專(zhuān)利名稱(chēng)：美歐卡霉素一步法合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種美歐卡霉素的生產(chǎn)工藝。
9，3″-二乙?；湹厦顾兀唐访Q(chēng)為美歐卡霉素。
麥迪霉素為一臨床應(yīng)用極有效的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，但該藥毒性大，有較長(zhǎng)時(shí)間苦味。9，3″-二乙?；湹厦顾?，是麥迪霉素酰化產(chǎn)物，其藥效高于麥迪霉素，而毒性小，血藥濃度高、無(wú)苦味。該藥特別適用于兒童和老年人服用。
目前在國(guó)外，采用的生產(chǎn)9，3″-二乙?；湹厦顾氐暮铣晒に囍饕邢率鰞煞N 9，3″-二乙?；湹厦顾?br> (Chem，LEtters.1293-1296,1978)綜上所述可知，目前國(guó)外生產(chǎn)9，3″——二乙?；湹厦顾氐墓に?，是極復(fù)雜的，技術(shù)要求很高，且產(chǎn)品為晶體，晶體狀該藥服用后，較不易被吸收。
本發(fā)明的目的，是提供一種一步法合成9，3″——二乙?；湹厦顾氐男鹿に?。
本發(fā)明的9，3″——二乙酰化麥迪霉素一步法合成工藝是麥迪霉素 9，3″——二乙?；湹厦顾?。也就是說(shuō)本發(fā)明的主要特點(diǎn)是找到了一種可一步完成均相酰化反應(yīng)的方法。其要點(diǎn)是將麥迪霉素、?；呋瘎７旁诜磻?yīng)釜中，用適量溶劑將麥迪霉素溶解，啟動(dòng)攪拌器攪拌，再投入乙酸酐和堿，繼續(xù)攪拌。?；呋瘎┑耐度肓繛?.05～0.2克分子/每克分子麥迪霉素的1～5倍，溶劑投入量以能將上述原料充分溶解為宜。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5～18小時(shí)(溫度最好控制在50℃以下)。
一步均相酰化反應(yīng)的投料方法，也可按上述比例，將麥迪霉素、?；呋瘎⒁宜狒A和適量溶劑倒入反應(yīng)釜中，啟動(dòng)攪拌器攪拌，在室溫下攪拌反應(yīng)5～18小時(shí)。
酰化催化劑可選用4——二甲氨基吡啶(DMAP)。也可選用4—?dú)溥量┗拎?PPY)。上述兩種?；呋瘎┚哂蟹磻?yīng)條件溫和、用量少、反應(yīng)時(shí)間短、收率高等優(yōu)點(diǎn)，特別是用這兩種?；呋瘎?，使用溶劑較廣泛，它們可以是?；蛔韬艽蟮拇碱?lèi)化合物。所使用溶劑可為乙酸丁酯、乙酸乙酯、氯仿、環(huán)已烷、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、苯、甲苯、四氫呋喃、三乙胺和1，2 二氯乙烷等。反應(yīng)中生成的酸可與當(dāng)量的堿，如三乙胺或吡啶相結(jié)合。
如在25ml的裝有回流冷凝管的燒瓶?jī)?nèi)，加入麥迪霉素0.9g、4—二甲氨基吡啶0.005～0.02g，再加入乙酸乙酯1～10ml。打開(kāi)電磁攪拌器，攪拌，使之完全溶解。然后再加入乙酸酐0.3～0.6ml，繼續(xù)攪拌，再加人0.20～0.5ml三乙胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5～18小時(shí)(溫度最好控制在50℃以下)。將?；磻?yīng)液倒入5ml冰水混合物中，加入飽合NaHCO3溶液，調(diào)節(jié)PH＝7，而后用20ml乙酸乙酯分三次萃取水中產(chǎn)物，合并油層。油層先后用5～10％的KHSO4、飽和NaHCO3和蒸餾水充分洗滌，再用無(wú)水MgSO4干燥，然后過(guò)濾除去其中的干燥劑，并用減壓蒸去溶劑，得白色粉末狀9，3″-二乙?；湹厦顾?.8g左右。這種粉末狀9，3″-乙?；湹厦顾?，患者服用后易吸收。
如將上述粉末狀9，3″-二乙?；湹厦顾赜卯惐嶂亟Y(jié)晶，可得到無(wú)色針狀結(jié)晶體9，3″-二乙?；湹厦顾亍?br> 實(shí)施例在250ml的二頸瓶中加入麥迪霉素9g、DMAP 0.2g和20ml乙酸乙酯，室溫下攪拌反應(yīng)，溫度15-25℃，固體物質(zhì)全部溶解后，加入乙酸酐3.1ml和4.6ml的三乙胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10小時(shí)后，倒入冰水混合物中，水層PH值＝6左右，用飽和NaHCO3水溶液調(diào)解PH＝7，先后用100ml、50ml、30ml、20ml、10ml乙酸乙酯提取水中產(chǎn)物，至水層澄清后，再用10％HSO4、飽和NaHCO3水溶液充分洗滌油層，最后用蒸餾水洗滌油層，再用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾除去干燥劑，減壓蒸去溶劑乙酸乙酯后，得白色粉末狀9，3″-二乙?；湹厦顾丶s9.1克。
如用異丙醇重結(jié)晶，可得約0.9g晶體9，3″-二乙?；湹厦顾亍?br> 采用本發(fā)明的9，3″-二乙酰化麥迪霉素一步法合成工藝生產(chǎn)的9，3″-二乙?；湹厦顾?，按日本生物制品標(biāo)準(zhǔn)做以下檢測(cè)試驗(yàn)合格。
鑒別試驗(yàn)1、取10g該藥，加硫酸10ml溶解時(shí)，溶液呈褐色。
2、用丁酮10ml溶解該藥10ml，然后加入氯仿10ml及鹽酸5ml，充分搖均后，放置20分鐘，水層呈黃褐色。
3、用薄層色譜法鑒別該藥的實(shí)驗(yàn)方法如下(1)展開(kāi)劑氯仿∶丙酮＝2∶1。
(2)常用標(biāo)準(zhǔn)稀釋液取常用標(biāo)準(zhǔn)美歐卡霉素適量，加入乙酸乙酯溶解，制成約5mg/ml的稀釋液。
(3)樣品液取本品適量，用醋酸乙酯溶解，制成約5mg/ml的樣品液。
(4)薄層板采用薄層色譜硅膠制備。
(5)操作取常用標(biāo)準(zhǔn)稀釋液及樣品液各2μl(6)鑒別往已經(jīng)展開(kāi)后的薄層板上噴稀H2SO4，然后在100℃加熱10分鐘，樣品液及常用標(biāo)準(zhǔn)稀釋液在Rf值0.8左右，顯示出一個(gè)黑褐色的主斑點(diǎn)，二者應(yīng)一致。
4、取本品10mg，加甲醇溶解至500ml，然后用吸收光譜法測(cè)定，在波長(zhǎng)230-233nm處有最大吸收。
5、取本品50mg，溶解在0.5ml氘代氯仿中，用H′-NMR測(cè)定，在δ2、2.5、3.5、9.7左右各有一單峰，其面積強(qiáng)度比為6∶6∶3∶1。
權(quán)利要求
1.美歐卡霉素一步法合成工藝，其特征是A、將麥迪霉素、?；呋瘎?、乙酸酐、適量溶劑和堿，放入反應(yīng)釜內(nèi)，?；呋瘎┑耐度肓繛?.05～0.2克分子/每克分子麥迪霉素，乙酸酐的投入量為麥迪霉素投入量的2～4倍，堿的投入量為麥迪霉素投入量的1～5倍；啟動(dòng)攪拌器，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5～18小時(shí)，獲得均相酰化反應(yīng)液；B、將獲得的?；磻?yīng)液倒入適量的冰水混合物中，加入飽合NaHCO3溶液，調(diào)節(jié)PH值，而后用溶劑多次萃取水中產(chǎn)物，合并油層，再將油層先后用5～10％的KHSO4、飽和NaHCO3、蒸餾水充分洗滌；C、將洗滌后的油層用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾除去干燥劑，然后減壓蒸去溶劑得白色粉末狀9，3″-二乙酰化麥迪霉素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的9，3″-二乙?；湹厦顾匾徊椒ê铣晒に?，其特征在于所述的?；呋瘎?-氫吡咯基吡啶或4-二甲氨基吡啶，所述的溶劑為乙酸丁酯或乙酸乙酯，所述的堿為三乙胺或吡啶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的9，3″-二乙?；湹厦顾兀涮卣髟谟谒龅娜軇┮部蔀槁确禄颦h(huán)已烷、二氯甲烷、1，2二氯乙烷、丙酮、苯、甲苯、四氫呋喃。
全文摘要
美歐卡霉素一步法合成工藝，屬于一種制藥方法。該方法，是將麥迪霉素、乙酸酐、?；呋瘎?如4-二甲氨基吡啶)溶劑(如乙酸乙酯)和堿(如三乙胺)，放入反應(yīng)釜內(nèi)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5-18小時(shí)后，將所得的反應(yīng)液，用溶液提取后，再用無(wú)水MgSO
文檔編號(hào)C07H17/00GK1138046SQ9511029
公開(kāi)日1996年12月18日 申請(qǐng)日期1995年6月12日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月12日
發(fā)明者馬麗春, 馬麗軍 申請(qǐng)人:馬麗春