶1)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(10.09克，黃色膠狀物)，它充分純凈，可用于下面的步驟2中。經(jīng)重新柱層析的產(chǎn)物的NMR(CDCl3)δ2.57(1H，m)；2.74(1H，m)；3.62(2H，m)；4.71(1H，dd)；7.33(1H，dd)；8.49(3H，d+s)；8.84(1H，bs)。MSM+388。步驟2制備3-溴-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮把氫化鈉(0.82克，55-65％在礦物油中的分散物)分幾部分加到攪拌著的底物(7.28克，按上面步驟1中所述方法制得)在干燥的四氫呋喃(150毫升)中的溶液中。混合物攪拌1小時，小心地用水稀釋并用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(7∶1)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(3.90克，熔點(diǎn)43-47℃)。NMR(CDCl3)δ2.48(1H，m)；2.74(1H，m)；4.21(2H，m)；4.66(1H，dd)；7.32(1H，dd)；8.56(1H，d)；8.74(1H，s)。MSM+308，310。步驟3制備3-甲氨基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷酮把氣體甲胺鼓泡通入攪拌著的底物(2.15克，按上面步驟2中所述方法制得)在干燥的四氫呋喃(100毫升)中的溶液一小時。混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(19∶1)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(1.30克，熔點(diǎn)79-81℃)。NMR(CDCl3)δ1.96(1H，m)；2.50(1H，m)；2.56(3H，s)；3.61(1H，dd)；3.86(1H，m)；4.24(1H，m)；7.26(1H，dd)；8.51(1H，d)；8.74(1H，d)。MSM+259。步驟4制備3(N(叔丁基氨基甲?；?甲氨基)-1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮把攪拌著的底物(0.30克，按上面步驟3中所述方法制備)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液依次用三乙胺(0.12克)、異氰酸叔丁酯(0.115克)處理。將殘余物攪拌1小時，用二氯甲烷稀釋并用水和鹽水洗滌。提取液用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作洗脫劑，即給出化合物190(0.28克，熔點(diǎn)152-155℃)。NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)；2.13(1H，m)；2.45(1H，m)；2.85(3H，s)；3.81(1H，m)；4.30(1H，m)；4.44(1H，bs)；5.29(1H，dd)；7.26(1H，dd).8.53(1H，s)；8.78(1H，s).MSM+358?；衔?913((N-(3，3-二甲基丁?；?)甲氨基)-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮把攪拌著的3-甲氨基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮(0.30克，按上面實(shí)施例68的步驟3所述方法制得)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液依次用三乙胺(0.13克)和3，3-二甲基丁酰氯(0.16克)處理。一小時后，混合物用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作洗脫劑，即給出化合物191(0.31克，熔點(diǎn)47-53℃)。NMR(CDCl3)δ1.31(9H，s)；2.31(4H，m+s)；3.09(3H，s)；3.88(1H，m)；4.32(1H，m)；5.22(1H，t)；7.26(1H，dd)；8.52(1H，d)；8.78(1H，s)。MSM+357。實(shí)施例69化合物192和193的制備標(biāo)題化合物是用類似于實(shí)施例68中所述實(shí)驗(yàn)程序，但在步驟1中用2-氨基-5-三氯甲基噻唑)按實(shí)施例67中所述方法制備)。該胺(2.17克)給出2，4-二溴-N(5-三氟甲基噻唑-2-基)丁酰胺(4.50克，熔點(diǎn)113-115℃)NMR(CDCl3)δ2.55(2H，m)；3.65(2H，t)；4.8(1H，dd)；8.0(1H，d)。MSM+395，397，399。該物質(zhì)(4.27克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出3-溴-1(5-三氟甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-酮(2.68克，熔點(diǎn)105-106℃)。NMR(CDCl3)δ2.6(1H，m)；2.85(1H，m)；4.25(2H，m)；4.7(1H，dd)；7.8(1H，s)，MSM+314，316。該物質(zhì)(1.0克)在四氫呋喃中用甲胺處理即給出3-甲氨基-1(5-三氟甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-酮(0.24克，熔點(diǎn)108-109℃)。NMR(CDCl3)δ2.1(1H，m)；2.6(4H，m)；3.7(1H，t)；4.0(1H，m)；4.3(1H，m)；7.8(1H，s)。MSM+265。該胺的試樣(0.12克)用異氰酸叔丁酯處理即給出化合物192(0.07克，熔點(diǎn)186-187℃)，用3，3-二甲基丁酰氯處理即給出化合物193(0.15克，熔點(diǎn)123℃)?；衔?92的NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.3(1H，m)；2.6(1H，m)；2.9(3H，s)；3.9(1H，m)；4.35(1H，m)，4.45(1H，bs)；5.1(1H，dd)；7.8(1H，d)。MSMH+364。化合物193的NMR(CDCl3)δ1.1(9H，s)；2.35(1H，m)；2.6(1H，m)；3.15(3H，3)；4.0(1H，m)；4.35(1H，m)；4.85(1H，bs)；7.8(1H，d)。MSMH+364。實(shí)施例70化合物194和195的制備標(biāo)題化合物是用類似于實(shí)施例68中所述實(shí)驗(yàn)程序制備的，但在步驟1中用5-氨基-2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯。在這種情況下中間體溴吡咯烷酮(以及氯污染物)在引入烷基胺官能團(tuán)之前，通過在丙酮中用碘化鈉處理而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的碘化物。在某些情況下可獲得較高產(chǎn)率。氨基苯并間二氧雜環(huán)戊烯(2.00克)給出二溴丁酰胺(2.46克)。NMR(CDCl3)δ2.56(1H，m)；2.76(1H，m)；3.63(2H，m)；4.69(1H，dd)；7.04(2H，s)；7.60(1H，t)；8.0(1H，bs)。(該物質(zhì)中可能污染有不定量的2-氯類似物)。該物質(zhì)(2.46克)經(jīng)堿催化環(huán)化即給出3-溴吡咯烷酮(1.66克)。NMR(CDCl3)δ2.51(1H，m)；2.76(1H，m)；3.81(1H，dt)；4.04(1H，dd)；4.59(1H，dd)；7.06(1H，d)；7.17(1H，dd)；7.68(1H，d)。MSM+319，321。(該物質(zhì)中可能污染有不定量的3-氯類似物)。在丙酮中用碘化鈉處理溴化物(1.66克)給出碘代吡咯烷酮(1.82克，熔點(diǎn)71-74℃)。NMR(CDCl3)δ2.39(1H，m)；2.62(1H，m)；3.71(1H，dt)；3.92(1H，m)；4.72(1H，dd)；7.05(1H，d)；7.16(1H，dd)；7.67(1H，d)。MSM+367。該物質(zhì)(1.0克)進(jìn)一步用氣體甲胺在四氫呋喃中處理，即給出了3-甲氨基吡咯烷酮(0.74克，熔點(diǎn)65-69℃)。NMR(CDCl3)δ1.98(1H，m)；2.49(1H，m)；2.53(3H，s)；2.81(1H，d)；3.53(1H，dd)；3.77(2H，m)；7.03(1H，d)；7.12(1H，dd)；7.68(1H，d)。MSM+270。這種胺的樣品(0.20克)用異氰酸叔丁酯處理即給出化合物194(0.22克，熔點(diǎn)155-157℃)，用3，3-二甲基丁酰氯處理即給出化合物195(0.16克，熔點(diǎn)111-112℃)?；衔?94的NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.13(1H，m)；2.47(1H，m)；2.84(3H，s)；3.75(2H，m)；4.44(1H，bs)；5.17(1H，dd)；7.04(1H，d)；7.12(1H，dd)；7.73(1H，d)。MSM+369?；衔?95的NMR(CDCl3)δ1.09(9H，s)；2.20(1H，d)；2.33(2H，d)；2.44(1H，m)；2.88(0.3H，s)；3.07(2.7H，s)3.80(2H，m)；5.14(1H，t)；7.03(1H，d)；7.12(1H，dd)；7.71(1H，d)。這一圖譜由于被阻旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的效應(yīng)而復(fù)雜化。MSM+368。實(shí)施例71化合物196的制備3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(2-氯噻吩-5-基)吡咯烷-2-酮標(biāo)題化合物是用類似于實(shí)施例50中所述實(shí)驗(yàn)程序制備的。5-溴-2-氯噻吩(15.8克)用吡咯烷-2-酮和氧化亞銅處理給出1(2-氯噻吩-5-基)吡咯烷-2-酮(3.25克，熔點(diǎn)152-154℃)。NMR(CDCl3)δ2.25(2H，m)；2.63(2H，m)；3.83(2H，t)；6.21(1H，d)；6.70(1H，d)。該物質(zhì)(3.25克)經(jīng)氧化給出相應(yīng)的3-羥基吡咯烷-2-酮(0.34克，熔點(diǎn)159-161℃)。NMR(CDCl3)δ2.20(1H，m)；2.65(1H，m)；3.70(1H，m)；3.87(1H，m)；3.0(1H，bs)；4.55(1H，t)；6.30(1H，d)；6.72(1H，d)。MSM+217，219。該物質(zhì)(0.20克)用異氰酸叔丁酯處理即給出化合物196(0.04克，熔點(diǎn)177-179℃)。NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.20(1H，m)；2.78(1H，m)；3.75(1H，m)；3.87(1H，m)；4.87(1H，bs)；5.40(1H，t)；6.30(1H，d)；6.72(1H，d)。MSM+316，318。實(shí)施例72化合物197的制備3-(N，N-二異丙基氨基甲?；?-氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮。把按類似于實(shí)施例1步驟4中所述方法制備的3-氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(0.305克)，二異丙基氨基甲酰氯(0.409克)和4-N，N-二甲氨基吡啶(0.152克)溶解在DMF(2毫升)中并在室溫攪拌3天。然后把反應(yīng)混合物傾入水中并提取到乙酸乙酯中(三次)。匯合的乙酸乙酯提取液在干燥(MgSO4)前用水洗滌(兩次)，并濃縮成-油狀物。經(jīng)柱層析并用乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脫即給出產(chǎn)物，為一膠狀物(0.09克，19％)。實(shí)施例73化合物198的制備3(N-甲基，N-叔丁基氨基甲?；?-氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮。把按實(shí)施例7的步驟1中所述方法制備的1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮-3-羧酸(0.5克)和三乙胺(0.24毫升)溶解在甲苯(10毫升)中。然后加入二苯基磷酰疊氮化物(0.384毫升)并把混合物加熱到90-100℃1.25小時。在開始的15分鐘內(nèi)有氮?dú)忉尦觥Ｈ缓髮⒎磻?yīng)混合物冷卻到室溫，加入叔丁基甲胺(0.2毫升)并把反應(yīng)混合物在室溫攪拌1.5小時。在此期間有白色沉淀形成，把它過濾出來。往甲苯溶液中加入叔丁基甲胺(0.4毫升)并把反應(yīng)混合物加熱到70℃7小時，然后冷卻過夜。然后把混合物傾入水中并用乙酸乙酯提取三次。匯合的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，即得到粗產(chǎn)物。柱層析并用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫，即給出產(chǎn)物，為一白色粉狀物(150毫克，23％)。熔點(diǎn)136-138℃。實(shí)施例74化合物234的制備3-((N-乙基)二甲基氨基乙?；?氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮把3-(N-乙基)氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(0.105克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液用氯乙酰氯(0.031毫升)處理并放置一小時。然后用稀鹽酸洗滌溶液，接著用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。殘余物中含有粗品3((N-乙基)氯乙?；?氨基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮，把它溶解在四氫呋喃(10毫升)中并用40％二甲胺水溶液(2毫升)以及碘化鈉(約5毫克)一起處理。得到的混合物在室溫攪拌2小時，然后加水，并將混合物用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯提取液干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，即留下標(biāo)題化合物(0.065克)。實(shí)施例75化合物235、236、237和238的制備把攪拌著的化合物53(0.200克)(用類似于實(shí)施例1中所述方法制備)在甲苯(10毫升)中的溶液用羥基乙酸-水合物(0.042克)處理并把混合物加熱回流4小時，產(chǎn)生的水用迪安-斯達(dá)克分水裝置除去。得到的溶液減壓蒸發(fā)至干，殘余物用硅膠柱層析分離，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，即給出純凈狀態(tài)的每種標(biāo)題化合物?；衔?34和235是非對映異構(gòu)體，化合物236和237也是非對映異構(gòu)體。實(shí)施例76化合物239的制備N-(1，1-二甲基炔丙基)[3-(3-三氟甲氧基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酰胺步驟1制備[3-(3-三氟甲氧基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酸芐酯把[3-(3-三氟甲氧基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酸甲酯(按類似于在實(shí)施例15中所述的方法制備)(0.719克)在芐醇(10毫升)中的溶液用1滴濃硫酸處理并攪拌48小時，這時氣相色譜指示反應(yīng)只進(jìn)行到完成2％。再加入1滴濃硫酸并把混合物進(jìn)一步攪拌13天，這時氣相色譜指示反應(yīng)已完成86％?；旌衔镉靡颐严♂?，溶液用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)殘留一無色液體，它含有芐醇。在0.01mmHg柱于100℃進(jìn)行Kugelrohr蒸餾除去芐醇，殘留下粗品標(biāo)題化合物，為一清亮液體，它仍含有大約12％的甲酯原料。該物質(zhì)沒有進(jìn)一步純化即被用于下一步反應(yīng)。步驟2制備[3-(3-三氟甲氧基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酸把來自步驟1的2-[3-(3-三氟甲氧基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酸芐酯(0.750克)在含有三氟乙酸(5滴)的乙醇(8毫升)中的溶液在5％鈀炭催化劑上氫化29小時，然后將混合物經(jīng)Hyflo過濾(并用乙醇洗滌)。濾液減壓蒸發(fā)得一棕色油狀物，它經(jīng)硅膠柱層析純化，用60∶40的己烷/乙酸乙酯混合物洗脫，即得到標(biāo)題化合物，為一白色固體(0.300克)。步驟3制備[3-(3-三氟甲氧基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酰氯把攪拌著的來自上面步驟2的[3-(3-三氟甲氧基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酸(0.290克)在四氯化碳(3毫升)中的懸浮液用草酰氯(0.130克)處理，并把混合物溫和地加熱回流2小時，將得到的無色溶液冷卻并減壓蒸餾即留下標(biāo)題化合物(0.295克)。步驟4制備N-(1，1-二甲基炔丙基)[3-(3-三氟甲氧基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酰胺把攪拌著的1，1-二甲基炔丙胺(131毫克)在乙醚(1毫升)中的溶液用來自上面步驟3的[3-(3-三氟甲氧基)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酰氯(0.220克)的溶液處理，將得到的懸浮液進(jìn)一步攪拌1小時。把混合物過濾，濾液減壓蒸發(fā)即留下粗的標(biāo)題化合物，為一白色固體。它經(jīng)過制備性薄層色譜提純，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫，即給出純的標(biāo)題化合物，為一白色固體(0.214克)。實(shí)施例77化合物244的制備N-(叔丁基)[3-(3-三氟甲基-4-氟)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酰胺步驟1制備N-(3-三氟甲基-4-氟)苯基富馬酸酰胺的乙酯把攪拌著的3-三氟甲基-4-氟苯胺(21.10克)和富馬酸單乙酯(17.90克)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液慢慢地用二環(huán)己基碳化二亞胺(24.30克)在四氫呋喃(50毫升)中的溶液處理。得到的稠的白色懸浮液進(jìn)一步攪拌1小時，然后過濾。濾液減壓蒸發(fā)，殘余物用己烷研制，濾出白色沉淀，用己烷洗滌，干燥，即得標(biāo)題化合物，為一白色固體(18.70克)。把研制時過濾所得母液在減壓下濃縮還可進(jìn)一步得到6.30克這種化合物。步驟2制備N-(3-三氟甲基-4-氟)苯基富馬酸酰胺把攪拌著的由上述步驟1制得的乙酯(23.50克)在乙醇(80毫升)中的漿狀物用氫氧化鈉(3.10克)在水(20毫升)中的溶液處理?；旌衔飻嚢?0分鐘，用2M鹽酸酸化到pH值為1。得到的白色沉淀被濾出，用水洗滌并干燥，即得到標(biāo)題化合物，為一白色固體(20.40克)。步驟3制備N-(3-三氟甲基-4-氟)苯基富馬酸酰胺叔丁酯把來自步驟2的酸(10.00克)在甲苯(150毫升)中的懸浮液在70℃攪拌，并在30分鐘內(nèi)滴加二甲基甲酰胺(雙)叔丁基縮醛(34.5毫升)。將混合物冷卻并過濾。濾液用水，飽和碳酸氫鈉和鹽水依次洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得一棕色固體。該物質(zhì)經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷混合物(1∶9)洗脫，然后由四氯化碳重結(jié)晶，即得到標(biāo)題化合物，為一白色固體(5.00克)。步驟4制備[3-(3-三氟甲基-4-氟)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酸叔丁酯把攪拌著的上面步驟3中制得的酯(4.50克)在二甲基甲酰胺(25毫升)中的溶液用80％氫化鈉在油中的分散物(0.042克)處理，接著用多聚甲醛(2.10克)處理。將白色懸浮液攪拌一小時，然后通過加入2M鹽酸使反應(yīng)淬滅。得到的混合物用乙醚提取(2×)，匯合的醚提取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)即留下一灰白色固體殘余物。它由乙醚/己烷重結(jié)晶即得到標(biāo)題化合物(3.70克)，為一無色結(jié)晶。步驟5制備[3-(3-三氟甲基-4-氟)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酸(化合物243)把來自上面步驟4的叔丁酯(3.60克)溶解在二氯甲烷(25毫升)中，將溶液用三氟乙酸(7.00毫升)處理。將清亮的溶液攪拌1小時，然后用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，留下一油狀物，它在放置時結(jié)晶化。用硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫即得到標(biāo)題化合物，為一白色固體(3.05克)。步驟6制備[3-(3-三氟甲基-4-氟)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酰氯把來自上面步驟5的酸(2.60克)在四氯化碳(10毫升)中的溶液用草酰氯(2.2毫升)處理。然后把混合物加熱并溫和地回流1小時，然后冷卻并減壓蒸發(fā)即留下粗的標(biāo)題化合物，為一淡棕色油狀物(2.75克)。它沒有進(jìn)一步純化即被用于下一步反應(yīng)中。步驟7制備N-(叔丁基)[3-(3-三氟甲基-4-氟)苯基-4-噁唑烷酮-5-基]乙酰胺把來自上述步驟6中的酰氯(0.390克)在乙醚(1毫升)中的溶液加到攪拌著的叔丁胺(0.204克)在乙醚(3毫升)中的溶液中。將稠厚的懸浮物攪拌1小時，然后加入水并用乙酸乙酯提取混合物。將乙酸乙酯提取液干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)即給出一灰白色固體，它由乙醚重結(jié)晶即得到標(biāo)題化合物，為一白色固體(0.080克)。把重結(jié)晶的母液減壓蒸發(fā)，殘余物由乙醚/己烷重結(jié)晶又可得到一標(biāo)題化合物(0.200克)實(shí)施例78化合物253的制備3-((N-2-(叔丁基氨基甲酰氧基)乙基)-叔丁基氨基甲?；?氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮把攪拌著的3-(N-2-羥乙基)氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(按類似于實(shí)施例27的步驟1中所述的方法制備，但用2-羥基乙醇代替烯丙基胺)(0.069克)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液用異氰酸叔丁酯(0.022毫升)和三乙胺(0.028毫升)處理，將得到的溶液攪拌16小時。然后把混合物蒸發(fā)至干，并把殘余的混合物用硅膠柱層析分離，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脫，即得到標(biāo)題化合物(0.064克)。實(shí)施例79化合物280的制備2-[1-(3-[三氟甲基]苯基)噁唑烷-2-酮-3-基]丙酰胺，還有化合物278和279，2-[1-(3-[三氟甲基]苯基)噁唑烷-2-酮-3-基]丙酸芐酯的兩個非對映異構(gòu)體。步驟1把3-氨基三氟甲苯(16.2克)在乙醚(50毫升)中的溶液在氮?dú)夥障?，?0分鐘內(nèi)滴加到檸康酸酐(11.2克)在干燥乙醚(75毫升)中的攪拌著的溶液中。滴加過程中，通過用冰浴冷卻使溫度維持在15-20℃。反應(yīng)形成白色沉淀。加完后將反應(yīng)混合物進(jìn)行攪拌或在室溫放置總共約48小時。然后濾出沉淀并在空氣中干燥即得到(Z)-N[3-(三氟甲基)苯基]-3-羧基丁-2-烯酰胺(25.6克)，為一白色粉狀物，熔點(diǎn)135-7℃，1HNMRδ1.95(3H，s)，6.05(1H，s)，7.36(1H，d)，7.50(1H，t)，7.68(1H，s)，8.08(1H，s)，10.40(1H，s)，12.8(1H，brs)ppm。步驟2在氮?dú)夥障掳褋碜圆襟E1的酰胺(5.46克)和偶氮二羧酸二乙酯(3.48克)在干燥THF(80毫升)中的混合物在室溫下攪拌，形成一黃色溶液，然后在45分鐘內(nèi)滴加三苯基膦(5.25克)和甲醇(0.64克)在干燥的THF(40毫升)中的溶液(微弱放熱)。加完后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時。然后在減壓下汽提，殘留一無色膏狀物，它經(jīng)層析純化，用1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑即給出(Z)-N[3-(三氟甲基)苯基]-3-(甲氧羰基)丁-2-烯酰胺(3.29克)，為一白色蠟狀固體，1HNMRδ2.06(3H，d)，3.86(3H，s)，6.08(1H，d)，7.34(2H，m)，7.75(1H，d)，7.84(1H，s)，8.84(1H，brs)ppm。步驟3把來自步驟2的酰胺(1.60克)和N-溴代丁二酰亞胺(99毫克)在四氯化碳(30毫升)中的混合物加熱回流38小時。在加熱過程中以及反應(yīng)7小時和14小時后，進(jìn)一步加入一部分N-溴代丁二酰亞胺(50毫克)。然后減壓除去揮發(fā)性組分，殘余物進(jìn)行層析并用1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，即給出一淡黃色的固體(1.32克)，把它和以同樣規(guī)模的平行反應(yīng)所得物質(zhì)匯合。得到的物質(zhì)，一種淡黃色固體(2.56克)顯示含有大約60％的(E)-N[3-(三氟甲基)苯基]-3-(甲氧羰基)丁-2-烯酰胺。該不純的物質(zhì)即被直接用于步驟4中。步驟4把氫氧化鈉水溶液(50毫升，2M溶液)加到攪拌著的來自步驟3的粗品酰胺(2.56克)在四氫呋喃(75毫升)的溶液中，得到一深紫色的溶液。大約兩小時后，把反應(yīng)混合物傾入水中。得到的混合物用乙酸乙酯洗滌，用濃鹽酸酸化，然后用二氯甲烷提取。二氯甲烷提取液用水洗滌并干燥。減壓除去溶劑得到一膠粘固體，把它用乙醚研制，產(chǎn)生一個淡乳色粉末(1.30克)。質(zhì)子NMR分析表明這一粉狀物是N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-羧基丁-2-烯酰胺的大約2∶1的(E)-型和(Z)型異構(gòu)體的混合物。步驟5在氮?dú)夥障?，把來自步驟4的酰胺(1.28克)和偶氮二羧酸二乙酯(0.817克)在干燥的THF(40毫升)中作為混合物進(jìn)行攪拌。在10分鐘內(nèi)往其中滴加三苯基膦(1.23克)和芐醇(0.507克)在干燥的THF(20毫升)中的溶液(微弱放熱)。一小時后，溶劑在減壓下被汽提，殘余物用乙醚研制。棄去不溶物，它是1，2-二乙酯基肼(0.52克)。可溶的物質(zhì)進(jìn)行層析，用1∶2的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，即給出(E)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3-(芐氧羰基)丁-2-烯酰胺(0.697克)，為一白色粉末，熔點(diǎn)116-8℃，1HNMRδ2.40(3H，d)，5.27(2H，s)，6.94(1H，d)，7.40(7H，m)，7.70(2H，m)，7.89(1H，s)ppm。步驟6在氮?dú)夥障?，?0分鐘內(nèi)把來自步驟5的酰胺(0.636克)在干燥的DMF(10毫升)中的溶液滴加到攪拌著的氫化鈉(7毫克60％在油中的分散物)在干燥的DMF(10毫升)的懸浮液中。反應(yīng)混合物變成深紅色。5分鐘后，一次加入以固體形式的多聚甲醛(0.263克)，得到的混合物在室溫攪拌2小時，在此期間顏色消退。把反應(yīng)混合物傾入含有2M鹽酸(2毫升)的水中(50毫升)，然后用乙醚提取這水溶液混合物。提取物用鹽水洗滌，干燥，濃縮并層析，用1∶3的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，即得到2-[1-(3-三氟甲基]苯基)噁唑烷-2-酮-3-基]丙酸芐酯的粗略為1∶1的非對映異構(gòu)體的混合物(0.356克)，為一粘稠無色油狀物。用硅膠在SorbsilC30TM上進(jìn)行高壓液相色譜，用1∶5的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，然后分離這些非對映異構(gòu)體產(chǎn)物(這些產(chǎn)物的構(gòu)型未指明)。先洗脫下來的非對映異構(gòu)體A為一粘稠無色膠狀物(0.107克)，1HNMR已列于表III中；其后洗脫下來的非對映異構(gòu)體B為一白色粉末(0.118克)，其1HNMR在表III中。步驟7把三氟乙酸(1滴)和10％鈀炭催化劑(10毫升)依次加到攪拌著的來自步驟6的丙酸酯的非對映異構(gòu)體A(0.105克)在乙酸乙酯(15毫升)的溶液中。得到的混合物在室溫用氫氣在大氣壓下處理6小時。氫氣氛然后用氮?dú)馓鎿Q，將反應(yīng)混合物放置過夜，然后經(jīng)HyfloTM過濾。濾液濃縮留下2-[1-(3-三氟甲基]苯基)噁唑烷-2-酮-3-基]丙酸的一種單一的非對映異構(gòu)體，為一白色固體(73毫克)，1HNMRδ1.33(3H，d)，3.17(1H，m)，4.92(1H，m)，5.54(2H，s)，7.52(2H，m)，7.80(2H，m)ppm。步驟8把來自步驟7的丙酸(72毫克)和草酰氯(5毫升)的混合物在室溫攪拌1小時，然后在減壓下汽提掉所有揮發(fā)性組份。將殘余物溶于干燥的二氯甲烷(8毫升)中并在氮?dú)夥障聰嚢?，?分鐘內(nèi)滴加叔丁基胺(17毫克)和三乙胺(26毫克)在干燥的二氯甲烷(2毫升)中的溶液(冒白煙并稍微放熱)。得到的混合物在室溫攪拌3.5小時，然后用水洗，干燥，濃縮并層析，用1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑即得到N-叔丁基-[1-(3-三氟甲基]苯基)噁唑烷-2-酮-3-基]丙酰胺的單一非對映異構(gòu)體，其中含有少量原料酸和它的相應(yīng)的酸酐，為一無色膠狀物(46毫克)。將該試樣放置一周后，分析表明酸酐已消失，可假設(shè)是已被水解成為酸。這樣這試樣含有N-叔丁基2-[1-(3-[三氟甲基]苯基)噁唑烷-2-酮-3-基]丙酰胺的單一非對映異構(gòu)體，其中含有大約25％的原料酸。該物質(zhì)為固體，該酰胺的1HNMR列于表III中。實(shí)施例80化合物285的制備N-[吡啶-2-基甲基]-N-[1-(3-[三氟甲基]苯基)吡咯烷-2-酮-3-基]-3，3-二甲基丁酰胺步驟1在30分鐘內(nèi)，把溴(4.3毫升)從反應(yīng)混合物的表面以下加到攪拌著的γ-丁內(nèi)酯(8.60克)和三溴化磷(0.2毫升)的混合物中，把反應(yīng)混合物加熱到溫度始終在100和110℃之間。加完后將混合物在100℃攪拌加熱2小時，然后允許冷卻到50℃。加入干燥的DMF(0.01毫升)，把混合物加熱到90℃，在20分鐘內(nèi)滴加亞硫酰氯(8.6毫升)(反應(yīng)物冒泡)，得到的混合物在100℃進(jìn)一步加熱3小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行短程蒸餾(Kugelrohr)，收集所有在1-2毫巴下在80℃以前蒸出的物質(zhì)。該蒸餾液為一深黃色油狀物(17.5克)，粗略含有(通過1HNMR測定)50％2，4-二溴丁酰氯。該粗產(chǎn)物即直接用于步驟2中。步驟2在30分鐘內(nèi)把3-氨基三氟甲苯(5.32克)和三乙胺(3.67克)在干燥的THF(50毫升)中的溶液滴加到來自步驟1的粗品酰氯(17.5克)在干燥THF(75毫升)中的溶液中，同時在冰-水浴中冷卻以保持溫度在10℃以下(形成沉淀)。將得到的混合物溫?zé)岬绞覝兀缓髷嚢?小時并放置過夜。把混合物傾入1M鹽酸(100毫升)中，然后用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水洗滌，干燥，濃縮，然后層析，用1∶3的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，即得到幾乎純凈的N-[3-(三氟甲基)苯基]-2，4-二溴丁酰胺，為一非常淡的棕色固體(11.95克)。1HNMRδ2.57(1H，m)；2.73(1H，m)；3.59(2H，m)；4.70(1H，dd)；7.46(2H，m)；7.73(1H，m)；7.85(1H，s)；8.23(1H，brs)ppm。步驟3在氮?dú)夥障?，?0分鐘內(nèi)把氫化鈉(1.2克60％在油中的分散物)分幾部分加到攪拌著的來自步驟2的酰胺(11.67克)在干燥THF(150毫升)中的溶液中(冒泡并稍微放熱)。將得到的混合物在室溫攪拌4小時，然后加入其它的氫化鈉(0.25克60％在油中的分散物)并把混合物再攪拌2小時。往反應(yīng)混合物中小心地加入水并用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水洗滌，干燥，過濾并層析，用1∶3的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，即給出3-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮(5.70克)，為一白色粉狀物。1HNMRδ2.48(1H，m)；2.78(1H，m)；3.87(1H，m)；4.08(1H，m)；4.60(1H，m)；7.48(2H，m)；7.90(2H，m)ppm。步驟4在一小時內(nèi)在氮?dú)夥障掳?-(氨甲基)吡啶(1.95克)和三乙胺(0.91克)在干燥的THF(25毫升)中的溶液滴加到攪拌著的來自步驟3的溴吡咯烷酮(0.924克)在干燥的回流的THF(25毫升)的溶液中。然后把反應(yīng)混合物加熱回流24小時并使其冷卻。溶劑在減壓下被汽提，殘余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗滌，干燥，減壓下濃縮，層析并用9∶1的氯仿和乙醇的混合物作洗脫劑，即給出3-(吡啶-2-基甲氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯s烷-2-酮，為一流動性黃色油狀物(1.08克)，它在放置時成為一蠟狀固體，熔點(diǎn)82-3℃。1HNMRδ2.05(1H，m)；2.50(2H，m)；3.70(1H，dd)；3.84(2H，m)；4.10(2H，′ABquartet′)；7.19(1H，m)；7.40(2H，m)；7.49(1H，m)；7.69(1H，dt)；7.90(2H，m)；8.58(1H，m)ppm。步驟5在氮?dú)夥障掠?0分鐘內(nèi)把來自步驟4的氨基吡咯烷酮(0.335克)和三乙胺(0.111克)在干燥二氯甲烷(6毫升)中的溶液在室溫滴加到攪拌著的3，3-二甲基丁酰氯(0.148克)在干燥二氯甲烷(2毫升)的溶液中(冒白煙并放熱)。將得到的混合物攪拌7小時并放置過夜。然后用水洗滌，干燥，濃縮，層析，用9∶1的乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脫劑，即給出N-[吡啶-2-基甲基]-N-[1-(3-(三氟甲基]苯基)吡咯烷-2-酮-3-基]-3，3-二甲基丁酰胺，為一淡黃色膠狀物(0.355克)，其1HNMR列于表III中。用類似的途徑由3-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮(步驟3的產(chǎn)物)制備了以下化合物化合物287、289和283。實(shí)施例81化合物286的制備N-[吡啶-2-基甲基]-N-[1-(3[三氟甲基]苯基)吡咯烷-2-酮-3-基]-N′-[叔丁基]脲。步驟1在氮?dú)夥障掳旬惽杷崾宥□?0.297克)加到攪拌著的3(吡啶-2-基甲氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮(0.335克，按實(shí)施例80中所述方法制備)和三乙胺(0.304克)在干燥二氯甲烷(8毫升)中的溶液中。然后把得到的混合物攪拌7小時并放置過夜。揮發(fā)物在減壓下被汽提，殘余物經(jīng)層析提純，用9∶1的乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脫劑，即給出N-[吡啶-2-基甲基]-N-[1-3-[三氟甲基]苯基)吡咯烷-2-酮-3-基]-N′-[叔丁基]脲，為一白色粉末(0.290克)，熔點(diǎn)147-9℃，其1HNMR數(shù)據(jù)列于表III中。用類似的方法制備了以下化合物化合物288、290和284。實(shí)施例82化合物281的制備N-[甲基]-N-[1-(3-[三氟甲氧基]苯基)吡咯烷-2-酮-3-基]-N′-[2-(三氟甲基)丙-2-基]脲步驟1把光氣在甲苯中的溶液(4.0毫升1.93M溶液)加到2-(三氟甲基)丙-2-基胺鹽酸鹽(0.420克，按照有機(jī)化學(xué)雜志(J.OrganicChem.)，(1961)，27，1406所述實(shí)驗(yàn)程序由2-氨基異丁醇制備)在甲苯(4.0毫升)中的混合物中，并把得到的混合物在60℃攪拌2小時。在此期間大部分的固體胺鹽酸鹽溶解。將混合物冷卻到室溫并在減壓下除去過量光氣。然后在攪拌下依次加入3-(甲氨基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮(0.50克，用相似于在實(shí)施例10中所述制備3-(甲氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮的實(shí)驗(yàn)程序來制備)和三乙胺(0.185克)，把混合物在室溫攪拌4小時，并放置過夜。把反應(yīng)混合物加到硅膠柱的頂部，用7∶3的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，即給出N-[甲基]-N-[1-(3-[三氟甲氧基]苯基)吡咯烷-2-酮-3-基]-N′-[2-(三氟甲基)丙-2-基]脲，為一白色固體(0.220克)，熔點(diǎn)115-6℃，其1HNMR數(shù)據(jù)列于表III中。實(shí)施例83化合物301的制備N-(炔丙基)-N-[3-(3-三氟甲基)苯基噻唑烷-4-酮-5-基]-N′-(新戊基)脲步驟1將炔丙胺(4.061克)加到攪拌著的5-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮(5.196克，按實(shí)施例1中所述方法制備)的溶液中；反應(yīng)混合物顏色變深，并有粘稠沉淀形成。把混合物攪拌9小時并把揮發(fā)性成份在減壓下汽提掉。殘余物溶解在叔丁基甲基醚(橙色溶液加固體)并依次用水(×3)和鹽水洗滌，然后干燥，濃縮并層析，即給出5-炔丙氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮，為一粘性棕色油狀物(3.720克)1HNMRδ2.28(2H，m)；3.66(2H，dd)；4.77(1H，d)；4.88(1H，d)；5.19(1H，s)；7.50(2H，m)；7.75(2H，m)ppm。步驟2把3，3-二甲基丁酸(0.577克)，二苯基磷酰疊氮化物(1.369克)和三乙胺(0.503克)在干燥甲苯(15毫升)中的混合物在氮?dú)夥障掠诖蠹s80℃加熱攪拌2小時。大約20分鐘后開始發(fā)泡，兩小時后停止發(fā)泡。將混合物冷卻至室溫，并在攪拌下加入來自步驟1的噻唑烷酮(0.500克)和三乙胺(0.167克)。次日晨減壓除去溶劑，殘余物進(jìn)行層析，用3∶2的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，即給出N-炔丙基-N-[3-(3-三氟甲基)苯基噻唑烷-4-酮-5-基]-N′-(新戊基)脲，為-固體(0.484克)，其MR波譜表明產(chǎn)物是近乎純凈的，由乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶得一產(chǎn)物，為黃色結(jié)晶狀固體(0.267克)，熔點(diǎn)145-145.5℃，其1HNMR數(shù)據(jù)列于表III中。以相同方法可由5-炔丙基氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮，即上面步驟1的產(chǎn)物，以及3-氯-2，2-二甲基丙酸制得脲化合物302。脲化合物298是用實(shí)施例27中所述的一種有關(guān)的吡咯烷酮的方法，從5-炔丙基氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮與可得到的異氰酸叔丁酯來制得的。酰胺化合物297是按照實(shí)施例3和25中為有關(guān)化合物敘述的普通方法，由5-炔丙基氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮與3，3-二甲基丁酰氯制備的。下列脲類和酰胺類化合物是由5-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮先和適當(dāng)?shù)陌奉悾俸彤惽杷狨ヮ惙磻?yīng)而制得的(或者是直接地，或者用上述方法由合適的酸經(jīng)Curtius重排就地產(chǎn)生)，或者按照上面敘述的步驟由酰氯制得化合物124、125、291、292、293、294、295、296和300。實(shí)施例84化合物299的制備N-(甲氧基)-N-[3-(3-三氟甲基)苯基噻唑烷-4-酮-5-基]-N′-(叔丁基)脲步驟1把甲氧基胺鹽酸鹽(1.482克)和三乙胺(1.793克)在DMF(10毫升)中的粘稠混合物在室溫攪拌5分鐘。加入5-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮(1.000克，按實(shí)施例1中所述方法制備)，混合物顏色變成桃紅。將反應(yīng)物攪拌3小時，然后用水稀釋并用乙醚提取。提取液用水洗，然后用鹽水洗，干燥，濃縮，層析，用1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑即得一深色油狀物(0.579克)，其中含有5-甲氧基氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮。然后將油狀物與用上述實(shí)驗(yàn)4倍量的規(guī)模進(jìn)行的第二次實(shí)驗(yàn)所得的相似產(chǎn)物匯合。用同樣的洗脫劑進(jìn)一步進(jìn)行層析，即得到大致為1.1∶1的5-甲氧基氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮和5-羥基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮的混合物，為一黃色油狀物(3.542克)。用上面實(shí)施例81中所述方法在二氯甲烷中用異氰酸叔丁酯和三乙胺處理該物質(zhì)而未經(jīng)進(jìn)一步純化而得到35％收率的N-[甲氧基]-N-[3-(3-[三氟甲基]苯基)噻唑烷-4-酮-5-基]-N，-[叔丁基]脲，為一白色固體，熔點(diǎn)128.5-129.5℃，其1HNMR數(shù)據(jù)列于表III中。酰胺，即化合物126，是用類似于實(shí)施例3和25中為有關(guān)化合物敘述的普通方法，由5-甲氧基氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮和3，3-二甲基丁酸以及三乙胺來制備的。實(shí)施例85化合物303的制備3-叔丁基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮-5-基}-咪唑烷-2，4-二酮步驟1把三乙胺(1.974克)加到攪拌著的5-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮(2.500克，按實(shí)施例1中所述方法制備)和甘氨酸甲酯的鹽酸鹽(1.336克)在THF(30毫升)的溶液中。將已成為亮黃色的反應(yīng)混合物攪拌或放置總計(jì)約一周的時間。減壓除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。乙酸乙酯層用水洗，然后用鹽水洗，干燥，濃縮，層析，用2∶3的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，即得到5-[(甲氧羰基)甲氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮，為一黃色固體(1.014克)，1HNMRδ2.60(1H，s)；3.56(1H，d)；3.69(1H，d)；3.75(3H，s)；4.75(1H，d)；4.82(1H，dd)；5.19(1H，s)；7.55(2H，m)；7.72(2H，m)ppm。步驟2把三乙胺(0.293克)和異氰酸叔丁酯(0.287克)加到攪拌著的來自步驟1的噻唑烷酮(0.970克)在二氯甲烷中的溶液中。得到的混合物或者是在室溫攪拌，或者是在室溫放置總計(jì)約6天時間。然后除去溶劑并往殘余物中加入甲苯。然后把混合物在氮?dú)夥障录訜岬?0℃共8小時，其間有時是處于室溫。進(jìn)行大量的層析和HPLC，用乙酸乙酯和己烷的混合物或叔丁基甲基醚和己烷的混合物作洗脫劑，接著由乙酸乙酯和己烷的混合物中進(jìn)行結(jié)晶和重結(jié)晶，即給出3-叔丁基-1-{3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮-5-基}-咪唑烷-2，4-二酮，為一白色結(jié)晶狀固體(56毫克)，熔點(diǎn)199.5-201℃，其1HNMR數(shù)據(jù)列于表III中。實(shí)施例86化合物304的制備5-(叔丁基氨基羰硫基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮步驟1把5-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮(5.000克，按實(shí)施例1中所述方法制備)和硫代乙酸鉀(2.227克)的混合物在DMF(50毫升)中一起攪拌(混合時稍微放熱并且混合物變?yōu)樯钭厣?。大約一小時后，把混合物用水稀釋并用乙醚提取。提取液依次用水和鹽水洗滌，然后干燥，濃縮并層析，用2∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，即給出5-乙酰硫基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮，為一深色油狀物(5.423克)，1HNMRδ2.41(3H，s)；4.79(1H，d)；5.04(1H，dd)；5.49(1H，d)；7.51-7.77(4H，m)ppm。步驟2把氣體氨鼓泡通入在冰浴中冷卻的攪拌著的5-乙酰硫基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮(1.300克)在甲醇(15毫升)中的溶液中15分鐘。然后使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⑦M(jìn)一步攪拌3小時。減壓下除去揮發(fā)性組份，殘余物進(jìn)行層析，用1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，即得到粗略為7∶3的分別為5-巰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮和相應(yīng)的二聚二硫化物的混合物，為一粘稠黃色油狀物(0.976克)。這物質(zhì)沒有進(jìn)一步純化即被使用。步驟3依次把異氰酸叔丁酯(0.291克)和三乙胺(0.247克)加到攪拌著的來自步驟2的粗品硫醇(0.683克)在二氯甲烷(7毫升)的溶液中，混合物顏色變深成為橙色。40分鐘后，把反應(yīng)混合物置于硅膠柱上并用1∶1的叔丁基甲基醚和己烷的混合物洗脫，即給出5-(叔丁基氨基羰硫基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮，為一黃色固體(0.531克)，其中含有大約20％的N，N′-二叔丁基脲雜質(zhì)。由乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶給出5-(叔丁基氨基羰硫基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑烷-4-酮，為一黃色結(jié)晶固體(0.239克)，熔點(diǎn)149.6-150.6℃，其1HNMR數(shù)據(jù)列于表III中。實(shí)施例87化合物328的制備3-(4，4，4-三氟丁?；?N-甲基)氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮把4，4，4-三氟丁酸(0.31克)溶解在CH2Cl2(10毫升)中，在冰/水浴中冷卻并在氮?dú)夥障聰嚢?。往其中滴加三乙?0.31毫升)，然后滴加新戊酰氯(0.27毫升)。繼續(xù)攪拌60分鐘。在此期間形成細(xì)小的白色針狀沉淀。往此冷卻的反應(yīng)混合物中加入氨基吡咯烷酮(按類似于實(shí)施例10的步驟2所述方法制備)(0.4克)，DMAP(50毫克)和三乙胺(0.2毫升)在CH2C12(10毫升)中的溶液。保持在此溫度30分鐘以后，使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?0分鐘，將混合物用CH2Cl2稀釋，用2NHCl(水溶液)洗(×2)，再用鹽水洗(×2)，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)。在硅膠柱上層析即得到酰胺，為一膠狀物(0.543克)。實(shí)施例88化合物326的制備3-(五氟丙?；?-N-甲基)氨基-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮把氨基吡咯烷酮(按照類似于實(shí)施例10的步驟2中所述方法制備)(0.4克)溶解在CH2Cl2(20毫升)中。在把反應(yīng)物在冰-水浴中冷卻的條件下往其中加入DMAP(50毫克)和三乙胺(0.21毫升)。滴加五氟丙酸酐(0.3毫升)并在冷卻條件下把混合物攪拌40分鐘?；旌衔镉肅H2Cl2稀釋，用2NHCl(水溶液)和鹽水(×1)相繼洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。殘余物在硅膠上層析提純給出酰胺，為一固體(0.5克)。熔點(diǎn)65.5-67.5℃。實(shí)施例89化合物311的制備3-(3-叔丁基咪唑啉-2，4-二酮-1-基)-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮在室溫，在一大氣壓氫氣下攪拌化合物130(按實(shí)施例31中所述方法制備)(0.523克)在含有10％鈀/炭催化劑(100毫克)的乙酸乙酯(30毫升)中的溶液。21小時后，濾出催化劑并蒸發(fā)掉溶劑。殘余物的分析表明反應(yīng)僅完成40％。把這殘余物重新溶解在乙酸乙酯中，并中入50毫克10％鈀/炭催化劑。用一臺氫化器在3巴氫壓力下進(jìn)行氫化六小時。濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。重復(fù)這一過程，但用4巴氫氣壓氫化四小時。濾出催化劑并蒸發(fā)溶劑后，殘余物用硅膠柱層析純化，用60％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫，即得到還原產(chǎn)物，為一無色固體(0.385克)。熔點(diǎn)153-154℃。實(shí)施例90化合物308的制備3-(2，2，2-三氯乙氧羰基-N-甲基)氨基-1(3-三氟甲基)苯基-2吡咯烷酮在0℃(用冰/水浴冷卻)，往氨基吡咯烷酮(按實(shí)施例10的步驟2中所述方法制備)(0.138克)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液中加入三乙胺(0.096毫升)，接著加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.088毫升)。清亮的溶液在0℃攪拌一小時。將混合物用CH2Cl2稀釋，用水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸去溶劑并把殘余物在硅膠柱上層析純化，即給出氨基甲酸酯，為一無色膠狀物(0.20克)。實(shí)施例91化合物267的制備5-(3-烯丙基-1-叔丁基-3-脲基)-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮步驟1制備2-(甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺用水浴冷卻到20℃并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把3-三氟甲基苯胺(16.1克)滴加到用己烷洗滌過的氫化鈉(4.0克，60％在礦物油中的分散物)在二甲亞砜(50毫升)中的快速攪拌著的懸浮液中。30分鐘后在冷卻至20℃的條件下滴加(甲硫基)乙酸乙酯(14.7克)。攪拌3小時后仍在冷卻至20℃的條件下小心地加入半飽和的磷酸二氫鉀水溶液(300毫升)?；旌衔镉靡颐烟崛?5×100毫升)，提取液用水洗(2×50毫升)，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)掉醚即留下粗主品，為一黃色固體(23.8克)。取一些試樣由己烷溶液中重結(jié)晶以供分析用。熔點(diǎn)75-77℃。1HNMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)；3.38(2H，s)；7.45-7.85(4H，m)；8.85(1H，bs)。步驟2制備N-(乙氧甲基)-N-(3-三氟甲基苯基)-2-(甲硫基)乙酰胺在20分鐘內(nèi)，在用水浴冷卻到20℃的條件下，把氯甲基乙基醚(18.1克)滴加到劇烈攪拌著的溶解在二氯甲烷(50毫升)中的步驟1的粗產(chǎn)物(21.8克)以及52％的氫氧化鈉水溶液(34克)和芐基三乙基氯化銨(0.2克)的混合物中。30分鐘后，將混合物在20℃用飽和的磷酸二氫鉀水溶液處理，直到pH值為8，用二氯甲烷(5×100毫升)提取，提取液用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，即得到粗產(chǎn)物，為一黃色油狀物(27.5克)1HNMR(CDCl3)δ1.23(3H，t)；2.21(3H，s)；3.0(2H，s)；3.68(2H，bq)5.1(2H，s)；7.58(4H，m)。步驟3制備N-(乙氧甲基)-N-(3-三氟甲基苯基)-2-(甲基亞硫?；?乙酰胺在5℃把過碘酸鈉(20.5克)在水(190毫升)中的溶液滴加到攪拌著的步驟2的粗產(chǎn)品在乙醇(850毫升)中的溶液中。使混合物逐漸達(dá)到20℃并攪拌24小時，然后減壓濃縮。濃縮液用二氯甲烷(500毫升)提取，提取液用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，即得到粗產(chǎn)品，為一棕色油狀物(27.5克)。1HNMR(CDCl3)δ1.24(3H，t)；2.76(3H，s)；3.56(2H，s)；3.67(2H，q)5.12(2H，s)；7.51-7.69(4H，m)。步驟4制備5-羥基-3-(3-三氟甲基苯基)-噁唑烷-4-酮在用水浴冷卻到20℃的條件下，把三氟乙酸酐(17.6克)滴加到攪拌著的步驟3得到的粗產(chǎn)品在四氫呋喃(220毫升)的溶液中。2小時后把混合物放置20小時。在5分鐘內(nèi)，在攪拌和冷卻到20℃的條件下加入碳酸氫鈉(14.1克)在水(220毫升)中的溶液。30分鐘后把混合物回流4.5小時，冷卻到25℃，用二氯甲烷提取(3×300毫升)，提取液用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮即得到一棕色油狀物(21.4克)。把這棕色油狀物(20.09克)溶解在1，4-二噁烷(500毫升)中并在23℃和攪拌條件下通入氯化氫氣體3.25小時。把混合物在塞好的燒瓶中放置20小時，減壓濃縮，溶解在二氯甲烷中(400毫升)，用盡可能小量的飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮為一棕色油狀物(21.9克)。把這油狀物在硅膠柱上做層析，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚混合物進(jìn)行梯度洗脫即給出粗產(chǎn)品，為一黃色膠狀物(4.7克)。該膠狀物由己烷溶液中重結(jié)晶得一黃色固體。1HNMR(CDCl3)δ4.43(1H，bs)；5.49(1H，s)；5.68(2H，m)7.49-7.8(4H，m)。步驟5制備5-氯-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮把甲烷磺酰氯(16毫克)加到攪拌著的5-羥基-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮(27毫克，來自步驟4)在乙醚(1毫升)中的溶液中。5分鐘后加入三乙胺(18毫克)并把混合物攪拌20小時。加水(1毫升)，混合物用醚提取(3×5毫升)，提取液用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮即給出粗產(chǎn)品，為一黃色油狀物(22毫克)。1HNMR(CDCl3)δ5.56(1H，d)；5.72(1H，d)；6.3(1H，s)；7.5-7.8(4H，m)。步驟5和6制備5-(烯丙基氨基-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮把溶解在乙醚(2毫升)中的甲烷磺酰氯(0.9克)加到攪拌著的5-羥基-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮(1.0克，來自步驟4)在二氯甲烷(6毫升)中的溶液中。再加入溶解在醚(2毫升)中的三乙胺(0.8克)并使混合物放熱升溫到35℃。2.5小時后把混合物在冰-水浴中冷卻并滴加烯丙胺(0.92克)在醚(2毫升)中的溶液。1小時后混合物用氯化鈉水溶液(20毫升)處理，用醚提取(3×80毫升)，提取液用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，即給出粗產(chǎn)品，為一黃色膠狀物(1.3克)。1HNMR(CDCl3)δ3.49(2H，d)；5.13(1H，dd)；5.21(1H，s)；5.3(1H，m)；5.44(1H，d)；5.48(1H，d)；5.9(1H，m)；7.5-7.8(4H，m)。步驟7制備5-(3-烯丙基-1-叔丁基-3-脲基)-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮把來自步驟6的產(chǎn)物(0.43克)在異氰酸叔丁酯(2毫升)中的溶液攪拌2小時，然后放置20小時?；旌衔餃p壓濃縮得一黃色膠狀物，將它在硅膠柱上層析，用二氯甲烷∶叔丁基甲基醚為98∶2的混合物洗脫。這樣得到黃色固體物，把它由己烷溶液中重結(jié)晶即給出產(chǎn)物，為一白色固體(0.21克)。熔點(diǎn)149-150℃。1HNMR(CDCl3)δ1.31(9H，s)；3.86(2H，m)；4.73(1H，s)；5.32(1H，d)；5.45(1H，d)；5.46(1H，dd)；5.56(1H，t)；5.88(1H，s)；5.95(1H，m)；7.5-7.8(4H，m)。實(shí)施例92化合物266的制備5-[N-(N-烯丙基-2-叔丁基乙酰氨基]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮把吡啶(0.24克)滴加到攪拌著的叔丁基乙酰氯(0.4克)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液中，并在7℃把得到的溶液滴加到攪拌著的5-(烯丙基氨基)-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮(0.43克，來自實(shí)施例91的步驟6)在二氯甲烷(8毫升)的溶液中。在7℃攪拌2小時后加入氯化鈉水溶液(10毫升)，混合物用乙醚提取(3×50毫升)，提取液用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮即得一黃色膠狀物。把該膠狀物在硅膠柱上層析，用二氯甲烷∶叔丁基甲基醚為99∶1的混合物洗脫即得一黃色固體物，它用冷己烷研制即得到產(chǎn)物，為一白色固體(0.26克)。熔點(diǎn)92-93℃。1HNMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)；2.26(2H，q)；4.13(2H，d)；5.32(1H，d)；5.33(1H，s)；5.47(1H，d)；5.48(1H，d)；5.62(1H，s)；5.89(1H，m)；7.4-7.8(4H，m)。相似的方法也被用來制備下面列出的化合物?；衔?695-[N-(2-叔丁基-N-甲基乙酰氨基)]-3-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑烷-4-酮；NMR(CDCl3)δ1.09(9H，s)；2.32(2H，s)；3.12(3H，s)；5.47(1H，s)；5.58(1H，s)；5.95(1H，bs)；7.03-7.17(1H，m)；7.41-7.48(2H，m)；7.61(1H，s)。熔點(diǎn)99.5-102℃。化合物2725-[N-(2-叔丁基-N-乙基乙酰氨基)]-3-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑烷-4-酮；NMR(CDCl3)δ1.08(9H，s)；1.32(3H，t)；2.29(2H，d)；3.43-3.64(2H，m)；5.30(1H，bs)；5.45(1H，s)；5.58(1H，bs)；7.07-7.19(1H，m)；7.39-7.45(2H，m)；7.60(1H，bs)。熔點(diǎn)95-97℃?；衔?715-[N-(2-叔丁基乙酰氨基)]-3-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑烷-4-酮；NMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)；2/14(2H，s)；5.45(1H，m)；5.55(2H，m)；6.39(1H，bd)；7.05-7.13(1H，m)；7.38-7.44(2H，m)；7.60(1H，s)。熔點(diǎn)145-148℃(分解)。實(shí)施例93化合物265的制備5-(3-甲基-1-叔丁基-3-脲基)-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮；該化合物是用類似于實(shí)施例91的方法制備的。熔點(diǎn)114-116℃。1HNMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.91(3H，s)；4.53(1H，bs)；5.47(1H，t)；5.56(1H，t)；6.08(1H，s)；7.5-7.9(4H，m)。前體化合物是5-(甲氨基)-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮。1HNMR(CDCl3)δ2.57(3H，m)；5.2(1H，d)；5.46(1H，d)；5.5(1H，dd)；7.5-7.9(4H，m)。實(shí)施例94化合物262的制備5-[N-(2-叔丁基-N-甲基乙酰氨基]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮該化合物是用類似于實(shí)施例92的方法制備的。熔點(diǎn)116-117℃。1HNMR(CDCl3)主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ1.09(9H，s)；2.32(2H，s)；3.13(3H，s)；5.5(1H，d)；5.6(1H，t)；5.9(1H，bs)；7.5-7.8(4H，m)。前體化合物已在實(shí)施例92中詳盡說明。實(shí)施例95化合物270的制備5-[N-(2-叔丁基乙酰氨基]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮該化合物是用類似于實(shí)施例92的方法制備的。熔點(diǎn)159-161℃。1HNMR(CDCl3)δ1/07(9H，s)；2.14(2H，s)；5.49(1H，d)；5.53(1H，dd)；5.59(1H，t)；6.41(1H，bd)；7.5-7.8(4H，m)。前體化合物是5-氨基-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮。1HNMR(CDCl3)δ2.35(2H，bd)；5.23(1H，t)；5.42(1H，d)；5.49(1H，bd)；7.5-7.8(4H，m)。實(shí)施例96化合物260的制備5-[N-(1-甲基環(huán)丁基-1-乙酰胺]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮步驟1制備(3-三氟甲基苯基酰胺)富馬酸乙酯把3-三氟甲基苯胺(32.2克)和富馬酸乙酯(30.32克)混合并溶解在四氫呋喃(65毫升)中。然后滴加二環(huán)己基碳化二亞胺(041.2克)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液。得到的混合物放置過夜，然后過濾，濾液減壓蒸發(fā)留下一濕的黃色固體，它由醚中重結(jié)晶即給出標(biāo)題化合物(33.95克)，為一白色固體。NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t)；4.20(2H，q)；7.12(1H，d)；7.20(1H，d)；7.42(1H，d)；7.50(1H，t)；7.86(1H，s)；7.95(1H，d)；8.35(1H，bs)。步驟2制備(3-三氟甲基苯基酰氨基)富馬酸把氫氧化鈉(2.78克)在水(120毫升)中的溶液加到(3-三氟甲基苯基酰氨基)富馬酸乙酯(10克，在步驟1中制備的)在異丙醇(180毫升)中的溶液中。得到的混合物放置過夜，然后減壓蒸發(fā)。殘余物用鹽酸(2N)酸化并用醚提取。提取物用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)即留下標(biāo)題化合物(6.94克)，為一灰白色固體。NMR(CDCl3)δ6.89(1H，d)；7.20(1H，d)；7.33(1H，d)；7.43(1H，t)；7.92(1H，d)；8.06(1H，s)。步驟3制備(3-三氟甲基苯基酰氨基)叔丁氧羰基在75℃把N，N-甲基甲酰胺二叔丁基縮醛加到(3-三氟甲基苯基酰氨基)富馬酸(8.24克，在步驟2中制得的)在甲苯(50毫升)的懸浮液中。得到的混合物在N2氣氛下加熱回流30分鐘。使其冷卻然后用水以及飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水依次洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用己烷/乙醚(2∶1)作洗脫劑，即給出標(biāo)題化合物(5.45克)為一白色固體。熔點(diǎn)104.5-106.5℃。NMR(CDCl3)δ1.52(9H，s)；6.90(1H，d)；7.0(1H，d)；7.40(1H，d)；7.46(1H，t)；7.83(1H，d)；7.89(2H，s)。步驟4制備5-[亞甲基叔丁氧羰基]3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮把(3-三氟甲基苯基酰氨基)叔丁氧羰基(5.15克，在步驟3中制備的)在二甲基甲酰胺(25毫升)中的溶液滴加到攪拌著的氫化鈉(0.065克，60％在礦物油中的分散物)在二甲基甲酰胺(10毫升)的懸浮液中。然后一次加入多聚甲醛(2.7克)。30分鐘后把得到的混合物傾入水中并用醚提取。提取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)，即給出標(biāo)題化合物(5.49克)，為一黃色固體。熔點(diǎn)78-81℃。NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)；2.86(2H，m)；4.75(1H，m)；5.51(1H，s)；7.48(1H，d)；7.55(1H，t)；7.79(1H，d)；7.83(1H，s)。步驟5制備5-[亞甲基羧基]-3-(3-三氟甲基苯基)-噁唑烷-4-酮把三氟乙酸(10毫升)加到5-[亞甲基叔丁氧羰基]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮(4.49克，在步驟4中制備的)在二氯甲烷(75毫升)中的溶液中。得到的混合物放置過夜然后傾入水中并用醚提取。提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)即給出標(biāo)題化合物(5.32克)，為一棕色油狀物，它足夠純凈，可被用于步驟8中。步驟6制備1-甲基環(huán)丁基-1-乙酰胺把亞甲基環(huán)丁烷(10克)加到乙腈(6.62克)、冰醋酸(73.5毫升)和濃硫酸(14.7毫升)的溶液中。一小時后把得到的混合物冷卻，用水稀釋并通過加入碳酸鉀使成為堿性，然后用醚提取。提取物用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)即給出標(biāo)題化合物(11.45克)，為固體和油狀物的混合物，它足夠純凈，可被用于步驟7中。NMR(CDCl3)δ1.39(3H，s)；1.69-1.82(3H，m)；1.82(3H，s)；2.12-2.30(3H，m)；5.73(1H，bs)。步驟7制備1-甲基環(huán)丁基-1-氨基氯化物把1-甲基環(huán)丁基-1-乙酰胺(11.45克，在步驟6中制備的)在濃硫酸中的溶液加熱回流55小時。將得到的混合物冷卻后用醚洗滌，水相用50％氫氧化鈉使成為強(qiáng)堿性，并用醚提取。提取物用氫氧化鉀干燥。把氯化氫(氣體)鼓泡通入這提取液中即給出標(biāo)題化合物(5.63克)，為一白色固體。熔點(diǎn)247-250℃(分解)。NMR(CDCl3)δ1.34(3H，s)；1.69-1.88(4H，m)；2.12-2.29(2H，m)；8.34(3H，bs)。步驟8制備5-[N-(1-甲基環(huán)丁基)-1-乙酰氨基]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮把草酰氯(3.5毫升)加到5-[亞甲基羧基]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮(0.874克，由步驟5中制得)中。兩小時后把得到的混合物減壓蒸發(fā)，殘余物懸浮在醚(9毫升)中并冷卻。加入1-甲基環(huán)丁基-1-氨基氯化物(0.320克，在步驟7中制得)和三乙胺(0.531克)在醚(6毫升)中的懸浮液。24小時后把得到的混合物過濾并用醚洗滌。濾液用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用己烷-乙酸乙酯洗脫即給出標(biāo)題化合物(0.166克)，為一黃色固體。(熔點(diǎn)129.5-135.5℃)。NMR(CDCl3)δ1.47(3H，s)；1.74-1.93(2H，m)；1.96-2.08(2H，m)；2.22-2.36(2H，m)；2.73(2H，m)；2.83(1H，m)；5.50(2H，s)；5.86(1H，bs)；7.45(1H，d)；7.53(1H，t)；7.76(1H，d)；7.84(1H，s)。下面列出的化合物是用類似的方法制備的。化合物2595-[N-(1-甲基環(huán)戊基)-1-乙酰氨基]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮；NMR(CDCl3)δ1.41(3H，s)；1.65(6H，m)；1.94(2H，m)；2.73(2H，m)；4.80(1H，m)；5.49(2H，s)；5.70(1H，bs)；7.47(1H，d)；7.54(1H，t)；7.76(1H，d)；7.83(1H，s)?；衔?615-[N-(1-乙基-1-環(huán)丙基)-1-乙酰胺]-3(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮；NMR(CDCl3)δ0-0.36(4H，m)；0.53-0.67(2H，m)；0.98(3H，t)；2.58(2H，m)；3.20(1H，q)；4.61(1H，m)；5.30(2H，s)；5.59(1H，bd)；7.25(1H，t)；7.32(1H，t)；7.56(1H，d)；7.63(1H，s)。化合物2635-[N-(1-甲基環(huán)己基)-1-乙酰氨基]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮；NMR(CDCl3)δ11.330-11.55(8H，m)；1.35(3H，s)；1.90-2.04(2H，m)；2.75(2H，m)；4.80(1H，m)；5.50(2H，s)；5.50(1H，bs)；7.46(1H，d)；7.53(1H，t)；7.76(1H，d)；7.84(1H，s)?；衔?645-[N-(新戊基)-1-乙酰胺]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮；NMR(CDCl3)δ0.90(9H，s)；2.83(2H，m)；4.81(1H，m)；5.51(2H，s)；5.59(1H，bs)；7.46(1H，d)；7.53(1H，t)；7.77(1H，d)；7.82(1H，s).熔點(diǎn)117.5-122℃化合物2685-[N-(1-甲基環(huán)丙基)-1-乙酰胺氨基]-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷-4-酮；NMR(CDCl3)δ0.54(2H，m)；0.64(2H，m)；1.38(3H，s)；2.72(2H，m)；4.78(1H，m)；5.50(2H，s)；6.08(1H，bs)；7.45(1H，d)；7.53(1h，T)；7.77(1h，D)；7.85(1h，S).熔點(diǎn)182.5-184.5℃(分解)實(shí)施例97制備3(3-烴基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基)吡咯烷-2-酮的另一條途徑(比較實(shí)施例29)，通過化合物334的制備舉例說明3(3-叔丁基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基)-1(2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)吡咯烷-2-酮。把氫化鈉(0.024克，55％分散在礦物油中)加到攪拌著的3-叔丁基-咪唑烷-2，4-二酮(0.085克)在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)的溶液中并把混合物在室溫攪拌30分鐘。把攪拌著的混合物冷卻到0℃，用1(2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-碘代吡咯烷酮(0.20克)在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液處理，使其溫?zé)岬绞覝?，然后進(jìn)一步攪拌兩小時。然后用水稀釋并用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙醇(49∶1)洗脫，再用乙酸乙酯-己烷(1∶1)作為洗脫劑洗脫，即給出標(biāo)題化合物(0.044克，熔點(diǎn)120-124℃)。NMR(CDCl3)δ1.63(9H，s)；2.18(1H，m)；2.56(1H，m)；3.84(2H，q)；3.84(2H，m)；5.00(1H，dd)；7.06(1H，d)；7.13(1H，dd)；7.69(1H，d)。MSM+395。13CNMR(吡咯烷酮的次甲基碳，54.1ppm)提供證據(jù)證實(shí)咪唑烷環(huán)不是以另一種方式連接的。中間體和類似的制備方法實(shí)施例983-(2，2，2-三氟乙基氨基)-1-(3-三氟甲氧基苯基-2-吡咯烷酮步驟1制備3-碘-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮把3-溴-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(按相似于實(shí)施例10中步驟1所述方法制備)(1.0克)溶解在丙酮(20毫升)中。往該溶液中加入碘化鈉(0.46克)并把反應(yīng)物在氮?dú)夥障略谑覝財嚢?小時。再加入0.046克碘化鈉并將反應(yīng)物放置12小時。經(jīng)Hyflo填塞濾出沉淀，用丙酮洗滌。蒸發(fā)溶劑后把殘余物溶解在乙酸乙酯中，用鹽水洗滌(×2)，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮即給出粗品3-碘吡咯烷酮(1.06克)，它可直接用于步驟2中。步驟2制備3-(2，2，2-三氟乙氨基)-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮在室溫把3-碘-1-(3-三氟甲氧基)苯基-2-吡咯烷酮(在步驟1中制備的)(1.06克)與2，2，2-三氟乙胺(5.0克)混合，然后冷卻至0℃(用冰/水浴冷卻)并攪拌17小時。在室溫放置96小時后把混合物用乙酸乙酯稀釋，用水(×2)和鹽水(×1)依次洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮即給出粗產(chǎn)物氨基吡咯烷酮標(biāo)題化合物，為一油狀物(0.924克)。實(shí)施例993(N-甲氨基)-1-(3-三氟甲硫基)苯基-2-吡咯烷酮的制備步驟1制備3-氯-1-(3-三氟甲硫基)苯基-2-吡咯烷酮把3-羥基-1-(3-三氟甲硫基)苯基-2-吡咯烷酮(按照類似于實(shí)施例9中所述方法制備)(1.0克)在亞硫酰氯(5毫升)中的溶液在室溫攪拌兩小時，然后加熱回流16小時。冷卻后，在真空下除去過量亞硫酰氯并把殘余物用快速層析純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫即給出3-氯吡咯烷酮，為一淡黃色油狀物(0.81克)。步驟2把3-氯-1-(3-三氟甲硫基)苯基-2-吡咯烷酮(在步驟1中制備的)(0.80克)在THF(30毫升)中的溶液在室溫連續(xù)通入甲胺氣流1小時。然后把反應(yīng)物加熱到回流，同時維持通入甲胺氣流。4小時后把反應(yīng)物放置72小時，然后傾入飽和的NaHCO3(水溶液)中并用乙酸乙酯提取(×2)。干燥(MgSO4)后，蒸發(fā)掉溶劑并把殘余物經(jīng)層析提純，先用乙酸乙酯洗脫，再用30％甲醇/乙酸乙酯洗脫，即得到胺標(biāo)題化合物。為一淡黃色油狀物，它可固化(0.66克)?；衔?99和201可用類似于實(shí)施例5中所描述的方法制備，但用中間體I1作原料代替羥基化合物?；衔?00可用類似于實(shí)施例27中所述方法制備。但再次用中間體I1。中間體I1是3-(N-烯丙基)氨基-1-(3-溴苯基)-2-吡咯烷酮，是一種通式II的化合物，其中A是3-溴苯基，x是CH2并且R20是NH-CH2-CH＝CH2。對化合物199和201，化合物I1是和適當(dāng)?shù)孽Ｂ确磻?yīng)，而對于化合物200則是和異氰酸叔丁酯反應(yīng)。化合物202、203和204都可以用類似于實(shí)施例72或?qū)嵤├?3中所述方法來制備?；衔颕2，一種具有通式III的化合物，其中A是3-(三氟甲基)苯基，x是CH2并且R20是甲烷磺酰氧基，可被用作化合物204的中間體，并且類似的中間體可被用于組合物202和203?；衔?05至208可用類似于實(shí)施例5和10或27中所述方法來制備，用化合物I3(或III，A是3-氯-4-氟苯基，x是sCH2，R15是甲烷磺酰氧基)，I4(式II，A是3-氯-4-氟苯基，x是CH2，R15是NH2)和I5(式II，A是3-氯-4-氟苯基，x是CH2，R15是NHCH3)作為中間體?；衔?09和210可用分別類似于實(shí)施例27和5中所述方法，由中間體I6(式II，A是3-氯-4-氟苯基，x是CH2，R15是NH-CH2CH＝CH2)來制備。化合物211和212可用類似于實(shí)施例5中所述方法來制備，但分別從中間體I4和I5開始。化合物213、214和217至219、221、222、224至231和233都可用類似于實(shí)施例5的方法來制備?；衔?20和232可用類似于實(shí)施例20的方法制備，化合物215、216和223可用類似于實(shí)施例10的方法制備。在這些化合物的合成中的中間體包括I7(式III，A是3-(三氟甲氧基)苯基，x是CH2并且R20是甲烷磺酰氧基)；I8(式II，A是3-(三氟甲氧基)苯基，x是CH2并且R15是NH-CHO)；I9(式II，A是3-(三氟甲基苯基)，x是CH2并且R15是NH-CHO)；I10(式II，A是3-(三氟甲氧基苯基)，x是CH2并且R15是NHMe)；I11(式III，A是3-溴苯基，x是CH2并且R20是甲烷磺酰氧基)；I12(式II，A是3-溴苯基，x是CH2并且R15是SH)；I13(式II，A是3-溴苯基，x是CH2并且R15是NMe)；和I14(式II，A是3-溴苯基，x是CH2并且R15是NH2)。吡咯烷酮化合物282是由3-(甲氨基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮(按照類似于實(shí)施例10中為制備3-(甲氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮所述實(shí)驗(yàn)程序制備)和三甲基甲硅烷基乙酰氯以及吡啶在二氯甲烷中制備的。用于制備化合物269、271*和271的中間體包括下面列出的化合物。2-(甲硫基)N-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺是用類似于實(shí)施例91的步驟1中所述方法來制備的。NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)；3.35(2H，s)；7.0(1H，d)；7.35(1H，t)；7.45(1H，d)；7.62(1H，s)；8.80(1H，bs).熔點(diǎn)43.5-45℃N-(乙氧甲基)-N-(3-三氟甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙酰胺是用類似于實(shí)施例91的步驟2中所述方法制備的。NMR(CDCl3)-dl1.22(3H，t)；2.22(3H，s)；3.02(2H，bs)；3.68(2H，m)；5.10(2H，s)；7.18-7.29(3H，m)；7.47(1H，t).N-(乙氧甲基)-N-(3-三氟甲氧基苯基)-2-(甲基亞硫酰基)乙酰胺是用類似于實(shí)施例91的步驟3中所述方法制備的。NMR(CDCl3)；δ1.24(3H，t)；2.76(3H，s)；3.59(2H，d)；3.67(2H，q)；5.11(2H，d)；7.12(1H，s)；7.22-7.36(2H，m)；7.51(1H，t).5-羥基-3-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑烷-4-酮是用類似于實(shí)施例91的步驟4中所述方法制備的。NMR(CDCl3)δ5.44(1H，s)；5.65(2H，s)；7.06-7.16(1H，m)；7.37-7.45(2H，m)；7.60(1H，s|).5-[甲氨基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑烷-4-酮是用類似于實(shí)施例91的步驟6中所述方法制備的(用于化合物269)NMR(CDCl3)δ22.57(3H，s)；5.18(1H，s)；5.41(1H，m)；5.47(1H，m)；7.05-7.13(1H，m)；7.13-7.33(2H，m)；7.61(1H，s).5-氨基-3-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑烷-4-酮是用類似于實(shí)施例91的步驟6中所述方法制備的(用于化合物271)；NMR(CDCl3)δ1.62(2H，bs)；5.20(1H，bs)；5.37(1H，d)；5.45(1H，d)；7.03-7.13(1H，m)；7.32-7.47(2H，m)；7.60(1H，s).5-(N-乙氨基)-3-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑烷-4-酮是用類似于實(shí)施例91的步驟6中所述方法制備的(用于化合物270)；NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)；2.90(2H，q)；4.27(1H，bs)；5.20(1H，s)；5.40(1H，m)；5.46(1H，m)；7.04-7.11(1H，m)；7.38-7.50(2H，m)；7.60(1H，s).制備化合物259、261、263、264和268的中間體詳盡地列在下面。5-(亞甲基氯羰基)-3-(3-三氟甲基苯基)噁唑烷是用類似于實(shí)施例96的步驟8中所述方法制備的。NMR(CDCl3)δ3.52(2h，m)；4.79(1H，m)；5.52(2H，s)；7.50(1H，d)；7.55(1H，t)；7.75(1H，d)；7.80(1H，s).1-甲基環(huán)戊基-1-乙酰胺是用類似于實(shí)施例96的步驟6中所述方法制備的。NMR(CDCls)δ11.40(3H，s)；1.56-1.78(8H，m)；1.93(3H，s)；5.39(1H，bs).1-甲基環(huán)戊基-1-胺是用類似于實(shí)施例96的步驟7中所述方法制備的(用于制備化合物259)。NMR(CDCl3)δ1.27(3H，s)；1.40-1.82(10H，bm).1-乙基-1-環(huán)丙基乙酰胺是用類似于實(shí)施例96的步驟6中所述方法制備的(用于制備化合物261)。NMR(CDCl3)δ0-0.34(4H，m)；0.60-0.75(1H，m)；0.97(3H，d)；1.74(3H，s)；2.03-2.13(1H，m).1-乙基-1-環(huán)丙基氨基氯化物是用類似于實(shí)施例96的步驟7中所述方法制備的(用于制備化合物261)。NMR(CDCl3)δ0-0.6(1H，m)；0.12-0.30(3H，m)；0.51-0.72(1H，m)；0.97(3H，d)；2.13-2.21(1H，m)；7.84(3H，bs).熔點(diǎn)130-155℃1-甲基環(huán)己基-1-乙酰胺是用類似于實(shí)施例96的步驟6中所述方法制備的(用于制備化合物263)。NMR(CDCl3)δ1.37(3H，s)；1.23-1.55(8H，m)；1.92-2.02(2H，m)；1.95(3H，s)；5.18(1H，bs).熔點(diǎn)83.5-86℃1-甲基環(huán)己基-1-氨基氯化物是用類似于實(shí)施例96的步驟7中所述方法制備的(用于制備化合物263)。NMR(CDCl3)δ1.16(3H，s)；1.23-1.44(4H，m)；1.44-1.60(6H，m)；7.57(3H，bs).(1-甲基環(huán)丙基)-1-叔丁氧基氨基甲酸酯(用于制備1-甲基環(huán)丙基)-1-氨基氯化物)。把二苯基磷酰疊氮化物(14.83克)一次加入1-甲基環(huán)丙烷羧酸(5.00克)在叔丁醇(150毫升)的溶液中。20分鐘后往得到的混合物中加入三乙胺(8.4毫升)并在氮?dú)夥障录訜峄亓?小時。得到的混合物用水淬冷并用醚提取。提取物用水和鹽水依次洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。通過過濾把醚加到殘余物中。濾液用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)，即給出標(biāo)題化合物(4.85克)，為一白色固體。NMR(CDCl3)δ0.52-0.60(2H，m)；0.70-0.76(2H，m)；1.33(3H，s)；1.44(9H，s).熔點(diǎn)69.5-77℃1-甲基環(huán)丙基-1-氨基氯化物(用于制備化合物268)把氯化氫氣體鼓泡通入(1-甲基環(huán)丙基)-1-叔丁氧基氨基甲酸酯(4.49克，按上述方法制得)在乙醇中的溶液中。得到的混合物減壓蒸發(fā)。把醚加入殘余物中，然后過濾即給出標(biāo)題化合物(1.56克)，為一白色固體。NMR(CDCl3)δ0.60(2H，t)；0.90(2H，t)；1.34(3h，s)；8.43(3H，bs)熔點(diǎn)193-206℃(分解)。中間體I59和I60的結(jié)構(gòu)詳情和特征數(shù)據(jù)列在表II和III中。這些中間體被用于化合物329的合成。中間體I61是具有通式VI的化合物，其中A是2-三氟甲基苯并噁唑-6-基。它被用于制備化合物332。在化合物332的合成中的其它中間體包括中間體I62和I63，它們的詳情在表II和III中被給出。中間體I64和I65被用于制備化合物331。這些中間體的進(jìn)一步的詳情于表II和III中被給出。中間體I66被用于制備化合物339。I66是一種具有通式XXVII的化合物，其中A是2，2-雙(二氟甲氧基)嘧啶-4-基，R2、R3、R4和R5都是氫，R1是叔丁基并且R25是I。這化合物是由中間體4-氨基-2，6-雙(二氟甲氧基)嘧啶(熔點(diǎn)102-103℃)制備的，后者又是按照類似于實(shí)施例66中描述的為制備化合物181中間體的方法，在二噁烷水溶液中，在氫氧化鈉存在的條件下用氯氟甲烷處理4-氨基-2，6-二羥基嘧啶來制備的。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.4(2H，m)；3.25(2H，t)；5.05(1H，bs)；5.25(1H，dd)；725(1H，t)；7.35(1H，t)；7.5(1H，s)；9.0(1H，bs).MSMH+539.中間體I67被用于化合物332的制備中。I67是一種具有通式XXVII的化合物，其中A是5-甲氧羰基噻唑-2-基，R2、R3、R4和R5都是氫，R1是叔丁基并且R25是I。NMR和熔點(diǎn)詳情于表III中被給出。中間體I68被用于化合物333的制備中。I68是一種具有通式XXVII的化合物，其中A是5-氰硫基噻唑-2-基，R2、R3、R4、R5都是氫，R1是叔丁基并且R25是I。NMR和熔點(diǎn)詳情于表III中被給出。中間體I69被用于化合物273-277的制備中。中間體I70、I72和I73分別被用于化合物283-290；291-292；以及295-296的制備中。中間體的結(jié)構(gòu)詳情于表II中被給出，化合物199至233以及中間體I1至I68的特征數(shù)據(jù)于表III中被給出。所有表II中的化合物或者具有通式II、III，或者具有通式IV。</tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables>生物數(shù)據(jù)化合物的除草活性用下面方法來試驗(yàn)。每種化學(xué)品用兩種方式之一進(jìn)行配制?；蛘呤前鸦瘜W(xué)品溶解在適量水中，依賴于所需溶劑/表面活性劑混合物的量，使總體積為5毫升。然后往溶液中加入充分的含有78.2克/升Tween20和21.8克/升Span80并用甲基環(huán)己酮調(diào)節(jié)到1升的溶劑混合物。另外，也可將化學(xué)品溶解在水中使達(dá)到所需的濃度，并加入0.1％的Tween。Tween20是一種表面活性劑的商標(biāo)，它含有一種20摩爾環(huán)氧乙烷與1摩爾脫水山梨糖醇月桂酸酯的縮合產(chǎn)物。Span80也是一種表面活性劑的商標(biāo)，它含有脫水山梨糖醇單月桂酸酯。如果化學(xué)品不溶解，可用水使體積達(dá)到5毫升，加入玻璃小珠，并搖蕩混合物以促使溶解或使化學(xué)品懸浮，此后再除去玻璃珠。在所有情況下，混合物接著被稀釋到所需的噴霧體積。如果是獨(dú)立地噴霧，對于在生育期進(jìn)行的試驗(yàn)需要25毫升和30毫升的體積；如果在一起噴霧，則需要45毫升。噴霧的水溶液乳液中含有4％的最初的溶劑/表面活性劑混合物以及適當(dāng)濃度的試驗(yàn)化學(xué)品。將這樣制備的噴霧組合物以等價于每公頃1000升的噴霧體積噴灑到幼小的盆栽植物上(生育期試驗(yàn))。對植物造成的損害在噴藥后13天通過與未經(jīng)處理的植物進(jìn)行比較來評估，共分為0至9十個等級，0表示0％的損害，1是1-5％的損害，2是6-15％的損害，3是16-25％的損害，4是26-35％的損害，5是36-59％的損害，6是60-69的損害，7是70-79％的損害，8是80-89％的損害，9是90-100％的損害。在苗出土前進(jìn)行的除草活性試驗(yàn)中，是把作物種籽播種在堆肥以下2厘米的深度而把雜草的種籽播種在1厘米的深度，然后按每公頃1000升的比率噴霧藥物組合物。噴藥后20天，在噴過藥的塑料盆中的秧苗與未噴藥的對照盆中的秧苗進(jìn)行比較，損害程度也按同樣的0至9十個等級進(jìn)行評估。苗出土前進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果列在下面的表IV中。</tables></tables><p>表V在表IV中用于試驗(yàn)植物的縮寫B(tài)V-糖甜菜GM-大豆ZM-玉米OS-稻米PA-_蓄(Polygonumaviculare)CA-藜(Chenopodiumalbum)GA-豬殃殃(Galiumaparine)AR-反枝莧(Amaranthusretroflexus)MI-新疆三助果(Matricariainodora)BP-鬼針草(Bidenspilosa)EH-猩猩草(Euphorbiaheterophylla)IH-裂葉牽牛(Ipomoeahederacea)AT-苘麻(Abutilontheophrasti)XT-蒼耳(Xanthiumstrumarium)AF-野燕麥(Avenafatua)AM-看麥娘(Alopecurusmyosuroides)LR-黑麥草(Loliumrigidum)SH-擬高梁(Sorghumhalepense)SV-狗尾草(Setariaviridis)PD-心葉稷(Panicumdichotomiflorum)EC-稗(Echinocholacrus-gall)CE-油莎草(Cyperusesculentus)結(jié)構(gòu)權(quán)利要求1.一種具有通式I的化合物，其中X是O、S或CR4R5；Z是O、S或NR4；n值為0或1；Y是O、S、NR6或CR4R5；每個R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；R6是H、OH、CHO、NR16R17或C1-C10烴基、O-(C1-C10烴基)，后二者可被一個或多個選自O(shè)R16、COR16、COOR16、OCOR16、CN、鹵素、S(O)pR16、NR16R17、NO2、NR16COR17、NR16CONR17R18、CONR16R17或雜環(huán)基的取代基所取代；R16、R17、和R18各自獨(dú)立地是氫、C1-C6烴基或C1-C6鹵代烴基；p值為0、1或2；另外，當(dāng)Y是NR6或CR4R5，并且a)Z是NR4；或b)n值是0；則取代基Y和Z或Y和R1可以在一起形成一個可用式-Q1-Q2-或-Q1-Q2-Q3-表示的橋，其中Q1、Q2和Q3各自獨(dú)立地代表CR12R13、＝CR12、CO、NR14、＝N、O或S；R12和R13各自獨(dú)立地代表氫、C1-C4烷基、OH或鹵素；R14代表氫或C1-C4烷基；W是O或S；R1是氫或C1-C10烴基或含有3至8個環(huán)原子的雜環(huán)基，二者均可任選地被一個或多個選自鹵素(即氯、溴、氟或碘)、羥基、SO2NRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立地是H或C1-6烷基)、SiR3c(其中每個Rc獨(dú)立地是C1-C4烷基或苯基)、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基，其中的烷基含有1至6個或更多個碳原子、酰氨基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、羧基、羧酰胺基，其中連接在N原子上的基團(tuán)可以是氫或任選地取代的較低級烴基；烷氧羰基，其中的烷氧基可含有1至6個或更多個碳原子，或芳基諸如苯基等的取代基所取代；R2和R3各自獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；A是一個芳香或芳香雜環(huán)環(huán)系，其上可任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代鹵素或C1-C10烴基、-O(C1-C10烴基)、-S(C1-C10烴基)、-SO(C1-C10烴基)或SO2(C1-C10烴基)、氰基、硝基、-SCN、SiR3c(其中每個Rc獨(dú)立地是C1-C4烷基或苯基)、COR7、CR7NOR8、NHOH、ONR7R8、SF5、COOR7、SO2NR7R8、OR9或NR10R11；并且其中任意一個環(huán)上的氮原子可被季銨化或氧化；另外，基團(tuán)A上的兩個或多個取代基可以結(jié)合起來形成一個稠合的5或6元飽和的或部分飽和的碳環(huán)或雜環(huán)，其中任何一個碳原子或季銨化的氮原子可被上面為A描述的基團(tuán)所取代，或者其中一個環(huán)碳原子可以是一個羰基的一部分或者一個氮原子可以被氧化；R7和R8獨(dú)立地是氫或C1-C10烴基；R9是氫、C1-C10烴基、SO2(C1-C10烴基)、CHO、CO(C1-C10烴基)、COO(C1-C10烴基)或CONR7R8；R10和R11各自獨(dú)立地是氫、C1-C10烴基、O(C1-C10烴基)、SO2(C1-C10烴基)、CHO、CO(C1-C10烴基)、COO(C1-C10烴基)或CONR7R8；基團(tuán)A中的任何一個烴基可以任選地被鹵素(即氯、溴、氟或碘)、羥基、SO2NRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立地是H或C1-6烷基)、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基，其中的烷基含有1至6個或更多個碳原子、酰氨基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、羧基、羧酰胺基，其中連接在氮原子上的基團(tuán)可以是氫或任選地被鹵素所取代的低級的烴基；烷氧羰基，其中的烷氧基可含有1至6個或更多個碳原子，或者芳基諸如苯基所取代；前提條件是i)當(dāng)A是一個苯基或取代的苯基，其中沒有兩個相鄰的取代基連接起來形成一個部分或完全飽和的環(huán)，并且Y是O時；則Z不是NR4；ii)當(dāng)X是S，R2和R3二者是H并且Y是CH2時；則基團(tuán)(Z)n-R1不是OH、OC1-4烷基、NHN(C1-2烷基)2；iii)當(dāng)X是CH2，R2和R3二者是H，Y是NH或NCH3，A是未取代的苯基或被鹵素、甲氧基、CF3或硝基取代的苯基，并且n值為0時，則R不是吡啶基、三甲氧基苯基或二鹵代苯基。2.一種如在權(quán)利要求1中申請保護(hù)的化合物，其中的基團(tuán)A是被一個或多個選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、O(C1-C4烷基)、O(C1-C4鹵代烷基)、S(C1-C4烷基)、S(C1-C4鹵代烷基)和鹵素的取代基所取代。3.一種如在權(quán)利要求2中申請保護(hù)的化合物，其中A被一個或多個選自三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、三氯乙氧基、三氟乙氧基、二氯乙氧基、二氟乙氧基、氟乙氧基、三氟甲硫基、乙氧基、甲氧基、氟、氯、溴、碘和甲基的取代基所取代。4.一種如在權(quán)利要求1至3的任何一項(xiàng)中申請保護(hù)的化合物，其中的R1任選地被下列基團(tuán)所取代C1-C6烷基，例如甲基、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、CN、-CH2C(CH3)3、-CH2CH3、-C(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2或C(CH3)2Cl；C2-C6鏈烯基，例如C(CH3)2CH＝CH2和CH2C(CH3)2CH＝CH2；炔基，例如CH2C≡CH或C(CH3)2C≡CH；C1-C6烷基-OH，例如C(CH3)2CH2OH；任選地取代的C3-C8環(huán)烷基，例如環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丙基、1-甲基環(huán)戊基、1-甲基環(huán)己基、1-氰基環(huán)丙基、1-氰基環(huán)丁基、1-氰基環(huán)戊基、1-氰基環(huán)己基、1-乙炔基環(huán)丙基、1-乙炔基環(huán)丁基、1-乙炔基環(huán)戊基、1-乙炔基環(huán)己基；任選地取代的芐基；任選地取代的苯基；任選地取代的雜環(huán)基，例如吡咯基、甲基異噁唑基或甲基吡啶基；COC1-C6烷基，例如COC(CH3)3；C1-C6烷基COO(C1-C4烷基)，例如C(CH3)2COOC2H5；或SiR3c，例如三甲基甲硅烷基。5.一種如在權(quán)利要求1-4的任何一項(xiàng)中申請保護(hù)的化合物，其中，獨(dú)立地或以任何組合的形式X是S、O或CH2；Y是S、O、CH2、CH(CH3)或NR6；Z是NH或O；或n值為0并且不存在Z；R2和R3二者都是氫；或者Q1、Q2和Q3存在時是CH2或C＝O。6.一種如在權(quán)利要求5中申請保護(hù)的化合物，其中Y是基團(tuán)NR6并且R6是氫、-CHO、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基例如芐基，它可任選地被C1-C4鹵代烷基所取代，或者C1-C4鹵代烷氧基、(C1-C6烷基)芳基、(C1-C6烷基)雜環(huán)基、-O-(C1-C6烷基)、-O(C1-C6烷基)芳基、-O(C1-C6烷基)雜環(huán)基、-C1-C6烷基-OH、-(C1-C6烷基)-O(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-S-(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基(OC1-C6烷基)2、-C1-C6烷基-NH(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基-COO(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基-O-CONH(C1-C6烷基)和-C1-C6烷基OCO(C1-C6烷基)。7.表I中的任何一種化合物。8.一種制備如在權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)中申請保護(hù)的化合物的方法，該方法包括a.使通式II的化合物其中A、R2、R3和X的定義與通式I中的相同，并且R15是OH、SH或NHR6，其中R6的定義與通式I中的相同；與通式為R1COCl、R1OCOCl、R1-N＝C＝O、R1-N＝C＝S或者R1R4NOCl的化合物進(jìn)行反應(yīng)；或者b.使通式III的化合物其中A、R2、R3和X的定義與通式I中的相同，并且R20是Cl、Br、甲烷磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；與通式為HSCOR1的化合物進(jìn)行反應(yīng)；或者c.使通式IV的化合物的陰離子其中A、R2、R3和X的定義與通式I中的相同，與通式為BrCH2COOR1的化合物進(jìn)行反應(yīng)；或者d.使一種通式為X的化合物其中A、X、R2、R3、R4和R5的定義與通式I中的相同；與一種通式為NR1R4的化合物進(jìn)行反應(yīng)；或者e.使一種通式為XI的化合物其中R1和A的定義與通式I中的相同；在一種強(qiáng)堿存在的條件下與一種通式為R2R3C＝O的化合物進(jìn)行反應(yīng)；或者f.使通式XXVII的化合物其中A、R1、R2、R3、R4和R5的定義與通式I中的相同，R25是諸如氯或溴的鹵素，在堿性條件下進(jìn)行環(huán)化；或者g.用一種強(qiáng)堿諸如氫化鈉處理一種通式I的化合物，其中的Z是NH，Y是N-Q1-C(＝O)-L，其中L是諸如甲氧基、乙氧基、氯或溴的離去基團(tuán)，Q1的定義與前面相同，從而給出一種通式I的化合物，其中的Z是NR4，Y是NR6，并且R4和R6形成式-Q1-C(＝O)-的橋；或者h(yuǎn).使通式I的化合物，其中Y和Z二者都是NH，與式LC(＝O)-C(＝O)-LC或LC(＝O)-Q2-C(＝O)LC的化合物，其中Q2和L的定義與前面相同，進(jìn)行反應(yīng)而給出通式I的化合物，其中的Z是NR4，Y是NR6，并且R4和R6形成式-C(＝O)-C(＝O)-或-C(＝O)-Q2-C(＝O)-的橋；或者i.用一種無機(jī)酸的水溶液諸如鹽酸處理通式I的化合物，其中的Z為NH并且Y是NCH2CHL2，其中L是如前面定義的離去基團(tuán)，從而給出一種通式I的化合物，其中的Z是NR4，Y是NR6并且R4和R6形成式-C＝C-的橋；或者j.使通式I的化合物，其中Y和Z二者都是NH，與CHO-CHO進(jìn)行反應(yīng)給出通式I的化合物，其中Z是NR4，Y是NR6并且R4和R6形成式-C(＝O)-C-的橋；或者k.使通式I的化合物，其中Y和Z二者都是NH，與甲醛反應(yīng)給出通式I的化合物，其中Z是NR4，Y是NR6并且R4和R6形成式-CH2-OCH2-的橋。9.一種具有以上定義的通式II、III、IV、X、XI或XXVII當(dāng)中任何一種式子的化合物。10.一種除草劑組合物，其含有一種如在權(quán)利要求1至7中的任何一項(xiàng)中申請保護(hù)的化合物或者一種具有通式XXV的化合物結(jié)合一種農(nóng)業(yè)上可接受的載體或稀釋劑。11.一種能嚴(yán)重傷害或殺死不想要的植物的方法，它包括往這些植物上，或往這些植物的生長介質(zhì)中施用為除草用的有效劑量的一種如在權(quán)利要求1至7中的任何一項(xiàng)中申請保護(hù)的化合物或具有通式XXV的化合物。12.一種制備具有通式II的化合物的方法其中A、R2和R3與通式I中的定義相同，X是CH2，R15是OH，這種方法包括使一種具有通式VI的苯胺衍生物其中A的定義與通式I中的相同；與一種具有通式VII的化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中R2和R3的定義與通式I中的相同。全文摘要具有通式(I)的化合物，其中X是O、S或CR文檔編號C07D277/16GK1153512SQ95194250公開日1997年7月2日申請日期1995年5月26日優(yōu)先權(quán)日1995年5月26日發(fā)明者J·M·科斯,J·M·克勞,N·J·巴尼斯,D·P·J·皮爾森,I·R·馬修斯,S·K·沃拉,S-C·史密夫,G·米歇爾,R·A·巴伯,R·M·艾利斯,D·W·蘭頓,K·J·吉倫,G·哈特,A·M·科扎吉維茨,D·P·培根,P·貝里尼申請人:曾尼卡有限公司