專利名稱：縮合噠嗪系化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的縮合噠嗪系化合物。更詳細(xì)地是涉及作為醫(yī)藥有用的新的縮合噠嗪系化合物。
近年來(lái)對(duì)具有環(huán)GMP磷酸二酯酶(以下稱為c GMP-PDE)阻礙作用的化合物組的研究正在發(fā)展，目前正在研究將其應(yīng)用于高血壓癥、心絞痛、心肌梗塞等循環(huán)系統(tǒng)功能不全的預(yù)防及治療?？梢杂糜谘h(huán)系統(tǒng)功能不全的化合物組例如有在特開昭50-29 582號(hào)中記載的喹唑啉化合物、WO 88/09790號(hào)中的4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮及特開昭48-86 894號(hào)中的1H-2，3，4，5-四氫咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮及1，2，3，4，5，6-六氫吡啶并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮、WO 93/071 24中的含氮雜環(huán)化合物、EP 579496號(hào)中的4-氨基喹唑啉衍生物等。
但這些化合物組中已經(jīng)上市的還幾乎沒(méi)有，還存在溶解性、體內(nèi)藥效動(dòng)力學(xué)及毒性等作為醫(yī)藥品使用時(shí)必須解決的問(wèn)題。
鑒于以上狀況，本發(fā)明人等研究開發(fā)了具有優(yōu)良的c GMP-PDE阻礙作用的、水溶性高、在體內(nèi)的吸收性良好、毒性低的化合物。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)了以下通式(I)所示的縮合噠嗪系化合物及其藥理學(xué)上允許的鹽能夠達(dá)到所期望的目的，完成了本發(fā)明。 {環(huán)C為可以帶有雜原子的5-6員環(huán)，n為0或1-4的整數(shù)，R1為鹵原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、可以帶有取代基的低級(jí)烷氧基、可以帶有取代基的環(huán)烷基、硝基、氰基、以式-NR2R3(式中R2、R3表示相同或不同的氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基或可以帶有取代基的雜芳烷基，R2及R3也可與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)也可以帶有取代基)表示的基團(tuán)、以式-O-R9(式中R9表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基)表示的基團(tuán)、以式-S-R10(式中R10表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、酰基、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基)所示的基團(tuán)、以式 (式中R11表示氫原子、低級(jí)烷基、氨基，m為0或1-2的整數(shù))所示的基團(tuán)、可以被保護(hù)的羧基。但當(dāng)n為2-4時(shí)，各R1分別獨(dú)立地為選自上述取代基中的一個(gè)。
A為氫原子、鹵原子、以式-NR4R5(式中R4、R5相同或不同表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基、或R4及R5也可與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)也可以帶有取代基)所示的基團(tuán)、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜芳基、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基。
X為以式-NR6-(式中R6表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基)表示的基團(tuán)或以式-N＝表示的基團(tuán)。
Y為以式-CO-所示的基團(tuán)或以式-CB＝〔式中B表示氫原子、鹵原子、式-NR7R8(式中R7及R8相同或不同表示氫原子、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基，或R7及R8也可與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)也可以帶有取代基)所示的基團(tuán)、式-O-R12(式中R12表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基)表示的基團(tuán)、式-S-R13(式中R13表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基)表示的基團(tuán)、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜芳基、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基〕表示的基團(tuán)， 表示雙鍵或單鍵。
但環(huán)c為苯環(huán)的情況下n不能為0}上述通式(I)所示的定義中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及E13中所說(shuō)的可以帶有取代基的低級(jí)烷基是指碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、1-乙基丙基、異戊基、正己基等。此處的取代基是指羥基、硝基、氨基、氰基、乙酰基、苯甲酰基等?；⒓籽趸?、乙氧基等低級(jí)烷氧基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子、也可以被保護(hù)的羧基等。這些取代基可以在低級(jí)烷基的1個(gè)或2個(gè)以上的碳原子上結(jié)合1個(gè)或2個(gè)以上。
在R1的定義中所說(shuō)的可以帶有取代基的低級(jí)烷氧基中的低級(jí)烷氧基是指由上述低級(jí)烷基誘導(dǎo)得到的基團(tuán)。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。此處的取代基是指羥基、硝基、氨基、氰基、乙?；⒈郊柞；弱；?、甲氧基、乙氧基等低級(jí)烷氧基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子、可以被保護(hù)的羧基等。這些取代基可以在低級(jí)烷基的1個(gè)或2個(gè)以上的碳原子上結(jié)合1個(gè)或2個(gè)以上。
在R1的定義中所說(shuō)的可以帶有取代基的環(huán)烷基中，環(huán)烷基是指碳原子數(shù)3-8的環(huán)烷基。此處的取代基是指羥基、硝基、氨基、氰基、乙?；?、苯甲?；弱；⒓籽趸?、乙氧基等低級(jí)烷氧基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子、可以被保護(hù)的羧基等。這些取代基可以在環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)以上的碳原子上結(jié)合1個(gè)或2個(gè)以上。
在R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R12及R13中的?；侵赣芍咀濉⒎枷阕寤螂s環(huán)衍生的?；缂柞；⒁阴；⒈；?、丁?；?、戊?；?、異戊?；?、三甲基乙?；鹊图?jí)烷基酰基(alkanoyl)、苯甲?；?、甲苯?；⑤良柞；确减；⑦秽柞；燉；?、異菸?；入s芳?；??？傊筛鞣N羧酸衍生的基團(tuán)。其中優(yōu)選甲?；?、乙?；虮郊柞；?。
在A、B的定義中的可以帶有取代基的芳基是指苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等由苯環(huán)衍生的基團(tuán)。此處的取代基是指羥基、硝基、氨基、氰基、乙?；?、苯甲?；弱；?、甲氧基、乙氧基等低級(jí)烷氧基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子、可以被保護(hù)的羧基等。
A及B的定義中的可以帶有取代基的雜芳烷基是指含有1個(gè)或2個(gè)以上氮原子、硫原子、氧原子等的單環(huán)或雜環(huán)，如吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、pyradazyl、噻嗯基、吡喃基、異噻唑基、異噁唑基、呋咱基、苯并噻嗯基、呋喃基、吲哚基、吲哚嗪基、異吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基等。此處的取代基是指羥基、硝基、氨基、氰基、乙?；?、苯甲?；弱；?、甲氧基、乙氧基等低級(jí)烷氧基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子、可以被保護(hù)的羧基等。
“R7及R8也可與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)”是指R7及R8與結(jié)合的氮原子一起例如可以形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基等。此處的取代基是指羥基、可以被取代的氨基、烷胺基、硝基、硝基烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧烷基、羥烷基、可以被保護(hù)的羧基、可以被保護(hù)的羧烷基等。此處最優(yōu)選的取代基為羥基、羥甲基、羥乙基、羧甲基、羧乙基等。
在R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13及Y的定義中的可以帶有取代基的芳烷基中的芳烷基是指苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等由苯環(huán)衍生的基團(tuán)。此處的烷基是指由上述低級(jí)烷基衍生的基團(tuán)。此處的取代基是指羥基、硝基、氨基、氰基、乙?；⒈郊柞；弱；?、甲氧基、乙氧基等低級(jí)烷氧基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子、可以被保護(hù)的羧基等。
在R1、R12、R13及R14中的鹵原子是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本發(fā)明中的藥理學(xué)上允許的鹽例如可以是鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等有機(jī)酸鹽。
與本發(fā)明有關(guān)的化合物組中也有形成水和物的化合物，這些化合物當(dāng)然也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明所屬的化合物組中優(yōu)選的化合物為以下述通式(II)表示的縮合噠嗪系化合物及其藥理學(xué)上允許的鹽。 {式中R1表示氫原子、鹵原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、可以帶有取代基的低級(jí)烷氧基、可以帶有取代基的環(huán)烷基、硝基、氰基、以式-NR2R3(式中R2、R3相同或不同表示氫原子，可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基或可以帶有取代基的雜芳烷基，或R2與R3也可與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)。該環(huán)也可以帶有取代基。)所示的基團(tuán)，式-O-R9(式中R9表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基)表示的基團(tuán)、以式-S-R10(式中R10表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、酰基、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基)所示的基團(tuán)、以式
(式中R11表示氫原子、低級(jí)烷基、氨基，m為0或1-2的整數(shù))所示的基團(tuán)、可以被保護(hù)的羧基。但當(dāng)n為-4時(shí)，各R1分別獨(dú)立地為選自上述取代基中的一個(gè)。
A為氫原子、鹵原子、以式-NR4R5(式中R4、R5表示相同或不同的氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；⒖梢詭в腥〈姆纪榛?、可以帶有取代基的雜芳烷基、或R4及R5也可與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)也可以帶有取代基)所示的基團(tuán)、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜芳基、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基。
X為以式-NR6-(式中R6表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基)表示的基團(tuán)或以式-N＝表示的基團(tuán)。
Y為以式-CO-所示的基團(tuán)或以式-CB＝〔式中B表示氫原子、鹵原子、式-NR7R8(式中R7及R8表示相同或不同的氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基，或R7及R8也可與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)也可以帶有取代基)所示的基團(tuán)、式-O-R12(式中R12表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；⒖梢詭в腥〈姆纪榛?、可以帶有取代基的雜芳烷基)表示的基團(tuán)、式-S-R13(式中R13表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、酰基、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基。)表示的基團(tuán)、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜芳基、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基〕表示的基團(tuán)。 表示雙鍵或單鍵。
但環(huán)c為苯環(huán)的情況下n不能為0}其中更優(yōu)選的物質(zhì)是以下述通式(III)表示的縮合噠嗪系化合物及其藥理學(xué)上允許的鹽。 〔式中，R1a為鹵原子，可以帶有取代基的低級(jí)烷基、可以帶有取代基的低級(jí)烷氧基、可以帶有取代基的環(huán)烷基、硝基、氰基、以式-NR2R3(式中R2、R3表示相同或不同的氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基或可以帶有取代基的雜芳烷基，或R2及R3也可與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)也可以帶有取代基)表示的基團(tuán)。
R1為鹵原子，可以帶有取代基的低級(jí)烷基、可以帶有取代基的低級(jí)烷氧基、可以帶有取代基的環(huán)烷基、硝基、氰基、以式-NR2R3(式中R2、R3表示相同或不同的氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基或可以帶有取代基的雜芳烷基，R2及R3也可與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)也可以帶有取代基)表示的基團(tuán)、以式-O-R9(式中R9表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基)表示的基團(tuán)、以式-S-R10(式中R10表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基)所示的基團(tuán)、以式 (式中R11表示氫原子、低級(jí)烷基、氨基，m為0或1-2的整數(shù))所示的基團(tuán)、可以被保護(hù)的羧基。但當(dāng)n為-4時(shí)，各R1分別獨(dú)立地為選自上述取代基中的一個(gè)。
A為氫原子、鹵原子、以式-NR4R5(式中R4、R5表示相同或不同的氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基、或R4及R5也可與結(jié)合的氯原子一起形成環(huán)，該環(huán)也可以帶有取代基)所示的基團(tuán)、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜芳基、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基。
B表示氫原子、鹵原子、式-NR7R8(式中R7及R8表示相同或不同的氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基，或R7及R8也可與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)也可以帶有取代基)所示的基團(tuán)、式-O-R12(式中R12表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、酰基、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基)表示的基團(tuán)、式-S-R13(式中R13表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基。)表示的基團(tuán)、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜芳基、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基?！称渲刑貏e優(yōu)選的化合物為以下述通式(V)表示的縮合噠嗪系化合物及其藥理學(xué)上允許的鹽。 (式中，R1a為鹵原子，可以帶有取代基的低級(jí)烷基、可以帶有取代基的低級(jí)烷氧基、可以帶有取代基的環(huán)烷基、硝基、氰基、以式-NR2R3(式中R2、R3表示相同或不同的氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基或可以帶有取代基的雜芳烷基，R2及R3也可與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)也可以帶有取代基)表示的基團(tuán)。
B表示氫原子、鹵原子、式-NR7R8(R7及R8表示相同或不同的氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、酰基、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基，或R7及R8也可與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)也可以帶有取代基)所示的基團(tuán)、式-O-R12(式中R12表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基、表示的基團(tuán)、式-S-R13(式中R13表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、酰基、可以帶有取代基的芳烷基可以帶有取代基的雜芳烷基。)表示的基團(tuán)、可以帶有取代基的芳基、可以帶有取代基的雜芳基、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基。
R12、R13及R14表示相同或不同的氫原子、鹵原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、可以帶有取代基的低級(jí)烷氧基。另外，在R12、R13及R14中相鄰的碳原子上結(jié)合的2個(gè)取代基可以一起形成甲二氧基或乙二氧撐。)因此其中最優(yōu)選的化合物為以下通式(V′)表示的化合物組。 (式中，R1a為鹵原子、硝基或氰基，其中特別優(yōu)選氰基。B優(yōu)選為以式-NR7R8(R7及R8表示相同或不同的氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?，可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基。R7及R8也可與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)。該環(huán)也可以帶有取代基。)表示的基團(tuán)，更優(yōu)選R7及R8與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)，更優(yōu)選環(huán)上帶有羥基、羧基、羥烷基、羧烷基等取代基。最優(yōu)選取代基在4位上，該取代基最優(yōu)選為羥基、羥烷基。
本發(fā)明的化合物組可以容易地通過(guò)已知的方法或已知方法的組合方法制得。以下所示為主要的制造方法，本發(fā)明的化合物組當(dāng)然不只限于用以下方法制造。
制造方法1通式(I)所示的化合物組中，當(dāng)A及B均為鹵原子時(shí)可以由以下方法制得。
(式中A′及B′表示相同或不同的鹵原子。R1及n與上述意義相同。)即，利用常法將1，4-酞嗪二酮衍生物進(jìn)行鹵化反應(yīng)。反應(yīng)可依常法進(jìn)行，作為氯化試劑例如可以使用五氯化磷、氯氧化磷，或同時(shí)使用?？梢栽跓o(wú)溶劑條件下或使用所有與反應(yīng)無(wú)關(guān)的溶劑。使用二異丙基乙胺等叔胺或N，N-二甲基甲酰胺可以得到更理想的結(jié)果。反應(yīng)溫度優(yōu)選為從室溫至約150℃。
制造方法2當(dāng)環(huán)C為苯環(huán)、A及B表示相同或不同的氫原子、R1為氰基、n為1時(shí)，可由以下方法制得。 (式中A′及B′與上述意義相同)(工序1)利用常法將4-氨基鄰苯二甲酰亞胺的氨基轉(zhuǎn)變?yōu)榍杌姆磻?yīng)。反應(yīng)可利用常法進(jìn)行，但優(yōu)選利用桑德米耶(Sandmeyer)反應(yīng)將氨基變換為氰基。即將4-氨基鄰苯二甲酰亞胺利用常法生成重氮鎓鹽后利用銅鹽等親核試劑進(jìn)行取代基的變換。向氰基轉(zhuǎn)變時(shí)可以使用市售的氰化銅，但如果在要使用時(shí)現(xiàn)調(diào)制使用氰化鉀及氯化亞銅可以得到更理想的結(jié)果。
(工序2)使用由工序1得到的鄰苯二甲酰亞胺衍生物得到1，4-酞嗪二酮的反應(yīng)。該反應(yīng)可按Castle的HETEROCYCLICCOMPOUNDS VOLUME 27中記載的方法進(jìn)行。
(工序3)按照制造方法1得到由工序2得到的1，4-酞嗪二酮的工序。
制造方法3當(dāng)環(huán)C為苯環(huán)、A及B為相同或不同的鹵原子、R1為氰基、n為1時(shí)，可由以下方法制得。 (式中A′及B′與上述意義相同)
(工序1)即將偏苯三酰氯與氨反應(yīng)，再進(jìn)行脫水，合成4-氨基甲酰鄰苯二甲酰亞胺的反應(yīng)。無(wú)溶劑的條件下或?qū)⑷苡谌軇┑钠饺Ｂ仍?150至室溫溫度下在氨水中反應(yīng)。溶劑優(yōu)選丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等，可以使用所有對(duì)反應(yīng)沒(méi)有影響的有機(jī)溶劑。通過(guò)酸處理可以得到2，4-二氨基甲酰苯甲酸及2，5-二氨基甲酰苯甲酸的混合物。將得到的產(chǎn)物在無(wú)溶劑條件下或在溶劑中反應(yīng)0.5-24小時(shí)，可以得到目的化合物。反應(yīng)溫度約為室溫至200℃，可以使用所有對(duì)反應(yīng)沒(méi)有影響的溶劑，但優(yōu)選N-甲基-2-pyrrolidinone。
(工序2)將由工序1得到的鄰苯二甲酰亞胺衍生物按常法制得酞嗪二酮的工序。
反應(yīng)可利用常法進(jìn)行，例如有鄰苯二甲酰衍生物與水合肼等反應(yīng)的方法等。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃至室溫。
(工序3)是由工序2得到的6-氨基甲酰-2，3-二氫-1，4-酞嗪二酮利用脫水反應(yīng)及氯化反應(yīng)得到6-氰基-1，4-二氯酞嗪的反應(yīng)。作為反應(yīng)試劑可以單獨(dú)或組合使用氯氧化磷、氯化亞硫酰、五氯化磷。反應(yīng)溫度約為室溫至試劑的沸點(diǎn)。反應(yīng)時(shí)間約為0.5～36小時(shí)。通過(guò)添加N，N-二甲基甲酰胺或異丙基乙胺等叔胺可以得到更理想的結(jié)果。
制造方法4當(dāng)A為以式-NR2R3(式中R2、R3表示相同或不同的氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基或可以帶有取代基的雜芳烷基，另外，R2及R3也可與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)也可以帶有取代基。)表示的基團(tuán)、B為鹵原子時(shí)，可由以下方法制得。 (式中A′為鹵原子。R1、R2、R3、X及Y與上述含義相同。)為利用常法的取代反應(yīng)。反應(yīng)溶劑優(yōu)選使用異丙醇等醇類溶劑、四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚類溶劑、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-pyrrolidinone等，可以使用所有與反應(yīng)無(wú)關(guān)的有機(jī)溶劑。
反應(yīng)溫度優(yōu)選室溫至溶劑的回流溫度。
如果添加碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋇等鹽類或二異丙基乙胺、DBU等叔胺可以得到更理想的結(jié)果。特別是如果添加二異丙基乙胺或DBU等叔胺可以得到最理想的結(jié)果。
反應(yīng)結(jié)束后利用常法進(jìn)行后處理，進(jìn)行重結(jié)晶、柱處理，可以得到與異構(gòu)體分離精制的目的物。
制造方法5通式(I)表示的化合物可由以下方法制得。 (式中R1、A、B、A′、B′、X及n與上述意義相同。)將由制造方法4等得到的鹵化酞嗪衍生物利用常法進(jìn)行取代反應(yīng)得到目的化合物的反應(yīng)。反應(yīng)溶劑優(yōu)選N-甲基-α-pyrrolidinone等，但可以使用所有與反應(yīng)無(wú)關(guān)的溶劑?；衔顱-H相對(duì)于作為原料的鹵化酞嗪衍生物使用過(guò)剩量。根據(jù)情況可通過(guò)添加二異丙基乙胺等有機(jī)堿、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等鹽、或?qū)妆交撬岬人岫玫嚼硐氲慕Y(jié)果。若想得到更理想的結(jié)果可以不使用上述添加物，優(yōu)選采用使用化合物B-H的鹽酸鹽進(jìn)行反應(yīng)的方法。
反應(yīng)溫度約為室溫至溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選100℃以上。
制造方法6當(dāng)Y為以式-CO-表示的基團(tuán)時(shí)，可利用以下方法制得。 (式中R1、A、B′、X及n與上述含義相同。)即將鹵化酞嗪衍生物利用常法進(jìn)行水解得到目的化合物的方法。通過(guò)在酸性或堿性溶液中將鹵化酞嗪衍生物加熱可以得到目的化合物。根據(jù)情況可以在N-甲基-α-pyrrolidinone等有機(jī)溶劑中使用醋酸，在100℃至200℃下加熱攪拌約0.5-12小時(shí)，可以得到理想的結(jié)果。
以下用藥理實(shí)驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明的效果。
藥理實(shí)驗(yàn)例實(shí)驗(yàn)例1使用由豬肺得到的c GMP-PDE進(jìn)行酶阻礙作用的測(cè)定1.實(shí)驗(yàn)方法按照Thompson等的方法測(cè)定由豬肺制備的c GMP-PDE的酶活性。在1mM EGTA的存在下，以1mM cGMP作為基質(zhì)測(cè)定。將本發(fā)明化合物用DMSO溶解后加入到反應(yīng)液中，觀察到阻礙活性。反應(yīng)溶液中的DMSO的最終濃度為5％以下。
cGMP-PDE的調(diào)制如下進(jìn)行。
將豬肺切碎，加入5倍容量的緩沖液A(20mM Tris/HCl，2mMMg acetate，10mM 2-Mercaptoethanol，0.1mM EGTA，0.2mMPMSF PH7.4)，均漿，在1000×g條件下離心5分鐘，在得到的上清液中加入硫酸銨，在20000xg條件下離心分離45分鐘，得到硫酸銨飽和度為30-40％的餾分(fraction)。將得到的餾分用緩沖液A透析，之后用DEAE-Toyopearl 650S(Tosoh，Tokyo，Japan)柱處理。用緩沖液A將柱洗滌后，用緩沖液A的0.05-0.2M NaCl溶液梯度洗脫，得到cGMP-PDE餾分。
將得到的餾分用Blue-Sepharose Cl-6B(Pharmacia，Uppsala，Sweden)處理，用含有10mM cAMP及0.5M NaCl的緩沖液A洗滌后，用含有10mM cGMP及0.5M NaCl的緩沖液A洗脫。將得到的部分透析，濃縮后保存。
2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1所示為按上述方法進(jìn)行的本發(fā)明化合物組對(duì)cGMP-PEE的阻礙作用。
表1
實(shí)驗(yàn)例2對(duì)麻醉開胸術(shù)的靜脈內(nèi)給藥引起的肺動(dòng)脈壓降低作用將體重10kg左右的雌雄雜犬用以N2O∶O2作為載氣的安氟醚進(jìn)行麻醉后施行手術(shù)。在左第四肋間開胸，在肺動(dòng)脈內(nèi)插入壓力傳感器(MPC-500，Miller)，測(cè)定肺動(dòng)脈壓(PAP)。使供給的氧壓降低至通常的約40％，使平均PAP(mPAP)上升約10mmHg，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將本發(fā)明化合物按濃度為1mg/ml的量溶于聚乙二醇400(和光純藥工業(yè))，根據(jù)需要用聚乙二醇400稀釋，通過(guò)放置在大腿靜脈內(nèi)的聚乙烯導(dǎo)管向靜脈內(nèi)給藥。
2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1所示為按上述方法進(jìn)行的使用本發(fā)明化合物引起的對(duì)肺動(dòng)脈壓的降低作用，用與1-〔氯-4-(3，4-甲二氧基芐基)氨基-喹唑啉-2-基〕哌啶-4-羧酸鈉鹽的相對(duì)比表示。
實(shí)施例3體外血小板凝集抑制作用1.實(shí)驗(yàn)方法從1周內(nèi)未服用藥物的健康正常男子志愿者(年齡30-40歲、體重60-75kg)的前腕靜脈取血100ml。為防止凝固，加入十分之一血液容量的3.8％的檸檬酸鈉溶液(チトラ-ル、山之內(nèi)制藥)。將該血液在室溫22-25℃)、700rpm條件下離心10分鐘，分離上清液作為血小板血漿(DRP)。相對(duì)于該P(yáng)RP按最終濃度15v/v％添加血液抗凝固保存液(Terumo制)，在室溫、3000rpm條件下離心10分鐘，得到血小板pellet。使該血小板pellet浮游在0.1％EDTA/生理食鹽水中，再次離心，使得到的血小板pellet懸浮在Ca2+-free Tyrode溶液中，濃度為40×107/ml。
血小板凝集的測(cè)定是根據(jù)Born等的比濁法用血小板凝集計(jì)(PAM-8C、メバニクス)進(jìn)行的。將本發(fā)明化合物溶于DMSO中，最終濃度為50mM，用Ca2+-free Tyrode溶液依次稀釋。使用Ca2+-free Tyrode溶液作為對(duì)照。
將25ml各種濃度的本發(fā)明化合物及洗滌過(guò)的血小板200ml培養(yǎng)(incubation)，然后加入血小板凝集引發(fā)劑25ml，觀察凝集反應(yīng)。使用3mg/ml的膠原(Hormon-Chemie)、0.3mM的U46619(Cayman Chemical)或0.04U/ml的凝血酶(Sigma)作為凝集引發(fā)劑。
抑制效果以相對(duì)于對(duì)照的凝集強(qiáng)度(凝集計(jì)的濁度圖的面積)的抑制率表示。
2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表2所示為利用上述方法進(jìn)行的本發(fā)明化合物的血小板凝集抑制作用，用50％的凝集抵制濃度(mM)表示。
表2
由上述藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知本發(fā)明化合物組具有c GMP-PDE抑制作用、血小板凝集抑制作用及肺動(dòng)脈壓降低作用。因此本發(fā)明化合物可作為具有c GMP-PDE阻礙作用、血小板凝集抑制作用及肺動(dòng)脈壓降低作用的有效的疾病預(yù)防、治療藥。具體的疾病例如有心絞痛、心肌梗塞、慢性及急性心功能不全等缺血性心臟疾病、并發(fā)或不并發(fā)肺性心臟病(Pulmonary heart)的肺高血壓癥、血管壁外傷、動(dòng)脈硬化、血管炎等引起的血栓癥、動(dòng)脈硬化癥、由其他所有因素誘發(fā)的高血壓癥、末梢循環(huán)功能不全、腦梗塞等腦循環(huán)功能不全、腦機(jī)能不全、支氣管哮喘、特異反應(yīng)性皮膚炎或過(guò)敏性皮炎等過(guò)敏性疾病等。
本發(fā)明的化合物組與具有相似作用及構(gòu)造的現(xiàn)有的化合物相比，因其易溶于水等溶劑，經(jīng)口給藥后在體內(nèi)的吸收明顯提高，這是本發(fā)明化合物組的特征之一。
另外，本發(fā)明化合物組因?yàn)槎拘缘颓野踩院?，所以作為醫(yī)藥品非常有效。
將本發(fā)明化合物組用作上述疾病的預(yù)防藥或治療藥使用時(shí)，可以經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。給藥量根據(jù)患者癥狀程度、年齡、性別、對(duì)藥物的敏感性差異、給藥方式、給藥時(shí)間、給藥間隔、藥物制劑的性質(zhì)、藥物制劑的種類及有效成分的種類而不同，沒(méi)有特別限定，但通常優(yōu)選成人每天約給藥0.1～1000mg，分為1次至數(shù)次給藥。
將本發(fā)明化合物制成制劑時(shí)，使用通常的制劑用載體，按常法進(jìn)行。
即，在調(diào)制經(jīng)口服用固體制劑時(shí)，加入主藥的賦形劑及根據(jù)需要加入粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味劑、抗氧化劑等之后，按常法制成片劑、包衣片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
上述賦形劑例如可以使用乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、結(jié)晶纖維素、二氧化硅等。
作為粘合劑例如可以使用聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、檸檬酸鈣、糊精、果膠等，潤(rùn)滑劑例如可以使用硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等。
著色劑可以使用醫(yī)藥中允許使用的物質(zhì)，作為矯味劑可以使用椰子末、薄荷腦、芳香酸、薄荷油、冰片、桂皮末等?？寡趸瘎┛梢允褂每箟难?、α-生育酚等醫(yī)藥中允許添加的物質(zhì)。這些片劑及顆粒劑可以包上糖衣、明膠衣，當(dāng)然也可以根據(jù)需要進(jìn)行其他適當(dāng)?shù)陌隆?br> 一方面，在調(diào)制注射劑時(shí)可根據(jù)需要在主藥中添加PH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、懸濁化劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、等張化劑、抗氧化劑、保存劑等，調(diào)制成適用于靜脈、皮下、肌肉內(nèi)注射的注射劑。另外，此時(shí)也可根據(jù)需要制成冷凍干燥物。
上述懸濁化劑例如有甲基纖維素、聚山梨酸酯80、羥乙基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠末、羧甲基纖維素鈉、聚環(huán)氧乙烷山梨糖醇酐單月桂酸酯等。
作為助溶劑例如可以使用聚環(huán)氧乙烷硬化蓖麻油、聚山梨酸酯80、煙酰胺、聚環(huán)氧乙烷山梨糖醇酐單月桂酸酯等。
作為穩(wěn)定劑例如有亞硫酸鈉、偏亞硫酸鈉、乙醚等，作為保存劑例如可以使用對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。下面通過(guò)實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限定。另外，在列舉本發(fā)明化合物的實(shí)施例之前，首先列舉制造原料化合物的制造例。但本發(fā)明化合物的制造例并不受這些制造例的限定。
制造例14-氰基鄰苯二甲酰亞胺 將40.0g4-氨基鄰苯二甲酰亞胺在300ml水中懸浮，加入57ml濃鹽酸后在冰浴下攪拌。將亞硝酸鈉20.6g溶解在69ml水中，保持內(nèi)溫為5℃下滴加至該懸浮液中。
加入冷卻至-20C的甲苯300ml后，在激烈的攪拌下，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH為7，成為重氮鎓鹽。
將105.7g氰化鉀溶解在206ml水中，將氯化亞銅63.4g懸浮在250ml水中，冰浴下一邊激烈攪拌一邊滴加在氰化鉀水溶液中。再在冰浴下攪拌一小時(shí)。在該懸浮液中加入500ml乙酸乙酯，將上述制備的重氮鎓鹽分?jǐn)?shù)次添加。冰浴下攪拌一小時(shí)。
用硅藻土過(guò)濾不溶物，將硅藻土用乙酸乙酯-四氫呋喃的混合溶液洗滌。將濾液分液后，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液、稀鹽酸、飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到紅褐色的標(biāo)題化合物41g。
熔點(diǎn) 237.0-238.0℃MASS 173(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；8.00(1H，dd，J＝7.5，1.0Hz)，8.29(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，8.36(1H，dd，J＝1.5，1.0Hz)，11.73(1H，s)制造例26-氰基-2，3-二氫-1，4-酞嗪二酮 將4-氰基鄰苯二甲酰亞胺80g懸浮于1000ml乙醇中，加入肼一水合物25ml，在室溫下攪拌5小時(shí)。
減壓下將溶劑濃縮至一半，加入1000ml水。用稀鹽酸調(diào)成酸性，將析出的結(jié)晶過(guò)濾，得到茶褐色粉末狀標(biāo)題化合物71g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；8.19(1H，br s)，8.27(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz)，8.48(1H，br s)，11.39(2H，brs)
制造例36-氰基-1，4-二氯酞嗪 將6-氰基-2，3-二氫-1，4-酞嗪二酮69g在400ml三氯氧化磷中懸浮，加入二異丙基乙胺，加熱回流40分鐘。
減壓下蒸餾除去過(guò)剩的三氯氧化磷后，將殘?jiān)芙庠诙燃淄橹?，注入到冰水中。用硅藻土過(guò)濾不溶物，將硅藻土用二氯甲烷洗滌。濾液用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液、稀鹽酸、飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該溶液用硅膠過(guò)濾，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物66g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；8.24(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，8.47(1H，dd，J＝8.5，1.0Hz)，8.68(1H，dd，J＝1.5，1.0Hz)制造例44-氨基甲酰鄰苯二甲酰亞胺
在冰浴下不斷攪拌的29％的氨水溶液200ml中，滴加偏苯三酰氯21.1g(0.10摩爾)的丙酮(25ml)溶液，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液在減壓下脫氣后，冰浴下用濃鹽酸調(diào)成酸性，將析出的結(jié)晶過(guò)濾，水洗后用暖風(fēng)干燥，得到2，4-二氨基甲酰苯甲酸與2，5-二氨基甲酰苯甲酸的混合物的白色晶體18.5g(收率89％)。
將該混合物(16.0g，0.077摩爾)在N-甲基-2-pyrrolidinone(80ml)中懸浮，在150℃下加熱攪拌3小時(shí)。冷卻后，在反應(yīng)液中加入水(200ml)，將析出的結(jié)晶過(guò)濾，水洗后暖風(fēng)干燥，得到淡褐色結(jié)晶(13.3g，收率91％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；7.70(1H，br s)，7.90(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，8.28-8.31(2H，m)，8.32(1H，br s)，11.48(1H，br s).制造例56-氨基甲酰-2，3-二氫-1，4-酞嗪二酮
將4-氨基甲酰鄰苯二甲酰亞胺(2.00g，0.011摩爾)在N-甲基-2-pyrrolidinone(12ml)中懸浮，滴加水合肼(0.8ml)，在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入3N的鹽酸(5.5ml)、水(50ml)，將析出的結(jié)晶過(guò)濾，水洗后暖風(fēng)干燥，得到淡褐色結(jié)晶的(2.0g，收率94％)標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；7.68(1H，br s)，8.12(1H，br d，J＝8.4Hz)，8.32(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.39(1H，br s)，8.59(1H，br s)，11.69(2H， br s).
制造例66-氰基-1，4-二氯酞嗪 將6-氨基甲酰-2，3-二氫-1，4-酞嗪二酮(1.00g，0.0049摩爾)在三氯氧化磷(20ml)-氯化亞硫酰(20ml)中懸浮，加熱回流一晝夜。減壓下蒸餾除去溶劑后，將得到的殘?jiān)诙燃淄橹腥芙猓?。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，用硅膠柱色譜法精制，得到淡褐色結(jié)晶(0.76g，收率70％)的標(biāo)題化合物。
制造例7
1，4，6-三氯酞嗪 使用6-氰基-2，3-二氫-1，4-酞嗪二酮，按制造例3的方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；8.01(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.29(1H，d，J＝9.0Hz)，8.31(1H，d，J＝2.0Hz)制造例81，4-二氯-6-硝基酞嗪
使用2，3-二氫-6-硝基-1，4-酞嗪二酮，按制造例3的方法，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；8.02(1H，dd，J＝9.0，0.5Hz)，8.83(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，9.20(1H，dd，J＝2.0，0.5 Hz).
制造例95-氯-3-(吡啶并-3-基)甲撐酞酮 將4-氯苯二酸酐5.0g、3-吡啶基乙酸鹽酸鹽5.5g、無(wú)水乙酸鈉0.5g在無(wú)溶劑下，于200℃下攪拌10分鐘。
加入乙醇100ml，冰浴下將析出的結(jié)晶過(guò)濾，得到橙黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物2.68g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；7.24(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.0，5.5Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.0，0.5Hz)，8.35(1H，dd，J＝2.0，1.5Hz)，8.56(1H，ddd，J＝8.0，2.0，0.54Hz)，8.74(1H，dd，J＝5.5，1.5)，9.00(1H，d，J＝2.0)
制造例106-氯-4-(3-吡啶基甲基)-1(2H)-酞嗪酮 將5-氯-3-(吡啶并-3-基)甲撐酞酮2.68g溶解在100ml乙醇中，加入2.0ml肼一水合物，加熱回流4小時(shí)。在反應(yīng)液中加入200ml水，用稀鹽酸中和。將析出的結(jié)晶過(guò)濾，得到黃色粉末的標(biāo)題化合物1.87g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；4.37(2H，s)，7.33(1H，ddd，J＝8.5，4.5，1.0Hz)，7.67-7.70(1H，m)，7.89(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，8.26(1H，d，J＝8.5Hz)，8.44(1H，dd，J＝4.5，1.5)，8.58-8.59(1H，m)，12.68(1H，s).
制造例111，6-二氯-4-(3-吡啶基甲基)酞嗪 將6-氯-4-(3-吡啶基甲基)-1(2H)-酞嗪酮0.86g在10ml的氯氧化磷中懸浮，加熱回流2小時(shí)。減壓蒸餾除去三氯氧化磷，將殘?jiān)芙庠谒臍溥秽校萌野分泻?。加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法精制，得到淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物0.49g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；4.68(2H，s)，7.23(1H，dd，J＝8.0，4.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝8.0，2.0，1.5Hz)7.90(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，8.03(1H，d，J＝2.0Hz)，8.28(1H，d，J＝8.5Hz)，8.50(1H，dd，J＝4.5，1.5Hz)，8.66(1H，d，J＝2.0Hz).
制造例124，6-二氯-1-(3-吡啶基甲基)酞嗪
將4-氯苯二酸酐5.0g、3-吡啶基乙酸鹽酸鹽5.5g、無(wú)水乙酸鈉0.5g在無(wú)溶劑下，200℃下攪拌10分鐘。
加入10ml乙醇，冰浴，將析出的結(jié)晶過(guò)濾，減壓濃縮，用硅膠柱色譜法除去原點(diǎn)餾分(original-point fraction)。減壓濃縮后，溶解在50ml的乙醇中，加入肼一水合物2.0g，加熱回流6小時(shí)。
減壓蒸餾除去溶劑后，加入稀鹽酸成為溶液。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用氯仿-甲醇混合溶劑萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾除去溶劑，得到淡褐色固體的7-氯-4-(3-吡啶基甲基)-1(2H)-酞嗪酮與6-氯-4-(3-吡啶基甲基)-1(2H)-酞嗪酮的混合物2.27g。
將該混合物2.24g(8.25mmol)在20ml的三氯氧化磷中懸浮，加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)液減壓干燥為固體后，溶解在二氯甲烷中，用飽和碳酸鈉水溶液中和。然后，用二氯甲烷萃取2次，收集有機(jī)層用水以及飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，將得到的粗生成物1.22g用硅膠柱色譜法(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)分離，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物609mg(2.10mmol)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；4.71(2H，s)，7.20(1H，dd，J＝8.0，5.0Hz)，7.60(1H，ddd，J＝8.0，2.0，1.5Hz)7.86(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，8.06(1H，d，J＝8.5Hz)，8.27(1H，d，J＝2.0Hz)，8.47(1H，dd，J＝5.0，1.5Hz)，8.65(1H，d，J＝2.0Hz).
實(shí)施例11-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基酞嗪 將制造例3中合成的6-氰基-1，4-二氯酞嗪66.2g、3-氯-4-甲氧基芐胺92g，在1200ml四氫呋喃中懸浮，加入三乙胺250ml，加熱回流6小時(shí)。
將析出的結(jié)晶過(guò)濾后，減壓濃縮濾液。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(溶劑為甲苯∶四氫呋喃＝10∶1)精制，得到極性較低的淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物59g。
熔點(diǎn)213.0-214.5℃MASS 359(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.87(3H，s)，4.78(2H，d，J＝5.0Hz)，5.75(1H，t，J＝5.0Hz)，6.87(1H，d，J＝8.5Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，8.24(1H，dd，J＝1.5，1.0Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.5，0.5Hz)
實(shí)施例24-氯-1-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基酞嗪 與實(shí)施例1相同，得到極性較高的白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物27g。熔點(diǎn) 122.0-.123.5℃MASS 359(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.91(3H，s)，4.80(2H，d，J＝5.5Hz)，5.43(1H，t，J＝5.5Hz)，6.92(1H，d，J＝8.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.5，0.5Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，8.55(1H，dd，J＝1.5，0.5Hz)實(shí)施例3
4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-(4-羥基哌啶基)酞嗪 將實(shí)施例1中得到的1-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基酞嗪10.0g溶解在50mlN-甲基-2-pyrrolidinone中，加入43.43g4-羥基吡啶、10ml二異丙基乙胺，在170℃下加熱8小時(shí)。
加入乙酸乙酯，用水洗3次，用飽和食鹽水洗1次。用無(wú)水硫鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(溶劑二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精制，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物10.1g。
熔點(diǎn) 172.0-173.5℃MASS 424(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.70(1H，br s)，1.80-1.90(2H，m)，
2.07-2.15(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.50-3.60(2H，m)，3.87(3H，s)，3.90-4.00(1H，m)，4.74(2H，d，J＝5.0Hz)，5.41(1H，t，J＝5.0Hz)，6.87(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，8.12(1H，d，J＝8.5Hz)，8.21(1H，s)實(shí)施例44-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-(4-羥基哌啶基)酞嗪.鹽酸鹽 將實(shí)施例1中得到的1-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基酞嗪10.0g溶解在50mlN-甲基-2-哌啶酮中，加入4-羥基吡啶43.32g、二異丙基乙胺10ml，在170℃下加熱8小時(shí)。
加入乙酸乙酯，用水洗3次，用飽和食鹽水洗1次。用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(溶劑二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精制，得到黃色結(jié)晶的4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-(4-羥基哌啶基)酞嗪10.1g。將該化合物10.8g在乙醇60ml-水30ml中懸浮，加入1當(dāng)量的鹽酸水30ml。加熱溶解后，冷卻至室溫。
將析出的結(jié)晶過(guò)濾，在80℃下暖風(fēng)干燥一夜，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物9.37g。
熔點(diǎn) 217-227(分解)℃MASS 424(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.61-1.70(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.97-3.04(2H，m)，3.37-3.48(2H，m)，3.70-3.79(1H，m)，3.84(3H，s)，4.70(2H，d，J＝5.5Hz)，7.15(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，8.23(1H，d，J＝8.5Hz)，8.45(1H，d，J＝8.5Hz)，9.33(1H，s)，10.10(1H，br s)，14.00(1H，br s)實(shí)施例54-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-〔4-氧代-1，4-二氫吡啶并-1-基〕酞嗪 與實(shí)施例3相同，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn) 218-219℃MASS 418(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.83(3H，s)，4.67(2H，d，J＝5.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，dd，J＝1.6Hz，4.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.48(1H，d，J＝2.0Hz)，8.18-8.24(2H，m)，8.31(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，8.56(2H，dd，J＝1.6Hz，4.4Hz)，9.02(1H，d，J＝1.2Hz)實(shí)施例64-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-〔4-(羥甲基)哌啶基〕酞嗪.鹽酸鹽 與實(shí)施例4相同，得到標(biāo)題化合物。MASS 438(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.40-1.50(2H，m)，1.61(1H，bs)，1.78-1.84(2H，m)，2.82-2.91(2H，m)，3.33(2H，d，J＝6.1Hz)，3.52-3.62(2H，m)，3.83(3H，s)，4.71(2H，d，J＝5.0Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，8.46(1H，d，J＝8.8Hz)，9.42(1H，s)實(shí)施例74-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-(3-羥丙基)氨基酞嗪 與實(shí)施例3相同，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn) 132-135℃MASS 398(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.91-1.98(2H，m)，3.40(1H，br s)，3.71-3.76(1H，m)，3.80(2H，t，J＝5.6Hz)，3.81(2H，t，J＝5.6Hz)3.91(3H，s)，4.68(2H，d，J＝6.4Hz)，5.30-5.34(1H，t，J＝6.4Hz)6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)，8.10(1H，d，J＝1.6Hz)實(shí)施例84-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-〔4-(2-羥乙基)哌啶基〕酞嗪.鹽酸鹽 與實(shí)施例4相同，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn) 230(分解)℃MASS 452(MH+)1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ；1.39-1.53(4H，m)，1.65(1H，m)，1.82(2H，m)，2.87(2H，m)，3.50(2H，t，J＝6.8Hz)，3.56(2H，m)，3.85(3H，s)，4.74(2H，d，J＝5.3Hz)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，8.23(1H，d，J＝8.6Hz)，8.47(1H，dd，J＝8.6，1.5Hz)，9.53(1H，br s)實(shí)施例94-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-(4-羥基-4-甲基哌啶基)酞嗪.鹽酸鹽 與實(shí)施例4相同，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn) 230-240℃(分解)MASS 438(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.22(3H，s)，1.61-1.71(2H，m)，1.73-1.84(2H，m)，3.18-3.33(4H，m)，3.85(3H，s)，4.76(2H，d，J＝5.1Hz)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，8.23(1H，d，J＝8.4Hz)，8.46(1H，dd，J＝8.4，1.0Hz)，9.63(1H，s)實(shí)施例104-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-(3-羥基哌啶基)酞嗪.鹽酸鹽 與實(shí)施例4相同，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn) 189-199℃MASS 424(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.45(1H，m)，1.71(1H，m)，1.84-1.97(2H，m)，2.86(1H，m)，2.98(1H，m)，3.32(1H，m)，3.42(1H，m)，3.83(1H，m)，3.85(3H，s)，4.76(2H，d，J＝5.7Hz)7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，8.31(1H，d，J＝8.4Hz)，8.49(1H，dd，J＝8.4，1.3Hz)，9.611H，s)實(shí)施例114-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-(2-吡啶基甲基)氨基酞嗪.二鹽酸鹽 與實(shí)施例4相同，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn) 188-190℃MASS 431(MH+)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；3.83(3H，s)，4.62(2H，s)，5.05(2H，s)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，7.98(1H，ddd，J＝8.0，6.0，1.5Hz)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz)，8.48(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，8.57(1H，ddd，J＝8.0，8.0，1.5Hz)，8.62(1H，d，J＝8.5Hz)，8.76-8.78(1H，m)，9.06(1H，d，J＝1.5Hz).
實(shí)施例124-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-(4-哌啶基甲基)氨基酞嗪.二鹽酸鹽 與實(shí)施例4相同，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn) 212-214℃MASS 431(MH+)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；3.88(3H，s)，4.61(2H，s)，4.97(2H，s)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，8.18-8.14(2H，m)，8.48(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，8.61(1H，d，J＝8.5Hz)，8.77-8.79(2H，m)，9.04(1H，d，J＝1.5Hz).
實(shí)施例134-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-(3-哌啶基甲基)氨基酞嗪.二鹽酸鹽 與實(shí)施例4相同，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)195.0-196.5℃MASS 431(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.84(3H，s)，4.59-4.63(2H，m)，4.78-4.82(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.5Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.55(1H，d，J＝2.0Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.0，5.5Hz)，8.46-8.52(1H，m)，8.58(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，8.77(1H，d，J＝5.5Hz)，8.82-8.92(1H，m)，8.93(1H，d，J＝1.5Hz)，9.36-9.42(1H，m).
實(shí)施例144-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-〔N-(3-羥丙基)-N-甲胺基〕酞嗪 與實(shí)施例3相同，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)amorphasMASS 412(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.72-1.79(1H，m)，2.83(3H，s)，3.14-3.22(2H，m)，3.41-3.48(2H，m)3.83(3H，s)，4.45(1H，t，J＝4.8Hz)，4.64(2H，d，J＝5.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.2Hz)，7.46(1H，d，J＝2Hz)，7.85(1H，t，J＝5.6Hz)，8.13-8.22(2H，m)，8.88(1H，d，J＝1.2Hz)實(shí)施例154-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕酞嗪.二鹽酸鹽 與實(shí)施例4相同，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)205-215(分解)℃MASS 486(MH+)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；3.59(4H，m)，3.90(3H，s)，4.01(4H，m)4.74(2H，s)，4.07(1H，m)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.50(1H，d，J＝9.2Hz)，7.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，m)，8.11(1H，m)，8.44(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.49(1H，dd，J＝8.4，0.8Hz)，9.09(1H，dd，J＝1.6，0.8Hz).
實(shí)施例164-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕酞嗪.二鹽酸鹽 與實(shí)施例4相同，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)205-209(分解)℃MASS 487(MH+)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；3.52(4H，m)，3.90(3H，s)，4.17(4H，m)，4.73(2H，s)，6.94(1H，t，J＝4.8Hz)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.43(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.49(1H，dd，J＝8.4，0.6Hz)，8.57(2H，d，J＝4.8Hz)，9.08(1H，dd，J＝1.6，0.6Hz).
實(shí)施例171-(4-氨基甲酰哌啶基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基酞嗪 與實(shí)施例3相同，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)228-230(分解)MASS 451(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.80-1.95(4H，m)，2.30(1H，m)，2.82(2H，m)，3.44(2H，m)，3.82(3H，s)，4.64(2H，d，J＝5.8Hz)，6.80(1H，br s)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，br s)，7.35(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，7.91(1H，t，J＝5.8Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.8，1.2Hz)，8.89(1H，d，J＝1.2Hz).
實(shí)施例184-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-〔4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基〕酞嗪.二鹽酸鹽
與實(shí)施例3相同，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-〔4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基〕酞嗪。將該化合物12.0g(26.5mmol)在600ml丙酮中懸浮，加入60ml1N鹽酸，在室溫下攪拌30分鐘。將析出的結(jié)晶過(guò)濾，在90℃下干燥6小時(shí)，得到13.06g淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)185-189℃MASS 453(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.25-3.31(2H，m)，3.37-3.52(5H，m)3.60-3.70(4H，m)，3.85(3H，s)，3.86(2H，br t，J＝5.7Hz)，4.82(2H，d，J＝5.7Hz)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，8.33(1H，d，J＝8.4Hz)，8.65(1H，dd，J＝8.4，1.1Hz)，9.67(1H，s)，11.14(br，1H)實(shí)施例194-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-(4-氧代哌啶基)酞嗪·鹽酸鹽
與實(shí)施例3相同，將得到的4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-(4，4-乙二氧撐哌啶基)酞嗪565mg(1.21mmol)溶解在5ml三氟乙酸中，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液減壓干燥成固體后，溶解在二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。再用二氯甲烷萃取二次，合并有機(jī)層，用水以及飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將粗生成物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)分離精制，得到565mg淡黃色固體，再用50％的乙醇水溶液重結(jié)晶，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1-(4-氧代哌啶基)酞嗪423mg(1.00mmol)。將其按與實(shí)施例4的形成鹽酸鹽的相同方法，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)206℃(分解)MASS 422(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.62-2.68(4H，m)，3.55-3.61(4H，m)，3.85(3H，s)，4.77(2H，d，J＝5.5Hz)，7.15(1H，d，J＝8.5Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.64(1H，d，J＝2.0Hz)，8.40(1H，d，J＝8.5Hz)，8.50(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，9.55(1H，d，J＝1.5Hz).
實(shí)施例201-(4-羧基哌啶基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基酞嗪.鹽酸鹽 將實(shí)施例1中得到的1-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基酞嗪2g與異哌啶酸叔丁酯2g溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮20ml中，在170℃下加熱5小時(shí)。冷卻后加入水，用乙酸乙酯萃取。用水洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法，以甲苯-四氫呋喃(10∶1)洗脫，得到1.6g1-(4-叔丁氧羰基哌啶基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基酞嗪。
將1.2g1-(4-叔丁氧羰基哌啶基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基酞嗪在20ml甲酸中室溫下攪拌20小時(shí)。減壓濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法，以二氯甲烷-甲醇(10∶1)洗脫，得到1.05g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)＞270℃MASS 452(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.88-1.93(2H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.50-2.59(1H，m)，2.92-3.01(2H，m)，3.50-3.58(2H，m)，3.85(3H，s)，4.74(2H，d，J＝5.2Hz)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.26(1H，d，J＝8.4Hz)，8.46(1H，dd.J＝8.4，1.2Hz)，9.49(1H，d，J＝1.2Hz)實(shí)施例214-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1(2H)-酞嗪酮 將實(shí)施例1中得到的1-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基酞嗪1.0g溶解在10mlN-甲基-2-哌啶酮中，加入乙酸0.26ml、二異丙基乙胺2.1ml，在170℃下攪拌7小時(shí)后，加入水100ml，濾取析出的結(jié)晶。
用乙醇-水進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.6g黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 292.5-294℃MASS 341(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.81(3H，s)，4.36(2H，d，J＝5.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.30(1H，t，J＝5.5Hz)，7.41(1H，d，J＝2.0Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz)，8.32(1H，d，J＝8.0Hz)，8.73(1H，d，J＝1.0Hz)，11.86(1H，s)實(shí)施例222-叔丁氧羰基甲基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1(2H)-酞嗪酮 將實(shí)施例21中得到的4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1(2H)-酞嗪酮0.20g溶解在5ml的N-甲基-2-pyrrolidinone中，加入溴乙酸叔丁酯0.14g、碳酸鉀0.24g。在80℃下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗2次，用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，得到0.41g的黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 173.5-175℃MASS 454(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.49(9H，s)，3.90(3H，s)，4.37(2H，d，J＝5.0Hz)，4.91(2H，d，J＝5.0Hz)，6.90(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，8.00(1H，d，J＝1.5Hz)，8.53(1H，d，J＝8.0Hz).
實(shí)施例232-羧甲基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1(2H)-酞嗪酮 在實(shí)施例22中得到的叔丁基酯0.41g中加入三氟乙酸5ml，在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓下蒸餾除去三氟乙酸，殘?jiān)靡掖?水進(jìn)行重結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物0.06g。
熔點(diǎn)173-175℃MASS 399(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.81(3H，s)，4.34(2H，d，J＝5.5Hz)，4.62(2H，s)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.43(1H，t，J＝5.5Hz)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，8.22(1H，dd，J＝8.0Hz，1.0Hz)，8.34(1H，d，J＝8.0Hz)，8.74(1H，d，J＝1.0Hz)，12.95(1H，br s).
實(shí)施例244-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-2-〔3-(四氫吡喃-2-基氧代)丙基〕-1(2H)-酞嗪酮 將實(shí)施例21中得到的4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-1(2H)-酞嗪酮0.20g溶解在5mlN-甲基-2-pyrrolidinone中，加入3-溴丙基-2-四氫吡喃基醚0.24g、碳酸鉀0.24g。在50℃下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗2次、用飽和食鹽水洗。用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(溶劑正己烷-乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到0.20g黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.44-1.83(6H，m)，2.08-2.17(2H，m)，3.45-3.51(2H，m)，3.81-3.87(2H，m)，3.89(3H，s)，4.17-4.30(2H，m)，4.46(2H，d，J＝5.5Hz)，4.57-4.59(1H，m)，5.02(1H，t，J＝5.5Hz)，6.90(1H，d，J＝8.5Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.44(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，8.06(1H，dd，J＝1.5，1.0Hz)，8.55(1H，dd，J＝8.0，0.5Hz)實(shí)施例254-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-2-(3-羥丙基)-1-(2H)-酞嗪酮 在實(shí)施例24中得到的4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-氰基-2-〔3-(四氫吡喃-2-基氧代)丙基〕1(2H)-酞嗪酮0.20g中加入甲醇20ml、1當(dāng)量的鹽酸2ml，在室溫下攪拌3小時(shí)。
減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)靡掖?水進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.14g的黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn) 191.5-193.0℃MASS 399(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.79(2H，quint，J＝6.0Hz)，3.40(2H，q，J＝6.0Hz)，3.81(3H，s)，3.99(2H，t，J＝6.0Hz)，4.36(2H，d，J＝5.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.45(1H，t，J＝5.0Hz)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，8.34(1H，d，J＝8.0Hz)，8.71(1H，d，J＝1.5Hz)實(shí)施例266-氰基-1-(4-羥基哌啶基)-4-(3，4，-甲二氧基芐基)氨基酞嗪.鹽酸鹽 用與實(shí)施例1同樣得到的1-氯-6-氰基-4-(3，4-甲二氧基芐基)氨基酞嗪，按與實(shí)施例4相同的方法，得到標(biāo)題化合物。MASS 404(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.52-1.70(2H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.94-3.02(2H，m)，3.38-3.46(2H，m)，3.69-3.75(1H，m)，4.73(2H，d，J＝5.0Hz)，6.87(1H，d，J＝8.0Hz)，7.04(1H，dd，J＝8，1.6Hz)7.16(1H，d，J＝1.6Hz)，8.19(1H，d，J＝8.4Hz)，8.44(1H，d，J＝8.4Hz)，9.69(1H，s)實(shí)施例274-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1，6-二氯酞嗪 用制造例7中得到的1，4，6-三氯酞嗪，按實(shí)施例1，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 197-198.5℃MASS 368(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.89(3H，s)，4.78(2H，d，J＝5.5Hz)，5.32(1H，t，J＝5.5Hz)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.77(1H，d，J＝2.0Hz)，7.82(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.15(1H，d，J＝9.0Hz).
實(shí)施例281-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-4，6-二氯酞嗪 用制造例7中得到的1，4，6-三氯酞嗪，按實(shí)施例2的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)168-169.5℃MASS 368(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.90(3H，s)，4.78(2H，d，J＝5.5Hz)，5.30(1H，t，J＝5.5Hz)，6.91(1H，d，J＝8.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.72(1H，d，J＝9.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.18(1H，d，J＝2.0Hz).
實(shí)施例296-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1-(3-羥基吡咯烷基)酞嗪 將實(shí)施例27中得到的4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1，6-二氯酞嗪，按實(shí)施例3的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 191-193℃MASS 419(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；2.01-2.08(1H，m)，2.14-2.24(1H，m)，3.56-3.64(1H，m)，3.73(1H，dt，J＝14Hz，4Hz)，3.82(1H，dd，J＝6Hz，16Hz)，3.88(3H，s)，3.94(1H，dt，J＝14Hz，16Hz)，4.58-4.62(1H，m)，4.69(2H，d，J＝6Hz)，4.83-4.90(1H，br t)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.2Hz，8.4Hz)，7.45(1H，d，J＝2.2Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.0Hz，8.8Hz)，7.72(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝8.8Hz)
實(shí)施例30(R)-6-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1-〔2-(羥甲基)吡咯烷基〕酞嗪.鹽酸鹽 將實(shí)施例27中得到的4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1，6-二氯酞嗪，按實(shí)施例4的操作，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn) 163-165℃MASS 433(MH+)1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ；1.80-1.95(1H，m)，1.95-2.04(1H，m)，2.15-2.24(1H，m)，3.42-3.48(1H，m)，3.75(1H，dd，J＝16Hz，8Hz)，3.86(1H，dd，J＝6Hz，16Hz)，3.90(3H，s)，3.90-3.97(1H，m)，4.70(2H，d，J＝6Hz)，4.70-4.77(1H，m)，4.83(1H，br t，J＝6Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.45(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.4Hz，2.0Hz)，7.72(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝2.0Hz)
實(shí)施例316-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1-(咪唑-1-基)酞嗪 將實(shí)施例27中得到的4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1，6-二氯酞嗪，按實(shí)施例3的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 221-222.5℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.91(3H，s)，4.86(2H，d，J＝5.5Hz)，5.56(1H，t，J＝5.5Hz)，6.93(1H，d，J＝8.5Hz)，7.31(1H，br s)，7.36(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.41-7.42(1H，m)，7.48(1H，d，J＝2.0Hz)，7.67(1H，d，J＝9.0Hz)，7.81(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，7.99(1H，br s)
實(shí)施例326-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1-(4-羥基哌啶基)酞嗪.鹽酸鹽 將實(shí)施例27中得到的4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1，6-二氯酞嗪，按實(shí)施例4，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 229-232(分解)℃MASS 433(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.60-1.70(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.95-3.06(2H，m)，3.38-3.48(2H，m)，3.69-3.78(1H，m)，3.92(3H，s)，4.68(2H，d，J＝4.6Hz)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，s)，8.06-8.15(2H，m)，9.01(1H，s)實(shí)施例331，6-雙-(4-羥基哌啶基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基酞嗪 與實(shí)施例32相同，得到極性較高的標(biāo)題化合物。MASS 498(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.40-1.51(2H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.80-1.91(4H，m)，2.78-2.85(2H，m)，3.03-3.11(2H，m)，3.27-3.34(2H，m)，3.56-3.66(1H，m)，3.66-3.25(1H，m)，3.76-3.82(2H，m)，3.80(3H，s)，4.60(2H，d，J＝5.3Hz)，4.68(1H，d，J＝4.1Hz)，4.22(1H，d，J＝4.1Hz)，7.34(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.6Hz，2.0Hz)，7.38-7.41(2H，m)，7.43(1H，t，J＝5.5Hz)，7.51(1H，dd，J＝9Hz，2.0Hz)，7.72(1H，d，J＝9.0Hz)
實(shí)施例346-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1-嗎啉代酞嗪.鹽酸鹽 將實(shí)施例27中得到的4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1，6-二氯酞嗪，按實(shí)施例4，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 255-261(分解)℃MASS 419(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.20-3.23(4H，m)，3.82-3.96(4H，m)，3.85(3H，s)，4.74(2H，d，J＝6.0Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，8.13(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，9.16(1H，d，J＝2.0Hz)，10.50(1H，br t)，13.97(1H，br s)實(shí)施例356-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1-(3-羥丙基)氨基酞嗪 將實(shí)施例27中得到的4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1，6-二氯酞嗪，按實(shí)施例3的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 131-138℃MASS 407(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.83-1.94(2H，m)，3.75(2H，t，J＝5.4Hz)，3.80(2H，t，J＝5.4Hz)，3.90(3H，s)，4.59(1H，br t，J＝4.8Hz)，4.66(2H，d，J＝4.8Hz)，5.14(1H，br t)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，7.69(2H，s)，7.72(1H，d，J＝1.6Hz)實(shí)施例366-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1-〔4-(羥甲基)哌啶基〕酞嗪 將實(shí)施例27中得到的4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1，6-二氯酞嗪，按實(shí)施例3的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 128-131℃MASS 447(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.48-1.63(3H，m)，1.76(1H，m)，1.92(2H，m)，3.01(2H，dt，J＝12.3，2.0Hz)，3.59-3.67(4H，m)，3.89(3H，s)，4.74(2H，d，J＝5.1Hz)，4.99(1H，br t，J＝5.1Hz)6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.45(1H，d，J＝2.2Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.73(1H，d，J＝1.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.6Hz)實(shí)施例376-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1-〔4-(2-羥乙基)哌啶基〕酞嗪 將實(shí)施例27中得到的4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1，6-二氯酞嗪，按實(shí)施例3的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 153-155℃MASS 461(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.41(1H，br s)，1.54(2H，m)，1.60-1.76(3H，m)，1.88(2H，m)，2.98(2H，dt，J＝12.5，1.8Hz)，3.59(2H，m)，3.78(2H，br t，J＝6.2Hz)，3.89(3H，s)，4.74(2H，d，J＝5.3Hz)，5.00(1H，br t，J＝5.3Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.45(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.73(1H，d，J＝2.2Hz)，7.98(1H，d，J＝8.8Hz)實(shí)施例386-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1-乙氧基酞嗪
在實(shí)施例27中得到的4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1，6-二氯酞嗪1.0g中，加入由60％油性氫化鈉120mg與乙醇20ml得到的溶液，在封閉管中于150℃下加熱一夜。冷卻后，減壓下濃縮。將得到的殘?jiān)谝宜嵋阴ブ腥芙?，水洗，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法，用二氯甲烷-甲醇(50∶1)洗脫，得到0.9g的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 111-115℃MASS 387(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，3.82(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7.2Hz)，4.59(2H，d，J＝5.6Hz)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.44(1H，d，J＝2.0Hz)，7.65(1H，t，J＝5.6Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，8.45(1H，d，J＝2.0Hz)實(shí)施例396-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1-(3-羥丙基氧代)酞嗪
在8ml11，3-丙二醇中，加入60％氫化鈉0.12g(3.0mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。加入實(shí)施例27中得到的化合物1.0g(2.7mmol)，在150℃下攪拌1小時(shí)。加水后用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水將有機(jī)層洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(溶劑二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精制。用含水乙醇重結(jié)晶，得到0.58g的白色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)124-126℃MASS 408(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；2.11(2H，quintet，J＝6.0Hz)，3.22(1H，br s)，3.82(2H，br)，3.87(3H，s)，4.67(2H，d，J＝5.3Hz)，4.70(2H，t，J＝6.0Hz)，5.08(1H，t，J＝5.3Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.42(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.8，1.8Hz)，7.75(1H，d，J＝1.8Hz)，8.05(1H，d，J＝8.8Hz)實(shí)施例406-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1-〔N-(3-羥丙基)-N-甲胺基〕酞嗪 將實(shí)施例27中得到的化合物1.0g(2.7mmol)，溶解在9mlN-甲基-2-吡咯烷酮中，加入N-甲基丙醇胺氫溴酸鹽0.7g(4.1mmol)，加入無(wú)水碳酸鉀1.14g(8.2mmol)，在170℃下攪拌5小時(shí)。加水后，用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水將有機(jī)層洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(溶劑二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制。用二氯甲烷-乙醚使結(jié)晶化析出37mg的白色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 115-117℃MASS 421(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.95(2H，quintet，J＝6.0Hz)，2.85(1H，br s)，2.99(3H，s)，3.51(2H，t，J＝6.0Hz)，3.75(2H，t，J＝6.0Hz)，3.90(3H，s)，4.74(2H，d，J＝5.3Hz)，4.95(1H，br)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.46(1H，d，J＝2.2Hz)，7.72(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，7.72(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，d，J＝9.3Hz)實(shí)施例41
6-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1-(4-氧代哌啶基)酞嗪.鹽酸鹽 利用實(shí)施例27中得到的化合物，與實(shí)施例19相同，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 197(分解)℃MASS 431(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.62-2.66(4H，m)，3.57-3.61(4H，m)，3.85(3H，s)，4.73(2H，d，J＝6.0Hz)，7.16(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.60(1H，d，J＝2.0Hz)，8.17(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.28(1H，d，J＝9.0Hz)，9.02(1H，br s).
實(shí)施例426-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1-(4-乙氧羰基哌啶基)酞嗪 將實(shí)施例27中得到的化合物，按實(shí)施例3的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 162-164.5℃MASS 489(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.96-2.14(4H，m)，2.50-2.58(1H，m)，2.99-3.07(2H，m)，3.57-3.63(2H，m)，3.91(3H，s)4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，4.75(2H，d，J＝5.0Hz)，4.92(1H，t，J＝5.0Hz)，6.91(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.99(1H，d，J＝8.0Hz).
實(shí)施例43
1-(4-羧基哌啶基)-6-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基酞嗪 在實(shí)施例42中得到的化合物3.00g中，加入甲醇50ml、四氫呋喃50ml、1當(dāng)量的氫氧化鈉水溶液10ml，在室溫下攪拌一夜。減壓下蒸餾除去溶劑后，將殘?jiān)芙庠?00ml水中。加入1當(dāng)量的鹽酸10ml。將析出的結(jié)晶過(guò)濾，得到淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物2.76g。
熔點(diǎn) 239.5-242℃(分解)MASS 489(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.78-1.90(2H，m)，1.93-2.00(2H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.83-2.90(2H，m)，3.35-3.45(2H，m)，3.82(3H，s)4.61(2H，d，J＝5.5Hz)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，7.75(1H，t，J＝5.5Hz)，7.88(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，7.98(1H，d，J＝9.0Hz)，8.44(1H，d，J＝2.0Hz).
實(shí)施例441-〔N-(3-羧丙基)-N-甲胺基〕-6-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基酞嗪 利用由實(shí)施例27得到的化合物，與實(shí)施例3相同，得到6-氯-1-〔N-(3-乙氧羰基丙基)-N-甲胺基〕-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基酞嗪，利用該化合物，與實(shí)施例43相同處理，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 248-250(分解)℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.76-1.86(1H，m)，2.06-2.14(1H，m)，2.80(3H，s)，3.06-3.14(2H，m)，3.81(3H，s)，4.59(2H，d，J＝6Hz)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.44(1H，d，J＝2.2Hz)，7.86-7.95(2H，m)，8.02(1H，d，J＝8.8Hz)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)
實(shí)施例456-氯-1-(4-乙氧羰基哌啶基)-4-(3，4-甲二氧基芐基)氨基酞嗪 將由制造例7中得到的1，4，6-三氯酞嗪3.38g與胡椒胺2.21g與實(shí)施例1相同處理，得到1，6-二氯-4-(3，4-甲二氧基芐基)氨基酞嗪與4，6-二氯-1-(3，4-甲二氧基芐基)氨基酞嗪的混合物4.83g。將該混合物0.8g按實(shí)施例3的操作，得到極性較低的標(biāo)題化合物0.22g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-2.10(4H，m)，2.46-2.55(1H，m)，2.96-3.05(2H，m)，3.53-3.60(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.70(2H，d，J＝5.0Hz)，5.21(1H，t，J＝5.0Hz)，5.91(2H，s)，6.73(1H，d，J＝8.0Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，6.91(1H，d，J＝1.5Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.78(1H，d，J＝2.0Hz)，7.96(1H，d，J＝8.5Hz).
實(shí)施例466-氯-4-(4-乙氧羰基哌啶基)-1-(3，4-甲二氧基芐基)氨基酞嗪 與實(shí)施例45相同，得到極性較高的化合物0.21g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.96-2.14(4H，m)，2.48-2.57(1H，m)，3.09-3.13(2H，m)，3.54-3.61(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，4.71(2H，d，J＝5.0Hz)，5.13(1H，t，J＝5.0Hz)，5.93(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，6.92(1H，d，J＝1.5Hz)，7.65(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，7.71(1H，d，J＝9.0Hz)，7.97(1H，d，J＝2.0Hz).
實(shí)施例471-(4-羧基哌啶基)-6-氯-4-(3，4-甲二氧基芐基)氨基酞嗪 將由實(shí)施例45得到的化合物，按實(shí)施例43的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 165-167℃MASS 441(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.80-1.91(2H，m)，1.94-2.01(2H，m)，2.43-2.52(1H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，4.61(2H，d，J＝5.0Hz)，5.98(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8.0Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz)，7.00(1H，d，J＝1.0Hz)，7.95(1H，br d，J＝9.0Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，9.58(1H，br s)實(shí)施例484-(4-羧基哌啶基)-6-氯-1-(3，4-甲二氧基芐基)氨基酞嗪 將由實(shí)施例46得到的化合物，按實(shí)施例43的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 152-154℃MASS 441(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.80-1.90(2H，m)，1.94-2.01(2H，m)，2.41-2.50(1H，m)，2.85-2.92(2H，m)，3.35-3.43(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.0Hz)，5.96(2H，s)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，6.97(1H，d，J＝1.5Hz)，7.89(1H，d，J＝2.0Hz)，7.96(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.39(1H，d，J＝9.0Hz).
實(shí)施例491-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-硝基酞嗪 將由制造例8得到的1，4-二氯-6-硝基酞嗪，與實(shí)施例1同樣處理，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 217.0-217.5℃MASS 379(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.90(3H，s)，4.83(2H，d，J＝5.5Hz)，5.73(1H，t，J＝5.5Hz)，6.91(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，8.38(1H，d，J＝9.0Hz)，8.65(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.73(1H，d，J＝2.0Hz).
實(shí)施例504-氯-1-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-硝基酞嗪 將由制造例8得到的1，4-二氯-6-硝基酞嗪，按實(shí)施例2的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 179-180.5℃MASS 379(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.82(3H，s)，4.70(2H，d，J＝5.6Hz)7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)8.63(1H，t，J＝5.6Hz)，8.65(1H，d，J＝8.8Hz)，8.71(1H，d，J＝2.4Hz)8.75(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz).
實(shí)施例514-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1-(4-羥基哌啶基)-6-硝基酞嗪.鹽酸鹽 將由實(shí)施例49得到的化合物，按實(shí)施例4的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 245-246(分解)℃MASS 444(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.70(2H，m)，1.96(2H，m)，3.05(2H，m)，3.48(2H，m)，3.77(1H，m)，3.86(3H，s)，4.78(2H，d，J＝5.2Hz)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，8.34(1H，d，J＝9.2Hz)，8.78(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，9.78(1H，d，J＝2.0Hz)，10.59(1H，br s)，14.04(1H，br s).
實(shí)施例524-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1-〔4-(羥甲基)哌啶基〕-6-硝基酞嗪.鹽酸鹽 將由實(shí)施例49得到的化合物，按實(shí)施例4的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 232-233(分解)℃MASS 458(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.48(2H，m)，1.64(1H，m)，1.83(2H，m)，2.90(2H，m)，3.37(2H，d，J＝6.4Hz)，3.61(2H，m)，3.85(3H，s)，4.77(2H，d，J＝6.0Hz)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.32(1H，d，J＝9.2Hz)，8.78(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，9.77(1H，d，J＝2.0Hz)，10.56(1H，br s).
實(shí)施例534-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1-〔4-(2-羥乙基)哌啶基〕-6-硝基酞嗪.鹽酸鹽 將由實(shí)施例49得到的化合物，按實(shí)施例4的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 233-236(分解)℃MASS 472(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.42-1.53(4H，m)，1.66(1H，m)，1.84(2H，m)，2.89(2H，m)，3.51(2H，t，J＝6.6Hz)，3.58(2H，m)，3.85(3H，s)，4.76(2H，d，J＝5.6Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，8.33(1H，d，J＝8.8Hz)，8.77(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，9.74(1H，d，J＝2.0Hz)，10.45(1H，br s).
實(shí)施例544-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1-〔4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基〕-6-硝基酞嗪 將由實(shí)施例49得到的化合物，按實(shí)施例3的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 199-200(分解)℃MASS 473(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；2.69(2H，t，J＝5.4Hz)，2.80(4H，br s)，3.37(4H，br t)，3.70(2H，t，J＝5.4Hz)，3.90(3H，s)，4.79(2H，d，J＝5.2Hz)，6.87(1H，t，J＝5.2Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.50(1H，d，J＝2.4Hz)，8.16(1H，d，J＝9.2Hz)，8.51(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，9.13(1H，d，J＝2.0Hz).
實(shí)施例551-(4-乙氧羰基哌啶基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-硝基酞嗪
將由實(shí)施例49得到的化合物，按實(shí)施例3的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 208.5-209.5℃MASS 500(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，2.01-2.15(4H，m)，2.53-2.59(1H，m)，3.04-3.11(2H，m)，3.56-3.64(2H，m)，3.92(3H，s)4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.79(2H，d，J＝5.5Hz)，5.23(1H，t，J＝5.5Hz)，6.94(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.48(1H，d，J＝2.0Hz)，8.20(1H，d，J＝9.0Hz)，8.55(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.65(1H，d，J＝2.0Hz).
實(shí)施例561-(4-羧基哌啶基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-硝基酞嗪.鹽酸鹽
將由實(shí)施例55得到的化合物，按實(shí)施例43的操作，得到1-(4-羧基哌啶基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6-硝基酞嗪后，進(jìn)行實(shí)施例4的形成鹽酸鹽的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 137-143(分解)℃MASS 472(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.85-1.92(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.96-3.03(2H，m)，3.52-3.56(2H，m)，3.86(3H，s)4.75(2H，d，J＝4.5Hz)，7.18(1H，d，J＝8.5Hz)，7.46(1H，m)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，8.36(1H，d，J＝9.0Hz)，8.76(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，9.70(1H，m).
實(shí)施例571-氯-4-(3，4-甲二氧基芐基)氨基-6-硝基酞嗪
將由制造例8得到的1，4-二氯-6-硝基酞嗪，按實(shí)施例1的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 186.5-188.0℃MASS 359(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；4.80(2H，d，J＝5.0Hz)，5.73(1H，t，J＝5.0Hz)，5.95(2H，s)，6.78(1H，d，J＝8.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.94(1H，d，J＝2.0Hz)，8.37(1H，d，J＝9.0Hz)，8.64(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.73(1H，d，J＝2.0Hz)實(shí)施例584-氯-1-(3，4-甲二氧基芐基)氨基-6-硝基酞嗪
將由制造例8得到的1，4-二氯-6-硝基酞嗪，按實(shí)施例2的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 240-242(分解)℃MASS 359(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；4.78(2H，d，J＝5.0Hz)，5.52(1H，t，J＝5.0Hz)，5.96(2H，s)，6.78(1H，d，J＝8.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，6.93(1H，d，J＝1.5Hz)，7.98(1H，d，J＝9.0Hz)，8.59(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，9.05(1H，d，J＝2.0Hz)實(shí)施例591-(4-二甲胺基哌啶基)-4-(3，4-甲二氧基芐基)氨基-6-硝基酞嗪
將由實(shí)施例57得到的1-氯-4-(3，4-甲二氧基芐基)氨基-6-硝基酞嗪，按實(shí)施例3的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 105.0-107.0℃MASS 451(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.79(2H，ddd，J＝13.0，13.0，4.0Hz)，2.04(2H，d，J＝13.0Hz)，2.31-2.40(1H，m)，2.38(6H，s)，3.03(2H，dt，J＝13.5，1.5Hz)，3.66(2H，d，J＝13.5Hz)，4.77(2H，d，J＝5.0Hz)，5.15(1H，t，J＝5.0Hz)，5.98(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，實(shí)施例601-(咪唑-1-基)-4-(3，4-甲二氧基芐基)氨基-6-硝基酞嗪
將由實(shí)施例57得到的1-氯-4-(3，4-甲二氧基芐基)氨基-6-硝基酞嗪，按實(shí)施例3的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 154.0-155.5℃MASS 391(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；4.89(2H，d，J＝5.5Hz)，5.97(2H，s)，6.05(1H，t，J＝5.5Hz)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.98(1H，d，J＝2.0Hz)，7.35(1H，s)，7.44(1H，s)，7.99(1H，d，J＝9.0Hz)，8.02(1H，s)，8.61(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.85(1H，d，J＝2.0Hz).
實(shí)施例611-(4-乙氧羰基哌啶基)-4-(3，4-甲二氧基芐基)氨基-6-硝基酞嗪
將由實(shí)施例57得到的化合物，按實(shí)施例3的操作，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 220-222℃MASS 480(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.99-2.16(4H，m)，2.52-2.60(1H，m)，3.03-3.11(2H，m)，3.57-3.63(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.77(2H，d，J＝5.0Hz)，5.17(1H，t，J＝5.0Hz)，5.98(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，6.97(1H，d，J＝1.5Hz)，8.20(1H，d，J＝9.0Hz)，8.54(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.64(1H，d，J＝2.0Hz)實(shí)施例621-(4-羧基哌啶基)-4-(3，4-甲二氧基芐基)氨基-6-硝基酞嗪.鉀鹽
將氫氧化鉀0.5g溶解在30ml50％的甲醇水溶液中，加入由實(shí)施例61得到的化合物0.26g，在室溫下攪拌4小時(shí)。
減壓蒸餾除去溶劑后，加水成溶液。用稀鹽酸調(diào)成中性后，濾取析出的固體。將該固體溶解在碳酸鉀水溶液中，用十八烷基硅烷醇柱色譜法(溶劑∶水-甲醇)精制。將得到的固體用乙醇-乙酸乙酯結(jié)晶，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物0.15g。
熔點(diǎn) 206-209℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.64-1.76(2H，m)，1.76-1.84(2H，m)，1.84-1.92(1H，m)，2.65-2.73(2H，m)，3.26-3.32(2H，m)，4.53(2H，d，J＝5.5Hz)，5.90(1H，t，J＝5.5Hz)，5.92(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz)，6.95(1H，d，J＝1.0Hz)，7.04(1H，d，J＝2.0Hz)，7.09(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)
實(shí)施例636-氨基-1-(4-乙氧羰基哌啶基)-4-(3，4-甲二氧基芐基)氨基酞嗪.鹽酸鹽 將實(shí)施例61中得到的化合物0.70g，在50ml的乙醇中懸浮，加入10％的鈀-碳50ml。在1個(gè)大氣壓下，在氫氣環(huán)境下攪拌一夜。過(guò)濾除去催化劑，將濾液減壓濃縮。將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ブ校尤脒^(guò)量的4當(dāng)量的氯化氫-乙酸乙酯溶液，成為鹽酸鹽后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)靡掖?二異丙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色粉末的標(biāo)題化合物0.54g。
熔點(diǎn) 156.5-158.5℃MASS 450(MH+)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.95-2.03(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.57-2.65(1H，m)，2.99-3.11(2H，m)，3.60-3.68(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，4.62(2H，s)，5.94(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.92(1H，d，J＝2.0Hz)，7.29(1H，br s)，7.31(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90(1H，d，J＝9.0Hz).
實(shí)施例641-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-4，6，7-三氯酞嗪 用1，4，6，7-四氯酞嗪，按實(shí)施例1，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 208-209℃MASS 404(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.90(3H，s)，4.77(2H，d，J＝5.0Hz)，5.29(1H，t，J＝5.0Hz)，6.91(1H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89(1H，s)，8.28(1H，s).
實(shí)施例651-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6，7-二氯-4(4-羥基哌啶基)酞嗪.鹽酸鹽 使用由實(shí)施例64得到的化合物，按實(shí)施例4，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)174.0-175.5℃MASS 467(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.63-1.73(2H，m)，1.91-1.99(2H，m)，3.00-3.08(2H，m)，3.39-3.49(2H，m)，3.73-3.81(1H，m)，3.86(3H，s)，4.71(2H，d，J＝6.0Hz)，7.14(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，8.16(1H，s)，9.26(1H，s).
實(shí)施例661-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6，7-二氯-4-(4-乙氧羰基-1-哌啶基)酞嗪 使用由實(shí)施例64得到的化合物，按實(shí)施例3，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.96-2.13(4H，m)2.48-2.55(1H，m)，3.98-3.05(2H，m)，3.53-3.58(2H，m)，3.86(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，4.71(2H，d，J＝5.0Hz)，5.31(1H，t，J＝5.0Hz)，6.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.94(1H，s)，8.08(1H，s)實(shí)施例671-(4-羧基哌啶基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-6，7-二氯酞嗪 使用由實(shí)施例66得到的化合物，按實(shí)施例43，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)268-273(分解)℃MASS 495(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.80-1.90(2H，m)，1.93-2.00(2H，m)，2.40-2.50(1H，m)，3.84-3.91(2H，m)，3.30-3.45(2H，m)，3.82(3H，s)，4.62(2H，d，J＝5.5Hz)，7.10(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.44(1H，d，J＝2.0Hz)，7.85(1H，t，J＝5.5Hz)，8.05(1H，s)，8.68(1H，s)實(shí)施例686-氯-1-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-4-(3-吡啶基甲基)酞嗪.二鹽酸鹽 使用由制造例11得到的化合物，按實(shí)施例4，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 168.5-169.5℃MASS 425(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.83(3H，s)，4.77(2H，s)，4.79(2H，s)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝7.5，5.5Hz)，8.26(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.34(1H，d，J＝7.5Hz)，8.51(1H，d，J＝2.0Hz)，8.76(1H，d，J＝5.5Hz)，8.87(1H，s)，9.12(1H，d，J＝9.0Hz)，11.01(1H，br s).
實(shí)施例696-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-1-(3-吡啶基甲基)酞嗪.二鹽酸鹽 使用由制造例12得到的化合物，按實(shí)施例4，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 170.0-171.0℃MASS 425(MH+)1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ；3.85(3H，s)，4.78(2H，d，J＝6.0Hz)，4.81(2H，s)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.0，6.0Hz)，8.25(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，8.40-8.46(2H，m)，8.81(1H，d，J＝6.0Hz)，8.93(1H，d，J＝1.0Hz)，9.26-9.31(1H，m)，10.91(1H，br s).
實(shí)施例704-(4-乙氧羰基哌啶基)-1-(3，4-甲二氧基芐基)氨基吡啶并〔3，4-d〕噠嗪 與實(shí)施例45相同，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 135-136℃MASS 436(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00-2.16(4H，m)，2.52-2.59(1H，m)，3.07-3.14(2H，m)，3.69-3.71(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，4.74(2H，d，J＝5.0Hz)，5.00(1H，t，J＝5.0Hz)，5.96(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，6.94(1H，d，J＝1.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝5.5，1.0Hz)，8.93(1H，d，J＝5.5Hz)，9.42(1H，d，J＝1.0Hz).
實(shí)施例711-(4-乙氧羰基哌啶基)-4-(3，4-甲二氧基芐基)氨基吡啶并〔3，4-d〕噠嗪 與實(shí)施例46相同，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn) 119-120.5℃MASS 436(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.97-2.15(4H，m)，2.51-2.59(1H，m)，3.01-3.08(2H，m)，3.61-3.67(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，4.78(2H，d，J＝5.0Hz)，5.24(1H，t，J＝5.0Hz)，5.97(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，6.97(1H，d，J＝1.5Hz)，7.75(1H，dd，J＝5.5，1.0Hz)，8.93(1H，d，J＝5.5Hz)，9.21(1H，d，J＝1.0Hz).
實(shí)施例724-(4-羧基哌啶基)-1-(3，4-甲二氧基芐基)氨基吡啶并〔3，4-d〕噠嗪 用由實(shí)施例70得到的化合物，按實(shí)施例43，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn) 138-140℃MASS 408(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.82-1.93(2H，m)，1.94-2.20(2H，m)，2.45-2.52(1H，m)，2.89-2.98(2H，m)，3.46-3.55(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.5Hz)，5.96(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz)，6.97(1H，d，J＝1.0Hz)，7.88(1H，t，J＝5.5Hz)，8.17(1H，d，J＝5.5Hz)，8.96(1H，d，J＝5.5Hz)，9.29(1H，s)，12.25(1H，br s).
實(shí)施例731-(4-羧基哌啶基)-4-(3，4-甲二氧基芐基)氨基吡啶并〔3，4-d〕噠嗪
使用由實(shí)施例71得到的化合物，按實(shí)施例43，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn) 205-206℃MASS 408(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.80-1.91(2H，m)，1.94-2.01(2H，m)，2.42-2.50(1H，m)，2.84-2.92(2H，m)，3.42-3.48(2H，m)，4.64(2H，d，J＝5.5Hz)，5.97(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)，7.76(1H，d，J＝5.5Hz)，8.05(1H，t，J＝5.5Hz)，8.93(1H，d，J＝5.5Hz)9.67(1H，s).
權(quán)利要求
1.以通式1所示的縮合噠嗪系化合物及其藥理學(xué)上允許的鹽， {環(huán)C表示可以帶有雜原子的5-6員環(huán)，n為0或1-4的整數(shù)，R1為鹵原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、可以帶有取代基的低級(jí)烷氧基、可以帶有取代基的環(huán)烷基、硝基、氰基、以式-NR2R3(式中R2、R3表示相同或不同的氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基，R2及R3也可與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)也可以帶有取代基)表示的基團(tuán)、以式-O-R9(式中R9表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基)表示的基團(tuán)、以式-S-R10(式中R10表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基)表示的基團(tuán)、以式 (式中R11表示氫原子、低級(jí)烷基、氨基，m表示0或1-2的整數(shù)〕表示的基團(tuán)、可以被保護(hù)的羧基，但當(dāng)n為2-4時(shí)各R1可以獨(dú)立地為上述取代基，A為氫原子、鹵原子、以式-NR4R5(式中R4、R5表示相同或不同的氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基，R4及R5也可與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)也可以帶有取代基)表示的基團(tuán)、可以帶有取代基芳基、可以帶有取代基的雜芳基、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基，X為以式-NR6-(式中R6表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基)或以式-N＝表示的基團(tuán)，Y為以式-CO-表示的基團(tuán)或以式-CB＝[式中B表示氫原子、鹵原子、以式-NR7R8(式中R7及R8表示相同或不同的氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基，R7及R8也可與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)也可以帶有取代基)表示的基團(tuán)、以式-O-R12(式中R12表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；?、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基)表示的基團(tuán)、以式-S-R13(式中R13表示氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、?；⒖梢詭в腥〈姆纪榛?、可以帶有取代基的雜芳烷基)表示的基團(tuán)、可以帶有取代基的分解、可以帶有取代基的雜芳基、可以帶有取代基的芳烷基、可以帶有取代基的雜芳烷基]表示的基團(tuán)， 表示雙鍵或單鍵，但當(dāng)環(huán)C為苯環(huán)時(shí)，n不能為0)。
2.以通式(II)表示的縮合噠嗪系化合物及其藥理學(xué)上允許的鹽， (式中R1、A、n、X以及Y與上述的意義相同， 表示單鍵或雙鍵。)
3.以通式(III)表示的縮合噠嗪系化合物及其藥理學(xué)上允許的鹽， 〔式中，R1a為鹵原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、可以帶有取代基的低級(jí)烷氧基、可以帶有取代基的環(huán)烷基、硝基、氰基、式-NR2R3(式中，R2、R3為相同或不同的氫原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、酰基、可以帶有取代基的芳烷基或可以帶有取代基的雜芳烷基，另外，R2與R3也可與結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)可以帶有取代基)所表示的基團(tuán)，R1、A以及B與上述意義相同，n′表示1-3的整數(shù)?！?br> 4.以通式(IV)表示的縮合噠嗪系化合物及其藥理學(xué)上允許的鹽、 (式中，R1、R6、R1a、n′、A以及B與上述意義相同。)
5.以通式(V)表示的縮合噠嗪系化合物及其藥理學(xué)上允許的鹽， (式中，R1a以及B與上述意義相同，R12、R13以及R14表示相同或不同的氫原子、鹵原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、可以帶有取代基低級(jí)烷氧基。另外，R12、R13以及R14中的相鄰的碳原子上結(jié)合的兩個(gè)取代基，可以一起形成甲二氧基或乙二氧撐)。
6.以通式(VI)表示的縮合噠嗪系化合物及其藥理學(xué)上允許的鹽， (式中，R1a以及R6與上述意義相同，R12、R13以及R14表示相同或不同的氫原子、鹵原子、可以帶有取代基的低級(jí)烷基、可以帶有取代基的低級(jí)烷氧基，另外，R12、R13以及R14中的相鄰的碳原子上結(jié)合的兩個(gè)取代基，可以一起形成甲二氧基或乙二氧撐。)。
7.以權(quán)利要求1中記載的縮合噠嗪系化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分的具有環(huán)GMP磷酸二脂酶阻礙作用的有效的疾病預(yù)防及治療劑。
8.以權(quán)利要求1中記載的縮合噠嗪系化合物及其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分的具有抗血小板作用的有效的疾病預(yù)防及治療劑。
9.以權(quán)利要求1中記載的縮合噠嗪系化合物及其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分的環(huán)GMP磷酸二脂酶阻礙劑。
10.以權(quán)利要求1中記載的縮合噠嗪系化合物及其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分的抗血小板劑。
11.以權(quán)利要求1中記載的縮合噠嗪系化合物及其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分的高血壓癥的預(yù)防及治療劑。
12.以權(quán)利要求1中記載的縮合噠嗪系化合物及其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分的肺高血壓癥的預(yù)防及治療劑。
13.以權(quán)利要求1中記載的縮合噠嗪系化合物及其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分的心絞痛癥的預(yù)防及治療劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及以上述通式(I)表示的具有環(huán)GMP磷酸二酯酶(以下簡(jiǎn)稱cGMP-PDE)阻礙作用的縮合噠嗪系化合物及其藥理學(xué)上允許的鹽。本發(fā)明化合物組，可作為具有cGMP-PDE阻礙作用的，對(duì)心絞痛、心肌梗塞、慢性及急性心功能不全等缺血性心臟疾病、肺高血壓癥、動(dòng)脈硬化、支氣管哮喘等有效的預(yù)防及治療劑。
文檔編號(hào)C07D403/12GK1135210SQ9519086
公開日1996年11月6日 申請(qǐng)日期1995年8月8日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月9日
發(fā)明者渡邊信久, 樺沢靖弘, 高瀨保孝, 尾崎文博, 石橋惠治, 宮崎和城, 松倉(cāng)正幸, 左右田茂, 三宅一俊, 石原浩樹, 兒玉耕太郎, 足立秀之 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社